Neurotrasmettitori

I neurotrasmettitori si possono suddividere principalmente in quattro gruppi. Il primo gruppo comprende i neurotrasmettitori pi diffusi nel cervello e dotati di struttura pi semplice, come lacido -amminobutirico (GABA) e lacido glutammico. Il GABA un neurotrasmettitore inibitorio e il suo rilascio nello spazio sinaptico impedisce allimpulso nervoso di propagarsi nel neurone postsinaptico, mentre lacido glutammico un neurotrasmettitore eccitatorio e consente quindi allo stimolo nervoso di propagarsi nel neurone postsinaptico. Uneccessiva presenza nelle sinapsi di acido glutammico pu indurre uno stato di ipereccitazione e insonnia con forti cefalee. I neurotrasmettitori del secondo tipo sono le ammine biogene: serotonina, dopamina, acetilcolina (etere acetico dellamminoalcol colina) e noradrenalina. Le ammine biogene hanno una concentrazione cerebrale piuttosto bassa rispetto ai neurotrasmettitori del primo tipo, ma svolgono un ruolo molto importante; infatti tali sostanze sono coinvolte nel controllo delle manifestazioni comportamentali, dei processi cognitivi e delle emozioni. Lazione delle ammine biogene si esplica in maniera pi lenta e meno marcata rispetto a quella dei neurotrasmettitori del primo tipo ma tende a essere pi persistente. La terza classe di neurotrasmettitori sono i neuro peptidi; comprendono le encefaline, le endorfine, la sostanza p, la neurotensina. Si tratta di complesse molecole proteiche costituite da catena di lunghezza variabile (da 3 a 80 amminoacidi) e possono essere rilasciati sia da neuroni sia dalle cellule neurosecretrici localizzate in tessuti od organi non nervosi, come lintestino, il cuore e il pancreas. Queste molecole sono dette neuromediatori perch possono passare direttamente attraverso lo spazio sinaptico, ma sono anche in grado di diffondere a distanze maggiori influenzando numerose cellule allinterno di una certa zona del SNC. Lazione dei neuro peptidi piuttosto diversificata in quanto i loro effetti possono variare a seconda dellarea dellencefalo in cui vengono rilasciati; essi sono coinvolti nel controllo di funzioni fisiologiche e comportamentali complessi quali le reazioni a situazioni di piacere o di forte dolore.

Lultimo gruppo costituito dai neurotrasmettitori gassosi. In diverse aree del sistema nervoso stata rilevata la presenza di enzimi che catalizzano la produzione di ossido nitrico e di monossido di carbonio. A causa della loro natura gassosa queste sostanze si possono diffondere a distanza; esse non hanno bisogno di recettori di membrana per poter penetrare allinterno delle cellule e possono agire sia sulla membrana postsinaptica sia su quella presinaptica. La sinapsi non pi unidirezionale. Vi sono due meccanismi principali attraverso cui i neurotrasmettitori (esclusi quelle gassosi) esercitano i loro effetti sulle cellule postsinaptiche:

Il legame tra un neurotrasmettitore e il suo recettore provoca un cambiamento della conformazione di una proteina di membrana che funziona come canale per uno ione specifico; a seconda del recettore, il legame del neurotrasmettitore pu aprire o chiudere il canale favorendo o impedendo leventuale passaggio di ioni. Ne consegue un cambiamento del grado di polarizzazione nella membrana della cellula postsinaptica.

Il legame tra il neurotrasmettitore e il suo recettore attiva un enzima della membrana cellulare e mette in moto un secondo messaggero, in genere lAMP ciclico, o un composto simile, il GMP ciclico (guanosinmonofosfato). I processi che seguono lattivazione del secondo messaggero sono complessi, ma leffetto finale un cambiamento del grado di polarizzazione della membrana postsinaptica. Questo cambiamento avviene a una velocit minore rispetto ai cambiamenti dovuti allapertura o chiusura dei canali ionici.

Acido -amminobutirrico L'acido -amminobutirrico (GABA o, secondo la nomenclatura IUPAC, acido 4amminobutanoico) il principale amminoacido inibitorio del sistema nervoso centrale. Esso acido butirrico amminico ed un neurotrasmettitore inibitorio che essenziale per la funzione adeguata del sistema nervoso ed ha l'effetto di riduzione dell'attivit eccessiva del cervello e di promozione della condizione di calma. Esso viene rilasciato da neuroni dei circuiti locali presenti nel cervello (neuroni GABAergici), i quali presentano un piccolo corpo neuronale e arborizzano a breve distanza formando principalmente sinapsi asso-assoniche con i neuroni di proiezione (eccitatori). Esistono 3 tipi di recettore per il GABA tutti con effetti inibitori:

il GABA A, un recettore canale ionotropo attivo a livello postsinaptico, con struttura di tipo eteropentamerica - due alfa, due beta, una gamma, ma facilmente esistono mutanti, per cui possono essere differenti le reattivit ai singoli farmaci - che conferisce grande variabilit, che provoca ingresso del cloro all'interno della cellula iperpolarizzandola; il GABA C, un recettore canale ionotropo attivo a livello postsinaptico, che provoca ingresso del cloro all'interno della cellula iperpolarizzandola e a differenza di GABA A formato da subunit omooligomeriche di tipo ; il GABA B, un recettore metabotropo a 7 domini transmenbrana attivo pre- e postsinapticamente tramite chiusura dei canali del calcio nella terminazione presinaptica (diminuzione della liberazione del neurotrasmettitore a livello presinaptico) e tramite apertura del canale del cloro annesso al recettore (come il GABA A).

Acido glutammico L'acido glutammico o acido L-glutammico (o, secondo il nome IUPAC acido 2(S)-ammino-1,5pentandioico) un amminoacido polare, la sua molecola chirale. L'enantiomero L uno dei 20 amminoacidi ordinari, il suo gruppo laterale reca un carbossile, che gli conferisce il comportamento acido da cui prende il nome. Negli esseri umani non essenziale, ovvero l'organismo umano in grado di sintetizzarlo. Esso un composto essenziale di importanza critica per il funzionamento della cellula, tuttavia definito condizionatamente essenziale in quanto il suo fabbisogno aumenta in caso di stress psicofisico e malattie, che il corpo non riesce a coprire. Oltre al suo ruolo di costituente delle proteine, nel sistema nervoso anche un neurotrasmettitore eccitatorio ed un precursore dell'acido -amminobutirrico (GABA). L'acido glutammico non attraversa la barriera ematoencefalica; per giungere al cervello, dove viene usato per la sintesi proteica, viene convertito in glutammina. Si ipotizza che l'acido glutammico sia coinvolto nel cervello in funzioni cognitive quali l'apprendimento e la memoria, bench in quantit eccessive possa causare danni neuronali tipici di sclerosi progressive (come la sclerosi laterale amiotrofica) e del morbo di Alzheimer.

Serotonina La serotonina (5-HT) un neurotrasmettitore monoaminico sintetizzato nei neuroni serotoninergici nel sistema nervoso centrale. Possiede formula chimica C10H12N2O. Le pi alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre diversi siti corporei:

Nella parete intestinale. Le cellule enterocromaffini contengono circa il 90% della quantit totale di 5-HT presente nell'organismo: queste sono cellule derivate dalla cresta neurale, simili a quelle della midollare del surrene, e mescolate alle cellule mucosali, principalmente nello stomaco e nell'intestino tenue. Nel sangue. La 5-HT presente in elevate concentrazioni nelle piastrine, che la accumulano dal plasma attraverso un sistema di trasporto attivo e la rilasciano in seguito all'aggregazione che si verifica nei siti di danno tissutale. Nel sistema nervoso centrale. La 5-HT un importante trasmettitore del SNC ed presente in elevate concentrazioni in specifiche aree del mesencefalo.

La biosintesi della 5-HT endogena segue una via simile a quella della noradrenalina, con la differenza che l'aminoacido precursore il triptofano, invece della tirosina. Il triptofano viene convertito in 5-idrossitriptofano grazie all'azione della triptofano-idrossilasi. Il 5-idrossitriptofano cos prodotto viene decarbossilato a 5-HT, a opera dell'aminoacido decarbossilasi. La degradazione della 5-HT avviene principalmente attraverso una deaminazione ossidativa, catalizzata dalle monoaminossidasi, seguita dall'ossidazione ad acido 5-idrossiindolacetico. Nelle terminazioni nervose la 5-HT stimola le terminazioni nervose sensoriali nocicettive. Nel sistema nervoso centrale la 5-HT eccita alcuni neuroni e ne inibisce altri; inoltre agisce a livello presinaptico determinando inibizione del rilascio di neurotrasmettitori dalle terminazioni nervose. Inoltre, qui svolge un ruolo importante nella regolazione dell'umore, del sonno, della temperatura corporea, della sessualit e dell'appetito. La serotonina coinvolta in numerosi disturbi neuropsichiatrici, come l'emicrania, il disturbo bipolare, la depressione e l'ansia. La serotonina costituisce il freno naturale del riflesso dell'eiaculazione e un basso livello di questo neurotrasmettitore la causa costituzionale principale dell'eiaculazione precoce. Dopamina La dopamina (o 4-(2-amminoetil)benzen-1,2-diolo) una ammina biogena naturalmente sintetizzata dal corpo umano. All'interno del cervello la dopamina funziona da neurotrasmettitore, tramite l'attivazione di recettori specifici D1, D2 e D3 subrecettori. La dopamina anche un neuro ormone rilasciato dall'ipotalamo. La sua principale funzione come ormone quella di inibire il rilascio di prolattina da parte del lobo anteriore dell'ipofisi. La dopamina non pu essere utilizzata come farmaco ma viene comunemente somministrato un suo precursore: la L-dopa, che subisce decarbossilazione ad opera dell'enzima decarbossilasi degli amminoacidi aromatici. La dopamina agisce sul Sistema nervoso simpatico causando l'accelerazione del battito cardiaco e l'innalzamento della pressione sanguigna. La biosintesi della dopamina avviene a partire da L-tirosina che viene idrossilata a L-dopa. La successiva decarbossilazione porta alla dopamina. Successivi passaggi biosintetici portano prima alla noradrenalina e poi all'adrenalina. La dopamina viene rilasciata a livello centrale dalla substantia nigra e la sua azione mirata a modulare l'attivit inibitoria dei neuroni GABAergici. Dopo aver interagito con i suoi recettori, la dopamina viene metabolizzata da due enzimi diversi:

dalle MAO B (Mono-Amino-Ossidasi) ad acido 3,4-diidrossi-fenilacetico; dalle COMT (Catecol-O-Metil-Transferasi) ad 3-metossi-tiramina

Acetilcolina: L'acetilcolina un estere di acido acetico e colina. La molecola fu inizialmente identificata nel 1914 da Henry Hallett Dale grazie alla sua azione sul tessuto cardiaco. Il suo ruolo di neurotrasmettitore fu confermato da Otto Loewi, che nomin inizialmente la molecola come vagusstoff, perch secreta dal nervo vago. Lavori successivi hanno mostrato che il legame di ACh (abbreviazione di acetilcolina) con il recettore specifico (ACh-receptor), presente sui muscoli scheletrici, in grado di aprire i canali di membrana presenti. Gli ioni sodio entrano nella cellula muscolare, stimolandone la contrazione. ACh anche utilizzata nelle sinapsi del SNC, dove produce generalmente uno stimolo di tipo eccitatorio. ACh trasmette anche l'impulso diretto alle ghiandole attraverso il sistema nervoso autonomo ed in particolare attraverso la via parasimpatica. L'ACh, agendo sulle membrane postsinaptiche, provoca un significativo aumento della sua permeabilit ai cationi, in particolare a Na + , K + e, in misura minore,Ca ++ . A causa dell'elevato gradiente elettrochimico, ai due lati della membrana cellulare, si verifica un flusso verso l'interno di Na + che determina la depolarizzazione della membrana. Questa depolarizzazione, mediata dal trasmettitore, viene chiamata potenziale di placca (epp) nel caso delle fibre muscolari, o potenziale postsinaptico eccitatorio veloce (epsp) a livello delle sinapsi gangliari.

In una fibra muscolare l'epp localizzato si propaga nelle zone adiacenti, elettricamente eccitabili, della fibra muscolare; se la sua ampiezza sufficiente a raggiungere la soglia di eccitazione, viene scatenato un potenziale d'azione, che si propaga al resto della fibra e determina la contrazione. In una cellula nervosa la depolarizzazione del corpo cellulare o di un dendrite da parte di un epsp veloce provoca un flusso locale di corrente, che depolarizza il segmento iniziale dell'assone della cellula, dal quale, se l'epsp sufficientemente grande, si genera un potenziale d'azione.

Noradrenalina: La noradrenalina o norepinefrina una catecolamina ed una fenetilamina (C8H11NO3). Essa rilasciata dalle ghiandole surrenali come ormone nel sangue, e rilasciato dai neuroni noradregenici, durante la trasmissione sinaptica, come un neurotrasmettitore nel sistema nervoso. Essa sintetizzata da una serie di passaggi enzimatici nel midollo surrenale a partire dall'amminoacido tirosina. La Noradrenalina un ormone dello stress e coinvolge parti del cervello umano dove risiedono i controlli dell'attenzione e delle reazioni; provoca la risposta di 'attacco o fuga', attivando il sistema nervoso simpatico per aumentare il battito cardiaco, rilasciare energia sotto forma di glucosio dal glicogeno e aumentare il tono muscolare. La noradrenalina rilasciata quando una serie di cambiamenti fisiologici sono attivati da un evento. I neuroni noradrenergici periferici sono neuroni simpatici postgangliari, i cui corpi cellulari sono localizzati all'interno dei gangli simpatici. le terminazioni nervose simpatiche contengono tutta la noradrenalina presente nel sistema nervoso periferico. La maggior parte della noradrenalina presente nelle terminazioni nervose contenuta all'interno di vescicole. La concentrazione intravescicolare molto elevata e viene mantenuta grazie a un meccanismo di trasporto. La depolarizzazione della membrana della terminazione nervosa determina l'apertura dei canali del calcio nelle membrane della terminazione stessa e il conseguente ingresso di Ca2 + promuove la fusione e il rilascio del contenuto delle vescicole sinaptiche. La liberazione di noradrenalina controllata da una serie di sostanze che agiscono sui recettori presinaptici. La noradrenalina, agendo sui recettori presinaptici, pu regolare la propria liberazione. Si ritiene che questo sia un evento fisiologico, mediante il quale la noradrenalina rilasciata esercita un effetto inibitorio localizzato sulle stesse terminazioni dalle quali stata liberata, il cosiddetto meccanismo di feedback auto-inibitorio.