BAB I PENDAHULUAN

Leptospirosis merupakan penyakit hewan yang disebabkan oleh beberapa bakteri dari golongan leptospira yang berbentuk spiral kecil disebut spirochaeta. Bakteri ini dengan flagellanya dapat menembus kulit atau mukosa manusia normal. Penyakit leptospira tersebar terutama di daerah tropis dan subtropis, khususnya di daerah berawa-rawa atau pasca banjir. Infeksi bakteri ini dapat menyebabkan penyakit dengan gejala dari yang ringan seperti penyakit flu biasa sampai yang berat atau menimbulkan sindrom termasuk penyakit kuning (ikterus) berat, sindrom perdarahan (perdarahan paru paling sering menyebabkan kegawatan), gagal ginjal sampai menyebabkan kematian. Penyakit ini juga dikenal sebagai penyakit yang berhubungan dengan rekreasi, terutama yang berhubungan dengan air seperti berenang di sungai. Kejadian bencana alam seperti banjir besar juga memungkinkan banyak orang terinfeksi. Para klinisi perlu mewaspadai penyakit ini. 1 Manifestasi berat, gawat dan fatal dari leptospirosis adalah penyakit weils. Penyakit ini tersebar luas hampir diseluruh dunia, ditandai adanya kongesti konjungtiva, nyeri-nyeri otot, demam, ikterus, diastesis hemoragik dan albuminuria. Penyakit weils pertama kali diperkenalkan oleh Goldsmith (1887), Inada dan Ido (20 Januari 1915) menemukan penyebab penyakit Weils yaitu Leptospira interogans serovar ikterohemoragika melalui penelitian terhadap pasien-pasien di kyushu.2 Leptospirosis merupakan penyakit demam akut dengan manifestasi klinis bervariasi, disebabkan oleh mikroorganisme Leptospira. Leptospirosis sering menimbulkan kegawatan terutama jika disertai penyulit gagal ginjal; ikterus karena terganggunya liver; aritmia, miokarditis dan kegagalan jantung; serta perdarahan-perdarahan pada saluran cerna, saluran nafas, urogenital yang potensial mendorong terjadinya kematian. 3 Bila penyakit tersebut tetap berkembang dikalangan masyarakat tanpa upaya mengatasinya, maka kegawatan dan kematian akibat leptospirosis akan semakin tinggi. Salah satu upaya penting adalah melalui penajaman diagnosis dan langkah-langkah intervensi terapi sedini mungkin guna menekan kesakitan, kegawatan dan kematian akibat leptospirosis.3 Leptospirosis merupakan penyakit infeksi yang dapat mengenai semua umur serta jenis kelamin. Penyakit ini dapat berjangkit pada berbagai musim, di Jepang terutama bulan Juni hingga oktober, puncaknya hingga bulan september.4

Leptospirosis merupakan occupational disease, pekerjaan sebagai petani paling sering mengalami infeksi. Individu yang bekerja sebagai pembersih selokan, pekerja tambang, pekerja bangunan, pengolah makanan (daging, unggas dan ikan), industri makanan serta tempat tempat basah dan lembab tempat binatang pengerat sangat erat dengan kejadian leptospirosis.5 Leptospira interrogans serovar ikterohemoragika pertama kali diisolasi dari pasien dengan penyakit Weils di Jepang oleh Inada dan Ido tahun 1915. Dalam waktu yang tidak terlalu lama serovar lain hebdomadis, autumnalis, australis, pyrogenes, bataviae, dan L.borgpetersenii juga dapat menyebabkan leptospirosis berat. Selain menemukan mikroorganisme penyebab Inada Ido, Kaneko, Hoki, dan Ito dalam tahun 1914-1915 juga menemukan medium biakan, sumber infeksi, gambaran klinis, gambaran laboratorium, patologi, serta patofisiologi, diagnosis, terapi dan profilaksis leptospirosis.1 Pada perkembangan berikutnya ditemukan berbagai serovar sehingga kini labih 200 serovar ditemukan diberbagai belahan dunia. Di Jepang ditemukan L.interogans serovar ikterohemoragika, copenhageni, canicola, autumnalis, hebdomad. Leptospira sebagai penyebab leptospirosis pertama kali ditemukan di Jepang dan Jerman pada tahun 1915. Inada dan Ido berhasil mendeteksi Spirochaeta beserta antibodi spesifik didarah penderita terinfeksi yang ikterik. Uhlenhuth dan Fromme dokter Jerman, meneliti para tentara Jerman yang terinfeksi French disease dan berhasil menemukan kuman spirochaeta didalam darah para tentara tersebut. Leptospira terdiri atas dua kelompok, yang patogen L.Interogans, dan yang non patogen L.bifeksa.2 Leptospirosis akhir-akhir ini sering terjadi outbreaks di berbagai negara, termasuk Rusia, Australia, Israel, Malaysia, Indonesia, Nicaragua, Brazil, India, dan Amerika Serikat.

BAB II DIAGNOSIS LEPTOSPIROSIS

2.1 EPIDEMIOLOGI Binatang pengerat terutama tikus merupakan sumber penularan leptospira paling penting; binatang mamalia lain juga dapat sebagai sumbar beberapa jenis leptospira tertentu. Binatang-binatang ini dapat mengeluarkan bakteri leptospira dalam jangka waktu yang lama tanpa gejala. Manusia bisa tertular secara langsung maupun tidak langsung dari binatang yang mengidap bakteri tersebut. Secara alamiah bakteri ini terdapat di air yang terkontaminasi urin binatang pengidap bakteri ini dan dapat bertahan lama. Di air yang pHnya normal dapat bertahan selama 4 minggu. Dengan demikian biasanya kasus penyakit ini sering ditemukan pada musim hujan, terutama pada daerah - daerah banjir.6 2.2 FAKTOR RISIKO1,2 1. Pekerjaan yang kontak dengan air seperti: petani yang bekerja di sawah, peternakan, pekerja rumah potong hewan, dan tentara yang berlatih di daerah rawa-rawa. 2. Orang yang sedang berekreasi seperti berenang di sungai, rekreasi kano dan olah raga lintas alam di daerah berawa. 3. Di rumah tangga pada orang yang merawat binatang peliharaan, pemelihara hewan ternak, dan tikus di rumah. 2.3 PATOFISIOLOGI Transmisi leptospira terjadi melalui kontak langsung maupun tidak langsung dengan tanah, air, tanaman yang terpapar urine binatang mengerat yang mengandung leptospira. Leptospira masuk kedalam tubuh manusia melalui kulit yang tidak intak maupun melalui mukosa mulut, saluran cerna, saluran hidung dan konjungtiva mata selanjutnya mengikuti aliran darah sistemik, terjadi replikasi serta menyebar ke berbagai jaringan dan organ tubuh.7 Inada dkk mempelajari distribusi leptospira pada berbagai jaringan dan organ tubuh. Ekstraseluler leptospira banyak ditemukan pada berbagai jaringan dan organ, sedangkan intraseluler ditemukan di dalam sel fagosit dan epitel. Organ yang paling benyak terdapat akumulasi leptospira adalah liver, kemudian berikutnya kelenjar adrenal, ginjal. Di ginjal, leptospira berada di dalam jaringan interstitial, juga pada dinding serta lumen tubulus urine

iferous. Sedang organ paling sedikit terdapat leptospira adalah limpa, sumsum tulang, kelenjar limfe. Dengan adanya respons imun oleh tubuh, maka leptospira dalam sirkulasi dapat dieliminasi sehingga jumlahnya menurun.8

Mekanisme patologis pada leptospirosis dapat terjadi akibat efek toksik langsung dari leptospira, maupun tidak langsung melalui kompleks imun. Manifestasi klinis dapat berupa leptospirosis anikterik maupun ikterik, yang keduanya berlangsung melalui fase leptospiremia atau fase septik dan fase imun.9 Pada fase leptospiremia atau fase septik, disini keadaan patologis lebih diakibatkan oleh efek toksik langsung dari leptospira. Leptospira memiliki struktur kimia dan biologi yang mirip dengan bakteri gram-negatif. Meskipun demikian efek tidak langsung melalui respon imun tidak bisa dipisahkan dengan efek toksik langsung tersebut. Efektoksik langsung

tersebut berdampak pada berbagai tipe sel sehingga dikenal adanya neurotoksin, leukotoksin, hepatotoksin, kardiotoksin. Efek toksik tersebut dimungkinkan karena pada dinding selnya mengandung lipopolisakarida (endotoksin) yang merupakan bagian integral dari membran sel (outer membrane). Pada permukaan membran luar terdapat komponen lipid A, serta antigen O. Lipid A merupakan bgian yang mempunyai efek toksikterhadap sel maupun molekul. Efek toksik langsung tersebut terjadi bila membran mengalami lisis oleh berbagai faktor, termasuk akibat aktivitas komplemen, fagositosis, maupun dampak dari pemberian antibiotika. Lipid A yang toksik tersebut dapat mengekspresi berbagai sel host untuk memproduksi protein bioaktif termasuk sitokin. Sitokin merupakan salah satu sinyal molekuler yang ikut berperan pada respon imun terhadap lipoprotein pada membran luar. Leptospira yang berperan seperti halnya LPS yaitu menginduksi sekresi sitokin-sitokin (cytokine release) berikutnya. Peptidoglikan dari dinding sel leptospira interogans dapat menginduksi sekresi TNF- dari monosit, yang berdampak luas terhadap timbulnya respons inflamasi lokal maupun sistemik sehingga menyebabkan terjadinya kerusakan kapiler dari lesi sistemik pada setiap organ terjadi vaskulitis yang menyeluruh. 10 Interaksi lipoprotein, LPS dari membran luar leptospira dengan sel-sel imun host dapat menimbulkan 3 peristiwa penting, yaitu: pertama, produksi sitokin oleh monosit, makrofag, serta sel-sel lain. Adapun sitokin yang diproduksi adalah IL-1, IL-6, IL-8, TNF-.
11

IL-1 diproduksi makrofag, limfosit, sel-sel endotel, dan keratinosit. Dampak dari IL-1 dapat memicu prodiksi prostaglandin dari hipotalamus yang menyebabkan demam, serta menstimulasi reseptor nyeri. Demam merupakan manifestasi karena dilampauinya set-point suhu di hipotalamus. Dengan peningkatan set-point tersebut, hipotalamus mengirim sinyal untuk meningkatkan suhu tubuh. Respon tubuh adalah menggigil dan meningkatnya metabolisme basal. IL-1 juga menginduksi serta memengaruhi sekresi leukotrin yang berdampak terhadap permeabilitas vaskuler dan berpotensi besar dalam menurunkan tekanan darah sistemik. Selain itu IL-1 juga memiliki kontribusi pada beberapa hal seperti anoreksia, meningkatnya aktivitas PMN, peningkatan kadar transferin. IL-6 diproduksi makrofag dan fibroblas akibat induksi IL-1.11 IL-8 diproduksi makrofag, limfosit, sel-sel endotel setelah diinduksi IL-1 dan TNF-. IL-8 berperan menstimulasi migrasi dan degranulasi PMN, serta dapat memicu kerusakan endotel. TNF- diproduksi makrofag, limfosit dan sel mast. Peran TNF- adalah ikut serta

dalam naik turunnya suhu tubuh, wasting, meningkatnya frekuensi pernafasan dan frekuensi denyut jantung, hipotensi dan timbulnya perdarahan pada berbagai organ. Peristiwa kedua adalah, aktivasi komplemen. Meningkatnya aktivitas komplemen selama leptospirosis, terutama C3a dan C5a juga merusak endotel. Peran C5a adalah menginduksi dan sekresi enzim lisosom yang merusak dinding pembuluh darah yang menyebabkan kebocoran.12 IL-6,IL-8, TNF-, prostaglandin, serta leukotrien semuanya mempunyai potensi memicu kerusakan endotel sel sehingga memprovokasi terjadinya gangguan fungsi endotel, termasuk keikutsertaan dalam proses relaksasi dan kontriksi vaskuler . Akibat efek simultan dari sitokin dan komplemen tersebut menyebabkan terganggunya sirkulasi darah terutama yang melalui pembuluh darah kecil ke berbagai organ tubuh termasuk paru, ginjal, hati, dan otak. Situasi tersebut merupakan manifestasi dari perubahan vaskuler selama peradangan yang dimulai segera setelah paparan Leptospira. Arteriol, pada awalnya mengalami vasokontriksi dalam waktu singkat, kemudian disusl dengan terjadinya vasodilatasi berkepanjangan yang meningkatkan tekanan cairan dikapiler-kapiler disebelah hilir sehingga terjadi peningkatan pemindahan filtrat plasma ke ruang interstisial. Histamin, bradikinin merupakan mediator kimia yang disekresi selama fase leptospiremia menyebabkan sel-sel endotel kapiler menjadi renggang sehingga permeabilitas kapiler menjadi meningkat. Peristiwa ketiga, adalah peran dalam aktivasi kaskade koagulasi. Gangguan pada kaskade koagulasi menyebabkan konsumsi fibrinogen dan trombosit yang abnormal mengakibatkan insuffisiensi komponen pembekuan dan terjadi manifestasi perdarahan pada berbagai organ.13 Rangkaian yang terbentuk akibat ketiga peristiwa penting tersebut, maka pada leptospirosis terjadi berbagai kelainan pada sel, jaringan dan organ. Pada liver terjadi disfungsi hepatoseluler termasuk menurunnya produksi faktor pembekuan, menurunnya produksi albumin, menurunnya esterifikasi kolesterol, terjadi kolestasis intrahepatik serta hiperplasia dan hipertrofi sel kupffer, serta apoptosis hepatosit selama berlangsungnya infeksi. Manifestasi leptospirosis ikterik yang disertai gagal ginjal dilaporkan pertama kali oleh Adolf Weil di Heidelberg 100 tahun yang lalu. 14 Kelainan di ginjal terjadi akibat kompleks imun serta efek toksik langsung dari leptospira yang merusak tubulus, vaskulitis, kerusakan endotel, terjadi hipoksemia, nefritis interstisial, nekrosis tubuler akut. Nefritis interstisial dan nekrosis tubuler akut keduanya diakibatkan oleh migrasi spirochaeta kedalam ginjal serta deposis antigen leptospira pada glomerulus dan tubulus yang mengakibatkan terjadinya gagal ginjal dan kematian penderita.

Pada paru terjadi kongesti pulmonum, perdarahan-perdarahan, infiltrasi monosit dan neutrofil di rongga alveolar, dan leptospira juga dapat ditemukan didalan sel-sel endotel septa interalveoler serta kapiler. Kerusakan kapiler pulmoner mendorong terjadinya perdarahan di paru dan gagal napas akut sebagai penyebab kematian penderita leptospirosis berat. Pada jantung terjadi miokarditis interstisial dan arteritis koroner. 15 Gangguan pada susunan saraf pusat terutama terjadi pada minggu pertama infeksi. Dalam masa tersebut leptospira dapat ditemukan dalam cairan serebrospinal, tetapi tidak akan menimbulkan meningitis sepanjang cukup tersedia imunoglobulin. Manifestasi gangguan

pada sistem saraf adalah neuritis atau polineuritis, perubahan mental termasuk perasaan bingung, delirium, depresi mental maupun psikosis yang dapat berlangsung beberapa bulan sampai 2 tahun atau lebih. Pada mata manifestasinya berupa iritis, iridosiklitis dan uveitis kronis. Pada otot terjadi perubahan vakuola-vakuola sitoplasma dan infiltrasi leukosit polimorfonuklear . Pada vaskuler terjadi vaskulitis, jejas endotel kapiler. Pada eritrosit dapat terjadi hemolisis. Manifestasi perdarahan terjadi pada 33% kasus leptospirosis. Pada otot kerangka, terutama daerah betis terjadi nekrosis fokal, miositis pada sel-sel otot yang disertai infiltrasi sel-sel histiosit, neutrofil dan sel plasma. 16 Pada fase imun infeksi leptospira, terkait dengan respons imun. Respons imun diawali sewaktu sel B dan sel T berikatan dengan suatu protein yang di identifikasi oleh sel B dan sel T sebagai benda asing. Lipoprotein pada membran luar leptospira merupakan protein permukaan yang akan dikenali sebagai benda asing oleh sel B dan sel T. Karena dianggap asing maka lipoprotein tersebut berperan sebagai antigen, dan bersifat imunogenik sehingga dapat menstimulasi sel B dan sel T menjadi aktif, terjadi multiplikasi dan berdiferensiasi lebih lanjut.17 Respon sel B terhadap lipoprotein pada protein membran luar leptospira potensial memicu keradangan. Sel plasma yang terdapat dalam sirkulasi, limpa segera merespon terhadap lipoprotein leptospira tersebut dengan menghasilkan antibodi atau imunoglobulin yang kemudian berikatan dengan antigen tersebut dan terbentuk kompleks antigen antibodi. Meningkatnya aktivitas sel plasma selama berlangsungnya leptospirosis termasuk meningkatnya aktivitas pembelahan secara ekstensif dan menghasilkan lebih 100 juta salinan antibodi dalam satu jam.18 Selama berlangsungnya infeksi leptospira akan terjadi respon imun humoral yang mempengaruhi ekspresi protein. Ada tujuh gen terekspresi selama berlangsungnya leptospirosis yaitu: p76, p62, p48, p45, p41, p37, dan p32 yang dapat menjadi target respon imun humoral.18 Pembentukan antibodi pada paparan pertama sel B memerlukan waktu 2 minggu hingga lebih dari satu tahun. IgM merupakan imunoglobulin berukuran besar dan paling tinggi kadarnya pada paparan pertama. IgG merupakan imunoglobulin yang terbentuk kemudian meskipun perlahan selama respons primer, tetapi pasti. IgG merupakan 80% dari semua imunoglobulin dalam sirkulasi. Pada [paparan kedua IgG meningkat secara cepat dengan kekuatan yang lebih besar. Pada waktu leptospiremia, sebagian besar leptospira akan

dimusnahlkan oleh imunoglobulin. Imunoglobulin akan menghancurkan leptospira yang mereka ikat melalui mekanisme langsung maupun tidak langsung. Efek langsung, terjadi sewaktu pengikatan antigen kebagian Fab antibodi menyebabkan komplek antigen antibodi terpresipitasi keluar sirkulasi atau mengalami aglutinasi bersama kompleks lain. Efek tidak langsung terjadi bila bagian Fc diaktifkan. Hal ini merangsang terjadi reaksi peradangan, termasuk pengaktifan komplemen, peningkatan aktivitas makrofag, dan fagositosis. Leptospira yang tinggal pada beberapa organ liver, limpa, ginjal dan lai-lain menginduksi terjadinya berbagai keadaan patologis sehingga memunculkan sindroma klinis. 19 2.4 MANIFESTASI KLINIS Manifestasi klinis leptospirosis bervariasi, dari sakit dengan gejala demam ringan hingga bentuk ikterohemoragik dengan penyulit pada otak, ginjal dan liver. Penyakit Weils merupakan manifestasi penyakit terberat leptospirosis. Masa inkubasi 2-12 hari rearata 7 hari. Onset penyakit mendadak, disertai demam menggigil, sepertiga diantaranya mengalami gejala prodormal kelemahan umum, dan sakit kepala. Trias gejala klinis penyakit Weils adalah demam, ikterik, dan manifestasi perdarahan. 20 Manifestasi klinis dibagi dalam tiga stadium. Stadium pertama berlangsung pada minggu pertama disebut stadium demam. Stadium kedua, berlangsung pada minggu kedua disebut stadium ikterik. Stadium ketiga, terjadi pada minggu ketiga disebut stadium konvalesen. 6 Demam, semua pasien menunjukkan gejala demam dengan temperatur lebih 390C pada dua hari pertama dengan lama demam 8 hari. Ikterik, muncul terutama pada minggu ke-2 merupakan gejala penting pada penyakit Weils. Ikterik muncul atau berlangsung hari-1 hingga hari ke-13 dengan puncak pada hari ke-4 hingga ke-6. Ikterus berlangsung antara 3 hingga 6 minggu (minimal 4 hari maksimal 70 hari).8 Perdarahan, dialami oleh 70% pasien dengan penyakit Weils. Perdarahan subkutan seperti ptekie, purpura; perdarahan pada gusi dan palatum, epistaksis hingga perdarahan saluran cerna; perdarahan konjungtiva, sputum berdarah, batuk darah, perdarahan saluran genital, heaturia. Selain demam, ikterik dan perdarahan, leptospirosis juga disertai gejala neurologis, saluran cerna sendi dan otot.9

Gejala neurologis seperti sakit kepala, sulit tidur, gangguan kesadaran, delirium, kekakuan leher menunjukkan infeksi berlangsung serius.4 Gejala pada saluran cerna, anoreksia, konstipasi, mual, muntah, nyeri abdomen, meteorismus dan cegukan. Masa inkubasi leptospirosis adalah 2-20 hari, dari sejumlah individu yang terpapar leptospira, 90% akan berkembang menjadi leptospirosis anikterik, dan 10% yang menjadi leptospira ikterik. Manifestasi klinis sangat bervariasi dan menyerupai penyakit infeksilain, paling jelas serta klasik bila muncul penyakit Weils.1 Ada dua bentuk manifestasi klinis penyakit ini, yang ringan (anikterik) dan manifestasi yang berat (ikterik, atau penyakit Weils). Manifestasi klinis leptospirosis berlangsung bifasik yaitu fase septik (fase akut, fase leptospiremia) dan fase imun. Fase septik berakhir pada penghujung minggu pertama dengan manifestasi awal sindrom semacam flu, pada fase ini dapat ditemukan leptospira didalam darah. Kemudian diikuti fase imun berlangsung hari ke 4-30 dengan ditandai produksi antibodi dan sekresi leptospira dalam urine, serta munculnya manifestasi meningitis aseptik, uveitis, iritis, rash kulit dan gangguan liver dan ginjal. Selama fase ini leptospira dapat ditemukan dalam urine dan cairan serebrospinal.2 Komplikasi leptospirosis sangat dipengaruhi kondisi leptospira dalam jaringan selama fase imun dan sering terjadi pada minggu ke-2 berlangsungnya infeksi. TANDA DAN GEJALA 3,4 Tabel 1. Gejala klinik 150 pasien leptospirosis di Vietnam. 5 No Tanda dan gejala persent ase 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Nyeri kepala Demam Nyeri otot Menggigil Mual Diare Sakit perut Batuk 98 97 79 78 41 29 28 20

9.

Konjuctivitis

42 22 21 17 15

10. Pembesaran limpa 11. Pembesaran kelenjar limfe 12. Sakit tenggorokan 13. Pembesaran hati

Leptospirosis disebabkan oleh kontaminasi (kontak dengan) spirochaeta yang dapat ditemukan dalam air yang terkontaminasi air kencing hewan. Ini biasanya terjadi pada daerah beriklim tropis.7 Masa inkubasi 2 sampai 26 hari (rata-rata 10 hari) Demam tiba-tiba, menggigil, nyeri otot dan nyeri kepala merupakan gejala awal. Mual, muntah dan diare dialami oleh 50% kasus Batuk kering dialami oleh 25-35 % kasus Nyeri sendi, nyeri tulang, sakit tenggorokan dan sakit perut dapat juga dijumpai tetapi agak jarang Pendarahan conjuctiva merupakan tanda khas penyakit ini pada fase leptospira beredar di dalam darah penderita Pada fase ke dua atau fase imunitas, menjadi asimtomatis; demam tidak terlalu tinggi, nyeri otot dan gejala gangguan saluran pencernaan menjadi ringan Gejala meningitis merupakan tanda khas fase kedua (50%).

Kasus berat dengan gejala karakteristik berupa demam tinggi disertai perdarahan, kuning (jaundice) dan gagal ginjal dikenal dengan Weils disease; pada keadaan ini angka kematian sangat tinggi.13

2.5 PEMERIKSAAN LABORATORIUM Berbagai derajat anemia terjadi terutama pada 7 hari pertama, anemia semakin nyata setelah 3-4 minggu sakit. Pada pemeriksaan laboratorium darah rutinterdapat peningkatan laju endap darah pada awal infeksi dan tetap tinggi selama sakit maupun fase penyembuhan. Leukositosis dan neutrofilia 9.000-15.000 per mm3 sering terlihat pada minggu pertama sakit. Trombosit biasanya normal pada sakit ringan hingga sedang, tetapi trombositopenia juga jarang terjadi pada infeksi berat. Pada urine terdapat proteinuria, leukosituria, piuria dan hematuria

mikroskopis, serta torak hialin serta granuler. Proteinuria, terutama pada minggu pertama dan menghilang pada minggu kedua sakit. 11 Secara mikroskopis leptospira dapat ditunjukkan melalui mikroskop lapangan gelap, immunoflourescence, maupun pemeriksaan mikroskopis setelah pengecatan. Mikroskop lapangan gelap dapat mendeteksi leptospirosis bila jumlahnya mencapai 104 leptospira /ml. Deteksi antigen: metode RIA (Radioimmunoassay) dapat mendeteksi leptospira 104-105 leptospira / ml, sedangkan metode ELISA dapat mendeteksi leptospira 105/ml. Biakan, minggu pertama bahan diambil dari darah maupun cairan serebrospinal sedangkan pada minggu kedua dan seterusnya bahan diambil dari urine. Serologis, IgM antibodi dalam darah mulai dapat ditentukan pada 5-7 hari setelah munculnya gejala. Dengan pemeriksaan serologis ini dapat ditentukan genus dan serogrupnya melalui tes aglutinasi yaitu MAT (microscopic aglutination test) atau dengan tes fiksasi komplemen. Pemeriksaan biomolekuler bisa dilakukan dengan PCR (Polimerase Chain Reaction). 14

Leptospirosis berat ditandai gangguan faal hati dan ginjal. Pemeriksaan faal hati memperlihatkan aminotransferase, serum GOT (aspartate amino transferase, AST), GPT (alanine

ALT), dan laktat dehidrogenase (LDH) yang meningkat. Temuan ini

penting untuk membedakan leptospirosis dengan hepatitis virus. Perubahan histologis pada liver sering terjadi pada leptospirosis terutama penyakit Weils disertai obstruksi intra

hepatik. Tes fungsi ginjal sering ditandai peningkatan BUN sering hingga 100-200 mg/dl, apabila kadar lebih 200 mg/dl menandakan penyakit yang berat.16
6,7

2.6 DIAGNOSIS

Diagnosis dini perlu segera ditegakkan dengan berlandaskan pada gambaran klinis, temuan laboratoris, dan epidemiologis. Kecurigaan terhadap leptospirosis bila terdapat gejala klinis yang karakteristik seperti demam mendadak yang disertai kelemahan umum, nyeri otot, kongesti konjungtiva serta pemeriksaan laboratorium menunjukkan leukositosis dengan neutrofilia, peningkatan LED, proteinuria untuk membedakan dengan hepatitis virus. Pada penyakit Weils ditandai demam, ikterus dan perdarahan. 15 Diagnosis defenitif dibuat berdasarkan isolasi organisme dari berbagai spesimen, atau serokonversi atau peningkatan titer antibodi 4 kali lipat. Leptospira dapat diisolasi dari darah atau cairan serebrospinal selama 10 hari pertama. Medium Korthof dan tween 80-albumin merupakan medium yang baik untuk pertumbuhan leptospira. Organisme ini juga dapat dideteksi melalui mikroskop lapangan gelap, PCR, pengecatan silver pada berbagai cairan tubuh atau pengecatan antibodi flurescen dari jaringan. Antibodi spesifik leptospira dapat dideteksi dengan aglutinasi makroskopis pada antigen yang dimatikan, atau aglutinasi mikroskopik dari antigen hidup (lebih spesifik) dari elisa. Aglutinin mulai nampak setelah 612 hari, titernya mencapai puncak dicapai pada minggu 3-4. Reaksi silang sering terjadi dengan penyakit yang disebabkan Spirochaeta yang lain. 19 - Leukositosis dengan netrofil sering ditemukan. - Pemeriksaan urin biasanya menunjukkan proteinuri dan ditemukan sel di urin. - Peningkatan ureum dan kreatinin serum (67%). - Sekitar 40% pasien menunjukkan peningkatan enzim hepar minimal sampai moderat. - Di cairan spinal pleositosis, glukosa normal dan protein sedikit meningkat. - Penegakan diagnosis lebih sering dilakukan dengan pemeriksaan serologis (antibodi). - Bakteri dapat jelas terlihat dengan menggunakan mikroskop kamar gelap, silver stain atau mikroskop flouresen. - Leptospira dapat dibiakkan dari darah, urin dan cairan spinal, tetapi tumbuh sangat lambat. - Isolasi bakteri dari darah berhasil pada 50% kasus. - Kultur urin biasanya positif sesudah minggu ke dua sampai 30 hari sesudah infeksi.

Pemeriksaan antibodi terhadap leptospira di laboratorium untuk diagnosis pasti dapat dengan cara: MAT (microscopic agglutination test), HI (hemagglutination) test, ELISA (IgM). Selain itu ada pula pemeriksaan cepat menggunakan kit seperti: Dip-S-Ticks (PanBio). Diagnosis biasanya didasarkan atas gejala klinik dan pemeriksaan laboratorium. Di samping itu anamnesis mengenai pekerjaan serta aktifitas yang berhubungan/kontak dengan air sangat membantu dalam menegakkan diagnosis. 12

2.7 PENYULIT Kematian penderita sering berhubungan dengan penyulit meningitis aseptik, gagal ginjal, gangguan liver, perdarahan pulmoner, vaskulitis dan miokarditis.

BAB III PENATALAKSANAAN LEPTOSPIROSIS 3.1 PENGOBATAN 5,8,9 Pengobatan kasus leptospirosis masih diperdebatkan. Sebagian ahli mengatakan bahwa pengobatan leptospirosis hanya berguna pada kasus kasus dini (early stage) sedangkan pada fase ke dua atau fase imunitas (late phase) yang paling penting adalah perawatan.10 Tujuan pengobatan dengan antibiotik adalah: 1. mempercepat pulih ke keadaan normal 2. mempersingkat lamanya demam 3.mempersingkat lamanya perawatan 4. mencegah komplikasi seperti gagal ginjal (leptospiruria) 5. menurunkan angka kematian Obat pilihan adalah Benzyl Penicillin. Selain itu dapat digunakan Tetracycline, Streptomicyn, Erythromycin, Doxycycline, Ampicillin atau Amoxicillin. Pengobatan dengan Benzyl Penicillin 6-8 MU iv dosis terbagi selama 5-7 hari. Atau Procain Penicillin 4-5 MU/hari kemudian dosis diturunkan menjadi setengahnya setelah demam hilang, biasanya lama pengobatan 5-6 hari. Jika pasien alergi penicillin digunakan Tetracycline dengan dosis awal 500 mg, kemudian 250 mg IV/IM perjam selama 24 jam, kemudian 250-500mg /6jam peroral selama 6 hari. Atau Erythromicyn dengan dosis 250 mg/ 6jam selama 5 hari. Tetracycline dan Erythromycin kurang efektif dibandingkan dengan Penicillin. Ceftriaxone dosis 1 g. iv. selama 7 hari hasilnya tidak jauh berbeda dengan pengobatan menggunakan penicillin.(11) Oxytetracycline digunakan dengan dosis 1.5 g. peroral, dilanjutkan dengan 0.6 g. tiap 6 jam selama 5 hari; tetapi cara ini menurut beberapa penelitian tidak dapat mencegah terjadinya komplikasi hati dan ginjal. 12 Pengobatan dengan Penicillin dilaporkan bisa menyebabkan komplikasi berupa reaksi Jarisch-Herxheimer. Komplikasi ini biasanya timbul dalam beberapa waktu sampai dengan 3 jam setelah pemberian penicillin intravena; berupa demam, malaise dan nyeri kepala; pada kasus berat dapat timbul gangguan pernafasan. 13, 14 Pengobatan harus segera dilakukan seawal mungkin terutama dalam 2-3 hari pertama. Imunoterapi dengan menggunakan imunoglobulin spesifik serum kuda yang diberikan lima hari pertama terbukti efektif untuk mencegah progresivitas penyakit serta memperbaiki prognosis.

Antibiotika perannya sangat penting dalam penaggulangan leptospirosis.

Berbagai antibiotika bermanfaat karena cukup sensitive terhadap leptospira seperti streptomicin, penisilinn, tetrasiklin, eritromicin, siprofloksasin, sefalosporin. Untuk penicilin dan cephema mempunyai minimal inhibitory concentration ( MIC) terendah terhadap leptospira. Penicilin potensial membunuh leptospira pada fase pertumbuhan logaritmik, kurang efektif pada fase-fase stasioner. Pada infeksi 4-5 hari pertama streptomisin sangat efektif mengeliminasi leptospira. Streptomisin 1-2 gram 2 kali sehari intramuskuler, diberikan 2-4 hari sangat efektif pada sindroma weils. Antibiotika yang dapat bekerja pada fase pertumbuhan logaritmik maupun stasioner adalah gentamisin, tobramisin dan isepamisin.6

Tabel 3. Terapi dan kemoprofilaksis leptospirosis Indikasi Terapi leptospirosis ringan Regimen Doksisiklin 100 mg per oral 2 kali, atau ampicilin 500-750 mg per oral 4 kali sehari, atau amoksisilin 500 mg 4 kali sehari. Terapi leptospirosis sedang dan berat Penicilin G 1,5 juta unit intravena 4 kali, atau ampicillin 4 kali 1 gram, atau amoksisilin 4 kali 1 gram, atau eritromisin 4 kali 500 mg. Kemoprofilaksis Doksisiklin 200 mg per oral per minggu.

Catatan: untuk terapi semua regimen diberikan 7 hari

3.2 PENCEGAHAN Yang paling penting adalah menghindari daerah yang diperkirakan banyak binatang pengeratnya dengan risiko kontaminasi urine hewan tersebut. Beberapa peneliti menganjurkan antibiotik untuk pencegahan; yang terbaik adalah doxycycline 200 mg./minggu. Selain itu pemberian antibiotik tersebut pada awal penyakit (fase dini) dapat mengurangi gejala seperti: demam, nyeri kepala, badan tidak enak dan nyeri otot; juga dapat mencegah terjadinya leptospiruria (ditemukannya kuman leptospira dalam urin) dan yang penting tidak ditemukan efek samping yang merugikan pasien. 15,16 Kontrol infeksi leptospira harus dilandasi upaya pencegahan dan menurunkan karier leptospira antara lain sebagai berikut.13 Salah satu upaya adalah melindungi kulit pada saat kontak dengan air kotor dengan baju pelindung, sepatu boot, sarung tangan. Bagi pekerja ditempat berisiko tinggi perlu dilakukan vaksinasi menggunakan vaksin serovar copenhageni, autumnalis, hebdomadis, australis, pyrogenes. Karena transmisi sering terdapat pada air kotor maupun tanah yang terpapar leptospira, maka mengusahakan drainase air, melakukan disinfeksi tanah

menggunakan lime, serta menghindari penularan infeksi melalui kulit intak maupun mukosa saluran cerna. Inada dan kawan-kawan juga menyarankan untuk dilakukan imunisasi pada binatang dengan spirochaeta yang telah dimatikan dengan menggunakan carbolic acid. Paling efektif dengan kontrol terhadap tikus, dan menghindari kontak dengan urine dan air terkontaminasi leptospira. Bagi induvidu yang berisiko tinggi terpapar leptospira atau akan mengunjungi daerah endemik dianjurkan memakai doksisiklin 200 mg perminggu. 3.3 PROGNOSIS Secara umum kasus yang ditangani dengan baik dengan perawatan yang dianjurkan, prognosisnya baik. Angka kematian menjadi tinggi pada penderita lanjut usia, yang mengalami jaundice berat, datang dengan komplikasi gagal ginjal akut dan dengan kegagalan pernafasan akut. 20 Mortalitas leptospirosis berat mencapai 15-40%.

BAB IV PENUTUP

KESIMPULAN 1. Penyakit leptospirosis mungkin banyak terdapat di Indonesia terutama di musim penghujan. 2. Pengobatan dengan antibiotik merupakan pilihan terbaik pada fase awal ataupun fase lanjut (fase imunitas). 3. Selain pengobatan antibiotik, perawatan pasien tidak kalah pentingnya untuk menurunkan angka kematian. 4. Angka kematian pada pasien leptospirosis menjadi tinggi terutama pada usia lanjut, pasien dengan ikterus yang parah, gagal ginjal akut, gagal pernafasan akut.

SARAN 1. Pada orang berisiko tinggi terutama yang bepergian ke daerah berawa-rawa dianjurkan untuk menggunakan profilaksis dengan doxycycline. 2. Masyarakat terutama di daerah persawahan, atau pada saat banjir mungkin ada baiknya diberi doxycycline untuk pencegahan. 3. Para klinisi diharapkan memberikan perhatian pada leptospirosis ini terutama di daerah-daerah yang sering mengalami banjir. 4. Penerangan tentang penyakit leptospirosis sehingga masyarakat dapat segera menghubungi sarana kesehatan terdekat.

DAFTAR PUSTAKA

1. Scott G, Coleman TJ. Leptospirosis. In: Cook GC, Zumla AI eds. Mansons Tropical Diseases 21st ed. London: Saunders 2003;68:1165-73 2. Farrar WE, Leptospira species (leptospirosis). In: Mandel GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: p.2137-41 3. Sitprija V. Leptospirosis. In:Weatherall, Ledingham, Warrel, eds. Oxford Textbook of Medicine 3rd ed. Oxford: Oxford University Press 1996:p.689-91 4. Faine S. Leptospirosis. Turano A, ed. Laboratory Diagnosis of Infectious Diseases: Principles and Practice. New York: Springer-Verlag, 1988. 5. Faine S. Leptospirosis. WHO 1982 (WHO Offset Publ. 67) Guidugli F, Castro AA, Atallah AN. Antibiotic for preventing leptospira. Cochrane database of systematic reviews. The Cochrane Library 2004;2 6. Watt G, Padre LP, Tuazon ML, Calubaquib C, Santigo E, Ranoa CP, et al. Placebo controlled trial of intravenous penicillin for severe and late leptospirosis. Lancet 1988;1(8583): 433-5 7. Panaphut T, Domrongkitchairporn S, Vibhagool A, Thinkamrop B, Susaengrat W. Ceftriaxone compared with sodium penicillin G for treatment of severe leptospirosis. CID 2003;36(12):1507-13 8. Bovet P, Yersin C, Merien F, et al. Factors associated with clinical leptospirosis: a population-based case control study in the seychelles (Indian Ocean). International Epidemiological Association. 1998; 28: 583-586. 9. Chaparro S, Montoyo JG. Borrelia and leptospira species. In : Current Diagnosis and Treatment in Infectious Disease. Editors: Wilson WR, Sande MA. International edition. New York. 2001.680-9. 10. Guerreiro, Croda J, Flannery B, et al. Leptospiral proteins recognized during the humoral immune response to leptospirosis in humans. Infection and immunity. 2001; 69: 49-58. 11. Kobayashi Y. Discovery of the causative organism of Weils disease: historical review. J infect chemother. 2001; 7: 10.

12. Koizumi N, Watanabe H. Identification of a novel antigen of pathogenic leptospira spp. That reacted with convalescent mice sera. Journal of medical microbiology. 2003; 52: 585. 13. Lee SH, Kim S, Park SC, et al. Cytotoxic activities of leptospira interrogans hemolysin SphH as a pore forming protein on mammalian cells. Infections and immunity. 2002; 70: 315. 14. Levett PN. Leptospirosis. Clinical microbiology review. 2001; 14: 296. 15. Lomar AV, Diament D, Torres JR. Leptospirosis in Laten America. Infectious disease clinics of North America. 2000; 14: 23. 16. Periera MM, Matsuo MGS, Bauab AR, et al. A clonal subpopulation of leptospira interrogans sensu stricto is the mayor cause of leptospirosis outbreaks in Brazil. Journal of clinical microbiology. 2000; 38: 450. 17. Saengjaruk P, Chaicumpa W, Watt G. Diagnosis of human leptospirosis by monoclonal antibody-based antigen detection in urine. Journal of clinical microbiology. 2002; 40: 480. 18. Speelman P. Leptospirosis. In: Harrisons principles of Internal medicine. Volume 17th edition. Editors: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al. 2001. New York: McGraw Hill, Medical publishing division. 988. 19. Widarso, Wilfried. Kebijakan departemen kesehatan dalam penanggulangan leptospirosis di Indonesia. Dalam: Simposium leptospirosis. Editor: Riyanto B, Gasem MH, Sofro MAU, et al. 2002. Semarang: Balai penerbit Undip: 1-10. 20. Nasranudin. Kegawatan pada leptospirosis. Dalam: Penyakit infeksi di Indonesia. Editors: Nasronudin, Hadi U, Vitanata, et al. 2007. Airlangga University Press. 154165.