artigo tcnico

alguns aspectos da nova rDc 17 de BPF e suas implicaes

autor: Farmacutico industrial, especialista em BPF, treinamento de equipes para processos industriais farmacuticos, documentao farmacutica, auditorias externas e internas. contato: sbcc@sbcc.com.br

Joo de arajo Prado neto

introDUo
Os medicamentos apresentam uma peculiaridade na sua concepo de qualidade: devem ser registrados e fabricados apenas por fabricantes licenciados e autorizados, cujas atividades so regularmente inspecionadas pelas autoridades regulatrias competentes. O dispositivo para viabilizar esta particularidade so as normativas denominadas de Boas Prticas de Fabricao (BPF) aplicveis a todas as operaes envolvidas na fabricao de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clnicos. As BPFs so passveis de atualizao contnua, de forma a acompanhar a evoluo de novas tecnologias. No Brasil, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), responsvel pelo controle sanitrio do pas, seguindo as recomendaes da Organizao Mundial da Sade (OMS) sobre Certificao de Qualidade de Produtos Farmacuticos (mecanismo que permite o comrcio internacional de medicamentos) e a necessidade de padronizar as aes de Vigilncia Sanitria, revisou e props um novo regulamento tcnico na forma de uma Consulta Pblica em 13 de Janeiro de 2009 e aps 17 de abril de 2009 publicou a Resoluo de Diretoria Colegiada RDC 17 de 16 de Abril de 2010. O regulamento tcnico de Boas Prticas de Fabricao de medicamentos foi atualizado com base no Anexo quatro do 37 Relatrio da Organizao Mundial de Sade de 2003 TRS N. 908.

ForMa E EStrUtUra
RDC N. 210/2003 RDC N. 017/2010 Regulamento tcnico Ttulos 1 a 8 TTULO I das disposies iniciais TTULO II Gerenciamento da qualidade da indstria de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais TTULO III Produtos estreis TTULO IV Produtos Biolgicos TTULO V Validao CAPTULO VI Especificaes de qualidade da gua TTULO VII Sistemas de Informatizao computadorizados TTULO VIII Boas Prticas de fabricao de medicamentos fitoterpicos ANEXO 1 Tabela 1 Limites para contaminao microbiolgica Tabela 2 Sistema de classificao de ar para produo de produtos estreis Tabela 3 Comparao entre os diferentes sistemas de classificao para reas limpas Roteiro de inspeo Roteiro de inspeo retirado da RDC

ANEXO I Regulamento tcnico

ANEXO II Classificao e Critrios de avaliao

ANEXO III

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gEnEraLiDaDES
Dentro dos requisitos mnimos que a RDC 17 dispe para o cumprimento das BPF, o fabricante pode adotar alternativas para acompanhar o avano tecnolgico ou atender a necessidades especficas de um determinado produto desde que estes dispositivos sejam devidamente validados pelo fabricante. Inclui 37 definies relacionadas aos fitoterpicos, validao e qualificao entre outras. Acrescenta a implantao do sistema CAPA para os desvios, um sistema de controle de mudanas e reviso peridica do desempenho do processo e da qualidade do produto dentro do sistema de Garantia de Qualidade. Com relao s atividades de qualificao e validao, a RDC 17 d uma abordagem atualizada disposta em dez artigos (art. 15 ao 25).

em que anlise contratada demonstre que o produto deva ser reprovado (art. 60). A RDC210 no previa esta situao.

aUDitoriaS
No que se refere s autoinspees sugere tambm que se proceda a uma auditoria interna antes de uma inspeo de uma autoridade sanitria (art. 61). A nova RDC inclui tambm como itens de verificao os vestirios, o armazm e o transporte de produtos intermedirios, o gerenciamento de resduos e os sistemas computadorizados com relevncia BPF (art. 62). Diferentemente da RDC 210, no ressalta a necessidade de se elaborar um relatrio especfico quanto s aes corretivas, mas dispe que deve haver um programa eficaz de acompanhamento das aes decorrentes das autoinspees (art. 66). Ainda sobre o tema auditoria, solicita que se deve implementar um programa de avaliao de fornecedores a serem includos na lista de fornecedores qualificados levando-se em considerao seu histrico e os materiais fornecidos (art. 67).

rEcLaMaES E rEcoLHiMEnto Do ProDUto

No captulo das reclamaes, a RDC 17 refora a necessidade de se dar ateno especial s queixas relacionadas a possveis falsificaes ou cargas roubadas e que as aes a serem adotadas estejam descritas em procedimento incluindo a comunicao s autoridades sanitrias competentes (art. 29). No caso de recolhimento do produto que apresente desvio de qualidade, aponta a obrigatoriedade de recorrer legislao sanitria especfica (art. 35).

PESSoaL-cHaVE
A RDC 210 no discorria sobre quais campos de conhecimentos uma pessoa-chave deveria estar qualificada, j a RDC 17 inclui a Qumica, Bioqumica, Microbiologia, Tecnologia Farmacutica, Farmacologia, Toxicologia, Fisiologia e outras afins como parte de seu nvel de instruo (art. 76). Inclui tambm as responsabilidades do pessoal-chave da Garantia da Qualidade (art. 80) e, em especial, sobre a qualificao e responsabilidades da pessoa designada para aprovao e liberao do produto para o mercado. Define o Responsvel Tcnico (RT) como sendo a pessoa-chave da organizao reconhecida pela autoridade regulatria que tem a responsabilidade de assegurar que cada lote de produto distribudo esteja de acordo com o seu registro; de manter o sistema de qualidade estabelecido; de promover as auditorias internas e de fornecedores assim como assegurar a implantao do programa de validaes (art. 75 a 85). Outro fato importante a ser mencionado que a nova

contratoS
Com relao aos contratos de terceirizao de etapas de produo, a RDC 17 enfatiza que a pessoa autorizada responsvel pela liberao do produto acabado para comercializao deve pertencer ao setor de Garantia de Qualidade do contratante (art. 46). No artigo 52 na nova RDC, fica subtendido que o contratado no est autorizado a repassar a outros os servios previstos no contrato, mesmo com o consentimento do contratante, situao diferente da RDC210. Quanto ao contrato de anlise, a norma prev que no contrato deve haver uma descrio de um procedimento a ser seguido no caso

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artigo tcnico
norma cita o Manual da Qualidade como um documento relevante da empresa (art. 20) e que uma das funes do RT assegurar sua elaborao e implementao (art. 85). Esta uma tendncia provavelmente advinda dos conceitos emitidos pelo guia ICH Q10, que descreve um modelo para um sistema efetivo de gesto da qualidade na indstria farmacutica cujo instrumento para formatao desse processo o Manual da Qualidade ou outro procedimento de documentao equivalente. Sobre as instalaes, a RDC 17 salienta nas operaes que levam disperso de ps (amostragem, pesagem, mistura, processamento e embalagem) sejam tomadas as devidas providncias quanto a evitar a contaminao cruzada provenientes dessas operaes e garantir uma limpeza efetiva (art. 104). Indica tambm que as instalaes devem ser planejadas para garantir o fluxo lgico de materiais e pessoal (art. 111). Menciona explicitamente que salas de descanso e refeitrios devem ser separadas das reas de fabricao e controle No item treinamento, a RDC 17 traz que tanto no programa de treinamento bsico em BPF quanto no especfico da posio de trabalho das pessoas, em caso de contratao de consultores, o fabricante deve comprovar qualificao destes e incluir evidncias dessa qualificao nos registros de treinamento (art. 91) de qualidade (art. 112). No armazenamento, a rea de recepo de materiais deve ser preferencialmente separada da expedio, caso isto no ocorra, procedimentos para evitar misturas devem estar disponveis e o pessoal treinado. Alm disso, a rea de recebimento de materiais deve permitir a limpeza adequada dos recipientes antes do armazenamento (art. 118). Para as matrias-primas altamente ativas e sensibilizantes, as reas de produo, alm de contarem com instalaes exclusivas e separadas, devem prever a segregao entre estes materiais (art. 125) e devem estar munidas de eficiente sistema de exausto e tratamento do ar (art. 126).

inStaLaES

trEinaMEnto

EQUiPaMEntoS
Quanto aos equipamentos destinados fabricao, a RDC 17 recomenda a utilizao de sistemas fechados como mais apropriado e, no caso de sistemas abertos ou exposio do produto em elaborao durante qualquer operao, devem ser tomadas as devidas precaues para minimizar a contaminao, o que implica em procedimento padronizado disponvel e pessoal operacional devidamente treinado (art. 149). J para os equipamentos no dedicados, a norma prev limpeza conforme procedimento validado para evitar a contaminao cruzada (art. 150). No caso de equipamentos dedicados, devem ser utilizados procedimentos de limpeza validados, considerando resduos de agentes de limpeza, contaminao microbiolgica e produtos de degradao, quando aplicvel (art. 151). Refora tambm que os desenhos dos equipamentos e dos sistemas de suporte crticos devem ser mantidos atualizados.

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MatEriaiS
Em se tratando de materiais, a norma cita dois tipos bsicos: os relacionados com os processos produtivos (as matrias-primas, os materiais de embalagem, os gases, os solventes, os materiais auxiliares ao processo, os reagentes e os materiais de rotulagem (art. 153) e os materiais relacionados s operaes paralelas aos processos produtivos tais como limpeza, lubrificao de equipamentos e controle de pragas e que estes ltimos no devem entrar em contato direto com o produto (art. 154). Isto implica em um monitoramento contnuo de todos os materiais que circulam dentro das instalaes da planta e uma avaliao de risco para todas as categorias dos materiais para evidenciar um estado de controle neste requisito. Quanto s matrias-primas, cita que os rtulos de identificao interna da companhia devem ser afixados nos recipientes de maneira que no prejudique a identificao original (art. 161). Este um critrio bsico

de BPF que no era citado na RDC 210. Na operao de fracionamento das matrias-primas abre a possibilidade de conferncia de peso ou volume atravs de sistema informatizado (art. 168).

PaDrES DE rEFErncia
Traz recomendaes explcitas sobre padres de referncia: devem ser utilizados padres de referncia oficiais ou, na ausncia desses, padres de referncia devidamente caracterizados (art. 187); padro de referncia no adquirido de uma farmacopeia reconhecida deve ser cuidadosamente caracterizado atravs de procedimentos analticos qualitativos e quantitativos mais extensos do que os utilizados para controlar o frmaco ou o medicamento a fim de garantir sua identidade, teor, qualidade, pureza e potncia (art. 188); devem ser utilizados e armazenados de acordo com as recomendaes do fabricante (art. 190).

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artigo tcnico
como obrigatrio (art. 271) e estabelece que a empresa trabalhe preferivelmente com rtulos em bobinas em detrimento dos rtulos avulsos e quando a operao de Frente RDC 210, que no menciona tais dispositivos, a RDC 17 dispe que os documentos obsoletos devem ser mantidos por um perodo de tempo definido em procedimento (art. 201); que existe a opo dos registros da execuo de cada operao, durante o processo de produo, ser identificados por assinatura ou senha eletrnica (art. 223); que haja um Procedimento Operacional Padro (POP) que trate da numerao de lotes que assegure a rastreabilidade durante todas as etapas de produo e embalagem (art. 235); que existam procedimentos escritos para sistemas computadorizados definindo regras de segurana (usurios/senhas), manuteno de sistemas e infraestrutura informtica, gerenciamento de desvios em tecnologia da informao, recuperao de dados e backup (art. 244). Por outro lado, a RDC 17 no apresenta nenhuma tratativa sobre os livros de registros dirios (logbooks), ou seja, que devam ser mantidos junto aos principais equipamentos e registrar sua utilizao, validao, calibrao, manuteno, limpeza ou operaes de reparo, tampouco as datas e a identificao da pessoa que os tenha realizado. (item 14.11.10 da RDC 210) A RDC 17 passa a prever o sistema CAPA para os resultados fora de especificao obtidos durante os testes de materiais ou produtos (art. 292) e nos casos em que um produto no atenda as especificaes deve ser sumariamente reprovado, no se cogitando a viabilidade de reprocessamento como na RDC 210 (item 16.4.2). Refora que se deve proceder a ensaios de identificao em todos os recipientes de matria-prima, a menos que se tenha estabelecido uma qualificao do fornecedor quanto operao de rotulagem, levando-se em considerao se o fornecedor um fabricante ou distribuidor, se a planta monoprodutora ou no, a natureza da matria-prima do fornecedor e do medicamento do fabricante e se este avalia o sistema de qualidade atravs de auditorias regulares e o fornecedor apresenta histrico confivel (art. 294 e 295). rotulagem for manual o controle durante o processo seja realizado com maior frequncia (art. 275).

DocUMEntao E rEgiStroS

BoaS PrticaS DE controLE DE QUaLiDaDE

BoaS PrticaS DE ProDUo E EMBaLagEM

No critrio de identificao dos utenslios, recipientes e salas durante as operaes de produo, salienta a necessidade de se registrar o nome do produto processado anteriormente (art. 250). Na preveno de contaminao cruzada, elege tcnicas de insuflamento de ar e sistema de exausto e uniformes protetores em todas as reas de manipulao de produtos e materiais como exigncia (art. 256). Faz referncia dos locais destinados armazenagem dos equipamentos limpos que sejam limpos e secos (art. 262), e que tambm sejam definidos, com base em validao, os limites de tempo em que o equipamento ou recipiente permanea sujo antes de ser realizado o procedimento de limpeza e aps a limpeza antes de nova utilizao. (art. 263). Nas operaes de embalagem, determina o registro da verificao da limpeza da linha de embalagem na interface entre dois processos

ProDUtoS EStrEiS
Enquanto a RDC 210 classifica as operaes de fabricao para produtos estreis em trs categorias, a RDC 17 as reclassifica em duas: a primeira, cujos produtos so esterilizados terminalmente e a segunda, em que parte ou todas as etapas do processo so conduzidas assepticamente. Passa a exigir que a esterilidade dos produtos acabados deva ser garantida pela validao do ciclo de esterilizao ou por meio de simulao com meios de cultura dependendo de o produto ser esterilizado terminalmente ou fabricado assepticamente. Para a liberao do produto a documentao do lote e os registros de monitoramento ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade. O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto e os mtodos farmacopicos devem ser utilizados para a validao e desempenho do teste de esterilidade (art. 300).

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rEaS LiMPaS
Para as reas limpas, a RDC 17 traz as definies de condio de em repouso, aquela onde a instalao est finalizada, os equipamentos de produo instalados e em funcionamento, mas no existem pessoas presentes; e em operao, aquela em que a rea est em funcionamento para uma operao definida e com um nmero especificado de pessoas presentes (art. 319). As reas limpas utilizadas na fabricao de produtos estreis so classificadas em quatro diferentes graus, sendo elas: I - grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexes asspticas. Normalmente estas operaes devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homognea de aproximadamente 0,45m/s 20% na posio de trabalho; II - grau B: em reas circundantes s de grau A para preparaes e envase asspticos; III - grau C e D: reas limpas onde so realizadas etapas menos crticas na fabricao de produtos estreis. A nova Resoluo tambm incluiu as seguintes exigncias: a condio em repouso deve ser alcanada aps a concluso das operaes, na ausncia de pessoal e aps um curto perodo de recuperao; a condio em operao para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto sempre que ele estiver exposto ao ambiente (art. 320); devem ser estabelecidos limites de alerta e de ao para o monitoramento microbiolgico e de partculas e caso os limites sejam excedidos, aes

corretivas devem ser tomadas, de acordo com o descrito nos procedimentos operacionais (art. 321). A respeito da sanitizao destas reas, a RDC 17 passou a prever as seguintes exigncias: os desinfetantes e detergentes utilizados nas reas grau A e B devem ser esterilizados antes do uso ou ter sua esterilidade comprovada (art. 316); deve ser realizado um controle microbiolgico das diferentes classes das reas limpas durante a operao; quando forem realizadas operaes asspticas, o monitoramento deve ser frequente e os mtodos, tais como placas de sedimentao, amostragem volumtrica de ar e de superfcies devem ser utilizados; as reas no devem ser contaminadas pelos mtodos de amostragem utilizados; os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberao do produto terminado; superfcies e pessoal devem ser monitorados aps a realizao de operaes crticas (art. 317); devem ser estabelecidos limites de alerta e de ao para a deteco de contaminao microbiolgica, e para o monitoramento de tendncia da qualidade do ar nas instalaes (art. 318). Para a manufatura dos produtos esterilizados terminalmente, o ambiente passa de grau C, exigido na RDC anterior, para grau D, com a ressalva de que quando o produto est sujeito a um alto risco de contaminao microbiana a preparao deve ser feita em ambiente grau C (art. 323). O envase deve ser feito em um ambiente, no mnimo, grau C, porm quando o produto est sujeito a um risco de contaminao pelo ambiente, o envase deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma rea, no mnimo, grau C (art. 324). No preparo de pomadas, cremes, suspenses e emulses estreis, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau

artigo tcnico
C, antes da esterilizao final. J para as preparaes asspticas os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mnimo grau D aps a lavagem (art. 326). O manuseio de matriasprimas estreis e materiais, a no ser que sujeitos a esterilizao ou filtrao esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B (art. 327). A preparao de solues que so esterilizadas por filtrao durante o processo deve ser realizada em uma rea no mnimo grau C e caso as solues no forem esterilizadas por filtrao, a preparao dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B (art. 328). O manuseio e envase desses produtos, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados, deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B (art. 329). A transferncia de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilizao, deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente fechados, ou a transferncia deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B (art. 330). A preparao e envase de pomadas, cremes, suspenses e emulses estreis deve ser feita em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto exposto e no posteriormente filtrado (art. 331). A validao dos processos asspticos deve incluir a simulao desses, utilizando meios de cultura em que a forma do meio de cultura utilizado deve geralmente ser equivalente forma farmacutica do produto, o processo de simulao deve imitar as operaes de rotina, incluindo todas as etapas crticas subsequentes. As condies de pior caso devem ser consideradas na simulao e esta deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alterao significativa nos equipamentos e processos com um nmero de recipientes suficiente para assegurar a confiabilidade da avaliao, tanto que, para pequenos lotes, o nmero de recipientes utilizados na simulao deve ser no mnimo igual ao tamanho do lote do produto (art. 334). A RDC 17 ainda traz novos ttulos que devem ser estudados de maneira mais detalhada e profunda: A tecnologia de isoladores, que de certa forma complementa a manufatura de produtos biolgicos, em especial as vacinas onde o isolamento fundamental para a segurana Quanto s formas de esterilizao, refora que deve das operaes e a tecnologia de sopro-envase-selagem como opo para utilizao de processos asspticos; A ser dada ateno especial quando forem utilizados mtodos de esterilizao que no estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopeias ou outros compndios oficiais, bem como quando forem utilizados para a esterilizao de produtos que no sejam solues aquosas ou oleosas simples (art. 351). Estabelece que antes da adoo de qualquer processo de esterilizao, a sua eficcia e sua adequabilidade devem ser comprovadas por meio de testes fsicos (inclusive testes de distribuio e penetrao de calor) e pelo uso de indicadores biolgicos, no sentido de que sejam atingidas as condies de esterilizao desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada (art. 352). Na esterilizao por calor, destaca que a temperatura deve ser conferida, preferencialmente, contra um segundo sensor de temperatura independente, localizado na mesma posio (art. 357) e que o fludo ou gs utilizado na fase de resfriamento que entre em contato direto com o produto ou material no deve ser fonte de contaminao microbiolgica (art. 359). Especifica que a esterilizao por calor seco adequada para lquidos no aquosos ou produto em p (art. 363). Na esterilizao por gases e fumigantes cita que vrios gases e fumigantes podem ser utilizados no s o xido de etileno (art. 371) e que os limites de exposio do produto definidos na validao devem ser incorporados s especificaes do produto (art. 372). No processo assptico e esterilizao por filtrao prev a validao dos filtros para comprovao efetiva da esterilizao nas condies reais de processo, sem causar alteraes prejudiciais na composio do produto (art. 381). Recomenda a utilizao de filtros esterilizantes redundantes (art. 382) e a realizao do teste de integridade do filtro antes do uso e imediatamente aps o uso (art. 384, 385, 386). Acrescenta que o mesmo filtro no deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso tenha sido validado (art. 388).

ttULoS incLUDoS na rDc 17

ForMaS DE EStEriLiZao

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gua para uso farmacutico, que na RDC 210 trazia no questionrio de verificao e agora um ttulo de vital importncia da norma cujo texto foi baseado no Anexo 3 do 39 Relatrio da OMS, TRS n. 929, 2005; Os sistemas computadorizados com base no Anexo 11 do Guia de BPF do EMEA e no Guia de Boas Prticas de Sistemas Computadorizados do PIC/S, que adquiriram uma relevante importncia; e A incluso dos produtos fitoterpicos nas regras de BPF, cujo texto foi baseado no Anexo 3 do 40 Relatrio da OMS, TRS n. 937, publicado em 2006. A OMS estimou em 1985, que 75% da populao mundial faz uso de ervas como medicamento (uso por conhecimento emprico na maior parte). A Europa tem tradio em fitomedicamentos, tendo a Alemanha em seu compndio 40% dos medicamentos fitoterpicos. O custo da pesquisa de fitomedicamentos sensivelmente menor, sintticos: US$ 900.000.000 e fitomedicamentos: US$ 3.000.000. Outros dados importantes que o Brasil possui em torno de 55.000 espcies vegetais catalogadas, de um universo de mais ou menos 400.000 (22% do

planeta); 25% dos produtos prescritos e industrializados so originrios de plantas.

concLUSo
A RDC 17 representa uma resposta da ANVISA evoluo das normativas BPFs mundiais que agora assumem caractersticas bem definidas com os novos conceitos e diretrizes da ICH International Conferen-

ce on Harmonizartion, criada em 1990, com o objetivo

de racionalizar os recursos humanos e materiais direcionados ao desenvolvimento de novos medicamentos para acelerar tal processo em benefcio da populao. Proposta que deu origem a documentos como as guias Q8, Q9 e Q10 os quais atualmente se encontram em fase de internalizao nos Estados Unidos, Europa e Japo. Concomitantemente os demais pases seguem recomendaes dos experts da OMS assimilando os novos conceitos e incorporando-os em suas prprias regulamentaes.

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