13IECA

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 13.
Inhibidores de la ECA y BRA

Actualización 1er. semestre/2006
CAPÍTULO 13
ACCIONES SOBRE EL EJE RENINA-ANGIOTENSINA-

ALDOSTERONA
Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina
Hemos visto en el Capítulo 4 como se forma la Angiotensina II (Ang II)y el papel que le cabe a
la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA). Es muy importante la participación de la Ang II
en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC) así como de la hipertensión arterial (HTA), por
lo cual se ha intentado suprimir o atenuar su influencia a través de drogas que interfieran con su
formación o con la trasmisión de sus señales. Es decir que se puede bloquear la trasmisión
impidiendo la acción de la ECA por medio de inhibidores de la misma, o sino actuando
directamente sobre el receptor de la Ang II. En este Capítulo nos ocuparemos en primer lugar de
los inhibidores de la ECA (IECA) y a continuación de los bloqueantes del receptor de Ang II (BRA).
La primer droga usada que se usó como IECA fue el teprotide, que casi de inmediato fue suplantado por el
captopril. Al principio se destinó la droga al
tratamiento de la hipertensión arterial (HTA),
Cuadro 13-1. IECA: Mecanismos hipotensores mostrando singular eficacia ;
[1]
poco tiempo
1. Vasodilatación (disminución de la Resistencia después se comprobó que además mostraba
importantes efectos beneficiosos en el manejo de
Vascular Periférica) y reversión hipertrofia
la IC con disfunción sistólica.
vascular A través del tiempo fueron apareciendo nuevas
2. Modulación y regulación de actividad SNS: ↓ formas químicas de IECA, que actualmente
liberación de N-A ocupan un lugar preponderante en el tratamiento
de la HTA y la IC; además se han mostrado como
3. ↓ liberación de ET-1 por el endotelio de gran valor en la prevención de la remodelación
4. ↑ formación de bradikinina, ON, prostaglandinas posinfarto de miocardio, en la aterosclerosis y en
y Ang (1-7) patología vascular.
.
5. Flujo renal ↑y > Natriuresis Los IECA’s – en el tratamiento de la IC
6. Inhibición de insulina (efecto de retención de
+
Na )- Regulación ↑receptor AT.1 - producen dos efectos principales: 1)
Impiden la formación de la Ang II y por
7. ↓ liberación de aldosterona
8. Inhibición liberación vasopresina ende sus efectos hormonales como
9. Inhibición de la sed vasoconstricción, facilitación simpática,
estimulación de secreción de aldosterona
y vasopresina, retención de sodio y agua, efectos mitogénicos y profibróticos; y 2) Evitan la lisis de
la bradikinina (BK) que realiza la ECA (también llamada Kininasa II); la BK produce vasodilatación
arterial y venosa, aumento de óxido nítrico (ON) y del EDHF (Endotelial Derived Hyperpolarizing
Factor)[2], aumento de prostaciclina (PGI2), antiagregación plaquetaria, reducción de hipertrofia
miocítica y de fibrosis miocárdica. Esto indicaría que en la HTA los beneficios de los IECA son
mediados por la BK: la administración experimental en pacientes hipertensos de icatibant (HOE
140), inhibidor selectivo del receptor B2 de BK, provoca una significativa atenuación del efecto
hipotensor del captopril[3].
319
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Los IECA han logrado prolongar la sobrevida y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes
con disfunción cardiaca, pero la mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba
[3-7]
del 40%; aun en las formas leves la mortalidad a 4 años es del 40% .
[8-14]
En la IC clínica y en la experimental los IECA disminuyen las cargas ventriculares ,
[15] [8,12,16-18]
amenguan la actividad simpática , e intervienen en el remodelado ventricular y vascular .
Mecanismos de acción y efectos de los IECA

[8]
Henein ha propuesto distintos mecanismos para explicar la acción favorable de los IECA
sobre la tolerancia al ejercicio y el pronóstico, en pacientes con IC : a) Reducción de la poscarga b)
disminución de la presión auricular ; c) mejoría
El Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-
de la función de bomba con la vasodilatación, y prolina) es un inhibidor natural del paso a
d) remodelado favorable. la fase S del ciclo celular de las células
madre hematopoiéticas pluripotentes, y es
Se ha pensado que la inhibición de la ECA hidrolizado exclusivamente por la ECA. Ac-
aumenta la vasodilatación dependiente del flujo SDKP inhibe el ADN y la síntesis de
colágeno en los fibroblastos cardiacos
y mediada por el endotelio (shear stress) por un (regulando su proliferación), explicándose
[19,20]
mecanismo dependiente de la BK . Pero hay así su efecto cardioprotector y de
reducción de la fibrosis en la hipertensión
alguna controversia acerca de la importancia arterial (HTA) [18].
potencial de la BK en las respuestas
hemodinámicas a los IECA’s y en los efectos beneficiosos estructurales y funcionales
cardiovasculares[21]. Aproximadamente el 20% de los efectos hipotensores de los IECA pueden
deberse a la BK.
La BK por medio del ON regula el consumo de oxígeno miocárdico[22,23]. También incrementa
la sensibilidad a la insulina por[21]: 1) aumento de la captación de glucosa por la vasodilatación, el
aumento de permeabilidad vascular, y la prevención de rarefacción capilar; 2) aceleración de la
oxidación plasmática de glucosa; y 3) reducción de la producción endógena de glucosa. Además
la BK es un importante mediador de la producción de activador tisular del plasminógeno por las
células endoteliales[24].
Los efectos beneficiosos de los
La inhibición de la ECA mejora la vasodilatación
IECA se vinculan con la inhibición
coronaria epicárdica dependiente del endotelio, pero del SRA y con la vasodilatación, pero
también con mejor sensibilidad de
no la que es independiente[25].
barorreceptores, menor frecuencia
[26]
Zhu y col. estudiaron - en un modelo de arritmias y menor activación
neurohumoral, y de allí menor
experimental en la rata - los niveles del ARN mortalidad. Pero fundamentalmente
mensajero del receptor AT-1 y vieron que estos con la disminución de la presión de
llenado ventricular izquierdo, en
estuvieron transitoriamente elevados después del IAM reposo y en ejercicio
inducido por ligadura coronaria, alcanzando un pico 24
hs. después. La expresión de AT-2 aumentó de forma similar. La expresión de ECA comenzó a
aumentar 2 semanas después del IAM alcanzando un pico a las 3 semanas. El tratamiento a largo
plazo con un IECA limitó el tamaño del infarto, previno la hipertrofia cardíaca, y mejoró la función.
Encontraron que el tratamiento con IECA o con un antagonista de AT-1 mejora la función y el
320
metabolismo cardíaco; éste también mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen
hipertrofia ventricular o hipertensión arterial. Además es muy importante el efecto de los IECA
atenuando la actividad simpática
[27-29]
Kaplan-Meier.
HOPE – Curvas Kaplan-
cardíaca .
Estimación del punto final compuesto (Muerte cv,
cv, En pacientes con cardiopatía
IM o stroke en los grupos Ramipril y placebo.
0.2 isquémica e IC los IECA disminuyen
Ramipril
Placebo
la recurrencia de angina de pecho e
0.15
% of Pacientes
P<0.001 infarto agudo de miocardio (IAM), las

0.1
internaciones por enfermedad
0.05
isquémica y la frecuencia de
0
revascularización por angioplastia o
0 500 1000 15000
Días seguimiento bypass[30,31]. Disminuyen la hipertrofia
N Engl J Med, January 20, 2000
vascular, atenúan la aterosclerosis e
Figura 13-1. Estudio HOPE
influyen sobre mortalidad[31].
Aspectos farmacológicos de los IECA.

Los distintos integrantes del grupo de los IECA producen efectos clínicos marcadamente
similares. De acuedo al ligando que se une al medio zinc de la ECA, se clasifican en[32,33]: 1)
conteniendo sulfhidrilos; 2) conteniendo carboxilos y 3) conteniendo fosfinilos.
Dentro de los sulfhidrilos están el alacepril y el captopril. El alacepril es un prodroga,siendo su activo
metabolito el captopril. El captopril es considerado como el “patrón áureo” (gold standard) y no está disponible en
nuestro país. Se usa en dosis de 25 mg, 2 a 3 veces diarias, y tiene una vida media de 2 hs, pero con dosis
sucesivas los efectos se mantienen 3 a 8 hs. Es parcialmente metabolizado en el hígado y excretado por la orina
Dentro de los del grupo carboxilo se encuentra en benazepril (hidroclorhidrato), cuya dosis inicial es de 10 mg y
la de mantenimiento 20-40 mg/d . Es una prodroga y su metabolito activo (conversión en el hígado) es el
[34]
benazeprilat (200 veces mas potente que el benazepril) , cuyo pico de concentración – luego de dosis oral – se
alcanza a la hora. Tiene una vida media plasmática de 11 hs, Se liga a proteínas el 95%. La FDA ha aprobado su
uso en la HTA. En el Benazapril Heart Failure Study Group se obtuvo reducción de la mortalidad y mayor tolerancia
[35]
al ejercicio en pacientes con IC luego de 12 semanas, con una dosis promedio de 12 mg . Puede ser usado
también combinado a amlodipina.
El cilazapril, también del grupo carboxilo, es metabolizado en el hígado formándose el metabolito activo
cilazaprilat. Después de una dosis inicial de 2,5 mg aparece efecto hipotensor a las 1-2 hs, con su pico a las 6 hs, y
[33]
que dura 8-12 hs. Tiene una vida media terminal de 30-50 hs (pese a ello las dosis no se acumulan) . Las dosis
deben reducirse al 25-50% en caso de insuficiencia renal (IR).
El maleato de enalapril es una prodroga no sulfhidrílica que necesita convertirse en su forma

diácido que es el enalaprilat[33] para ser activa; es la primera del grupo de prodrogas en ser
disponible clínicamente, y es la más intensamente probada en el tratamiento de la IC[1]. La dosis
inicial es de 5 mg, aunque en IC puede ser de 2,5 mg. La dosis diaria es de 10-40 mg, en una o
dos tomas. El nivel pico plasmático se alcanza a las 3-4 hs de la dosis. Aproximadamente el 40%
del enalapril se convierte en enalaprilat. Después de una dosis única de 20 mg la concentración de
enalaprilat a las 2-4 hs es de 70 ng/ml, cayendo a 20 ng/ml a las 12 hs (son necesarios 10 ng/ml
para inhibición de ECA). La vida media de acumulación es de ~11 hs, y la vida media de
eliminación es de ~6 hs. La dosis diaria en HTA va de 5 a 40 mg, en una toma (pero se ha visto
que 10 mg/x2/d da mejor control que 20 mg en una toma)[1]. En IC los protocolos estándares
321
indican dosis de 10 mg 2 veces por día. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando
el clearance de creatinina está debajo de 30 ml/min.
ACTUALIZACIÓN 30/06/06
El IECA lisinopril es una lisina nosulfhidrílica análoga al enalaprilat. Su dosis inicial es de
10 mg/día mientras que la dosis diaria es de 20-40 mg/día. Su biodisponibilidad es del 6-60%
y no es afectada por los alimentos. La respuesta antihipertensiva inicial se presenta en 1
hora, alcanzando su pico a las 6 horas, y durando su efecto 24 horas. La vida media de
eliminación es 12 horas.No es metabolizada y es eliminada exclusivamente por vía renal. En
caso de insuficiencia renal su dosis debe reducirse a 2,5-7,5 mg/día.Lisinopril ha sido
intensamente investigado en el estudio ATLAS y en ALLHAT (en este último se le han
adjudicado efectos neurológicos adversos.: 15% de exceso de stroke, que asciende al 40%
en raza negra)
El ramipril es una droga no sulfhidrílica potente cuyo metabolite activo es el ramiprilat.
La forma farmacéutica es de comprimidos de 1,25; 2,5 y 5 mg, siendo la dosis iniclal de 2,5
mg.. Como se verá mas adelante el estudio HOPE aconseja la dosis de 10 mg en horas
vespertinas. La droga se absorbe con una biodisponibilidad del 60%, y las concentraciones
pico se alcanzan a la hora de administrada, y la respuesta pico ocurre a las dos horas y
dura 24 horas. Es metabolizado en hígado. La vida media de eliminación es de 13-17 hs.; y
en caso de insuficiencia renal se prolonga a casi 50 horas. Debe reducirse la dosis en un
50% cuando el clearance de creatinina es <50ml/min.
Trandolapril es un ester etilo no sulfhidrílico, prodroga del trandolaprilatl. Está
disponible en comprimidos de 1, 2 y 4 mg y se lo encuentra también en combinación con el
verapamil (estudio INVEST). Se inicia el tratamiento habitualmente con 1-2 mg/día. La
biodisponibilidad es del 10% y su absorción no es afectada por los alimentos. Tiewne un
primer paso hepático. Las concentraciones piso de la droga aparecen entre las 2 y 12 horas
y la duración de sus efectos es de 24 horas, aunque puede alcanzar semanas. La vida
media de eliminación es de 16-24 horas.
El perindopril es la prodroga no sulfhidrílica del IECA perindoprilat, de larga acción. Su
dosis habitual es de 4-8 mg/día[33]. La respuesta incial se observa en 1,5 hs y tiene su pico a
las 3-7 hs.. Una dosis única tiene una duración de acción de 24 hs. Su bidisponibilidad es
del 75% y no debe ser administrado con alimentos. Es metabolizado por el hígado. La vida
media de eliminación es de 3-10 hs, el clearance depnde en un 75% de la eliminación renal.
Su dosis debe ser disminuida en un 50-75% cuando el clearance de creatinina <50 ml(min.
Ha sido investigado en los estudios EUROPA y PROGRESS., fundamentalmente como
hipotensor, aunque también como prevención primaria. Brenner & Rector's The Kidney, 7th
ed., 2004
El estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)[36] ha revolucionado la práctica
cardiológica con sus concluyentes resultados, netamente favorables en el sentido de prevención.
Véase la disminución porcentual de pacientes que alcanzaron el punto final combinado de muerte
cardiovascular, stroke o IAM, en el grupo Ramipril comparado con el grupo Placebo, en la Figura
13-1.
En el HOPE se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 años, con evidencias de
enfermedades vasculares y/o diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, y de los que se
conocía que no presentaban disminución de la Fr.Ey o IC, fueron aleatorizados a ramipril (10
mg/día) o placebo durante un seguimiento de 5 años (media). El estudio fue interrumpido
prematuramente ante resultados netamente favorables. Los resultados sobre los puntos finales
primarios y secundarios pueden verse en las Tablas 13-I y 13-II. Estos comprendieron una
reducción de riesgo del 32 % para el stroke, 20% para el IAM y 26% para la muerte
cardiovascular, aparte de reducciones en puntos finales secundarios, como revascularización y
aparición de IC. Los resultados fueron particularmente impactantes en los pacientes diabéticos.
Los resultados del HOPE mostraron que es seguro y beneficioso bajar la presión arterial aunque
322
esté en valores normales, especialmente cuando existen factores de riesgo. El tratamiento con
ramipril también se asoció con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropatía diabética y
aparición de diabetes, en aquellos que no había padecido la enfermedad[36-38].
Tabla 13-I. HOPE, resultados p.final secund. En un estudio basado en la

[39]
Punto final Ramip Placeb RR P población del HOPE, Arnold y col.
r o
señalan que en la población del HOPE
Revasc. 16,6 18,6 0,8 <0,001
4 (9.297 pacientes) hubo 951 que
Intern.x AI 12.2 12.4 0,9 0,68 presentaron: muerte atribuible a IC;
8
internación por IC; iniciación de IECA
Compl. DM 6,2 7,4 0,8 <0,003
4 (abierta); o desarrollo de signos típicos de
Intern. x IC 3,3 3,8 0,8 0,19
IC. Estas manifestaciones se asociaron a
7
IC 9,2 11,7 0,7 <0,001 riesgo de muerte 4,01 veces mayor
7
(p<0,0001). La frecuencia de aparición de IC
Paro card 0,8 1,2 0,6 0,03
3 se incrementó grandemente cuando existió
Peor 23,8 26,2 0,8 0,003 enfermedad coronaria, hipertrofia
angina 9
ventricular, microalbuminuria, edad
Nueva DM 3,7 5,3 0,6 0,002
8 avanzada y diabetes. El ramipril redujo la IC
AI+ECG↓ 3,9 4,0 0,9 0,72
de nueva aparición de 11,5% a 9,0 %. El
6
AI: Angina inestable; DM: Diabetes Mellitas; IC: IECA también redujo más la tasa de IC en
Insuficiencia Cardiaca; ECG ↓: cambios del ECG
aquellos pacientes con presión arterial por
arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por debajo de ésta. Tabla 13-II
El estudio SECURE (Study to Evaluate
Carotid Ultrasound Changes in Patients
Tabla 13-II. HOPE, resultados en IC
Treated with Ramipril and Vitamin E)[40] es
Circunstancia Droga Pl’bo RR P
un subestudio del HOPE; en el que se
Toda IC 9,0 11,5 0,77 <0,0001
evaluaron por ecografía en 732 pacientes
IECA x IC 5,2 7,0 0,72 <0,0001
con enfermedad vascular o diabetes y
Internac x IC 3,0 3,5 0,87 NS
con/más un factor de riesgo, los efectos del
IC Fatal 0,5 0,6 0,88 NS
Semiol. IC 2,5 2,6 0,95 NS ramipril y la vitamina E sobre la progresión
M cv + IC 13,4 17,4 0,76 0,0001 de la aterosclerosis carotídea. El punto final
del sub-estudio fue la pendiente de
progresión anual del espesor medio de la íntima (relación íntima-media carotídea); esta media fue
0,0217 mms/año en el grupo placebo, 0,0180 mms/año en el grupo baja dosis de ramipril y 0,0137
mms/año en el grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La vitamina E no mostró efectos sobre la
tasa de progresión del espesor íntima-media carotídeo. O sea que la administración a largo
plazo de ramipril redujo la tasa de progresión de la aterosclerosis carotídea.
Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los
vasos sanguíneos, más allá de los hemodinámicos.(ver también más adelante)
323
También en la población del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril
sobre la microalbuminuria, tanto en diabéticos como en nodiabéticos[41].
Los IECA aumentan el VM y reducen la resistencia periférica sistémica asi como la presión de
capilar pulmonar de wedge. Producen dilatación arteriovenosa balanceada y disminución de la
retención de sodio y agua al interferir con la síntesis de aldosterona[41]. En la IC reducen los
sintomas y signos.
Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, además
de terapéuticamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril
Coronary Atherosclerosis Trial)[42] , que estudió 460 pacientes comparando los efectos del
enalapril con los de simvastatín, encontró ausencia de efectos antiateroscleróticos del primero
aunque si del último.
En el modelo murino de síndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colágeno IV, que
llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinúrico y antifibrótico del ramipril mediado
por regulación hacia abajo del TGF-β1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevención de las
consecuencias del síndrome en humanos[43].
Se ha observado que el quinapril administrado por vía oral suprime la actividad de la ECA en el
[44]
Sistema Nervioso Central después de tratamiento crónico . Esta inhibición tiene poderosa
influencia sobre el contenido de vasopresina, que sabemos está involucrada en la regulación
cardiovascular. Quiere decir que los efectos de los IECA sobre el SNC contribuyen a la eficacia
del tratamiento.
La experiencia con el uso clínico de los IECA muestran que los efectos no se hacen aparentes
sino después de varias semanas de tratamiento. Aproximadamente el 65% de los pacientes con IC
severa experimentan mejorías con
Cuadro 13-2. Efectos de los IECA estas drogas.
1) Neurohormonales
Reducción de la transformación Ang I en Ang II Podría haber algún efecto del
Acumulación de bradiquinina
Disminución de liberación de aldosterona enalapril sobre la función diastólica.
Disminución de liberación de vasopresina
Inhibición hiperactividad simpática
En pacientes con disfunción VI
Aumento tono parasimpático sistólica severa la dilatación
2) Hemodinámicos
Vasodilatación con disminución de resistencia progresiva se acompaña de una
periférica
Disminución de poscarga, con aumento de VM y disminución de la rigidez de
disminución de estrés parietal
3) Sobre remodelamiento cámara; se ha visto que el
Antimitogénico
Antifibrótico
tratamiento con enalapril es capaz
Mejoría de cargas hemodinámicas ventriculares de prevenir o revertir parcialmente
4) Antiarrítmicos
5) Antiinflamatorios esos cambios y que tiende a reducir
6) Antitrombóticos y fibrinolíticos
la masa y la esfericidad ventricular.
Los IECA disminuyen la proliferación de fibroblastos, la HVI y la dilatación ventricular, a través de
[45]
la BK .
Jugdutt y col.[46] han demostrado que el tratamiento prolongado con enalapril después de IAM
en perros produce reducción de la precarga ventricular, aunque no de la postcarga. La menor
324
carga diastólica se asocia con disminución de elementos de remodelación tales como expansión,
adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatación progresiva, y abombamiento regional con
formación de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del doble producto. El
enalapril a 6 meses se asocia con disminución del contenido de colágeno de la cicatriz del infarto
de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y función[47].
Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril serían: 1) Disminución de las
cargas por dilatación arterial y venosa; 2) mejor circulación colateral: 3) reducción de la injuria por
reperfusión y del tamaño del IM; 4) reducción de la actividad de la ECA circulante y de
neurohormonas cardiotóxicas; 5) reducción de la actividad local de la ECA y de factores de
crecimiento miocíticos y fibroblásticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento
marcado de la actividad del SRA (explicable por la acción antagónica del PNA). La acción del
inhibidor sobre la ECA local explicaría la disminución de la Ang II local y de factores de crecimiento
miocíticos y fibroblásticos.
En el Cuadro 13-2 se han agrupado los
Cuadro 13-3. Efectos protectores efectos generales de los IECA, y en 13-3 los
renales de los IECA efectos protectores renales.
Restitución presión-natriuresis
Tienen además efectos sobre el estrés
Inhibición reabsorción tubular de Na+
Disminución de Presión arterial oxidativo: tanto el captopril como el quinapril
Disminución producción aldosterona
disminuyen la producción de radicales
Disminución de proteinuria
[48]
Mejor perfil lipídico libres .
Disminución de flujo renal
En experiencias con el IECA quinaprilat se
Disminución de fracción filtración
Disminución de resistencia vascular ha demostrado que mejora el flujo sanguíneo
renal
miocárdico en pacientes con enfermedad
Disminución cicatrización y fibrosis
Disminución estrés oxidativo y radicales coronaria crónica estable[49].
libres
En casos de disfunción ventricular
sistólica crónica sin tratamiento, se observa progresión de la dilatación ventricular y
disminución de la rigidez de cámara. El enalapril lograría una “reversión de remodelado”,
impidiendo mayor dilatación, tendiendo a lograr reducción de masa y esfericidad
ventricular[50].
[51]
En la IC hay aumento de los niveles plasmáticos de N-A, y del comando adrenérgico . Como
hemos visto el tratamiento crónico con IECA de la IC se acompaña de una reducción de la
descarga simpática central.
[52]
Guazzi y col. han señalado que la inhibición de la ECA con enalapril mejora la difusión
alvéolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatación pulmonar y aumento del volumen
capilar, efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitación
de la capacidad de difusión es un importante mediador de la sintomatología provocada por
ejercicio en la IC.
325
El enalaprilat aumenta el control barorreceptor arterial y cardiopulmonar de la actividad

simpática en la IC. El aumento de las influencias inhibitorias se asocia con disminución en la
[53]
descarga simpática y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los IECA .
Los efectos de los IECA sobre los niveles de Ang II dependen del grado de respuesta de la
secreción de renina. Todos los IECA disminuyen Ang II, aumentan Ang 1-7 y aumentan la
renina plasmática. Cuando hay grandes aumentos de los niveles de renina a consecuencia
de los IECA se produce aumento de la Ang I y de sus metabolitos. Ang I puede producir
altos niveles de Ang II a través de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos,
atenuando así el efecto de la reducción de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y
puede contribuir a la reducción de eficacia de los IECA cuando son usados crónicamente.
Quiere decir que los IECA con mayor poder de supresión a nivel tisular son los más
importantes determinantes de protección renal. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., 2004
Evidencias que avalan el uso de los IECA en la IC

[9]
El CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de una serie de
ensayos multicéntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del tratamiento con IECA de la IC. Se
reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad promedio de 70 años, que recibieron al azar enalapril
o placebo (sumados a tratamiento convencional de digital y diuréticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad
con el tratamiento convencional a 6 meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que
recibió enalapril mostró una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%
respectivamente. En pacientes
con IC progresiva la reducción
de mortalidad fue del 50%. No se CONSENSUS I
observaron diferencias con Cumulative Probability of Death in the Placebo
respecto a Muerte Súbita (MS).
and Enalapril Groups
Figura 13-2
Se observó mejoría 0.7
significativa de clase funcional
Cum ulativ e Probability of Death
0.6 Placebo
con enalapril, así como Enalapril 31%
0.5 p=0.001 reduction
disminución de la cardiomegalia
radiológica y de 0.4 40%
[54]
medicaciones . p=0.002 reduction
0.3
Recientemente los
Investigadores del CONSENSUS 0.2
comunicaron los resultados del 0.1
seguimiento durante 10 años de
los pacientes del estudio 0
[55]
original . Hubo un período 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
inicial de tratamiento de Months
CONSENSUS Study Group
duración promedio de 6 meses N Eng J Med 1987
después del cual el enalapril se
mostró efectivo. La efectividad
se mantuvo por lo menos Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987)
durante 4 años. La conclusión
es que la mortalidad por IC en casos severos se reduce
significativamente con enalapril. En promedio el efecto
beneficioso se mantiene por varios años y el tiempo de
sobrevida se prolonga en un 50% (de 521 a 781 días)
En otro estudio, el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart- 50
[56]
45
Failure Trial) - en el que se comparó el enalapril versus
40
hidralazina mas dinitrato de isosorbide - se demostró que 35
se logra menor mortalidad con enalapril. La reducción de 30
la mortalidad fue del 33,6% al año, 28,2% a dos años, 14,4 25 Enalapr
a tres años, y 10,3% a 4 años. Se observó mayor beneficio 20 Hidr +dni
en los pacientes con miocardiopatía dilatada que en los 15
con enfermedad isquémica. A diferencias con el SOLVD, 10
estudio que analizaremos a renglón seguido, el V-HeFT II 5
encontró disminución de la frecuencia de muerte súbita 0
1 año 2 años 3 años 4 años
(MS). Figura 13-3
En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular
Dysfunction) se ha estimado que se puede prolongar la Figura 13-3
vida en un promedio de 9 meses con la adición de
enalapril a la terapéutica establecida de digital y
326
[30,57]
diuréticos . En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevención y Tratamiento
[30]
En el SOLVD Prevención se estudiaron pacientes asintomáticos con Fr.Ey. =< 35%. Los pacientes fueron
aleatorizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/día, en doble ciego, con un
seguimiento de 37,4 meses. Hubieron 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en el grupo enalapril y
por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no significativa reducción del riesgo de
muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se desarrolló IC clínica y los que murieron, y
combinándolos se observó que el número de estos casos fue menor en el grupo enalapril, con una reducción de
riesgo del 29% (p = 0,001). Además menos pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron
por la misma causa, con una significativa reducción de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusión fue que el
enalapril reduce la incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y también hay una tendencia a menor
número de muertes. Durante el seguimiento a cuatro años el tratamiento con enalapril disminuyó el riego de
aparición de IC clínica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente.
[57]
En el SOLVD Tratamiento (2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16% y por IC
progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusión fue que cuando se tratan 1.000 pacientes con IECA
durante tres años se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones.
En el SOLVD no se encontró disminución de mortalidad estadísticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo
entre 30 y 35%. La disminución de mortalidad en este grupo se debió exclusivamente a disminución de MS,
[57]
sugiriendo una explicación de los beneficios logrados no basada en la vasodilatación .
La mayor prolongación de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con más baja Fracción de
Eyección.
Otros estudios sobre la acción beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que han padecido
[7]
un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , usando captopril; el AIRE (Acute Infarction Ramipril
[6] [58]
Efficacy) y el AIREX (continuación del AIRE, AIRE Extension) , ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril
[59]
Cardiac Evaluation) ; que analizaremos mas adelante.
En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC clase II-III a los
[60]
cuales se les administró fosinopril (10/20 mg/día) o placebo en doble-ciego durante 24 semanas . Los objetivos
finales fueron el cambio de la duración en ejercicio máximo en banda sin-fin y la presentación de síndromes
clínicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono, internación, necesidad de mayor suplemento
de diuréticos, emergencias), o no. Los pacientes recibían concomitantemente diuréticos pero no digital. Se vió
mejoría del tiempo de ejercicio en treadmill en el grupo fosinopril. Fue más frecuente la mejoría de clase funcional
con fosinopril que con placebo. La mayoría de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos
clínicos indicativos de empeoramiento de la IC. Los síntomas de disnea, fatiga y disnea paroxística nocturna
mejoraron , y el edema mostró tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clínicos no requirieron tratamiento
digitálico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio similar, el FEST(Fosinopril
[61]
Efficacy/Safety Trial) , que estudió a 308 pacientes, obtuvo resultados similares. En ambos estudios no se
lograron mejorías porcentuales significativas de la sobrevida.
En un subestudio del SOLVD se analizó el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo “prevención” y en
129 del “tratamiento” - sobre la N-A plasmática y la actividad de renina plasmática (ARP), y en un subgrupo sobre
[62]
el Péptido natriurético atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y 12 meses de seguimiento . Los participantes
en “tratamiento” tenían niveles
[64] de neurohormonas
Garg y Yusuf , en una revisión de ensayos clínicos significativamente mas altas de
sobre el uso terapéutico de los IECA en la IC, encontraron los del brazo “prevención”. En
que estas drogas producen una significativa reducción en la el “tratamiento” los que
tomaron enalapril tuvieron un
mortalidad total, y en la combinación mortalidad u
mayor descenso de N-A que el
hospitalización. Beneficios similares se vieron con distintos grupo placebo ( p = 0,08). Es de
IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en destacar que en el SOLVD se ha
estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinapril y estudiado la significación
pronóstica de los niveles
lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. aparentan tener
plasmáticos de N-A, ARP y PNA
los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron en pacientes con disfunción VI
a los tres meses y continuaron al proseguir el tratamiento asintomática, y se ha llegado a
la conclusión que el aumento de
niveles de N-A en esos
pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de cuadros clínicos relacionados con
aparición clínica de IC o de síndromes isquémicos agudos. Sugieren que la modulación de la liberación de N-A
[63]
podría mejorar el pronóstico y/o reducir la mortalidad .
Como resumen, de acuerdo los distintos ensayos clínicos realizados, debe concluirse que los IECA son
ciertamente beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicación terapéutica.
. McKelvie, McConachie y Yusuf
[65]
señalaron, en 1994: “Ahora tenemos datos concluyentes de que los IECA
reducen la mortalidad, morbilidad, y síntomas en pacientes con baja fracción de eyección y/o IC. De tal forma los
IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no existan claras contraindicaciones. El uso
rutinario de IECA llevará a la prolongación de la sobrevida y a reducción en el número de internaciones por IC y
eventos isquémicos. La reducción de costos asociada con la prevención de esos eventos es probable que
compense sustancialmente los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser
prescriptos tan pronto como sea posible en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.
Podemos decir entonces que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los
síntomas de IC, y que también mejoran la capacidad para ejercicio, tal como se demuestra
327
[66]
en el metaanálisis de Narang, Swedberg y Cleland , donde se estudiaron 35 ensayos
aleatorizados (“trials”) que comprendieron a 3.411 pacientes. También se observan
[67]
mejorías del desempeño cardíaco en los ejercicios isométricos .
Aspectos farmacológicos de los IECA

La clasificación fármacodinámica establece tres clases[1]: 1) compuestos tipo-captopril que en la
conversión metabólica producen disulfuros; 2) Pro-drogas, por la cual la droga se activa solamente
cuando se convierte en ele elemento activo como pasa con el enalapril que se convierte en
enalaprilat en el hígado. Otros ejemplos de estas prodrogas: benazepril, cilazapril, perindopril,
quinapril y ramipril; y 3) compuesto hidrosoluble que no necesita producir metabolitos, siendo el
prototipo el lisinoppril.
Algunos IECA son mas lipofílicos que otros, tales como el ramiprilat y el quinaprilat. El
enalaprilat es hidrofílico. Sin embargo no se observan diferencias de acuerdo a su solubilidad con
respecto a su acción en el Sistema Nervioso Central. Estudiando la función endotelial se ve que el
quinaprilat mejora la vasodilatación dependiente del flujo (shear stress), mediada por el ON,
mientras que no así el enalaprilat, probablemente por mayor acceso tisular del primero por su
lipofilia[68].
Precauciones con el tratamiento de la IC con IECA

Hay algunas contraindicaciones o situaciones que obligan a precauciones para el uso de los
IECA, tales como : hipotensión arterial preexistente, estados hiperreninémicos (la estenosis arterial
bilateral de las arterias renales), la estenosis aórtica combinada con EC, la diuresis aumentada
con hiponatremia, la hiperpotasemia y enfermedad renal significativa preexistente. Los pacientes
que tiene depleción de volumen y sobre todo si son hiponatrémicos, tienen predisposición especial
a hipotensión arterial con la droga. Los IECA pueden tener efectos perjudiciales sobre la función
[69
renal en la IC al disminuir la tasa de filtración glomerular . La disfunción renal es más frecuente
en pacientes añosos, con IC severa y sobre todo aquellos con enfermedad renal preexistente[70].
Una forma de insuficiencia renal aguda causada por los IECA aparece generalmente al
iniciarse el tratamiento con la droga, pero puede presentarse aun después de meses o años de
medicación[71]. Se asocia con hiperkalemia. Se produce cuando la presión de perfusion renal no
puede mantenerse (por disminución de la PA) o cuando la tasa de filtración glomerular es muy
dependiente de la angiotensina. Son premonitores de esta disfunción la hipotensión preexistente y
las bajas presiones de llenado ventricular. La filtración glomerular depende especialmente de la
Ang II cuando hay disminución de volumen líquido extracelular, cuando hay estenosis vásculo
rrenales bilaterales o estenosis vascular renal de un riñón único o dominante, e en los
trasplantados renales.
Hay autores que señalan una interacción negativa de la aspirina con con los IECA[72-74]. Se ha
visto pérdida de los efectos hemodinámicos centrales de los IECA con el uso de aspirina.
Como contrapartida en un estudio en 11.575 pacientes realizado por Leor y col.[75], sobre aspirina
y mortalidad en pacientes tratados con IECA, el uso de aspirina (<260 mg/día) se asoció con
328
menor mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que
sugieren atenuación de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.
El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclutó a 279 pacientes.
Mostró tendencias a peor evolución y a un significativo riesgo de internación por IC en el
grupo aspirina, comparado éste con los grupos warfarina o placebo. Cleland JG, Finlay I,
Jafri S, Sutton G, et al.: The Warfarina/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized
trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J
2004;148:157-64
Dosis aconsejables de los IECA

Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta. Por ejemplo
[5] [56]
en el CONSENSUS la dosis de enalapril fue de 40 mg/día en 2 tomas, en el V-HeFT II fue de 20 mg/día en una
[57]
toma, y en el SOLVD de 20 mg/día en dos tomas, es decir dosis altas.
El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes de clase
funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35 mg), si bien no
disminuyen más la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una significativa reducción de la incidencia
[76]
de la combinación de muerte y reinternación .
Si se comparan los resultados de “altas dosis” del
Tabla 13-IV. IECA y dosis diarias aconsejadas
ATLAS con los de los ensayos CIBIS II, MERIT-HF, y
IECA Dosis Dosis RALES (ver más adelante), sus beneficios son
inicial mantenimiento. extremadamente modestos. De tal forma, se debe pensar
Benazepril 2,5/d 5-10 x 2 en añadir bloqueantes beta-adrenérgicos antes que
incrementar la dosis del IECA. Y en casos de IC severa
Captopril 12,5 x 3 25-50 x 3 el agregado de espironolactona también evitará recurrir
Enalapril 2,5/d 10-20 x 2 a grandes dosis de IECA.
[77]
Lisinopril 2,5/d 20-40/d Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt
consideran que no se deben usar dosis mayores de
Perindopril 2/d 4-8/d aquellas probadas como efectivas en estudios de
Quinapril 5/d 10-20 x 2 mortalidad en IC controlados por placebo: enalapril 10
Ramipril 1,25-2,5/d 5-10 x 2 mg 2 veces por día, captopril 50 mg 3 veces por día y
lisinopril 10 mg por día.
Cilazapril 2,5-5/d 20-40/d [78]
El estudio NETWORK no demostró relación entre
Trandolapril 2/d 4-8/d dosis de enalapril y evolución clínica, usando dosis de
2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea
5 mg/día, 10 mg/día y 20 mg/día, durante 6 meses.
[79]
Para Jorde y col. las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima, efecto que si
[80] [81]
puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg y Massie proponen altas dosis de
mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-IV)
La optimización de la dosificación de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de internación y bajar
[82]
significativamente los costos de atención de los pacientes con IC . La Agency for Health Care Policy and
[83] [84]
Research (AHCPR) así como las guías de AHA/ACC y el ACTION-HF recomiendan una dosis de enalapril =>20
mg/d o su equivalente como tratamiento de primera línea en IC.
Efectos colaterales de los IECA

Tabla 13-V. Efectos colaterales de Enalapril en
IC, en el estudio SOLVD. El primero de los IECA, el captopril,
Efec.colateral. Enalapril Control Valor P pareció en un principio que producía una
Hipotensión 14,8 7,1 <0,0001 serie de efectos perniciosos colaterales,
Hiperazoemia 3,8 1,6 <0,0001 pero después se vio que algunos de
Tos 5,0 2,0 <0,0001
estos estaban vinculados a las dosis
Fatiga 5,8 3,5 <0,0001
utilizadas. Se relataron por ejemplo la
Hiperkalemia 1,2 0,4 0,0002
aparición de neutropenia sumamente
Angioedema 0,4 0,1 <0,05
grave, aún fatal, enfermedad renal
Retiro de droga 15,2 8,6 <0,0001 progresiva con proteinuria en aumento,
Total 28,1 16,0 <0,0001 rashes dérmicos, pérdida del gusto y
angioedema. Actualmente la neutropenia es rara.
329
El angioedema permanece como un riesgo serio aunque muy infrecuente. La incidencia sería
de alrededor del 0,4%. Se presenta como edema subcutáneo de la cara, lengua, faringe y glotis[1].
El mas frecuente efecto colateral es la tos seca persistente y molesta que se presenta en
aproximadamente el 3-22% de los casos[1], más frecuentemente en mujeres. Algunas veces obliga
a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK, razón por la
cual los bloqueadores del receptor de Ang II no producirían ese indeseable efecto. Hay quienes
sostienen que la tos se mejora en algunos casos puntuales incrementando la dosis del IECA, dado
que podría ser una manifestación de insuficiente tratamiento. Otros sugieren cambiar de inhibidor
como forma de superar el problema.
La hipotensión arterial es un efecto colateral adverso que dificulta la iniciación del tratamiento o
la optimización de dosis, sobre todo en ancianos, o en hiponatrémicos. Se presenta en pacientes
con IC avanzada, tratada con altas dosis de diuréticos. El uso de pequeñas dosis iniciales de
IECA, o evitando transitoriamente el uso de diuréticos, puede permitir establecer la terapéutica.
Cuando se dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeñas dosis con controles
cada 2-4 hs de la presión arterial permiten establecer la dosificación adecuada. Con enalapril la
hipotensión aparece 4-5 horas después de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no
provoca descenso tensional con primera dosis
La insuficiencia renal es común en la IC y el empeoramiento de la función renal es un frecuente
efecto colateral del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la
creatininemia. Los IECA tienden a incrementar el potasio sérico a través de la reducción de la
liberación de aldosterona Por eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en
casos severos de IC (usar dosis pequeñas de 25 mg/d y hacer control con monogramas
Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y como prevención secundaria

Una desfavorable evolución del IAM es la remodelación ventricular con aumento del volumen
ventricular. La dilatación es en principio un mecanismo de adaptación, y se presenta en
aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresión de la
dilatación que lleva a la IC; de allí el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevención de la IC.
[7]
En el estudio SAVE , usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 días después del IAM),
asintomáticos con Fr.Ey. =<40%, se observó una reducción de mortalidad del 19% y una
significativa reducción de la aparición clínica de IC. Resultados similares aunque menos
[85] [86] [30,57,62,87]
significativos se obtuvieron en el GISSI-3 y el ISIS-4 . Tanto en el SOLVD como en el
[7,88]
SAVE se observó disminución de la incidencia de IAM en los medicados con IECA por su
disfunción cardíaca.
Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevención de la IC en caso de
pacientes que han sufrido un IAM[89]. Se debe fundamentalmente a la acción de la droga,
contrarrestando los efectos del remodelado ventricular y probablemente mejorando la sobrevida.
330
En Tabla 13-VI se enlistan estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevención
secundaria como para el remodelado ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el
tratamiento de la IC crónica.
Se ha pensado que existen diferencias en los resultados cuando la administración del IECA en
el IAM es hecha precozmente. De allí se han suscitado varios ensayos multicéntricos que han
estudiado ese aspecto.
En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro de las 24 horas de
producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a mortalidad entre el grupo con la
[90,91]
droga y el placebo . O sea que el tratamiento precoz, dentro de las 24 hs de iniciación del IAM no mejoró la
sobrevida en los 180 días de seguimiento. El estudio se terminó prematuramente por esa causa.
[86]
En el estudio ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) se reclutaron 58.050 pacientes con sospecha
de IAM asignados en forma aleatorizada a captopril o placebo (aparte recibieron nitratos y magnesio) admitidos
dentro de las 24 horas del inicio del IAM, para evaluar los efectos sobre morbilidad y mortalidad a 5 semanas.
Captopril redujo la mortalidad a
5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni
Tabla 13-VI. Ensayos de IECA en IAM: Prevención los nitratos ni el magnesio
secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no cambiaron las cifras de
significativo mortalidad. La disminución del
riesgo de mortalidad del 7,19%
Estudio Droga N°pac Durac RR P a las 5 semanas implica una
. % diferencia de 4,9 ± 2.2 menos
muertes por cada 1000
ACE IMIC IECA 100.00 30 d 7 0,004 pacientes tratados por un mes,
0 pero este beneficio absoluto
podría ascender a 10 muertes
AIRE Ramipril 2.006 15 m 27 0,002 menos en subgrupos con
[82]
infarto previo o IC severa . El
AIREX Ramipril 603 3a 36 0,002 beneficio sobre mortalidad se
CATS Captopril 298 3m NE mantuvo a 12 meses (5,4 ± 2,8
casos menos por 1000 tratados
CCS-1 Captopril 13.634 1m NE NS en 12 meses.
En el GISSI-3 hubo un
CONSENSUS Enalapril 6.090 6m NS Susp. reducción de riesgo del 11%,
II usando lisinopril (5 mg per os) y
trinitrato de glicerilo en 18.895
ECCE Captopril 208 4s NE NS pacientes , administrados
FAMIS Fosinopril 285 2a 29 0,04 dentro de las 24 horas del inicio
[85,92]
del IAM . También se
GISSI 3 Lisinopril 6.405 6s 11 0,03 observó el efecto de lisinopril
HEART Ramipril 352 14 d NE <0,05 precoz en el IAM (dentro de las
24 hs) en pacientes con
ISIS 4 Captopril 58.050 5s 7 0,02 diabetes mellitus, obteniéndose
una marcada reducción de la
SAVE Captopril 2.331 42 m 19 0,019 mortalidad a 6 semanas (30% vs
5%) y a 6 meses (20% vs
SMILE Zofenopril 1.156 1a 29 0,01 [93,94]
0%) .
TRACE Trandolap. 1.749 4a 22 0,001 Las evidencias que hemos
destacado, juntamente con la
[88] [94] [36]
del SAVE , la del TRACE , y la del HOPE , permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del
paciente diabético con un IAM.
El estudio ACE IMIC (Angiotensin-converting-enzyme Inhibitor Myocardial Infarction

[95]
Collaborative Group) es un meta-análisis que englobó a 98.496 pacientes, provenientes de los
[96]
estudios CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 y CCS-1(Chinese Cardiac Study-1) . Los resultados
permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA deben ser instituidos de inmediato
durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicación de rutina; 2) Los beneficios se
observan durante los primeros días del IAM, indicando que no son consecuencia de acción
favorable sobre remodelamiento; 3) Los beneficios son mayores en los subgrupos de mas alto
riesgo. El riesgo y la contraindicación de los IECA es la hipotensión arterial marcada, como puede
331
verse en ancianos. En este meta-análisis se ha calculado una disminución de la mortalidad para

los primeros 30 días del 7% (2p <0,004). En la Tabla 13-VI se observa la Reducción de Riesgo de
muerte de estos estudios.
[97]
En el SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con IAM
recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observó una reducción de Riesgo Relativo de la
combinación de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al año fue menor en el grupo zofenopril que
en el control (Reducción de riesgo 29%, p=0,011). Hubo también reducción de la incidencia de IC grave en
pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de reperfusión.
[98]
En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes . El estudio investigó los efectos
del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observó, a los 12 meses, una significativa menor
incidencia de dilatación ventricular y progresión hacia IC, comparando con placebo, sobre todo en pacientes con
IAM de mediano tamaño. Hubo disminución de incidencia de episodios isquémicos posinfarto.
[99]
En el estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters) se estudiaron 208
pacientes con IAM, y se observó el desarrollo de IC (midiendo consumo de O ) en 4 semanas. Se observó una
2
disminución significativa del riesgo de la combinación muerte y/o IC de más del 10% (p = 0,03).
[7,88]
En el SAVE se redujo la necesidad de hospitalización por IC con una disminución de riesgo del 22%, y con
respecto a mortalidad una reducción de riesgo del 19% (resultados estadísticamente significativos).
[58,94]
En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study) , donde se estudiaron 1.749 pacientes sobrevivientes
de IAM, se administró trandolapril desde los 3-7 días de iniciado el cuadro. En el seguimiento a 4 años se vio que el
tratamiento con trandolapril reduce las tasas de muerte, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y progresión a
IC severa.
[100]
En el estudio HEART (Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM de cara anterior,
usando ramipril precozmente (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto sobre remodelado y
recuperación de la Fr.Ey..
[6,101]
El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) investigó a 1.986 pacientes con IAM e IC, quienes fueron
asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al día, pasando a las 48 hs a 5 mg dos veces al día. Se hizo
un seguimiento de 15 meses (mínimo de 6 meses), y el objetivo primario fué la mortalidad por toda causa y el
objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresión a IC
severa/resistente, IAM o stroke). Se buscó además un grupo en el que la mayoría había recibido un diurético o un
vasodilatador alguna vez antes del IAM. No se estudió Fr.Ey. En determinados casos la terapéutica comenzó a los
3-10 días después del IAM.. Hubo una marcada reducción de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p = 0,002).
[58]
El estudio AIREX fue una extensión del AIRE, y reclutó 603 pacientes provenientes del mismo. Se los siguió
por un mínimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo muerte por toda causa en el
38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302 pacientes que recibieron ramipril, representando
una RRR(Reducción Relativa de Riesgo) del 36% (p=0,002) y una RAR (Reducción Absoluta de Riesgo) del 11,4%.
Esos resultados indican que la administración de ramipril a pacientes con IC después de infarto de miocardio
proporciona un gran y sostenido beneficio.
[102]
Foster, Johnson, Barilla y col. han encontrado en sus investigaciones en pacientes que
sufrieron un IAM, y que tenían una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA luego del IAM
mejora la función ventricular en presencia de: 1) una disminución de la relación entre masa y
volumen de la cámara ventricular; 2) una disminución de la relación entre espesor de pared y
volumen ventricular del
Tabla 13-7 N° episodios prevenidos por
Eventos cada 1000 pacientes tratados miocardio no infartado; y 3) un
por 4 a 5 años con ramipril.
aumento del estrés de pared de
Muertes 18
IM 16 fin de sístole. Estos hechos
Procedimientos 26 indican que ante el uso de IECA
revascularización
el VFD significativamente
IC 26
Paro cardiaco 5 incrementado no es balanceado
Complicaciones Diabéticas 12 por un aumento de masa
Nueva diabetes 16 ventricular o del espesor de
N°total de eventos prevenidos 128 (NNT=8)
pared, señalando hipertrofia
N°de personas en las que es 59 (NNT=17)
prevenido un episodio (NNT: N° inadecuada; pero pese a lo
necesario de tratar)
señalado, la Fr.Ey mejoró
332
sustancialmente son el IECA. ¿Podrá ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio
de las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que deberán investigarse en el futuro.
El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)[103] fue el
primer estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre el
remodelamiento ventricular, con un bloqueante beta-adrenérgico (carvedilol),. Se reclutaron 572
pacientes, en su mayoría de Clase funcional II (NYHA). La combinación de las drogas
mencionadas produjo una reducción del Indice de VFS de VI en 18 meses de aproximadamente 6
ml/m² (P<0,002). La mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que
la combinación de un bloqueante beta con un IECA es la mejor opción para la mayoría de los
pacientes.
Flather, Yusuf, Köber, Pfeffer y col.[104], en un meta-análisis de los estudios
SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el año 2.000, señalaron: “En pacientes con
disfunción ventricular izquierda después de IAM, hubo una disminución del 28% de las
tasas de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores
de la ECA. La Reducción Relativa de Riesgo implica la prevención de por lo menos un
episodio en 70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se
vieron en los enfermos con más baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan
fundamentalmente en los infartos grandes, proclives a dilatación ventricular. Los
resultados beneficiosos de los IECA no se modificaron por la administración coetánea de
aspirina. Se observó un efecto favorable aditivo cuando se usaron IECA en pacientes que
estaban recibiendo beta bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palmariamente que
el uso de los IECA después de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectro de
pacientes…
En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon[105], 196 hombres y 281 mujeres con IM
previo y disfunción ventricular izquierda asintomática (Fr.Ey. <=40%) fueron seguidos
prospectivamente, observándose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su
relación con la medicación que mantenían. El 22% recibió solamente bloqueantes beta-
adrenérgicos(BB), el 19% solamente IECA, el 28% BB más IECA, y el 31% ninguna de las dos
drogas.. Hubo una reducción de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con sólo
BB, del 17% con sólo IECA y del 37% con el tratamiento de BB más IECA. Hubo una significativa
reducción del desarrollo de IC del 41% con solamente BB, del 32% con sólo IECA, y del 60% con
la combinación BB con IECA.
Efectos antiateroscleróticos de los IECA

[106]
Anticipándose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger sugirieron en 1996 que
los IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formación de
trombo. A través de un meta-análisis que abarcó a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, V-
HeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque
333
mejoran los síntomas sino también porque previenen la progresión de la disfunción

ventricular, reducen la mortalidad y probablemente estabilizan el proceso aterosclerótico.
Los ensayos QUIET, HOPE, MICRO-HOPE, SECURE, EUROPA y PEACE, aunque no
referidos estrictamente a IC, se relacionan con la posibilidad de efecto antiaterosclerótico de los
IECA.
[108]
Yusuf dice en una reciente Editorial: “el estudio HOPE tiene importantes implicancias clínicas, de
investigación y de salud pública. Las aplicaciones del estudio probablemente mejorarán la salud de millones y
aportarán una guía para futuros desarrollos terapéuticos de la enfermedad cardiovascular áterotrombótica y la
diabetes.”
[107]
El QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) evaluó el efecto antiaterosclerótico del quinapril después de
intervenciones coronarias por cardiopatía isquémica y aterosclerosis coronaria. Se estudiaron 1.750 normotensos
sometidos a angioplastia o aterectomía, con cifras normales de LDL y Fr.Ey >40%. No se apreciaron diferencias en
tasa de reestenosis entre grupo quinapril (20 mg/d) y grupo placebo, luego de 3 años de seguimiento. Pero los
pacientes con LDL aumentado que recibieron placebo tuvieron una más rápida progresión de aterosclerosis que
los tratados con quinapril (sin diferencias estadísticamente significativas).
[36-39,108]
El HOPE, que hemos analizado previamente , ha demostrado en forma concluyente que
el ramipril reduce el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y ACV. Además: 1)
disminuye la necesidad de revascularización; 2) disminuye el desarrollo de nueva IC; 3) disminuye
la presencia de nefropatía diabética; 4) disminuye los nuevos diagnósticos de diabetes. Los
efectos favorables no serían consecuencia de la acción hipotensora del ramipril, aunque se
asemejan a los obtenibles con hipotensores en pacientes hipertensos.. El número de episodios
prevenidos por cada 1.000 pacientes tratados es muy importante, según puede verse en la Tabla
13-VII
[38]
El MICRO-HOPE , es un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la evolución
cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. Se seleccionaron 3.577 pacientes mayores de
55 años de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular, que recibieron hasta 10 mg diarios de
ramipril y 400 UI/día de vitamina E, en un seguimiento a 4,5 años (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor
en función de los evidentes beneficios de la droga). El ramipril bajó el riesgo del punto final combinado (IM, stroke,
muerte cardiovascular) en un 25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte
cardiovascular en 37%(p=0,0001), revascularización en 17%; y nefropatía manifiesta en 24%(p=0.027). También se
redujo la tasa de aparición de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevención de episodios
cardiovasculares y nefropatía manifiesta, más allá de su efecto hipotensor, mostrando propiedades protectoras
vasculares y renales en diabéticos.
[40]
También hemos mencionado al SECURE , subestudio del HOPE que muestra que el ramipril previene la
[35]
progresión de la ateroesclerosis carotídea .
El estudio EUROPA[109] (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in

stable coronary Artery disease) reclutó 12.218 pacientes con enfermedad coronaria de 24 paises
de Europa, los que fueron asignados al azar a 8 mg/d de perindopril o placebo. El 64% había
tenido un IM previo, el 61% tenía evidencias angiográficas de enfermedad coronaria, el 55% había
sido revascularizado. No presentaron IC o disfunción ventricular. De esa población fueron
asignados al azar 6.110 a perindopril (8 mg una vez por día) y 6.108 a placebo. El punto final
primario combinado fue mortalidad total, IM no fatal, angina inestable y paro cardiaco con
reanimación exitosa. El 12% de los pacientes eran diabéticos. Los del grupo perindopril alcanzaron
el punto final primario en un 20% menor que el grupo placebo (P = 0.0003)[110].
[111]
En el estudio PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition trial) se
investigaron 8.290 pacientes con enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%, asignados al azar a trandolapril (4 mg/d) o
placebo durante 5 años, con control a doble-ciego; los pacientes recibían tratamiento convencional con aspirina,
hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenérgicos y antagonistas cálcicos. El punto final primario fue mortalidad
cardiovascular, IM no fatal o revascularización. El seguimiento fue de 4,8 años (promedio). La hipótesis era que los
pacientes con enfermedad coronaria estable y función ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen
beneficios por el aditamento de IECA a la terapia moderna convencional. La incidencia del punto final primario fue
del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no significativa). La conclusión final fue
334
que no obtuvieron evidencias de que la añadidura de IECA aporte ulteriores beneficios disminuyendo muerte por
causas cardiovasculares, o infarto de miocardio, o revascularización
Cuadro 13-3. Efectos protectores de los IECA y BRA[109]. Bloqueadores del

1. Vasodilatadores
Reducción de la Presión arterial Receptor de la Ang II (
Disminución de poscarga
BRA)
2. Antiproliferativos
Disminución crecimiento celular La angiotensina (Ver
Reducción remodelado ventricular
Reducción remodelado vascular Capítulo 4) ejerce su acción a
Reducción crecimiento matriz extracelular través de receptores
3. Antiadrenérgicos
específicos: el receptor AT-1 y
4. Natriuréticos
5. Reducción de precarga (venodilatación) el receptor AT-2. Los AT-1 se
6. Antitrombóticos y fibrinolíticos (sólo los IECA) encuentran en la corteza y
7. Activación de AT.2
Antagonismo de proliferación neointimal médula de las suprarrenales, en
Antagonismo de hipertrofia ventricular el cerebro, riñón, músculo liso
[112-114]
vascular y corazón ;
Angiotensinógeno Willebheimer R. et al
EurHeart J 1999;20:997
mientras que los receptores AT-
RENINA
IECA
Angiotensina I 2 se encuentran en tejidos
Catepsina. fetales y su número disminuye
Quimasa.
ECA Bradicinina
después del nacimiento,
CAGE
Angiotensina II encontrándose en los mismos

BRA RECEPTOR
Productos
BK II
órganos que los AT-1, y también
Inactivos
en el cerebelo y en los vasos
RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2 ON
glomerulares del riñón. Figura
VASODILATACION
13-4.
VASOCONSTRICCION ANTIPROLIFERACION
DIFERENCIACION CEL. DIURESIS/NATRIURESIS
RETENCION SAL/AGUA
REMODELACION REPARACION TISULAR ANTI-
ANTI-REMODELACION El receptor AT-1 recibe a la
Figura 13-4. Formación de Ang II. Vias habituales y alternativas, Ang II, y por medio de la
Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON
proteína Gq activa la fosfolipasa
C- quien va a hidrolizar al fosfatidilinositol-difosfato generando inositol-trifosfato (IP3) y
diacilglicerol. En el músculo liso vascular la hidrólisis de la fosfolipasa C- se produce por medio
++
de tirosina. El IP3 provoca aumento de entrada de Ca en la célula, mecanismo que aumenta la
contractilidad. En la rata se han descripto dos isoformas del receptor AT-1 : AT-1a y AT-1b, siendo
la primera la predominante en el MLV , corazón y pulmón e hipotálamo . El primer antagonista del
receptor AT-1 descubierto fue el losartán, molécula no peptídica. Actualmente se conocen
además, el valsartán, el irbesartán, el telmisartán, el eprosartan, el candesartán cilexetil y el
olmesartan medoxomil, mas algunos otros aún sin nombre químico, en Fase I o II de investigación.
335
Estos inhibidores del receptor AT-1 o antagonistas del receptor de Ang II (AIIa) han sido
introducidos en la práctica como hipotensores, siendo más reciente su uso en el tratamiento de la
IC. Actualmente se los denomina en inglés ARB (Angiotensin Receptor Blocker), en vez de AIIa y
en nuestra exposición los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina)
Comparten con los IECA efectos protectores cardíacos (Cuadro 13-3) como lo señalan Huber y
[115]
col. .
Cuadro 13-4. Actividades mediadas por AT.1 Los IECA producen acumulación de
y AT.2[116] BK, la cual estimula la producción de ON
Receptor AT.1 Receptor AT.2
y de PGI2, que es responsable de la tos
*Vasoconstricción *Estimula apoptosis
*Síntesis/liberación *Antiproliferativo y del edema angioneurótico. Al
aldosterona *Diferenciación, desarrollo
+
*Reabsorción renal de Na embriológico disminuirse la transformación de Ang I en
*Crecimiento cardiaco *Crec. células endoteliales
*Proliferación CMLV *Vasodilatación Ang II, desaparece la retroalimentación
*Facilitación actividad
SNS negativa de la Ang II sobre la renina, con
*Aumento actividad SNS
*Liberación vasopresina lo cual hay mayor producción de Ang II
*Disminución flujo renal
*Inhibición renina que vuelve a niveles normales. Cuando
se utiliza a los BRA se produce aumento
de Ang II, habiéndose supuesto que este exceso podría activar a los receptores AT.2. Es decir que
tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II.
Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Cuadro 13-4,
[116]
tomada de Johnston y Risvanis .
[117]
Dickstein, Chang y col. han comparado los efectos de losartan y enalapril sobre el estado
clínico y el desempeño de ejercicio en pacientes con IC moderada o severa. No se presentaron
diferencias significativas en la capacidad para ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos),
estado clínico (índice disnea-fatiga) y activación neurohumoral (evidenciable por niveles de N-A,
PNA). Los resultados que obtuvieron sugieren que ambas drogas son de comparable eficacia y
tolerancia en el tratamiento a corto plazo de IC congestiva severa.
La Ang IV provoca regulación hacia arriba de la expresión de PAI-1 y estimula su secreción.
Mehta JJ, Li DY, Yang H, Raizada MK.: Angiotensin II and IV stimulate expression and
release of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured human coronary artery endothelial
cells. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:789-94
------------------------------------------------------
Pese a una misma reducción de la presión arterial, los IECA producen mayor reducción de
PAI-1 que los BRA, en pacientes hipertensos con resistencia a la insulina.. Brown NJ,
Kumar S, Painter CA, Vaughan DE.: ACE inhibitiion versus angiotensin type 1 receptor
antagonisma: differential effects over PAI-1 over time. Hypertension 2002;40:859-65
----------------------------------------------------------
Los BRA producen estimulación del receptor AT2, que puede ser menos beneficiosa que lo
que ha sido propuesto y en algunas circunstancias hasta puede ser perjudicial,
produciendo promoción de crecimiento, fibrosis e hipertrofia, efectos proinflamatorios y
aterogénicos. En ratones transgénicos la sobreexpresión crónica de AT2 es causa de
disminución de la contractilidad miocítica, dependiente tanto de calcio y del pH como en
respuesta a la Ang II. En humanos la sobreexpresión de AT2 se asocia con mayor hipertrofia
cardiaca, y se ha demostrado un papel crítico del mismo en el desarrollo de miocardiopatía
dilatada. Hay estudios que vinculan la ruptura de placa a aumento de la MMP-1 consecutiva
336
a estimulación del receptor AT2, y a apoptosis celular en la placa. Es también probable que
exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activación del receptor AT4, por parte de
los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi inhibe la producción de
PGI2. El estudio VALUE encontró que el valsartan se asoció con un aumento significativo
(15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con amlodipina, en pacientes hiper6ensos de
alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se asoció con un significativo
incremento del 52% de IM comparado con placebo. Strauss MH, Hall AS.: Do angiotensin
receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?. Circulation 2006;114:838-54
[118]
En el Losartan Pilot Exercise Study se observó buena tolerancia al losartan y efectos similares - en relación
a tolerancia al ejercicio - a los obtenidos con enalapril
Tanto el losartán como el enalapril aumentan en forma similar el consumo pico de oxígeno y la tolerancia al
[119,120]
ejercicio en los pacientes con IC; además estas drogas actúan sinérgicamente .
[121,122]
En el estudio ELITE I (Evaluation of Losartan in the Elderly ) se encontró que el losartán fue superior a
captopril en relación a efectos sobre: a) mortalidad total; b) mortalidad total y/o internación por IC; y c) internación
por cualquier causa; sin embargo esos puntos finales fueron secundarios, siendo el punto final primario la
tolerancia a las drogas investigadas. En ese estudio apareció inesperadamente en el análisis estadístico una
[121]
marcada menor mortalidad con losartán comparado con captopril . Pero este resultado se comunicó pese a que
la mortalidad no había sido designada como punto final en el diseño del estudio. Este resultado tuvo amplia
repercusión, motivando cambios sustanciales en los tratamientos, sobre todo en ancianos.
El hecho que por diseño el ELITE I no investigaba mortalidad, pero que en sus resultados aparecían
[123]
modificaciones sustanciales de la misma, motivó la realización del ELITE II , probablemente con la idea de
evaluar con estrictez estadística los resultados del ELITE I. Se reclutaron 3.152 pacientes con IC, clase funcional II-
IV, mayores de 60 años, y Fr.Ey. =<40%, que fueron aleatorizados a captopril o losartán. El seguimiento promedio
fue 555 días. No se observaron diferencias significativas en mortalidad por toda causa (11,7% losartan vs 10,4%
captopril, mortalidad annual promedio) o MS o paros cardiacos reanimados entre los dos grupos de tratamiento.
Los pacientes del grupo losartán tuvieron significativos menores efectos secundarios.
Según Di Bona el losartán mejora la regulación barorrefleja cardíaca de la actividad simpática renal en
[124]
pacientes con IC, con aumentada capacidad de excreción de cargas de sodio y agua .
Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no
llegan a inhibir mas del 70% de la producción de Ang II, pues hay caminos alternativos de su
producción que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente se
obtendrían efectos aditivos con beneficios significativos de la geometría ventricular y de la función,
[125]
y además modulación de la actividad neurohormonal .
De allí la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresión
[125-127]
mas completa del SRA .
[127]
Krombach y col. han combinado un BRA, el valsartán, con un IECA, el benazaprilat, en un modelo de IC
experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados indican que en la IC en desarrollo la combinación de
esas drogas disminuye la resistencia periférica y mejora la distribución de flujo regional , en mayor grado que cada
droga separadamente. Las drogas combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC.
[128]
Spinale y col. , del mismo grupo de investigadores que Krombach y usando el mismo modelo experimental,
han estudiado si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activación
del receptor AT-1, y si la combinación de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el síndrome. El
marcapaseo crónico a frecuencia rápida provoca dilatación ventricular izquierda y falla de bomba. El BRA no
atenúa el grado de dilatación, y no mejora la fracción de acortamiento y el volumen sistólico. Pero combinando el
valsartán con el IECA se logra reducción de la dilatación ventricular y mejoría de la función cardíaca (mejor
fracción de acortamiento y mejor volumen sistólico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como también la
presión pulmonar. Se observa disminución de la frecuencia cardíaca probablemente por reducción del tono
simpático. Con respecto a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reducción de sus niveles, pero no
pasa lo mismo con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo
acciones inhibitorias sobre el endotelín que se muestra elevado en este tipo de IC, pero sí si son administradas
conjuntamente. La combinación de las drogas también produce efectos favorables de descenso de la aldosterona.
[129]
Spinale y col. han demostrado (en el cerdo marcapaseado) que el bloqueo combinado con IECA y BRA
normaliza la duración del potencial de acción miocítico y produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del
músculo cardíaco. Los BRA no reducen o impiden la dilatación ventricular, mientras que los IECA atenúan la
dilatación significativamente. O sea que el valsartan no interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo
hace el IECA. La conclusión final es que en los experimentos mencionados el valsartan no confiere efectos
protectores similares a los de benazaprilat con respecto a función y geometría ventriculares, pero que la
[129]
combinación de ellos aporta importantes beneficios adicionales .
[130]
En nuevos estudios de este grupo de investigadores , se ha encontrado que una baja dosis de BRA reduce
las resistencias vascular sistémica, pulmonar y coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la
administración de dosis tanto bajas como altas de valsartán provoca reducción de la resistencia coronaria. La
dosis alta de valsartán durante ejercicio causa reducción del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular
337
esquelético, e incrementa los niveles plasmáticos de endotelín-1. Esto significa que la actividad elevada de los
[130]
receptores AT-1 se presenta tanto en reposo como en ejercicio . La mejoría del flujo miocárdico indica que éste
está reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia relativa
provocada por marcapaseo influye lógicamente sobre el desempeño del ventrículo. Serían entonces los receptores
AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de resistencia coronaria. Se ha investigado
con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto hemodinámico de la disminución de presión de perfusión
sobre la circulación coronaria. El valsartán (baja o alta dosis) no modificó el flujo renal o de músculos esqueléticos
durante ejercicio.
[125,128-130]
Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo , se ha observado incremento
importante de los niveles plasmáticos de endotelína, que se correlaciona con el grado de aumento de la
[131-133]
resistencia vascular pulmonar .
[134]
El RESOLVD (The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction
Pilot Study)es un ensayo sobre bloqueo neurohormonal en IC usando: un BRA, el candesartan
cilexetil; un IECA, el enalapril; y un bloqueante beta-adrenérgico, el metoprolol. Los objetivos
primarios del Estadio I fueron determinar la eficacia ( a través de la prueba de 6 minutos de
caminata) e inocuidad del candesartan, por separado, y en combinación con enalapril, versus
enalapril como única droga. Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de las
combinaciones mencionadas sobre las neurohormonas, la función ventricular, los síntomas y la
calidad de vida. En el Estadio II -con los mismos objetivos - se observó el efecto de añadir
metoprolol o placebo a las anteriores medicaciones. Los pacientes reclutados fueron sintomáticos
de clase funcional II-IV, con Fr.Ey. <40% y que podían recorrer una distancia de caminata en 6
minutos de hasta 500 mts. Los resultados del RESOLVD I han mostrado que no hay diferencias
entre los grupos con una droga con respecto a capacidad para ejercicio, deterioro sintomatológico
o calidad de vida; el tratamiento combinado sin embargo logró niveles más bajos de aldosterona,
mayor reducción de la presión arterial, mejoría de la Fr.Ey., disminución de la dilatación cardíaca,
y mayor reducción de ANP y de BNP, que lo que se consigue con las drogas por separado. No
hubieron diferencias significativas en mortalidad, empeoramiento de la IC o internaciones. El
RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6 meses buena tolerancia de la
droga pero sin mejoría alguna en la prueba de 6 minutos, clase funcional de la NYHA o los
puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la Fr.Ey, y prevención de la
[135]
dilatación cardíaca con metoprolol .
El RESOLVD fue interrumpido dos meses antes de completarse debido a preocupaciones de
su Comité de Seguridad Externa y Eficacia acerca del aumento de mortalidad y morbilidad con la
monoterapia con candesartán[136,137]. Los hallazgos principales fueron la ausencia de apreciables
diferencias entre los tratamientos con respecto a desempeño de ejercicio, clase funcional (NYHA)
o calidad de vida. Hubo tendencia a mayor número de eventos en el grupo de candesartán o en el
candesartán combinado con enalapril, que en el grupo de enalapril como monoterapia. La
combinación de candesartán y enalapril previno los incrementos de volumen ventricular que se
observaron cuando se usaron aisladamente cada droga. También con la combinación se vieron
menores niveles de aldosterona y de Péptido Natriurético Miocárdico Cerebral (PNMC)[137].
Los Investigadores del Estudio Piloto RESOLVD señalan, como conclusión de su estudio[138]:
Candesartán es tan efectivo, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con IC sintomática. La
combinación de candesartán y enalapril parece ser más beneficiosa para prevenir la dilatación
ventricular y suprimir la activación neurohormonal que cada droga por separado.
338
Un estudio que despertó grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure
Trial)[139], cuyos resultados se publicaron en el año 2002. El Val-HeFT fue un estudio con
asignación al azar a valsartan (160 mg 2 veces diarias) o placebo, doble-ciego, que reclutó a
5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 años, de clase funcional de la NYHA II-IV,
que estaban clínicamente estables y que estaban recibiendo un tratamiento que incluía IECA
(93%), diuréticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenérgicos (36%) por al menos dos
semanas. Los pacientes debían tener una Fr.Ey. <40% y un índice Diámetro Diastólico de
VI/superficie corporal >2,9 cm/m². Valsartan redujo significativamente mortalidad y morbilidad y
mejoró signos y síntomas cuando fue añadido al tratamiento convencional. Pero hubo una
observación de un efecto adverso afectando la sobrevida en el subgrupo que recibía valsartán,
IECA y bloqueante beta adrenérgico, creando preocupación acerca de la inseguridad de esta
combinación.
Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no habían sido
tratados o no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la
morbimortalidad en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en
el grupo valsartan demostrando ser un tratamiento efectivo en los los pacientes intolerantes a los
IECA.[140].
Según el registro SPICE (Study of Patients Intolerant of Converting Emzyme inhibitors)[141]
aproximadamente el 20% de los pacientes con función ventricular izquierda deprimida no reciben
IECA a consecuencia de intolerancia a la droga.
Otros estudios importantes sobre los BRA son el OPTIMAAL, el CHARM, el VALIANT, el HEAL, el
ONTARGET y el TRASCEND..
En el OPTIMAAL(OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist
Losartan)[142,143] se evaluó si el losartan (50 mg/día) fue superior o no inferior al captopril (150
mg/día) en una población de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue
multicéntrico, a doble ciego, controlado por captopril. La población inicialmente se calculó en 5.000
pero alcanzó a 5.477 pacientes, mayores de 49 años de edad, con IC durante la fase aguda del
IAM o con un nuevo infarto Q anterior o reinfarto. Se excluyeron los tratados con un IECA o una
BRA.Los pacientes fueron seguidos hasta que ocurran 937 muertes. El punto final primario fue
mortalidad (por toda causa). Los puntos finales secundario y terciario fueon muerte súbita (MS) (o
reanimado luego de MS) y reinfarto (fatal o no). El seguimiento duró 2,7 años, durante el cual
hubieron 946 muertes, 763 reinfartos, 272 ACV y 3.580 hospitalizaciones por toda causa.
El estudio OPTIMAAL[143] mostró una ligera tendencia a favor del captopril, y no se pudo
demostrar que losartan sea igual o mejor que el captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha aducido que las
dosis usadas de losartan fueron excesivamente bajas.
El estudio STRETCH (The Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan
Cilexetil in Heart Failure) comparó candesartán (4; 8; ó 16 mg/día)con placebo en IC, en 844
pacientes que no recibían IECA, con Fr.Ey entre 30 y 45%, en clase funcional NYHA II-II;
siendo el punto final duración de ejercicio. Hubo un significativo aumento de la tolerancia al
339
ejercicio con la dosis de 16 mg/día. El estudio SPICE (The Study of Patients Intolerant of
Converting Enzyme Inhibitors) enroló 270 pacientes intolerantes a los IECA, con síntomas
clase II-IV y Fr.Ey.<35%, comenzando con 4 mg/día de candesartan para llegar a una dosis
de 16 mg/día, siendo el punto final la tolerancia al tratamiento. No hubo diferencias entre
droga y placebo. Tampoco hubo diferencias en eventos cardiovasculares o en clase
funcional. Theal M, Demers C, McKelvie RS.: The role of angiotensin II receptor blockers in
the treatment of heart failure patients. CHF 2003;9:29-34
Tabla 13-VIII. Estudio OPTIMAAL, resultados En el estudio VALIANT

Punto final Losartan Captopril RR (95% CI) p (Valsartan, Captopril or Both in Acute
(%) (%) Myocardial Infarction Compliocated By
Muerte 18.2 16.4 1.13 (0.99- 0.069
Heart Failure, Left Ventricular
1.28)
[144]
Muerte/IAM 27.2 25.2 1.10 (0.99- 0.085
Dysfunction, or both) , a pacientes
1.22) que dentro de los últimos 10 días
Muerte cv 15.3 13.3 1.17 (1.01- 0.032 habían padecido un IAM y recibían
1.34)
tratamiento convencional, se los asignó
ACV 5.1 4.8 1.07% (0.84- 0.587
al azar a tratamiento adicional con
1.36)
valsartan (4.909 pacientes); valsartan
más captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue muerte por cualquier
causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en el grupo valsartan,
941 pacientes en el grupo valsartan más captopril y 958 pacientes en el grupo captopril. No
hubieron diferencias estadísticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo mayor
frecuencia de eventos adversos. La conclusión fue que el valsartan es tan efectivo como el
captopril en pacientes de alto riesgo después de haber padecido un iAM. La combinación de
valsartan con captopril aumenta el número de efectos adversos sin mejorar la sobrevida.
Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart
Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)[145,146]
fue programado para investigar la utilidad clínica del BRA, candesartan cilexetil, en un amplio
espectro de pacientes con IC. El ensayo incluyó disfunción sistólica o función sistólica conservada.
Se dividió en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con
disfunción ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm añadido (added)
en pacientes con DVI que estaban recibiendo IECA y a los que se les añadió candesartan; y 3) El
CHARM preservada (preserved), en pacientes con función sistólica preservada (Fr.Ey- >40%). El
punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internación por IC. Ver resultados de
las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-IX.
Tabla 13-IX. Resultados principales del CHARM alternativo (Alternative)
340
Punto final Candesartan % Placebo % Hazard Ratio Valor de p

N° pac. 1.013 N° 1.015
Muerte CV 33,0 40,0 0,70 (0,60-0,81) <0,0001

/Internación por IC
Muerte CV 21,6 24,8 0,80 (0,66-0,96) 0,02
Internación por IC 20,4 28,2 0,61 (0,51-0,73) <0.0001
Resultados principales del CHARM añadiendo BRA a IECA (Added)

N° pac. 1.276 N° 1.272
Muerte CV 37,9 42,3 0,85 (0,75-0,96) <0,01

Muerte CV 23,7 27,3 0,83 (0,71-0,97) 0,021
Internación por IC 24,2 28,0 0,83 (0,71-0,97) 0,018
Resultados principales del CHARM en pac. con FV preservada (Preserved)

Punto final Candesartan % Placebo % Hazard Ratio Valor
N° pac. 1.514 N° 1.509 de p
Muerte CV 22,0 24,3 0,86 (0,74-1,00) 0,051

Muerte CV 11,2 11,3 0,95 (0,76-1,16) 0,635
Internación por IC 18,3 18,3 0,84 (0,70-1,00) 0,047
El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial)[147] es un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres brazos de
tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10 mg,
respectivamente). La población será de aproximadamente 23.400 pacientes, y el seguimiento 5,5
años. El TRASCEND (Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting
Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) comparará tratamiento de
telmisartan versus placebo en aquellos que no toleren los IECA (5.000 pacientes).

N° pac. 3.803 N° 3.796
Mortalidad por toda 23,3 24,9 0,90 (O,82-0,99) 0,032
causa
Muerte CV + 30,2 34,5 0,82 (0,75-0,88) <0,0001
341
Internación por IC
Muerte CV 18,2 20,3 0,87 (0,76-0,96) 0,006
Internación por IC 19,9 24,2 0,77(0,70-0,84) <0,0001
Resultado final del CHARM, uniendo las tres ramas
Los BRA en diabetes y en las nefropatías

Es importante considerar los efectos de los BRA en la diabetes, patología que interviene, se
asocia y complica la enfermedad aterosclerótica coronaria, la HTA y es causa de miocardiopatía, o
sea que es una enfermedad concurrente o agravante en la IC. Las medicaciones que la mitiguen o
la prevengan, tendrán efecto favorable preventivo o terapéutico en la IC. Las nefropatías, de
origen diabético o por otras etiologías, también deben ser consideradas en la discusión sobre
tratamiento de la IC.
Brenner y col, en representación del ensayo RENAAL[148](Reduction of Endpoints in NIDDM
with the Angiotensin II Antagonist Losartan) comunicaron los resultados de los efectos del
losartán sobre la evolución de 1.513 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 y nefropatías,
comparando con placebo. El seguimiento fue de 3.4 años (el estudio fue suspendido
prematuramente). El punto final primario fue la combinación de que el paciente duplique el nivel de
creatinina inicial, presente enfermedad renal terminal o muerte. El punto final secundario incluyó
una combinación de morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares, proteinuria y tasa de
progresión de la enfermedad renal. 327 pacientes del grupo losartan alcanzaron el punto final
primario, mientras que en grupo placebo lo alcanzaron 359. Es decir que losartán redujo la
incidencia del punto final primario en un 16% (p=0,002); la reducción de la duplicación del nivel de
creatinina fue del 25% (p=0,006) y la de insuficiencia renal terminal del 28% (p=0,002), pero no
tuvo efectos sobre mortalidad. Como punto final secundario la morbimortalidad fue similar en
ambos grupos, y la proteinuria disminuyó en un 35% en el grupo losartan.
El AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)[149] comparó los efectos
de amlodipina, metoprolol y ramipril en la progresión de la enfermedad renal hipertensiva de 1.094
pacientes afro-americanos, demostró que la progresión de insuficiencia renal fue menor con
ramipril, droga que produjo además disminución de la proteinuria.
En el estudio MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)[150] se evaluaron los
efectos de valsartan vs. amlodipina sobre la excreción urinaria de albúmina en 332 pacientes con
diabetes tipo 2 y microalbuminuria, con y sin HTA. Valsartan fue mas efectivo que amlodipina,
independientemente de los efectos de las drogas sonre la presión arterial.
Empleando irbesartan, en estudios experimentales en ratas, Richer y col.[151] han encontrado
que la droga aumenta la sobrevida (placebo 27%, irbesartán en alta dosis 82%). También
observaron disminución de excreción urinaria de GMPc. A los 7,5 meses disminuye la PFD y
normaliza dP/dt e Indice Cardíaco, y disminuye la HVI marcadamente, indicando acción sobre
remodelamiento..
En el estudio SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus
Atenolol)[152], se reclutaron 115 pacientes a los que se les suministró al azar, irbesartan (150
342
mg/día) versus atenolol (50 mg/día), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos
drogas hubo de ser más efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, según las
determinaciones ecocardiográficas. Se observó mayor reducción en el grupo irbesartan (p=0.024).
En una comunicación posterior del mismo grupo de investigadores[153] se señaló que irbesartán
reduce la dispersión del QT, independientemente de la reducción de masa ventricular, indicando
un efecto antiarrítmico de importancia. El atenolol no mostró efecto sobre la dispersión del QT.
En el estudio IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study
Group)[154], se ha probado el efecto del irbesartán en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo
2 e HTA con tasas normales de filtración glomerular pero con microalbuminuria como indicio de
afectación renal. El irbesartán tuvo menores niveles de albuminuria comparándolo con placebo,
indicando protección del riñón, implicando preservación de la tasa de filtración glomerular a lo
largo del tiempo. No se encontraron diferencias en morbimortalidad cardiovascular, que fue un
punto final secundario.
El irbesartán demostró ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el
ensayo IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)[155].
Lewis y col., en el IDNT(Irbesartan Diabetic Nephopathy Trial)[156], compararon en 1.715
pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina y placebo usados como tratamiento de HTA,
sobre la evolución de la nefropatía en diabéticos Tipo 2. Se compararon los grupos de acuerdo al
punto final combinado de duplicar la concentración plasmática inicial de creatinina, el desarrollo de
enfermedad renal terminal, y la muerte por toda causa. En el seguimiento a dos años el riesgo con
irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20% menor que en el grupo placebo
(p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el riesgo de alcanzar
aisladamente la duplicación de creatinina fue menor en un 33% comparado con placebo y en un
37% menos comparado con amlodipina.
Un estudio de gran trascendencia es el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction)[157-
159]
. Si bien este estudio se realizó en hipertensos, es muy lógico analizarlo aquí, por la gran
significación de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las etiologías
predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las
cardiovasculares, una de las cuales es – justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble
ciego, aleatorizado, controlado, en más de 9.193 pacientes con HTA esencial con signos
electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda, que recibieron 100 mg/día de losartan
(4.605) o 100 mg/día de atenolol (4.588) a los cuales se podía añadir diuréticos u otros
hipotensores (con excepción de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran
necesarios para normalizar la presión arterial. La duración del ensayo se estableció de por lo
menos 4 años, y hasta que 1.040 pacientes tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV).
Después de un seguimiento de 4,8 años (media) no hubo diferencias en en el control de la presión
arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reducción de riesgo (RR) con losartan en el punto
final primario de mortalidad cardiovascular, stroke fatal y no fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El
riesgo de mortalidad cardiovascular descendió un 11,4% con losartan (p=0,21, no significativo). El
riesgo de IM aumentó en un 7,3% (p=0,49, no significativo). Hubo una significativa reducción de
343
stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). También fue significativa la reducción en un 25% de la
aparición de diabetes (p<0,001).
Punto final Losartan Frec.% Atenolol Frec. hazard ratio Valor de
% ajustado(95% CI) P
n (%) n (%)
Punto final primario 508 (11%) 23.8 588 (13%) 27.9 0.87 (0.77-0.98) 0.021
(mortalidad CV,
ACV, IAM)
Mortalidad cv 204 (4%) 9.2 234 (5%) 10.6 0.89 (0.73-1.07) 0.206
ACV 232 (5%) 10.8 309 (7%) 14.5 0.75 (0.63-0.89) 0.001
IAM 198 (4%) 9.2 188 (4%) 8.7 1.07 (0.88-1.31) 0.491
Mortalidad total 383 (8%) 17.3 431 (9%) 19.6 0.90 (0.78-1.03) 0.128
Intern. por angina 160 (3%) 7.4 141 (3%) 6.6 1.16 (0.92-1.45) 0.212
Intern. por IC 153 (3%) 7.1 161 (4%) 7.5 0.97 (0.78-1.21) 0.765
Revascularización 261 (6%) 12.2 284 (6%) 13.3 0.94 (0.79-1.11) 0.441
Tabla 13-VIII. Resultados del estudio LIFE. Resaltados los hallazgos con significación estadística
El tratamiento antihipertensivo reduce la masa ventricular izquierda (MVI) y aumenta el

acortamiento de la pared media ventricular con un pequeño cambio en la función de cámara de VI
y aumento significativo del VS. En el estudio LIFE[158] se observó que los cambios en el
desempeño sistólico se asociaron inversamente con cambios en la MVI, espesor relativo de pared
y presión arterial y directamente con cambios en el VS. 2
En un subgrupo del LIFE de 1.195 pacientes con diabetes, el losartan logró una reducción del
24% del riesgo del punto final primario (p=0,031) y una reducción del 39% de la mortalidad total
(p=0,002)
.El estudio LIFE señala que en los hipertensos existe disminución de la función mecánica
sistólica de la pared media de VI cuando hay hipertrofia ventricular, la cual juega un papel
importante en el desarrollo de IC. El tratamiento de la hipertrofia mejora la función contráctil de la
pared media contribuyendo a reducir la frecuencia de aparición de IC[158] en hipertensos.
Massie[159] compara los resultados del LIFE con los del HOPE, y señala que en este último el
IECA ramipril redujo no solamente el mismo punto final combinado (muerte cv, IM y stroke) sino
también cada uno de esos componentes entre el 20 y el 34%, la IC en un 23%, y diabetes de novo
en un 34%. Pero hace notar que en el HOPE más pacientes tenían enfermedades vasculares
manifiestas, más tenían diabetes, más experimentaron nuevos eventos en su evolución, y además
la droga ramipril se comparó con placebo, mientras que el LIFE se comparó con un bloqueante
beta-adrenérgico. Los resultados del HOPE son muy parecidos a los del subgrupo diabético del
LIFE. Massie considera que es razonable aconsejar tanto un IECA como un BRA como
tratamiento de hipertensos añosos, tengan o no diabetes. En hipertensos no diabéticos y en
normotensos con enfermedades vasculares, deben preferirse los IECA de acuerdo a mayor
344
número de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA son una buena
opción cuando no se tolera a los primeros.
Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulación del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocárdicos.
Las alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatología de la HTA, de la IC y de la insuficiencia
renal, y estas alteraciones pueden ser modificadas por medio de los IECA y los BRA. Un
importante aporte de Dzau[160] señala la intervención de la Ang II en la fisiopatología de la
aterotrombosis.
Dzau propone un modelo fisiopatológico[160] que muestra como la ECA y la Ang II están
aumentadas en las lesiones ateroscleróticas, probablemente a consecuencia de estrés oxidativo
(éste vinculado a factores de riesgo como la presión arterial elevada, la diabetes, la LDL y el
tabaquismo). La Ang II estimulará a distintos receptores que llevarán a la producción de
mediadores, quienes son la causa de vasoconstricción, trombosis, inflamación, ruptura de placa y
formación de lesión vascular. Ver
Figura 13-5.
ESTRÉS DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
OXIDATIVO ACTIVACIÓN MÚSCULO LISO
Antagonistas de la
ON ↓ - ↑ Mediadores locales - ↑ ECA y Ang II
aldosterona
La participación del sistema
PAI-1 Fact.crecimiento
Renina-Angiotensina-Aldosterona ET-1- Agreg.plaquet.
VCAM/ICAM Proteolisis Citoquinas
Catecolaminas Citoquinas Inflamación
FT Matriz
en la fisiopatología de la IC es de
gran trascendencia, como hemos Lesión vascular
Vasoconstricción Trombosis Inflamación Rupt.placa Remodelado
visto hasta aquí. La aldosterona,
cuya secreción estimula la Ang II, Figura 13-5. Tomada de Yusuf, modificada[141]. Ver Texto.
interviene en el metabolismo
hidroelectrolítico, y su exceso genera retención de sodio y agua y excreción de potasio. Pero
además – y muy importantemente – se asocia con fibrosis perivascular e intersticial, la cual
contribuye a la rigidez de cámara ventricular observable en la disfunción diastólica. Puede
participar en la génesis de las arritmias al inhibir la recaptación de N-A y aumentar la actividad
simpática. (Ver Capítulo 4).
Una parte de los efectos
beneficiosos del tratamiento
INSUFICIENCIA CARDIACA
Angiotensinógeno antialdosterona es la
Renina
prevención de la fibrosis
Angiotensina I
ECA IECA reduce
niveles Ang II
miocárdica en el
Angiotensina II
[161-
ACTH
K+ ↑
remodelado ventricular
ALDOSTERONA 166]
, y también evitar o
Otros Na+ ↓
amenguar la fibrosis
aórtica.
Retención K+, Mg++ ↓
HVI, fibrosis
líquidos, edema
miocárdica Na+ ↑
Morbilidad
Mortalidad
345
Figura 13-6- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan
su producción.
La espironolactona, antagonista de la aldosterona, mejora la captación miocárdica de N-A,

++
reduce la excreción de Mg y con ello disminuye las arritmias.
La espironolactona mejora la función endotelial, aumenta la bioactividad del ON e inhibe la
conversión vascular de Ang I en Ang II en pacientes con IC, dando cuenta de sus efectos
beneficiosos.
Si bien los IECA se muestran como significativamente efectivos en la IC en reducción de la
morbimortalidad todavía ésta permanece alta. Se ha propuesto coadyuvar con el tratamiento de
inhibición de la aldosterona, por la posibilidad que el tratamiento con IECA - que teóricamente
inhibiría la liberación de aldosterona -pueda permitir el llamado “escape de la aldosterona” por la
existencia de vías alternativas de producción de la misma, con los consiguientes efectos de
retención de sodio, pérdida de potasio y favorecimiento de la fibrosis miocárdica, entre otros.
Tanto los IECA como los ARB inhiben indirectamente la producción de aldosterona, pero a su vez
provocan hiperkalemia, y esta estimula la producción de aldosterona.
El escape de aldosterona puede provocar aumento de Ang II por retroalimentación positiva
sobre la ECA vascular. La aldosterona disminuye la producción endotelial de ON[166].
[167]
El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) , investigó la mortalidad por
toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. =<35% que venían siendo tratados
con IECA, diurético de asa, y en su mayoría con digoxina. 822 pacientes fueron aleatorizados a
recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos continuaron
con el tratamiento original.
El estudio se interrumpió tempranamente después de un seguimiento de 24 meses dado que
un análisis demostró la eficacia de la espironolactona. Hubo 386 muertes en el grupo placebo y
284 en el grupo espironolactona (35%; Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC 95% 0,60 a 0,82;
p<0,001). Esta reducción del 30% del riesgo de muerte se atribuyó a menor riesgo de muerte por
progresión de la IC y también a la aparición de MS por causas cardiacas. La frecuencia de
internaciones por IC fue un 35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga
tuvieron una significativa mejoría de los síntomas de IC, evaluada por clase funcional (p<0,001).
Se observó ginecomastia en el 10% de los que recibieron la droga.
Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban
concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenérgicos. La presentación de
hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d
después de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de
exclusión en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y un potasio >5
mmol/lt.
Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las señaladas en
los trials; las principales complicaciones son la insuficiencia renal(IR) y la hiperkalemia[168]. Los
AINE complican el uso de la espironolactona. Sobre 377 pacientes el 24% desarrolló hiperkalemia
y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6 mEq/lt). El 31% desarrolló hiponatremia y el 25%
presentó IR. Sólo el 2% presentó ginecomastia. El 7% presentó hipotensión arterial.
346
La eplerenona, antagonista de la aldosterona, aumenta los efectos del enalapril de reducción

de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que el tratamiento óptimo de la
neuropatía diabética deba incluir una combinación de drogas que corten completamente las
acciones del SRA[169-171].
La aldosterona induce vasculitis en el cerebro, riñón y corazón, principalmente. En el
hiperaldosteronismo reversible con glucocorticoides se observa preponderantemente muerte por
stroke más que muerte cardiaca. Experimentalmente se ve en la rata espontáneamente
hipertensa propensa a stroke (SHRSP) que hay niveles plasmáticos elevados de renina y
aldosterona, y que su muerte se produce a los 13 o 18 semanas de edad a consecuencia de
stroke. Cuando estos animales son tratados con eplerenone, 6 de 7 sobreviven 18 semanas. Los
no tratados presentan importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado
engrosamiento de paredes vasculares y evidencias de daños titulares, estando todas estas
alteraciones ausentes en las ratas con tratatamiento
El estudio EPHESUS[172] en más de 6.600 pacientes con IAM con disfunción ventricular
izquierda (Fr.Ey. =<40%), sintomáticos, mostró que la eplerenona administrada en una dosis de
hasta 50 mg/día (media 42 mg) iniciada entre los días 3 y 14 después del IAM (promedio 7,3 días)
y añadida a tratamiento estándar que podía incluir reperfusión, aspirina, statinas, IECA, BRA, y
bloqueantes beta-adrenérgicos, logró una redución del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17%
de mortalidad cardiovascular (p=0,005), debida ésta a un 21% de reducción de muerte súbita
(p=0,03).. Hubo además reducción del 13% (p=0,002) en los puntos secundarios combinados
mortalidad cardiovascular/internación cardiovascular (incluyendo internación por stroke no fatal, IM
no fatal, IC y arritmias ventriculares. La reducción de la internación cardiovascular se atribuye a
una reducción del 15% (p=0,03) de la internación por IC y a una reducción del 23% (p=0,002) de
episodios de internación. También hubo una reducción del 8% (p=0,02) en la relación entre
mortalidad total y totalidad de internaciones.
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353

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Punto final Candesartan % Placebo % Hazard Ratio Valor de p

Muerte CV 33,0 40,0 0,70 (0,60-0,81) <0,0001

Muerte CV 21,6 24,8 0,80 (0,66-0,96) 0,02

Internación por IC 20,4 28,2 0,61 (0,51-0,73) <0.0001

Resultados principales del CHARM añadiendo BRA a IECA (Added)

Muerte CV 37,9 42,3 0,85 (0,75-0,96) <0,01

Muerte CV 23,7 27,3 0,83 (0,71-0,97) 0,021

Internación por IC 24,2 28,0 0,83 (0,71-0,97) 0,018

Resultados principales del CHARM en pac. con FV preservada (Preserved)

Muerte CV 22,0 24,3 0,86 (0,74-1,00) 0,051

Muerte CV 11,2 11,3 0,95 (0,76-1,16) 0,635

Internación por IC 18,3 18,3 0,84 (0,70-1,00) 0,047

Punto final Candesartan % Placebo % Hazard Ratio Valor de p

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