T_3: Diferenciacin Sexual del Sistema Nervioso

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TEMA 3: DIFERENCIACIN SEXUAL DEL SISTEMA NERVIOSO INTRODUCCIN. DETERMINACIN GENTICA DEL SEXO DE LOS MAMFEROS. SEXO GENTICO. SEXO GONADAL . PAPEL DE LAS HORMONAS EN LA DIFERENCIACIN SEXUAL . SEXO FENOTPICO. DIFERENCIACIN SEXUAL DEL CEREBRO. ANOMALAS EN EL PROCESO DE DIFERENCIACIN SEXUAL . DIMORFISMO SEXUAL EN EL C EREBRO Y EN LA CONDUCTA. DIMORFISMO SEXUAL EN EL C EREBRO. DIMORFISMO CONDUCTUAL .

INTRODUCCIN. La diferenciacin sexual hace referencia a las desigualdades existentes entre chicos y chicas, tanto anatmicas como fisiolgicas y comportamentales; o lo que es igual, al dimorfismo sexual. Al hablar de sexo, se pueden tratar diversos temas: el sexo cromosmico o gentico (chicas XX y chicos XY), el sexo gondico (determinado por la presencia de gnadas: ovarios y testculos, respectivamente), el sexo gamtico (determinado por la presencia de gametos: vulos y espermatozoides, respectivamente), el sexo hormonal (donde encontramos que las chicas tienen una mayor proporcin de estrgenos que de andrgenos y que sus ritmos hormonales son de carcter cclico; mientras que en los chicos encontramos que la proporcin de andrgenos es mayor y que la liberacin de hormonas es tnica o constante), el sexo fenotipo (determinado por los rganos sexuales), el sexo conductual (no tan diferente entre hombres y mujeres ya que, en el ser humano, las hormonas y las condiciones ambientales tienen una influencia conjunta; pero s en animales ya que sufren una mayor influencia por parte de los procesos puramente hormonales, donde la hembra emite la conducta lordtica y el macho la conducta de monta), el sexo en funcin a las habilidades cognitivas y, por ltimo, la identidad de gnero. Cada aspecto es independiente del otro, esto es, la identidad de gnero no tiene por qu coincidir con el sexo cromosmico.

Tabla Resumen 1: DIFERENCIACIN SEXUAL Gondic Cromosmic Gamtico o o XX vs. XY Ovarios vs. Testicul os Hormon Conductua Cognitiv Fenotipo Id. de Gnero al l o Org. Fem. vs. Org. Mas. C. Lordtica vs. C. de Monta Lingsti ca vs. Espacial Sentirse Mujer vs. Sentirse Hombre

vulos E>A vs. vs. Espermatozoid A>E es

Determinacin Gentica del Sexo de los Mamferos.

Sexo Gentico Un espermatozoide y un vulo se unen. Dentro del vulo se encuentran autosomas y cromosomas sexuales: las chicas tienen XX y los chicos XY. En el vulo hay un cromosoma X, mientras que en el espermatozoide puede encontrarse un cromosoma X o uno Y. Cuando se produce la fecundacin, se unen ambos cromosomas. A partir de la fecundacin, la divisin se genera por mitosis. En las clulas que van a formar

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los gametos, se da el proceso de meiosis para qu el material gentico no aparezca por cuadruplicado a la hora de la fecundacin. Sexo Gondico Durante el desarrollo embrionario, todos los embriones tienen la misma estructura: una gnada indiferenciada o primordial que puede desarrollarse hacia caracteres sexuales masculinos o femeninos. Si evoluciona en direccin a los caracteres masculinos: se le llama masculinizacin al proceso de desarrollo de los rganos sexuales masculinos y desfeminizacin al proceso de eliminacin de los componentes femeninos; en las chicas se produce una desmasculinizacin y una feminizacin. En la gnada indiferenciada, la parte interna da lugar a las gnadas (testculos u ovarios), la parete externa a los genitales masculinos o femeninos (pene o vagina) y los rganos de conexin dan lugar al conducto deferente en chicos o a las trompas de falopio en chicas. Papel de las Hormonas en la Diferenciacin Sexual. El desarrollo de las gnadas en chicos: Tienen un cromosoma Y (de pequeo tamao) que contiene el gen RSY, el cual codifica la protena FDT o Factor Determinante de los Testculos que provoca el desarrollo de la parte interna o mdula de la gnada primordial que se diferenciar en testculos. La parte externa se eliminar, quedando los testculos en posicin interna, sin descender. Todo esto ocurre hacia la sptima semana. El desarrollo de las gnadas en chicas: Los cambios no se observan hasta la semana octava o doceava. Hay un cromosoma X en el desarrollo de los ovarios, pero lo ms determinante es la ausencia del cromosoma Y, lo que implica la ausencia del gen RSY. Hay una mxima: el impulso de la naturaleza es crear a una chica, ya que si en la evolucin no sucede nada, se origina una chica, pero si ocurre algo, se desarrollarn los chicos. Sexo Fenotipo Los rganos de Conexin: En el caso de los chicos: los testculos liberan testosterona que induce el desarrollo de los conductos de Wolf, lo que deriva en la aparicin de la prstata, la glndula bulbouretral, el epiddimo, los conductos deferentes y la vescula seminal; esto es, el proceso de masculinizacin. La desfeminizacin la lleva a cabo una hormona peptdica, la Sustancia Inhibidora de Mller o Factor Inhibidor de Mller, que provocar que se eliminen dichos conductos. En el caso de las chicas: al no haber testculos, no se sintetiza testosterona, por lo que no se forman los conductos de Wolf (lo que implica la desmasculinizacin). A continuacin, al no producirse el factor inhibidor de Mller, se desarrollan los conductos con el mismo nombre y se da lugar a las trompas de falopio, hecho que comprende la feminizacin. La aparicin de las clulas de Leydig (responsables de la sntesis de testosterona) ocurre en el da 60. La aparicin de las

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clulas de Sertoli (responsables de la sntesis del factor de inhibicin de Mller) es a la novena semana, al igual que el desarrollo de los conductos de Wolf. El proceso en chicas es ms retrasado, debido a la necesidad de esperar a que se d la ausencia. Los Genitales: En el caso de los Chicos: la testosterona, a travs de la 5--reductasa, se transforma en dihidroxitestosterona (DHT), proceso conocido como reduccin, que provoca la masculinizacin de los genitales externos. El tubrculo formar el glande y la prominencia formar el pene y el escroto, en el interior de este ltimo es donde descendern los testculos. En el caso de las Chicas: al no haber testosterona, no acta la DHT y esto conlleva la diferenciacin femenina. El tubrculo formar el cltoris y la prominencia formar los labios mayores y menores. Las hormonas tambin van a actuar sobre el sistema nervioso, provocando su masculinizacin o su feminizacin. Durante los ltimos das prenatales y los primeros postnatales ocurre dicho fenmeno que consiste en: las hormonas organizan el tejido nervioso creando estructuras diferentes en chicas que en chicos, fundamentalmente, estructuras relacionadas con el comportamiento sexual y con otro tipo de estructuras que difieren entre varones y hembras induciendo conductas dimrficas (capacidad ligstica versus capacidad espacial). Las hembras liberan de manera cclica las hormonas mientras que los machos las liberan de manera tnica, esto es, existe diferenciacin tambin en la secrecin neuroendocrina. Pfeiffer, en el ao 1936, observ que al administrar hormonas gondicas, se masculinizaba el sistema nervioso. Para llegar a esta conclusin, seleccion un grupo de ratas recin nacidas y les administr secreciones testiculares para, posteriormente, dejar que se desarrollaran hasta la pubertad. Observ que al llegar a la edad adulta no ovulaban ni emitan la conducta lordtica. En cuanto a los machos, seleccion un grupo y les castr en los primeros das de vida postnatales y al llegar a la adultez les implant un ovario. Observ que los machos ovulaban En conclusin, las hormonas testiculares son las responsables de que la hembra no ovule y la ausencia de las mismas es la responsable de que no se d la conducta de monta en ratas macho; o lo que es igual, las hormonas testiculares masculinizan el sistema nervioso y su ausencia lo feminizan. Adems lleg a una segunda conclusin, sugiri que la hipfisis de machos y hembras, en el nacimiento, seran diferentes, pero era slo una especulacin. Harris en el ao 1952 puso a prueba la especulacin de Pfeiffer. Extirp la hipfisis a una hembra adulta y le implant la hipfisis de un macho adulto. Observ que la hembra segua ovulando. En conclusin, es necesario un sistema nervioso masculinizado y hormonas masculinas, la hipfisis no masculiniza el comportamiento de la hembra. Sugiri que sera el hipotlamo el diferente entre machos y hembras. Phoenix en el ao 1959 seleccion a un grupo de ratas a las que administr testosterona durante el periodo de gestacin. Observ el comportamiento de las hembras en la edad adulta y comprob que no emitan conducta lordtica y que si se les volva a administrar testosterona en la adultez, mostraban conducta de monta. En conclusin, durante el desarrollo embrionario, la ausencia de andrgenos feminizara el sistema nervioso de las hembras, mientras que la presencia de los mismos, masculinizara el sistema nervioso de los machos. El comportamiento sexual depender de un efecto organizacional (androgeneizacin prenatal) y un efecto activacional (androgeneizacin adulta).

Androgeneizacin Adulta: Conducta de Monta. Grupo Experimental: Hembras: Androgeneizacin Prenatal No Androgeneizacin Adulta: No C. Sexual.

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Androgeneizacin Adulta: No C. Sexual. Grupo Experimental: Hembras No Androgeneizacin Prenatal No Androgeneizacin Adulta: C. Lordtica

Whalen administr estradiol en ratas hembra prenatales y cuando alcanzaron la etapa adulta, les administr testosterona. Observ que emitan conducta de monta. En conclusin, el estradiol tambin masculiniza al sistema nervioso, es ms, hacan falta dosis menores de estradiol que de testosterona para que se masculinizara el sistema nervioso, cmo es esto posible? Es posible porque a partir de la testosterona y gracias a la enzima Aromatasa, se sintetiza el estradiol. Si se bloquea la enzima aromatasa, no se masculiniza el sistema nervioso. Si se inyecta testosterona marcada, se puede encontrar estradiol marcado en el cerebro. Esto implica que la testosterona se transforma en estradiol, siendo los metabolitos del estradiol los que tienen la capacidad de masculinizar el sistema nervioso. La administracin de antagonistas del estradiol, bloquea el efecto masculinizante sobre hembras prenatales. Nota: En los seres humanos con sndrome de insensibilidad a los andrgenos se da un mayor porcentaje de lesvianismo.

Aromatasa Testosterona Estradiol

Pero por qu el estradiol materno no masculiniza al sistema nervioso de las hembras? En la placenta encontramos la Alfafetoprotena, la cual no se encuentra presente en adultos. Esto denota que es importante para el desarrollo. La alfafetoprotena es muy afn a los estrgenos (como el estradiol), pero no se une a la testosterona. El estradiol sera secuestrado al unirse con la alfafetoprotena, con lo que no accedera al cerebro. En el caso del nio, se masculiniza porque los testculos segregan testosterona que viajara al cerebro y se transformara en estradiol. De nuevo, hablaramos de diferencias cualitativas, esto es, la presencia versus no presencia del estradiol. La alfafetoprotena tambin puede encontrarse en el interior del cerebro, lo que invalidara la teora anterior, a saber, que el estradiol sera secuestrado por la alfafetoprotena. A pesar de esto, la mayor cantidad de estradiol proviene de los testculos y de la madre, en el caso del varn; sin embargo, slo proviene de la madre en el caso de la hembra. Esta diferencia en la cantidad de estradiol es lo que puede provocar la masculinizacin. Estaramos hablando, por tanto, de diferencias cuantitativas.

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MACHO
S

SEXO GENTICO: GNADAS Y: Testculos

RGANOS CONECTORES Testosterona: Sust. Inhi. De Mller: Desfeminizacin C. de Wolf: Masculinizacin. NO Testosterona: NO Sust. Inhi. De Mller: Feminizacin NO. C. De Wolf: Desmasculinizacin. EFECTO ORGANIZACIONAL

GENITALES EXTERNOS Testosterona: DHT

HEMBR
AS

NO Y: Ovarios

NO Testosterona: NO DHT

SISTEMA NERVIOSO Estradiol Materno Estradiol de Testculos Estradiol Materno

CONDUCTA SEXUAL C. Monta: Andrgenos

C. Lordtica: Estrgenos Progesterona

EFECTO ACTIVACIONAL

Anomalas en el Proceso de Diferenciacin Sexual.

Sndrome de Turner: es el resultado del genotipo X0, esto es, slo poseen el cromosoma X materno. No se produce el desarrollo puberal, proporcionando al individuo un aspecto de nia. Desarrollan ovarios y los conductos de Mller, esto es, sus rganos son completamente femeninos. Los ovarios carecen de funcionamiento y no liberan hormonas para un correcto desarrollo femenino, lo que deriva en esterilidad. Debido a las alteraciones en el desarrollo, son de baja estatura, en torno al metro y medio a los 21 aos. El CI es ms elevado de la media y disponen de las capacidades cognitivas femeninas potenciadas. El tratamiento consiste en el suministro de hormonas femeninas y con esto se logra un desarrollo normal. La exposicin prenatal a los andrgenos provoca una alteracin sexual en chicas. Si la procedencia es exgena, lo ms frecuente es que sea debido al dietil-etilbestrol. Si la procedencia es endgena, puede producirse porque ciertos embriones adolecen de una hiperplasia adrenal congnita (que conlleva el aumento de tamao de la glndula adrenal), lo que supone una fuente prenatal de andrgenos que impediran que el colesterol se transformase en cortisol ya que carecen de las enzimas necesarias; al no sintetizarse el cortisol, no se produce el feedback negativo, por lo que aumenta el nivel de ACTH y esto hace que la glndula adrenal libere gran cantidad de andrgenos suprarrenales. Sin embargo, estos andrgenos no consiguen que se desarrollen los rganos de Wolf porque el problema sucede cuando ya se han formado los conductos de Mller. En definitiva, se masculinizan los rganos externos dando lugar a que el cltoris se desarrolle hacia un micropene y los labios se asemejen al escroto; su sistema nervioso se habr masculinizado al disponer de mayor cantidad de estradiol, de esta forma el 37% se describen como bisexuales frente a un 30% de heterosexuales. El tratamiento consiste en la administracin de cortisol. Dficit de 5--reductasa: La 5--reductasa es la encargada de transformar la testosterona en DHT o Dihidroxitestosterona, implicada en la masculinizacin de los rganos externos en chicos. Estos sujetos disponen de gnadas masculinas, testculos que producen testosterona que inducir al desarrollo de los conductos de Wolf, lo que deriva en la masculinizacin y se producir la desfeminizacin por la sntesis de la sustancia inhibidora de Mller. Sin embargo, como la formacin del pene y el escroto depende de la transformacin de testosterona en DHT, esta no se produce. Se les cra como nias y se les educa como tales. En la pubertad, los testculos liberan testosterona y masculinizan a la persona: se agrava la voz, surge el vello y aparece algo parecido al pene. En este momento

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cambian la identidad de gnero. En la Repblica Dominicana se les conoce como huevedoce. Persona XY con Trastorno de Insensibilidad Andrognica o Feminizacin Testicular: No slo la presencia de hormonas es necesaria para la diferenciacin sexual, los receptores para los andrgenos son cruciales. Se da una alteracin en el cromosoma X. Estos sujetos tienen testculos que liberan testosterona, pero esta no produce ningn efecto porque no hay receptores para ella. Tambin libera sustancia inhibidora de Mller (que no es un andrgeno, sino una sustancia peptdica) y, por tanto, se inhiben los conductos de Mller. Se produce la transformacin de testosterona en DHT, pero al no haber receptores para los andrgenos, los genitales se feminizan. Cuando nacen se les considera chicas y se les educa como tales. En la pubertad se feminizan, pero no les llega la menstruacin; el gineclogo observar que no tiene ovarios ni rganos de conexin (ni tero, ni trompas de falopio) y que dispone de testculos que no han descendido porque no tiene escroto. Tampoco tienen vello pbico que depende de los andrgenos suprarrenales. Obviamente son estriles. Dimorfismo Sexual en el Cerebro y la Conducta. Existe dimorfismo sexual en el patrn de liberacin hormonal (tnico en machos, peridico en hembras) y tambin en estructuras cerebrales. Ambos dependen de la androgeneizacin prenatal y de los primeros das postnatales. Diferencias en el Hipotlamo: En 1973, Raisman y Field estudiaron el rea Preptica del Hipotlamo en ratas hembra, dnde se encuentran ms conexiones que en ratas macho. Si se administran andrgenos a las hembras, se observan un nmero similar de conexiones que en ratas macho. Si se castran machos con menos de 48 horas de vida, el nmero de conexiones se iguala al de las hembras. Nottebohm y Arnold, en el ao 1976, estudiaron el comportamiento de unas aves cantoras conocidas como pinzones, en las que el macho canta en la poca de reproduccin. Encontraron que el tamao de los ncleos responsables del canto era mayor en machos que en hembras, es ms, que creca en pocas de reproduccin. Fue el primer descubrimiento de la neurognesis adulta. El tamao depende de la androgeneizacin prenatal. En 1978, Gorski, estudi el rea Preptica Medial del Hipotlamo o MPOA, donde identific un ncleo cinco veces mayor en machos que en hembras, al que denomin rgano Sexualmente Dimrfico del rea Preptica Medial del Hipotlamo. Esto era consecuancia de la androgeneizacin prenatal que interviene en la conducta de monta en machos. El rea Ventromedial es mayor en hembras y es responsable de la conducta lordtica. Diferencias en otras zonas: En la Mdula Espinal se encuentra el Ncleo Espinal Bulbocavernoso que est implicado en la ereccin, es por esto que es mayor en machos. Su masculinizacin, a modo de excepcin, no depende del estradiol sino de la DHT. El Ncleo Lecho de la Estra Terminal o NLST es el ncleo medial de la amgdala y es mayor en machos que en hembras.

Diferencias especficas en el ser humano: En el ser humano, la zona del MPOA se conoce como los Ncleos Intersticiales del Hipotlamo Anterior. Hay cuatro ncleos y particularmente el tercer ncleo es mayor en varones que en mujeres. El NEBC o Ncleo Espinal Bulbocavernoso es conocido como Ncleo X y es mayor en 6

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hombres que en mujeres. El NLST es mayor en hombres que en mujeres. El Ncleo Supraquiasmtico es mayor en chicos que en chicas, especficamente la zona que libera el polipptido vasointestinal o VIP. En chicas, es mayor el cuerpo calloso, fundamentalmente el esplenio (la parte posterior) y la comisura blanca anterior. En el sistema de neurotransmisin tambin se encuentran diferencias. Los estudios con animales muestran que la cantidad de fibras que llega al rea preptica medial, encargadas de liberar serotonina, son ms abundantes en ratas hembra que en machos. La inervacin dopaminrgica tambin es mayor en hembras. El Locus Coeruleus es mayor en hembras que en machos, siendo este el encargado de liberar noradrenalina. Las diferencias en estructuras superiores, en el ser humano, dependen de la edad, lo que sugiere que el proceso de diferenciacin sexual puede diferir temporalmente del proceso en seres inferiores. En el ser humano, hay tres periodos en que los niveles de hormonas son diferentes entre chicos y chicas: en la primera mitad de la gestacin, momento en que se forman los genitales (en el que los niveles de hormonas son mayores en chicos que en chicas); en la poca perinatal (semana 34 y 41, en que los niveles de testosterona son mayores en machos que en hembras) y la pubertad (periodo al que se le da mayor importancia en seres humanos que en animales). Durante estos periodos, se est programando una muerte celular y, por esto, el tamao de las estructuras vara. Dimorfismo Conductual: Las nias comienzan a hablar antes que los nios, tienen mayor velocidad lectora, mayor capacidad de comprensin lectora. Las chicas son mejores en lenguaje. El tamao del cuerpo calloso es mayor en chicas, lo que implica que sus hemisferios estn mejor comunicados. El lenguaje en chicas est ms representado bilateralmente que en chicos, de esta forma en caso de afasia por lesin del hemisferio izquierdo, en chicas ser menos grave que en chicos y la capacidad de recuperacin ser tambin mejor. Cuando una lesin en el hemisferio derecho produce afasia, es ms probable que se trate de una chica. En tareas motoras finas, en la percepcin de expresiones faciales y en percepcin de detalles son mejores las chicas. En aritmtica, en gusto y olfato tambin. Los chicos suelen ser superiores en tareas espaciales, en tareas motoras dirigidas a un blanco, en razonamiento matemtico, en atencin, en algunos aspectos visuales y en percepcin global (procesan el todo). Estas diferencias, dependen de la biologa? En especies inferiores como las ratas, las diferencias conductuales tienen un gran impacto biolgico. En el ser humano no est tan claro. Se encuentra que no hay mayor porcentaje de homosexualidad en hijos tutorizados de homosexuales, lo que viene a indicar que es posible que la educacin sea menos importante que la biologa. A pesar de esto, el ltimo de los hijos varones de una familia tiene ms probabilidades de ser homosexual. La hiperplasia adrenal congnita en fetos hembra produce una masculinizacin de los organos sexuales y del sistema nervioso, lo que otorga, de nuevo, mayor importancia a la biologa.
Desde un punto de vista neuroendocrinolgico:

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Los homosexuales tendran un hipotlamo femenino (y las lesbianas uno masculino). Slo hay un dato que lo avala, pertenece a un estudio de LeVay. LeVay mantena que si hay diferencias biolgicas, la discriminacin no tiene sentido (nota: quiz sea mejor mantener que, independientemente del origen de las diferencias, la discriminacin no tiene sentido). Simon LeVay estudi los NIAH o Ncleos Intersticiales del Hipotlamo Anterior, a travs de autopsias de homosexuales y heterosexuales; y encontr que el tercer ncleo intersticial del hipotlamo anterior era menor en varones heterosexuales que en mujeres heterosexuales y que en varones homosexuales era similar al de las mujeres heterosexuales. Critica: son causa o consecuencia dichas diferencias? Hay que tener en cuenta que se estudi en casos fallecidos por SIDA en sujetos tras muchos aos de conducta homosexual, adems no ha podido ser replicado. Hay diferencias entre el cerebro homosexual y el cerebro heterosexual, con independencia de que sea chico o chica. Se ha identificado que el Ncleo Supraquiasmtico (regin que libera vasopresina) es mayor en varones homosexuales que en heterosexuales. Otra diferencia en esta direccin se encuentra en el mayor tamao de la comisura blanca anterior en homosexuales que en heterosexuales (regin que es tambin mayor en mujeres que en hombres).