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Interaces do lcool com medicamentos I

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O consumo de lcool encontra-se, actualmente, bastante generalizado e comporta o risco de srias consequncias mdicas como resultado das interaces com os frmacos.1 Contudo, a avaliao destas interaces no linear e, de facto, para um determinado indivduo, os efeitos da interaco entre o lcool e os frmacos podem ser impossveis de prever a partir da literatura, contribuindo para isso a forma como o lcool consumido, nomeadamente: a natureza varivel do consumo, que pode ir da bebida ocasional ao abuso de lcool; o facto de a maior parte dos estudos que investigam estas interaces no reflectirem a forma habitual pela qual o lcool consumido e as grandes diferenas inter e intra individuais relativas absoro do lcool.2 Tambm a idade,1-6 o sexo1,3-6 e os factores genticos1,3,4,6 podero influenciar o risco de ocorrncia de reaces adversas relacionadas com as interaces entre o lcool e os frmacos. Os idosos esto mais vulnerveis ocorrncia de interaces clinicamente significativas, como resultado da sua polimedicao,1,2 das mltiplas patologias, da reduzida resposta homeosttica, da reduo da funo renal e, por vezes, da funo heptica e da alterao da resposta farmacodinmica.2 As mulheres tm um risco acrescido de ocorrncia destas interaces devido a um metabolismo mais reduzido, ao baixo teor de gua corporal total1,4 e maior percentagem de gordura corporal comparativamente ao homem.4 Um risco acrescido de interaces tambm observado nos asiticos, devido reduzida actividade quer da aldedo desidrogenase, quer das isoenzimas implicadas no metabolismo de frmacos tais como os antidepressores e os antipsicticos.1 Esto descritos dois tipos de interaces entre o lcool e frmacos: as interaces farmacocinticas e as interaces farmacodinmicas,1 que podem resultar num aumento do efeito do lcool,2,3 e numa reduo ou aumento da eficcia dos frmacos,2 ou mesmo num aumento dos seus efeitos secundrios.3

O lcool consumido por via oral rapidamente absorvido a partir do tracto gastrintestinal,4,5 podendo a sua taxa de absoro ser modificada por factores tais como: a presena de alimentos, a concentrao de lcool, o perodo de tempo durante o qual ingerido,5,6 entre outros. Cerca de 90 a 98% do lcool ingerido oxidado a acetaldedo.3,5 Essa oxidao d-se a dois nveis: - A nvel gastrintestinal, onde o lcool oxidado pela lcool desidrogenase (ADH) em acetaldedo.1 - A nvel heptico, onde ocorre a principal metabolizao,2,3,5,7 o lcool transformado em acetaldedo maioritariamente pela aco da ADH3,6,7 mas tambm pela aco do sistema oxidativo microssomal do lcool, cujas enzimas so activadas para nveis de lcool superiores.3,6-8 A ingesto aguda de lcool provoca uma inibio competitiva das enzimas envolvidas no seu metabolismo, incluindo a CYP2E1; pelo contrrio, aps um consumo crnico de lcool haver uma induo da CYP2E1.2,7 O metabolismo do lcool realizado por esta enzima conduz formao de acetaldedo e de radicais oxignio, assim como a um aumento do metabolismo dos xenobiticos com produo de metabolitos txicos.1,7 O acetaldedo formado , posteriormente, convertido a acetato pela aldedo desidrogenase (ALDH), sendo libertado para a corrente sangunea e oxidado pelos tecidos perifricos em CO2, gua e cidos gordos.4

Metabolismo do lcool

1) Alterao da taxa de esvaziamento gstrico. As interaces farmacocinticas podem resultar de alteraes na taxa de esvaziamento gstrico, afectando a quantidade de lcool ou frmaco absorvidos.2 Frmacos que reduzam o esvaziamento gstrico diminuem a velocidade de absoro do lcool e a sua concentrao no sangue1; frmacos que acelerem o esvaziamento gstrico conduzem a um aumento da concentrao de lcool no sangue.1,2 O prprio lcool pode atrasar o esvaziamento gstrico.2 2) Alterao do efeito de primeira passagem do lcool pela ADH gstrica e heptica. sugerido, por exemplo, que os antagonistas H2 possam inibir a ADH gstrica, diminuindo o metabolismo do lcool e permitindo a sua maior absoro2 ver quadro em anexo. 3) Alterao do metabolismo heptico oxidativo do lcool pela ALDH ou pelo sistema microssomal. Frmacos que inibem a aldedo desidrogenase (ALDH) Os frmacos que inibem a oxidao do acetaldedo, por inibio da ALDH, podem provocar uma reaco sistmica se administrados simultaneamente com o lcool3 reaco tipo dissulfiram. O dissulfiram, usado para encorajar a abstinncia em doentes alcolicos que decidiram parar de beber,1,3,5,9 ao ser administrado concomitantemente com o lcool conduz a um aumento da concentrao de acetaldedo, cujos efeitos adversos so caracterizados por rubor, nuseas, vmitos,1-3,5,8,9 palpitaes,1,3,5 hipotenso,3,5,9 taquicardia2,3,5,9 e cefaleias.3,5 Mais raramente, poder ocorrer uma reaco severa caracterizada por colapso cardiovascular, convulses ou morte.1,3,5 Exemplos de reaces deste tipo sero referidos na tabela em anexo. Interaces farmacocinticas ao nvel do sistema heptico microssomal O lcool pode interferir com os frmacos metabolizados pelas enzimas do sistema heptico microssomal, interaco essa que depender da forma como o lcool consumido. No caso do consumo agudo h uma competio entre o lcool e o frmaco ao nvel microssomal, com diminuio do metabolismo do frmaco,1,3 resultando numa excreo diminuda dos produtos de metabolismo e num aumento do risco de sobredosagem.1 O consumo crnico de lcool traduz-se num aumento da actividade microssomal,1-3,7,8 mesmo na ausncia de lcool,1 com aumento do metabolismo do frmaco1,3,8 e diminuio das suas concentraes plasmticas.1

Interaces farmacocinticas

Interaces farmacodinmicas

So interaces menos previsveis mas no necessariamente menos importantes que as farmacocinticas. A interaco mais manifestada a relativa ao efeito reforado dos frmacos que deprimem o sistema nervoso central (SNC) pela ingesto concomitante de lcool.8

ficha tcnica n. 71

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So referidas em seguida algumas das interaces mais comuns, assim como as respectivas recomendaes:
FRMACO ANALGSICOS Analgsicos opiceos Paracetamol INTERACO COM O LCOOL/RECOMENDAES Interaco PD (farmacodinmica): O lcool pode agravar os efeitos depressores do SNC provocados pelos analgsicos opiceos,3,5,9 aumentando a sonolncia e reduzindo o estado de alerta.9,10 Recomendaes: Alertar os doentes para o risco de conduo ou manipulao de mquinas perigosas.9 Interaco PK (farmacocintica): A nvel do sistema heptico microssomal.1,3,8,9,11,12 - consumo agudo de lcool + doses txicas de paracetamol: diminuio do risco de envenamento por inibio da formao do metabolito hepatotxico do paracetamol: N-acetil-p-benzoquinonaimina.1 Assim, o consumo agudo de lcool parece conferir proteco contra a toxicidade por sobredosagem de paracetamol.9,11,12 - consumo crnico excessivo de lcool + doses txicas de paracetamol: formao do metabolito hepatotxico, por induo da CYP2E1.1,9 Simultaneamente, uma situao de subnutrio pode provocar uma deficincia de glutatio (GSH), com alterao do processo de destoxificao do metabolito hepatotxico formado,3,9 o que faz com que os consumidores crnicos de lcool tenham um risco acrescido de dano heptico aps consumo de doses elevadas de paracetamol.1,3,5,9,11 - consumo crnico excessivo de lcool + doses teraputicas de paracetamol: a dose diria mxima normalmente recomendada e considerada segura de 4g de paracetamol pode ser txica para alguns alcolicos,1,9 enquanto que o risco para os no alcolicos, os consumidores moderados e os que consomem lcool ocasionalmente, parece ser reduzido.9 Alguns autores defendem que so necessrios mais estudos para clarificar a segurana do uso regular do paracetamol associado a quantidades moderadas a elevadas de lcool.12 Recomendaes: Apesar de a incidncia da interaco ser razoavelmente reduzida, o dano pode ser grave, da que os alcolicos devam ser alertados para evitarem o paracetamol9 ou limitarem o seu uso.9,11,12 Interaco PD: O lcool parece acentuar as hemorragias gastrintestinais (GI) causadas pelo cido acetilsaliclico (AAS)1,2,8,9,11 e outros AINEs,1,2,8 assim como prolongar o tempo de hemorragia.8,9,11 No h evidncias de que o consumo ligeiro a moderado de lcool aumente significativamente o risco de hemorragia GI em doentes a consumirem simultaneamente AAS ou outros AINEs, especialmente se estes so tomados somente quando necessrio; porm, o risco de hemorragia GI aguda aumenta para os consumidores excessivos tanto de lcool, como de AAS ou outros AINEs.9,13,14 Recomendaes: Alertar os consumidores excessivos de lcool que tomam AAS ou outros AINEs regularmente, para um particular risco de hemorragia GI.13,14 Recomenda-se evitar o consumo de AAS 8 a 10 h aps a ingesto excessiva de lcool. Os doentes devem tambm ser alertados para o facto de bebidas com elevada concentrao de lcool ingeridas com o estmago vazio potenciarem o dano do AAS sobre a mucosa gstrica.11 cido acetilsaliclico (AAS) Interaco PK: Inibio da lcool desidrogenase.6,9 Apesar de alguns dados limitados sugerirem que o AAS pode aumentar os nveis de lcool no sangue, no h informao consistente e substancial que suporte esta interaco farmacocintica.6,9 Interaco PK: A nvel do sistema heptico microssomal.1,2,7,15 O metabolismo das BZD catalisado principalmente pela CYP2C19 (ex.: diazepam) e pela CYP3A4 (ex.: midazolam e triazolam). Mas a clearance das benzodiazepinas via fase I do metabolismo, por N-desmetilao e/ou hidroxilao, tende a ser mais afectada pelo consumo do lcool que a clearance de compostos tais como o lorazepam, oxazepam e lormetazepam, que sofrem uma reaco de conjugao (fase II).7,15 - Consumo agudo de lcool: inibio do metabolismo e aumento da concentrao das BZD;1,2,7,15 os nveis de oxazepam permanecem inalterados, pois a reaco metablica predominante a conjugao.7,15 - Consumo crnico excessivo de lcool: a enzima CYP2E1 induzida,2,7 e os frmacos que so metabolizados por N-desmetilao (diazepam) e hidroxilao exibem uma clearance aumentada.7 Interaco PD: O lcool agrava os efeitos depressores do SNC causados pelas BZD.1-3,5,7,9-11,15 Recomendaes: Apesar de com a ingesto ocasional de modestas quantidades de lcool os efeitos serem reduzidos na maioria dos doentes, qualquer doente que consuma BZD dever ser alertado para o facto de a sua resposta habitual ao lcool poder ser maior do que a esperada, e de a sua capacidade de conduzir ou desempenhar qualquer tarefa que exija um estado de alerta poder vir a ser afectada.9,11 Interaco PK: A nvel do sistema microssomal.1,16 Os antidepressores e os antipsicticos so metabolizados principalmente pela CYP2D6 e/ou CYP2C19.1,16 - Consumo agudo de lcool: a clearance dos antidepressores e antipsicticos diminui1 ou mantm-se,16 e o seu tempo de semivida prolongado.1,16 Ex.: O lcool causa um aumento das concentraes plasmticas de amitriptilina por inibio do seu metabolismo durante o efeito de primeira passagem.9,15,16 - Consumo crnico excessivo de lcool: o metabolismo dos antidepressores e antipsicticos aumenta e o seu tempo de semivida decresce.1,16 Ex.: Foram detectados nveis plasmticos reduzidos de imipramina e desipramina em alcolicos abstinentes atribudos induo enzimtica provocada pelo lcool.9,11 Interaco PD: O uso concomitante de lcool e de antidepressores pode resultar num efeito aditivo ao nvel da sedao e da disfuno psicomotora.1-3,5,9,11,15 H relatos de interaces farmacodinmicas tanto para os antidepressores tricclicos (ex.: amitriptilina)2,9-11,15,16 como para os tetracclicos (ex.: mianserina).3,9,10 O lcool pode tambm agravar a hipotenso provocada pelos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs),9,10 devido aos seus efeitos ao nvel da vasodilatao e sua capacidade de reduo do dbito cardaco.9 Recomendaes: Alertar os doentes para o facto de o lcool provocar uma alterao da funo psicomotora maior que a esperada, em especial no incio do tratamento com antidepressores tricclicos ou derivados,9,11 advertindo-os para os riscos de conduzir ou manipular mquinas. Doentes tratados com IMAOs devem ser alertados para a possibilidade de hipotenso ortosttica e sncope aps ingesto de lcool.9 Novos antidepressores: Os novos antidepressores, incluindo a fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e moclobemida, no parecem causar o mesmo grau de alteraes a nvel do SNC que os antidepressores tricclicos e derivados quando estes so administrados em simultneo com o lcool,2 mas os doentes devero ser alertados. Nota: As bebidas alcolicas (ou mesmo as no alcolicas) que contenham tiramina, podero originar uma crise hipertensiva ao serem ingeridas simultaneamente com IMAOs no selectivos.3,9-11 A ocorrncia de uma reaco hipertensiva no caso dos IMAOs reversveis e selectivos (ex.: moclobemida) improvvel.3,9 Recomendaes: Os doentes a fazerem teraputica com IMAOs no selectivos devem ser alertados para evitarem ingerir bebidas alcolicas.11 Antipsicticos Interaco PD: O lcool tem efeitos aditivos na depresso do SNC causada pelos antipsicticos.3,5,9-11 Recomendaes: Alertar os doentes para o facto de no ser aconselhvel conduzir ou manipular mquinas potencialmente perigosas. A possibilidade de o lcool precipitar efeitos extrapiramidais em certos doentes mais susceptveis a fazerem teraputica com neurolpticos outra razo para limitar o seu consumo.9,11 Interaco PD: O lcool e os barbitricos tm um efeito aditivo ao nvel da depresso do SNC,1,9-11 resultando num aumento da sonolncia, numa diminuio do estado de alerta e numa reduo da coordenao motora,9 podendo ser fatal em caso de sobredosagem.11 Recomendaes: Alertar os doentes para os srios riscos de conduzir ou manipular mquinas.9,11 Interaco PK: A nvel do sistema microssomal.9,11 - consumo agudo de lcool: inibio das enzimas que metabolizam os barbitricos.2,9,11

Anti-inflamatrios no esterides (AINEs)

BENZODIAZEPINAS (BZD)

ANTIDEPRESSORES E ANTIPSICTICOS

Antidepressores

BARBITRICOS

Joana Viveiro
A prxima Ficha Tcnica continuar a abordar este tema; a bibliografia ser publicada com a parte II.