Anda di halaman 1dari 25

BAB I PENDAHULUAN

Gagal jantung adalah ketidakmampuan jantung untuk mempertahankan curah jantung (cardiac output=CO) dalam memenuhi kebutuhan metabolisme tubuh.1 Akibat berkurangnya cardiac output akan menimbulkan hipoperfusi ginjal, sehingga mengaktifkan sistem renin-angiotensin-aldosteron. Hal ini menjadi patologi kelainan jantung dengan peningkatan pelepasan aldosteron. Aldosteron dapat menimbulkan inflamasi koroner, hipertrofi jantung, fibrosis miokardium, aritmia ventrikel, dan lesi iskemik dan nekrosis.1,2 Berdasarkan onsetnya American College of Cardiology/ American Hearth Association (ACC/AHA) pada tahun 2005 membagi gagal jantung (HF) atas new onset HF, transient HF dan gagal jantung kronik. New onset HF merujuk ke presentasi klinis pertama HF, transient HF merujuk ke HF simptomatik terbatas pada periode waktu tertentu, walaupun pengobatan jangka panjang masih diperlukan dan gagal jantung kronik dapat berupa persisten atau perburukan HF atau mengalami dekompensasi akut dari gagal jantung kronik1. Perburukan HF yang didasari gagal jantung kronik merupakan gagal jantung terbanyak dari seluruh bentuk HFyang dirawat dirumah sakit yaitu sekitar 80% dari semua kasus.3 Secara objektif defenisi sederhana untuk menentukan batasan gagal jantung kronik tidak dapat dibuat karena tidak terdapat nilai batas yang tegas pada disfungsi ventrikel. Namun guna kepentingan praktis, gagal jantung kronis didefenisikan sebagai sindrom klinik yang komplek yang disertai keluhan gagal jantung berupa sesak, fatik, baik dalam keadaan istirahat atau latihan, edema dan tanda objektif adanya disfungsi dalam keadaan istirahat.3 Di Eropa kejadian gagal jantung berkisar 0,4%-2% dan meningkat pada usia yang lebih lanjut, dengan rata-rata umur 74 tahun. Di Amerika terdapat 5 juta kasus,

dengan kasus baru 550.000 pertahun. Prognosis gagal jantung akan jelek bila dasar atau etiologinya tidak diketahui. Berbagai stategi pengobatan telah dikembangkan untuk memperbaiki angka kesakitan dan kematian akibat gagal jantung. Namun setelah 20 tahun angka kematian 5 tahun lebih kurang 50%.3 Terapi farmakologi merupakan komponen utama managemen gagal jantung , yang meliputi angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin IIreceptor blockers (ARBs), -blockers, digoxin, diuretik, dan aldosteron antagonis. Hidralazin dan nitrat juga dapat diberikan pada beberapa kasus.4 Angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors (or angiotensin receptor blockers [ARBs]) dan blokers sudah menjadi terapi standar pada semua pasien gagal jantung sistolik, dengan aldosteron antagonis dan hydralazin/nitrat yang hanya direkomendasikan pada pasien tertentu.4 Aldosteron merupakan suatu mineralokartikoid yang disintesis oleh kelenjer adrenal, jantung dan vaskuler,yang tidak dipengaruhi oleh angiotensin II, dan memberikan efek pleiotropik pada organ-organ tersebut. Dari beberapa penelitian didapatkan penurunan kadar angiotensin II dengan pemberian ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin, atau kombinasi keduanya tidak cukup untuk menghambat produksi aldosteron, phenomena ini dikenal dengan aldosterone escape.4 Penelitian Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Study (RESOLVD) pada pasien gagal jantung yang disebabkan disfungsi sistolik ventrikel kiri menunjukkan bahwa pemberian angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI), ARB, atau kombinasi (enalapril, 10 mg dua kali sehari dan candesartan, 8 mg setiap hari) tidak cukup untuk menekan kadar aldosteron. Penelitian lanjutannya yang menambahkan beta-bloker , juga gagal menekan kadar aldosteron. Jadi terapi standar pasien gagal jantung yaitu ACE inhibitor, angiotensin receptor blocking, atau kombinasi , atau beta bloker (penghambat reseptor beta adrenergik) tidak menekan produksi aldosteron pada pasien gagal jantung.5

Penelitian-penelitian baru fokus pada strategi terapi dengan target bagaimana meniadakan mekanisme kompensatoar neurohormonal yang terjadi pada gagal jantung. Diantara neurohormonal yang diteliti adalah aldosteron yang memainkan peran penting dalam patogenesis gagal jantung. Sebenarnya antagonis reseptor aldosteron (spironolakton) telah dikenal sejak 30 tahun yang lalu, namun efikasi dan keamanannya pada pasien gagal jantung baru dievaluasi akhir-akhir ini. Penelitian randomisasi menunjukkan keuntungan pemakaian spironolakton pada pasien gagal jantung. Spironolakton menurunkan angka kematian dan angka rawatan. Berdasarkan hal tersebut disimpulkan pemberian spironolakton yang digabungkan dengan penghambat ACE, diuretik, dan mungkin beta-blokers dan/atau digoxin merupakan strategi pengobatan baru yang menjanjikan untuk pasien gagal jantug berat. 6 Mekanisme aksi antagonis aldosteron pada pasien gagal jantung meliputi (1) menghambat remodeling vaskuler dan miokardium, (2) menurunkan tekanan darah, (3) menurunkan deposisi kolagen, (4) menurunkan kekakuan miokardium, (5) mencegah hipokalemi dan aritmia, (6) modulasi sintesis nitrit oksida, dan (7) immunomodulasi.7 Bagaimanakah pemberian aldosteron antagonis ini, dan kapan akan dimulai pemberiannya, untuk itulah referat ini ditulis dengan judul penggunaan antagonis aldosteron pada gagal jantung kronis

BAB II PERAN ALDOSTERON DALAM PATOFISIOLOGI GAGAL JANTUNG

Aldosteron pertama kali dideskripsikan awal tahun 1950-an oleh Simpson dan Trait yang diekstraksi dari darah vena adrenal anjing dan kera yang

berkemampuan menurunkan ratio natrium-kalium urin. Selanjutnya ditemukan juga keterlibatannya dalam Sistem ReninAngiotensin-Aldosteron dan sangat berperan dalam pengaturan keseimbangan cairan dan elektrolit dalam tubuh. Dan memainkan peran penting dalam fungsi kardiovaskuler mineralokortikoid. 8 2.1 Sistem klasik Renin-Angiotensin-Aldosterone Sistem renin angiotensin aldosteron memainkan peran dalam pengaturan juga

melalui aksinya sebagai

homeostasis kardiovaskuler melalui efeknya terhadap tekanan dan volume vaskuler. Penurunan tekanan darah arteri dan rangsangan lain menyebabkan pelepasan renin oleh sel juxtaglomerular ginjal. Renin adalah hormone yang secara enzimatik mengkonversi angiotensinogen menjadi peptida angiotensin I (Ang I) yang tidak aktif. Angiotensin-converting enzyme (ACE) merangsang konversi Angiotensin I menjadi Angiotensin II. Angiotensin II mempengaruhi volume plasma melalui aksinya sebagai vasopressor dan merangsang peningkatan produksi aldosteron dengan

mengikat G-protein coupled plasma membrane receptors, yang dikenal dengan angiotensin type 1 (AT1) dan angiotensin type 2 (AT2) dalam zona glomerulosa kelenjer adrenal. Aktivasi AT1 merangsang pelepasan inositol 1,4,5-

trisphosphate(IP3) dan diacylglycerol (DAG), meningkatkan kadar intraseluler [Ca2+]I

kalsium bebas

serta mengaktifkan protein kinase C (PKC). Peningkatan

kalsium merangsang enzim steroidogenik melalui biosintesis Aldosteron. Diluar sel, angiotensin II diubah menjadi angiotensin III oleh enzim aminopeptidase, yang

kemudian menjadi angiotensin IV (Ang IV). Menariknya, Ang III juga mengikat AT1 dan merangsang sintesis aldosteron.8

Gambar 1.
Sistem renin-angiotensin-aldosterone. Angiotensinogen diproduksi oleh hati. Angiotensinogen dipecah oleh rennin dan disekresikan sel juxtaglomerular, membentuk angiotensin I. Angiotensin I dipecah oleh angiotensin-converting enzyme (ACE) menjadi angiotensin II. Angiotensin II berikatan dengan reseptor angiotensin dalam zona glomerulosa kortek adrenal membentuk aldosterone, dan mensekresikannya. (kutip 4)

2.2

Aldosterone Synthesis Escape Aktivasi system RAA meningkatkan risiko iskemia kardiovaskuler terlepas

dari pengaruhnya terhadap tekanan darah. Aktivasi RAA menyebabkan terjadinya fibrosis miokardium pada ventrikel kiri dan kanan. Penurunan aktivitas system RAA memberikan hasil yang baik jika diberikan pada pasien hipertensi, gagal jantung, penyakit ginjal dan infark miokard akut. Strategi pengobatan awal fokus pada penurunan Angiotensin II dengan pemberian penghambat ACE karena diduga penghambat ACE dapat menekan produksi angiotensin II dan aldosteron. Namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa pengahambat ACE (ACEIs) dan AT1

blockers hanya menurunkan kadar aldosteron sementara, dikenal dengan fenomena "aldosterone synthesis escape" atau "ACE escape" . Penelitian Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pada pasien gagal jantung menunjukkan bahwa pemberian ACEIs dan ARBs tidak menurunkan kadar aldosteron plasma secara signifikan bahkan setelah beberapa waktu terjadi peningkatan kadar aldosteron. Namun penyebabnya tidak diketahui, diduga hal ini disebabkan oleh hilangnya supresi Angiotensin II akibat pencernaan terhadap angiotensin II dan akibat ketidaksanggupan ACEi menghambat jaringan ACE.8 2.3 Efek tradisional aldosteron Pada gagal jantung kronis, peningkatan kadar aldosteron menyebabkan retensi natrium dan peningkatan volume ekstraseluler serta ekresi kalium, yang akan

menimbulkan ketidakseimbangan elektrolit terutama hipokalemi dan hipomagnesia, keadaan ini akan meningkatkan kejadian aritmia yang akan meningkatkan risiko sudden death.8 2.4 Peran Aldosteron Pada LVH/CHF Setelah penelitian yang lama ditemukan bukti dan mekanisme baru bagaimana peran aldosteron dalam progresifitas gagal jantung kongestif dan kematian jantung mendadak (sudden cardiovascular death).8

2.4.1

Disfungsi Endotel Sel endotel memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan

vaskuler, aggregasi trombosit, adhesi trombosit dan cascade trombosit. Disfungsi sel endotel merupakan nilai prediktif untuk terjadinya kelainan kardiovaskuler (gambar 2). Dan diduga aldosteron berkontribusi dalam terjadinya kelainan sel endotel ini.8

Gambar. 2 Mekanisme bagaimana aldosteron menyebabkan terjadinya sudden cardiac deaths (kutip 8) Pada keadaan normal , pemberian aldosteron dalam jumlah yang tidak menyebabkan perubahan tekanan darah, ternyata menimbulkan kelainan atau disfungsi sel endotel pembuluh darah. Ini dinamakan aldosterone-induced vasculopathy.9 Salah satu mekanisme bagaimana aldosteron menginduksi kelainan sel endotel adalah melalui penurunan bioavailabiliti nitrit oksida (NO). Penelitian in vitro pada tikus menunjukkan bahwa aldosteron menurunkan bioaktiviti NO pada sel otot polos.10 Rocha R dan kawan-kawan tahun 2002 menunjukkan bahwa pada pasien gagal jantung kongestif terdapat penurunan

yang signifikan acetylcholine-induced NO-dependent vasodilatation in aortic rings dibanding control. Pemberian terapi penghambat ACE (trandolapril) memperbaiki NO-mediated vasodilatation; dan penambahan spironolakton memperbaiki sampai normal.11 Farquharson dan kawan-kawan (2000) menunjukkan bahwa pemberian infus NO synthase inhibitor L-NMMA menyebabkan timbulnya vasokontriksi pembuluh darah yang lebih besar pada pasien yang diobati dengan spironolakton dibanding yang mendapat placebo. Ini menunjukkaan bahwa bioaktivitas NO dapat diperbaiki dengan pemberian antagonis aldoteron. Selain itu spironolakton juga meningkatkan aliran darah lengan bawah sebagai respon terhadap asetilkolin, tapi tidak berefek terhadap aliran darah sebagai respon terhadap sodium nitroprusside, dan endothelium-independent vasodilator.12 Penelitian pada hewan, menunjukkan bahwa aldosterone-induced vasculopathy disebabkan adanya suatu mediator inflamasi seperti

aldosterone-induced vasculitis. Aldosteron meningkatkan aktivitas sitokin seperti osteopontin, siklo-oksigenase-2 dan kemotaksis makrophag.10

Penelitian oleh Rocha dan kawan-kawan menunjukkan bahwa pemberian aldosteron eksogen pada pasien yang mendapat penghambat ACE menyebabkan hilangnya efek protektif dan meningkatkan kerusakan organ target pada jantung dan ginjal, dan diduga terjadi karena efek proinflamasi aldosteron.11 Penelitian pada kelinci dengan artherosklerosis, pemberian aldosteron antagonis selektif (eplerenon) menurunkan pembentukan radikal bebas. Aldosteron memainkan peran penting dalam pembentukan radikal bebas, yaitu terjadiny peningkatan NF-B [165], redox-sensitive transcription nuclear factor, sedangkan pemberian penghambat reseptor aldosteron akan

menurunkan aktivitas NADPH oksidase vaskular, spesies oksigen reaktif dan

memperbaiki fungsi endothel. Penelitian lain menunjukkan bahwa aldosteron memicu pembentukan superoksidase, peroksidase and lipid peroksidase dari makrophag dan peningkatan makrophagemediated LDL oxidasi; efek ini yang memicu proses atheroskelosis. Diduga pembentukan radikal bebas ini yang menyebabkan

peningkatan bioaktivitas NO, dimana adanya radikal bebas oksigen seperti anion superoksida, akan menyebabkan NO menjadi inaktif.8 2.4.2 Fibrosis Miokardium dan Remodeling Jantung Aldosteron juga berkontribusi terhadap progresifitas gagal jantung melalui efek promoting fibrosis perivaskuler dan miokardial intersisial. Hal ini menurunkan fleksibilitas miokardium yang dapat meningkatkan

kemungkinan disfungsi miokardium. Remodeling struktural matrik kolagen interstisial, menyebabkan fibrosis miokard yang tidak rata, yang dapat memicu timbulnya arithmia. Kebanyakan arrhythmogenicity disebabkan oleh penurunan kadar natrium dan magnesium akibat efek aldosteron.10 Penelitian seluler di tingkat preklinik menunjukkan adanya efek profibrotik aldosteron. Penelitian in vitro melaporkan bahwa pemberian aldosteron pada fibrosis jantung meningkatkan sintesis kolagen. Pada tingkat preklinik, pemeriksaan histology jaringan pada tikus menunjukkan bahwa pemberian aldosteron merangsang fibrosis cardiac dan perivaskuler eplerenon.10 Bukti pertama bahwa aldosteron dapat meragsang fibrosis miokardium pada manusia terlihat pada penelitian yang menggunakan spironolakton dan

terjadi penurunan yang bermakna jika diberikan antagonis aldosteron selektif

dimana terdapat penurunan kadar PIIINP pada pasien gagal jatung. PIIINP (procollagen type III amino terminal peptide) merupakan marker tidak lansung turnover kolagen miokardium pada manusia. Penelitian RALES
9

(Randomised Aldactone Evaluation Study) juga memperlihatkan hasil yang sama.10 Efek samping aldosteron terhadap fungsi endotel sebagian disebabkan oleh efek pro-fibrotiknya. Dimana disfungsi endotel ini menyebabkan terbentuknya mikrotrombi, mikro-infark pada jaringan yang bila terjadi

penyembuhan akan terbentuk jaringan. Apakah aldosteron menyebabkan timbulnya fibrosis akibat efek langsung atau melalui aksi vasculopathyinduced injury, masih belum diketahui. Dan perlu penelitian lebih-lanjut.10 2.4.3 Menurunkan Sensitifitas Baroreseptor Efek aldosteron yang paling berbahaya adalah kemampuannya menumpulkan respon baroreflek. Pemberian langsung aldosteron kedalam aliran sinus karotis menyebabkan penurunan tajam pelepasan baroreseptor, namun pada anjing, pemberian aldosteron terus-menerus meningkatkan aktivitas baroreseptor berlipat ganda dan terjadi penurunan puncak pelepasan. Dan penelitian pertama pada manusia memperlihatkan bahwa aldosteron menghambat sensitifitas baroreseptor pada orang sehat.10

10

BAB III TERAPI ALDOSTERON ANTAGONIS PADA GAGAL JANTUNG KRONIS

Manajemen farmakologi gagal jantung difokuskan pada berbagai mekanisme yang mendasarinya. Antagonis aldosteron, -bloker, dan penghambat ACE terbukti memperbaiki angka kesakitan dan kematian.4 ARBs tidak terbukti lebih superior dibanding penghambat ACE dalam menurunkan angka kesakitan dan kematian pasien gagal jantung.13 Kombinasi terapi penghambat ACE dan ARBs masih kontroversi. Jika tidak ada kontraindikasi, semua pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri seharusnya mendapat -bloker (bisoprolol, carvedilol, or extended-release

metoprolol succinate) kombinasi dengan penghambat ACE. Digoksin memperbaiki angka kesakitan tanpa mempengaruhi angka kematian. Diuretik digunakan untuk menurunkan keluhan overload cairan pada pasien dengan gagal jantung kongestif, tapi penelitian jangka pendek tidak memperihatkan perbaikan angka kematian.10

11

Gambar 2. Algoritma terapi pada pasien gagal jantung simptomatis dan penurunan ejection frantion (kutip 14) Keuntungan pemakaian penghambat ACE pada gagal jantung diantaranya adalah : penurunkan kadar angiotensin II dan aldosteron. Namun efek penghambat ACE dan ARBs terhadap kadar aldosteron tidak persisten sepanjang waktu. Pada awal terapi, kadar aldosteron serum menurun dari kadar awal. Namun dua minggu setelah pemberian awal penghambat ACE kadar aldosteron kembali ke kadar awal.14 Fenomena ini yang kita kenal dengan "aldosteron escape" dan sering terjadi pada pasien yang mendapat terapi kombinasi penghambat ACE dan ARB. Hal ini diduga karena adanya jalur non-ACE yang dapat mengkonversi angiotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II dari jalur non-ACE ini tidak dapat dipengaruhi oleh penghambat ACE.4 Konsentrasi aldosteron pada lebih dari 40% pasien CHF simptomatis > 144 pg/ml ( 20 x lebih tinggi) dibanding kontrol normal meskipun telah menggunakan

12

penghambat ACE.10 Empat belas (14) pasien CHF dalam satu penelitian hanya mengalami penurunan 20% kadar aldosteron setelah 6 minggu terapi dengan captopril.10 Kadar aldosteron juga meningkat secara progresif pada pasien post infark miokard akut10 atau hipertensi esensial yang mendapat penghambat ACE.15 Dan jika penghambat ACE dikombinasikan dengan agonis inhibitor reseptor angiotensin II, kadar aldosteron tetap tak terkontrol.10 Pada RESOLVD (Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trial), pasien CHF yang mendapat terapi enalapril dan candesartan mencapai penurunan kadar aldosteron yang signifikan setelah minggu ke 17 terapi, tapi kembali ke kadar awal pada minggu ke-43 meskipun telah tercapai dosis maksimal ke2 obat. Rata-rata kadar aldosteron pada pasien CHF yang mendapat captopril selama 6 minggu adalah 56 pmol/L sampai 1,568 pmol/L.16 Mekanisme peningkatan kadar aldosteron selama terapi ACE tidak diketahui, tapi kadar angiotensin II (stimulus kuat produksi aldosteron dalam kelenjer adrenal) meningkat selama terapi penghambat ACE.10 Oleh karena itu aldosteron escape hanya terjadi pada pasien tanpa reaktivasi angiotensin II, tapi ini bukan satu-satunya alasan. Penghambat ACE meningkatkan kadar natrium serum, dan ini merupakan pemicu kuat pengeluaran aldosteron, dan inilah yang menyebabkan terjadinya aldosteron escape. Sehingga ada jika untuk menurunkan aldosteron dengan menghambat angiotensin II akan menimbulkan peningkatan kadar natrium yang akhirnya juga akan meningkatkan kadar aldosteron. Selain itu adanya aldosteron escape dapat memicu pengeluaran angiotensin II, melalui feedback positif yang merangsang ACE pada pembuluh darah.10 Oleh karena itu penghambatan efek aldosteron melalui reseptor

mineralokortikoid dipertimbangkan sebagai terapi standar pasien CHF. Selain itu penghambat aldosteron juga menurunkan tekanan darah pada semua tipe hipertensi sehingga dapat dipertimbangkan sebagai terapi tambahan untuk hipertensi terutama

13

untuk mengurangi komplikasi pada organ target. Sekarang ini terdapat dua antagonis aldoteron yang dipasarkan di Amerika, spironolakton dan eplerone.

3.1.

Sediaan Antagonis Aldosteron 3.1.1 Spironolakton Spironolakton merupakan antagonis kompetitif reseptor aldosteron nonselektif. Pemberiannya menimbulkan efek antagonis pada androgen, glukokortikoid, dan reseptor progesteron. Spironolakton secara cepat dimetabolisme menjadi bentuk metabolit aktif, yang bekerja sebagai penghambat aldosteron.17 Metabolit aktif spirononolakton adalah 7-thiomethylspirolakton (TMS), canrenon, dan 6--hydroxy-7--

thiomethylspirolacton (HTMS). Walaupun half-life spironolakton 1.4 jam, half-lives metabolitnya 14 sampai 22 jam. Aktivitas antimineralcorticoid relatif TMS, canrenon, dan HTMS adalah 1.28, 1.10, dan 0.32, dibanding spironolakton.17 Makanan meningkatkan bioavailabilitas spironolakton hampir 100%, namun efek klinisnya tidak diketahui. Namun spironolakton dan canrenon lebih dari 90% nya berikatan dengan protein terutama albumin. Spironolakton dimetabolis secara sempurna di hati. Dan diekresikan melalui urin dan empedu. Pada orang tua dosis spironolakton harus diturunkan, karena ditemukan peningkatan kadar obat didalam serum. 3.1.2 Eplerenon Eplerenon merupakan antagonis selektif aldosteron, derivate

spironolakton melalui penambahan 9,11-epoxy bridge dan substitusi 17thioacetyl spironolakton dengan karbomethoksi.18 Eplerenon dapat diabsorbsi dengan baik bila diberikan secara oral, dengan bioavailabiliti kira-kira 67% dan kadar puncak dalam plasma ditemukan setelah 1.5 jam.19 Makanan tidak mempengaruhi absorbsinya . Eplerenon dimetabolisme oleh sitokrom P-450
14

(CYP) isoenzim 3A4 menjadi metabolit yang inaktif.20

Kadar Eplerenon

plasma akan meningkat jika diberikan bersamaan dengan penghambat CYP 3A4 (ketokonazol).19 Metabolisme mengalami perubahan pada pasien usia lanjut, gangguan ginjal, hepar dan gagal jantung. Dimana terjadi peningkatan kadar plasma eplerenon, sehingga perlu pemantauan berkala efek samping eplerenon seperti hiperkalemia.4 Eplerenon dieliminasi di urin (67%) dan feses (32%). Half-life eliminasi diperkirakan empat sampai 6 jam. Kira-kira 50% Eplerenon berikatan dengan protein.4 Efek antialdosteron spironolakton dan eplerenon masih belum jelas. Afinitas ikatan Eplerenon dengan reseptor mineralokortikoid 20-kali lebih rendah dibanding spironolakton dan setengah dari afinitas canrenon.4 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa dibutuhkan dosis eplerenone yang lebih kecil (50%) untuk menghambat ikatan aldosteron dibanding

spironolakton (0.8 mg/kg vs 1.7 mg/kg), ini disebabkan oleh tingkat ketersediaan epleron terhadap reseptor yang lebih rendah dibanding spironolakton atau canrenon. Pada manusia potensi eplerenon hanya 5075% dibanding spironolakton (milligram per milligram).4

15

Tabel 1. Farmakokinetik dan selektifitas spironolakton dan eplerenon pada manusia (kutip 8)

3.2

Efikasi Klinis Antagonis Aldosteron


3.2.1

Spironolakton Berbagai penelitian telah dilakukan pada manusia dan hewan untuk

melihat keuntungan pemakaian spironolakton pada gagal jantung. Penelitian pada tikus menunjukkan bahwa spironolakton menurunkan sintesis kolagen, menurunkan ekspresi aldosterone-mediated PAI-1 dan mencegah peningkatan aldosteronesalt-induced pada reseptor AT1.20 Penelitian pada manusia menunjukkan pemberian spironolakton menurunkan sintesa kolagen, dan remodeling ventrikel kiri setelah infark miokar21 serta menurunkan markers turnover kolagen pada gagal jantung berat.21 Penelitian pada pasien gagal jantung fungsional klas II dan IV menunjukkan kemampuan spironolakton dalam memperbaiki fungsi
16

endothelial melalui perbaikan aktivitas nitrit oksida.22 Spironolakton juga memperbaiki heart rate dan menurunkan aritmia ventrikel pada pasien gagal jantung berat. Selain itu spironolakton juga memperbaiki fungsi ventrikel kiri dan toleransi terhadap aktivitas pada pasien dengan ejection fraction (LVEF) <45%. Pitt dan kawan-kawan tahun 2006 menunjukkan bahwa spironolakton 12,5 -50 mg/dl menurunkan angka rawatan dan angka kematian sampai 30% pada pasien gagal jantung berat (New York Heart Association [NYHA] class IIIIV) dan gagal jantung class IV yang disebabkan oleh SLVD. Efek menguntungkan ini dapat dilihat pada pria dan wanita, pasien dengan cardiomiopati iskemik dan non iskemik, pasien yang menderita diabetes melitus dan yang tidak, pasien muda dan usia lanjut.23 Penelitian RALES tahun 1996 menguji Spironolakton pada 214 pasien gagal jantung yang mendapat terapi pengahambat ACE. Penelitian dilakukan dalam 12 minggu dan membandingkan spironolakton 12.5, 25, 50, atau 75 mg perhari dengan placebo dan mendapatkan bahwa plasma renin activity (PRA) dan kadar aldosterone urin meningkat sesuai dengan dosis yang diberikan. Dari penelitian ini direkomendasikan pemberian dosis awal spironolakton adalah 25 mg perhari dan dosis ditingkatkan menjadi 50 mg perhari jika tidak terdapat hiperkalemia dan terdapat peningkatan progresifitas penyakit. RALES juga mengevaluasi efek penghambat reseptor aldosteron terhadap angka kematian dan kesakitan pada pasien dengan gagal jantung . Spironolakton 25 mg sehari atau plasebo secara random ditambahkan pada terapi yang ada (yaitu, ACE inhibitor dan diuretik) pada 1663 pasien dengan NYHA kelas III atau IV gagal jantung dengan LVEF 35%. Dosis

spironolakton ditingkatkan sampai 50 mg sehari setelah delapan minggu jika tidak ada hiperkalemia dan gejala gagal jantung memburuk. Pada follow up selama 24-bulan, 46% pasien pada kelompok plasebo meninggal,

dibandingkan dengan 35% pada kelompok spironolakton (risiko relatif, 0,7; 95% confidence interval [CI], 0,6-0,82) (p <0,001). Penurunan 30% angka

17

rawatan yang disebabkan cardiovaskuler event juga tercatat pada kelompok yang mendapat spironolakton. Kelas fungsional NYHA membaik pada 41% dari kelompok spironolakton, dibandingkan dengan 33% pada kelompok plasebo (p <0,001).24 Pada penelitian ini kadar kalium dimonitor secara berkala. Dosis obat diturunkan menjadi 25 mg/dl jika kadar kalium besar atau sama dengan 5,5 meq/L, dan dihentikan jika K+ besar dari 6,0 meq/L. dan dosis spironolakton dinaikkan 50 mg setelah satu bulan jika gejala makin memburuk. Kadar kalium harus diperiksa kapanpun jika diduga terjadi perubahan elektrolit seperti setelah episode muntah berulang, penambahan obat-obat yang meningkatkan eksresi kalium, seperti nonsteroidal anti-inflamasi drug (NSAID) dan Cox-2 inhibitor.24 Efektivitas spironolakton yang ditunjukkan sangat mengesankan, meskipun hasil penelitian ini harus ditafsirkan dengan hati-hati. Penelitian ini dirancang sebelum munculnya -blocker sebagai pengobatan standard untuk gagal jantung. Hanya 10% dari pasien pada kelompok plasebo dan 11% pasien kelompok spironolakton yang mendapatl -blocker. Efek

spironolakton pada tingkat kematian dan kesakitan pada pasien yang menerima terapi -blocker tidak diketahui.24 Meskipun demikian, RALES adalah penelitian utama dalam pengobatan gagal jantung, memberikan bukti manfaat terapi spironolakton terhadap angka kematian dan kesakitan pada pasien dengan penyakit lanjut.24 3.2.2 Eplerenon Efek farmakologi eplerenon (antagonis aldosteron selektif) belum diteliti secara luas seperti spironolakton, terutama pada manusia. Pada tikus yang diberi angiotensin II eksogen dan diet natrium khlorida, terapi eplerenon menurunkan hipertropi miokardium, ekspresi penanda inflamasi koroner dan nekrosis miokard. Pada anjing dengan gagal jantung, eplerenon menghambat progresifitas disfungsi dan remodeling ventrikel kiri.11 Young dan Funder
18

melaporkan bahwa eplerenon meniadakan proses inflamasi dan fibrosis miokardium pada tikus yang diterapi dengan kortikosteroid.25 Eplerenon dan enalapril diuji secara terpisah 0dan dengan kombinasi pada 202 pasien hipertensi esensial dan hipertropi ventrikel kiri. Pasien secara random mendapat eplerenon 200 mg, enalapril 40 mg, atau eplerenon 200 mg plus enalapril 10 mg satu kali sehari selama sembilan (9) bulan. Outcome utama yang diukur adalah perubahan massa ventrikel kiri. Massa ventrikel kiri berkurang 19.7dan 14.5 g pada yang mendapat enalapril-saja dan eplerenon saja, (p = 0.258). Kombinasi enalaprileplerenon menghasilkan penurunan 27.2 g. Pada penelitian ini juga didapatkan penurunan kadar albuminuria yang lebih besar pada kelompok yang mendapat terapi kombinasi dibanding monoterapi. Penurunan tekanan darah hampir sama untuk semua kelompok, kecuali pada pasien yang mendapat terapi kombinasi perbaikan tekanan darah jauh lebih besar disbanding pasien yang hanya mendapat eplerenon saja (p = 0.048). Hiperkalemia berat(6.0 mmol/L) terjadi pada 7 pasien yang mendapat eplerenon, 2 pasien yang mendapat enalapril dan 3 pada pasien yang mendapat terapi kombinasi.26 EPHESUS mengevaluasi efikasi dan keamanan eplerenon pada 6642 pasien disfungsi ventrikel kiri post MI. Pasien yang telah diterapi dengan terapi standar, yaitu ACE inhibitors, -blokers, aspirin, dan diuretik mendapat terapi substitusi eplerenon yang dimulai dengan dosis 25 mg perhari atau plasebo 314 hari. Dosis eplerenon dinaikkan 50 mg perhari empat minggu setelah terapi awal. Angka kematian dan rawatan yang berhubungan dengan cardiovascular event setelah 16 bulan follow up adalah 26.7% dan 30.0% pada pasien yang mendapat terapi dan plasebo (relative risk, 0.87; 95% CI, 0.790.95) (p = 0.002).27 Tidak ada penelitian yang secara langsung membandingkan

spironolakton dan eplerenon. Penurunan angka kematian dan kesakitan pada

19

pasien yang menerima eplerenon adalah sekitar setengah dari yang terlihat dengan spironolakton. Secara keseluruhan American College of Cardiology/American Heart Association and European Society of Cardiology guidelines

merekomendasikan antagonis aldosteron sebagai terapi dengan indikasi klas 1 pada pasien gagal jantung sedang sampai berat yang disebabkan SLVD. Dan telah mendapat dosis optimal beta blockers dan penghambat ACE dan ARB.28

20

BAB IV PENUTUP

4.1

Kesimpulan 1. Gagal jantung adalah ketidakmampuan jantung untuk mempertahankan curah jantung (cardiac output=CO) dalam memenuhi kebutuhan

metabolism tubuh. 2. Gagal jantung kronis didefenisikan sebagai sindrom klinik yang komplek yang disertai keluhan gagal jantung berupa sesak, fatik, baik dalam keadaan istirahat atau latihan, edema dan tanda objektif adanya disfungsi dalam keadaan istirahat. 3. Terapi farmakologi merupakan komponen utama managemen gagal jantung , yang meliputi angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II-receptor blockers (ARBs), -blockers, digoxin, diuretik, dan aldosteron antagonis. 4. Aldosteron merupakan suatu mineralokartikoid yang disintesis oleh kelenjer adrenal, jantung dan vaskuler,yang tidak dipengaruhi oleh angiotensin II, dan memberikan efek pleiotropik pada organ-organ tersebut. 5. pemberian ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin, atau

kombinasi keduanya tidak cukup untuk menghambat produksi aldosteron 6. Mekanisme aksi antagonis aldosteron pada pasien gagal jantung meliputi (1) menghambat remodeling vaskuler dan miokardium, (2) menurunkan tekanan darah, (3) menurunkan deposisi kolagen, (4) menurunkan kekakuan miokardium, (5) mencegah hipokalemi dan aritmia, (6) modulasi sintesis nitrit oksida, dan (7) immunomodulasi.

21

4.2

Saran Perlu memikirkan penggunaan antagonis aldosteron sebagai terapi standar gagal jantung kronis

22

DAFTAR PUSTAKA

1. Marulam MP. Gagal jantung. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III. Edisi 4. Pusat penerbitan Ilmu Penyakit dalam FKUI, Jakarta 2009 : 1583-5 2. Peter K. Gagal jantung kongestif. Dalam: Bagaimana menggunakan obat-obat kardiovaskuler secara rasional. Edisi 1. Balai Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI, Jakarta 2010:181-208 3. Ali G. Gagal jantung kronis. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III. Edisi 4. Pusat penerbitan Ilmu Penyakit dalam FKUI, Jakarta 2009 : 1596-1601 4. Todd RM, Toni LR. Aldosteron antagonist in treatment of hearth Failure. American Journal of Health System Pharmacy. 2006; 63(1): 49-58. 5. Sanjay R. Pitt B. Aldosterone as a target in congestive hearth failure. Med Clin N Am. 2003; 87: 441-57. 6. Meredith AJ. Cyntia AS. Optimizing inhibition aldosterone: use of spironolactone in chronic hearth failure. Formulary 1999;34: 752-63. 7. Wason T, Anoop CP, Anjli PM, Gary SF. Aldosterone receptor antagonist in medical management of chronic hearth failure. Mayo Clin Proc. 2005; 80(12): 1623-30. 8. Coty W.J, Linley FW, Jonathan M, David ED. Aldosterone receptor antagonist and cardiovaskuler disease: do we need a change of the guard?. Cardiovaskuler and Hematological Agent in Medical Chemistry. 2006; 4: 129-53 9. Farquharson CA, Struthers AD. Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone-induced vasculopathy. Clin Sci (Lond) 2002;103:425-31. 10. Allan DS. The present and future role of aldosterone blockade. British Journal of Cardiology. 2004; 11:425-32. 11. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283:H1802-H1810. 12. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;101:594-7. 13. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003; 349:1893-906. [Erratum, N Engl J Med. 2004; 350:203-24 14. Liang YH, Wang JM, Zhou Y et al. Additive effects of combined valsartan and spironolactone on cardiac aldosterone escape in spontaneously hypertensive rats. Life Sci. 2004; 75:1871-8. 15. Sato A, Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Int Med Res 2001;29:13-21.
23

16. McKelvie R, Yusuf S, Pericak D et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction. Circulation 1999;100:1056-64. 17. Aldactone (spironolactone) package insert. Chicago, IL: Pharmacia; 2003 Jul. 18. Nolan PE Jr. Integrating traditional and emerging treatment options in heart failure. Am J Health-Syst Pharm. 2004; 61(suppl 2):14-22. 19. Cook CS, Berry LM, Kim DH et al. Involvement of CYP3A in the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5. Drug Metab Dispos. 2002; 30: 1344-51. 20. Brown NJ, Kim KS, Chen YQ et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:336-44. 21. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A et al. Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post-infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation. 2003; 107:2559-65. 22. Abiose AK, Mansoor GA, Barry M et al. Effect of spironolactone on endothelial function in patients with congestive heart failure on conventional medical therapy. Am J Cardiol. 2004; 93:1564-6. 23. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2006;341(10):70917. 24. Pitt B. Aldosterone blockade in patients with chronic hearth failure. Cardiol Clin. 2008; 26: 15-21. 25. Young M, Funder JW. Eplerenone, but not steroid withdrawal, reverses cardiac fibrosis in deoxycorticosterone/salt-treated rats. Endocrinology. 2004; 145: 31537. 26. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation. 2003; 108:1831-8. 27. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999; 341:709-17. 28. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003; 348:1309-21. 29. Kenneth D. Diagnosis and Treatment of acute and chronic heart failure. European Society of Cardiology (ESC) guidelines Desk Reference .Lippincot Williams & Wiilkins. London 2008: 311-38

24

25