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IMPORTANCIA DEL OXIGENO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER

Lic. Jhon Herbers Tllez Heredia Phyjhon@gmail.com Universidad de La Frontera, Temuco Chile Resumen Este trabajo trata de evaluar en efecto que tiene el oxigeno en los tratamientos del cncer con radiaciones ionizantes, basndose en el registro de la fraccin de clulas vivientes con la dosis suministrada despues de una tratamiento haciendo variar la concentracin del oxigeno (hipoxia) en el organismo. As mismo, muestra la importancia del fraccionamiento de dosis altas en los tratamientos clnicos con la finalidad de disminuir la fraccin de clulas subrevivientes mediante una reoxigenacin del tejido tumoral.

Palabras clave: Concentracin, hipoxia, radiacione ionizantes.

Abstract This paper evaluates the effect of oxygen in the treatment ofcancer with ionizing radiation, based on the registration of the fraction of living cells with the dose delivered after a treatmentvarying the concentration of oxygen (hypoxia) in the body. It also shows the importance of high-dose fractionation in clinical treatments with the purpose of reduce the fraction of cellssubrevivientes by reoxygenation of tumor tissue. Keywords: Concentracin, hipoxia, Radiacin ionizante.

1. Introduccin El ms conocido modificador qumico en los tratamientos de radiaciones ionizantes es el oxgeno, los onclogos y bilogos siguieren que la presencia o ausencia de oxgeno (hipoxia) es capaz de modificar radiosensibilidad de las clulas tumorales. Aunque comnmente se considera a ello como un problema para la terapia de radiacin, sin embargo, la hipoxia tiene una caracterstica especial que es especfica en los para tumores, debido a que en la mayora de tejidos normales contienen pocos o ninguna clulas hipxicas. Independientemente del tamao de la regin central, necrtica, las clulas en la periferia de esta regin nunca tienen un radio mayor que alrededor de 180 micras. Por lo tanto el estado de oxigenacin de las clulas del tumor vara dependiendo del lugar donde las clulas se encuentran en relacin a los vasos sanguneos ms cercanos.

2. Importancia del oxgeno


La respuesta de las clulas a la radiacin ionizante depende en gran medida del oxgeno, Figura 1, y fue verificada para clulas cultivadas de mamferos irradiados con rayos X, donde se muestra que el efecto de la dosis de la radiacin es modificada por el oxgeno. La fraccin de clulas supervivientes es una funcin de la dosis administrada bajo condiciones normales de aireacin o hipoxia. El aumento del dao de la dosis es modificada por los oxgenos, esto permite calcular una razn de mejora de oxgeno (OER) del mismo nivel de efecto biolgico:

Para la mayora de los tipos de clulas, el OER para rayos X es de alrededor de 3,0 y el OER en condiciones anxicas es de 1,0 y para tratamientos clnicos de fraccionamiento, 3 Gy, pueden reducirse. La figura 3.a muestra la presin del oxgeno en escala lineal y en la figura 3.b una escala logartmica que muestra que por debajo de 0,15 mmHg (0,02%) tiene una resistencia elevada a la radiacin, el OAR comienza a aumentar en forma significativa por encima de 1,0 cuando la presin del oxgeno es superior a este nivel y luego el mayor cambio se produce de 0,5 a 20 mmHg (0,133mmHg = 1kPa). Al aumentar la concentracin de oxgeno, hasta 155mmHg o 760mmHg se produce un aumento en la radiosensibilidad lo que se muestra en la figura 3.a donde estas presiones parciales del oxgeno se encuentran corresponden a la presin del oxgeno en las arterias y venas.

Figura 1. Curvas de supervivencia de clulas mediante procesos aerbicos o de hipoxia. La lneas punteadas se extrapolan al mismo punto en el eje de la supervivencia (n = 6). Para una curva bifsica de supervivencia de un tumor, para una dosis inicial D0 de 1,1 Gy y una final de D0 de 2,6 Gy como se muestra en la figura 2, donde se presentan clulas resistentes y sincibles.

Figura 2. Curva bifsica presenta una subpoblacin pequea pero relativamente radioresistante a la radiacin.

Figura 3. Presin parcial de oxgeno. En (a), las flechas horizontales indican el rango de presin fisiolgicas de oxgeno en sangre en menor escala (b) Los valores de OER Formacin de Radicales Radiobiolgicamente los para diferentes presiones parciales de oxgeno. tejidos se consideran que estn bien oxigenados aunque la hipoxia moderada es una caracterstica de algunos tejidos normales, tales como el cartlago y la piel. El mecanismo del aumento del dao de la radiacin por el oxgeno es la produccin de radicales libres como se ilustra en la figura 4.

Estos radicales son molculas altamente reactivas y rompen los enlaces qumicos, estos cambios qumicos dan lugar a una cadena de eventos que resultan en dao biolgico y se pueden producir directamente en la molcula diana(ADN) o indirectamente y difundirse lo suficiente como para producir daos, en la mayora de los efectos indirectos se producen por los radicales libres producidos en el agua, R. Estas molculas son inestable y reaccionan con el oxgeno, para producir RO2, que reaccionan para formar ROOH la molcula objetivo dndose un cambio continuo en la composicin qumica del blanco y produciendo un dao qumico, este dao es reconocido por la clula que intenta raparse enzimticamente. En ausencia de oxgeno o en presencia de especies reducidas, los radicales inestables tiene tener una vida media ms larga y puede reaccionar con H, por lo que qumicamente la clula se restaurar en su forma original sin la necesidad de intervencin biolgica o enzimtico. Microambiente tumoral La mayora de los tumores slidos para crecer necesitan desarrollar su propio suministro de sangre, esta vasculacularizacin es conocida como angiognesis, sin embargo, la formacin de la nueva vascularizacin va acompaada por un rpido de crecimiento de las clulas neoplsicas la que es incapaz de satisfacer la creciente demanda de nutrientes. Los vasos que se forman son morfolgica y funcionalmente anormales dando lugar al desarrollo de reas de micro regiones dentro de los tumores que son privados de nutrientes y pobre en oxgeno, sin embargo, las clulas hipoxias existentes en estas regiones todava puede ser viables, al menos por un tiempo limitado como se observa esquemticamente en la figura 5.

Figura 4. Los radicales libres producidos en el ADN ya sea por una accin directa o indirecta de la radiacin se presenta en de condiciones de hipoxia pero en presencia de oxgeno.

tendrn una vida til corta, y son continuamente reemplazadas por otras clulas que se desplazan fuera de los vasos sanguneos, los vasos sanguneos del tumor peridicamente puede abrirse y cerrarse, lo que lleva a la hipoxia transitoria o aguda como lo muestra en la figura 6.
Figura 5. Descripcin simplificada del desarrollo de las regiones microscpicas de necrosis de los tumores. Al aumentar las dimensiones de estas regiones se produce una necrosis en el centro del tumor y el espesor de tejido viable (100-180m) es similar a la distancia calculada de difusin del oxgeno

en los tejidos que respiran, las clulas que se ubican ms all de la distancia de difusin son incapaces de sobrevivir y la necrosis en los tumores es mucho mayor. Cada vaso sanguneo esta rodeado por un cordn de clulas tumorales viables, esta estructura presenta tambin en otros tumores slidos como se ilustra en la figura 6.

Los mecanismos responsables del flujo de sangre que intermitente en los tumores no son del todo que presentan: Taponamiento de los vasos por clulas de la sangre o las clulas tumorales circulantes dando lugar a un colapso temporal de los vasos en las regiones de la hipoxia en los tumores humano. Hipoxia en tumores experimentales Las clulas hipoxias son resistentes a la radiacin y su presencia en los tumores es crtica en los tratamientos especialmente con dosis altas. En la figura 7 muestra la respuesta de supervivencia de las clulas irradiadas con niveles de alta y baja hemoglobina.

Figura 6. Representacin de difusin limitada hipoxia crnica y la perfusin limitada hipoxia aguda en los vasos de un tumor Las clulas en el borde de las vasos presentan hipoxia y son a menudo llamadas clulas hipoxias crnicas, sin embargo, la poblacin de clulas de la mdula se encuentran en un estado de renovacin celular dinmica y

Figura 7. Curvas de supervivencia de clulas irradiadas en condiciones aerbicas. Las curvas de los tumores irradiados en dosis bajas de radiacin cuya respuesta es dominada por la muerte de las clulas aerobias y su respuesta se asemejan al de las clulas bajo condiciones bien

oxigenadas. En dosis de radiacin altas la presencia de clulas hipoxias comienza a influir en la respuesta y la curva de supervivencia con el tiempo se convierte en paralela de la respuesta de las clulas en condiciones de hipoxia. En este nivel todas las clulas aerbicas han muerto y la respuesta se determina nicamente por la fraccin inicial de las clulas hipoxias, la fraccin hipoxia se obtuvo para un alto de nivel hemoglobina (16.5 g %) y comparado con anemia (hemoglobina de 9,5 g %). Tcnicas de estimacin de la hipoxia Ensayo de fijar el crecimiento del tumor, mide el tiempo que los tumores crecen a un tamao especfico despus de la irradiacin. Ensayo de fijar el control del tumor, registra el control del tumor en un momento determinado despus del tratamiento.

Estimacin del grado del dao en el ADN, debido a que las clulas hipoxias son propensos a mostrar menos dao que las clulas aerbicas. Marcacin de la hipoxia, observa ciertos compuestos nitro aromticos, en condiciones de hipoxia, mediante especies reactivas de se unen a las clulas hipoxias para ser identificados. Estimacin de la distribucin de la presin del oxgeno, emplea electrodos de oxgeno polarogrfico para la medicin del PO2 del tumor. La figura 8 muestra la fraccin hipoxia radiobiolgica para ensayos de control para diferentes mezclas de gases.

Ambas tcnicas reproducen las curvas de respuesta de dosis en condiciones normales y la fraccin de hipoxia se calcula a partir de la el desplazamiento de estas curvas, la fraccin hipoxia es un valor muy relevante para la radioterapia, ya que mide directamente las clulas que pueden contribuir al fracaso del tratamiento. Hipoxia en tumores humanos Se emplean procedimientos indirectos y cuyos criterios son: Medicin de la vascularizacin del tumor, que depende en gran medida el aporte vascular. Saturacin del oxigeno en la hemoglobina, controla el suministro de oxgeno a los tumores. Actividad metablica del tumor, lo que cambia bajo condiciones de hipoxia.

Figura 8. Relacin entre la presin parcial del oxgeno (PO2) por mediciones de electrodos y la faccin de hipoxia. La cantidad de hipoxia medida por electrodos de oxgeno podra ser el mismo en dos tumores, mientras que la cantidad de radiobiolgicos hipoxia podra ser diferente. El uso de oxgeno hiperbrico, sensibilizadores qumicos de radiacin o de tcnicas para mejorar el suministro de oxgeno presenta una mejora significativa en el control local del tumor, sobre todo en los cnceres de cabeza y cuello. La figura 9 muestra un control local-regional de un tumor que se expresa como una

funcin de pretratamiento de la concentracin de hemoglobina en hombres y mujeres tratadas con radioterapia para clulas escamosas de la laringe y la faringe. El control local del tumor fue menor en los pacientes con concentraciones de hemoglobina reducida.

Pequeas lesiones son bien oxigenadas, pero al crecer el tumor la fraccin de hipoxia aumenta en ms del 10%. Dosis altas de radiacin mata clulas oxigenadas y aumenta la fraccin hipoxia. La cada posterior es denomina reoxigenacin.

Al irradiar tumores con una sola dosis grande de radiacin, la mayora de las clulas sensibles a la radiacin muren, las clulas que sobreviven presentan hipoxia predominantemente y por lo tanto la fraccin hipoxia radiobiolgica inmediatamente despus de la irradiacin estar cerca del 100%, luego la fraccin hipoxia radiobiolgica cae y se acerca a su inicial de un valor inicial. Figura 9. El control regional-local del tumor en funcin del sexo y de la hemoglobina antes del tratamiento de radioterapia. Reoxigenacin La fraccin de hipoxia radiobiolgica del tumor antes y despus de la irradiacin se ilustra en la figura 10. Los tumores de menos de 1 mm de dimetro son plenamente oxigenados, por encima de este tamao por lo general aumenta la hipoxia. La reoxigenacin se refiere especficamente a los cambios en el estado de hipoxia de las clulas viables sobrevivientes (fraccin hipxica radiobiolgica). El proceso de reoxigenacin ocurre en una variedad de tumores, aunque la velocidad de reoxigenacin es muy variable, pocas horas o varios das, y el nivel final de la hipoxia despus de reoxigenacin puede ser mayor o menor de su valor antes de la irradiacin. La figura 11 ilustra la situacin hipottica en un tumor despus de la radiacin fraccionada los tratamiento donde el 90% de las clulas tumorales viables estn bien oxigenada y un 10% inicialmente en hipoxia.

Figura 10. Desarrollo temporal de la fraccin de hipoxia en la vida del tumor.

Resistencia a las drogas La presencia de clulas hipoxias en tumores no slo tiene un impacto significativo en la terapia de radiacin, tambin hay fuertes indicios de que estas mismas clulas pueden ser responsables de la resistencia del tumor a la quimioterapia y algunas drogas son menos eficaces para matar las clulas tumorales cuando estn en hipoxia que cuando estn bien oxigenada. Figura 11. Curvas de supervivencia de clulas 2 Gy fraccionado muestra en la parte superior un agotamiento progresivo de los procesos aerbicos y las clulas hipoxias en ausencia de reoxigenacin. Si no ocurre la reoxigenacin, en cada dosis sucesiva de radiacin se espera que se elimine las clulas que cada vez son menos con el aumento de dosis total, debido a que la poblacin sobreviviente de clulas es dominada por las clulas hipoxias despus de slo alrededor de seis fracciones. Al final de un tratamiento de 60 Gy, la respuesta del tumor, es slo la tercera parte de la respuesta que obtener en ausencia de clulas hipoxias. 6. Conclusiones El oxgeno permite que el tratamiento con radiaciones ionizantes presente mejores resultados al disminuir la cantidad de clulas presentes en un tumor. Los daos generados por la interaccin de los radicales producidos por la radiacin aumentan si la concentracin de oxgeno es elevada. Al producirse la reoxigenacin se una mayor eliminacin de clulas hipoxias modificando el impacto en la respuesta.

7. Bibliografa [1]. M. Joiner y A. Van der Kogel. Basic Clinical Radiobiology 4ta edicin; Ed. Holdder Arnold;2009. UK, Londres. [2]. L. Gunderson y E. Tepper. Clynical Radiation Oncology 3ra edicin; Ed. Elsevier. 2007. China. [3]. G. Steel. Basic Clinical Radiology 2da edicin. Ed. Hodder Arnold; 1997, UK, Londres.

Las clulas en los niveles intermedios de la oxigenacin pueden tambin causar radioresistencia significativa durante fraccionada radioterapia a pesar de reoxigenacin extensa, pero estas clulas no influyen en la respuesta de una dosis alta, que esta determinada por la fraccin ms resistente de las clulas hipoxias. Sin embargo, s contribuyen significativamente a la respuesta a dosis clnicamente relevantes y por lo tanto pueden desempear un importante papel adicional en la determinacin del resultado del tratamiento fraccionado.