UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO CENTRO DE CINCIAS DA SADE E BIOLGICAS CURSO DE MEDICINA VETERINRIA

MENINGOMIELITE GRANULOMATOSA EM CES

Sabina Travassos Veras

Rio de Janeiro, set. 2006

SABINA TRAVASSOS VERAS

MENINGOMIELITE GRANULOMATOSA EM CES

Trabalho monogrfico de concluso de curso apresentado Universidade Castelo Branco como requisito parcial para obteno de diploma de ps-graduao latusensu em clnica mdica e cirrgica de pequenos animais, sob a orientao do Prof. Paulo de Souza Junior.

Rio de Janeiro, set. 2006

MENINGOMIELITE GRANULOMATOSA EM CES

Elaborado por Sabina Travassos Veras

Foi analisado e aprovado com grau: .....................................

Rio de Janeiro, _____ de ______________ de ________

Membro 1

Membro 2

Prof. Orientador: Paulo de Souza Junior

Rio de Janeiro, set. 2006

RESUMO

Meningoencefalite granulomatosa (MEG) uma doena inflamatria, de causa idioptica, que afeta o encfalo e/ou medula espinhal de ces. As leses se caracterizam por densos agregados de clulas inflamatrias arranjados em padro perivascular. A MEG pode se apresentar de trs formas: ocular, focal e disseminada. Os sinais clnicos variam muito e expressam alteraes de acordo com a localizao da leso e a resposta do tecido afetado. Este trabalho apresenta uma reviso de literatura sobre a MEG abordando sua apresentao e sinais clnicos, achados patolgicos, possibilidades etiolgicas, formas de diagnstico, propostas teraputicas (tradicionais e modernas) e prognstico. Palavras-chave: Co, Sistema Nervoso Central, Meningoencefalite Granulomatosa.

ABSTRACT

Granulomatous meningoencephalomyelitis (GME) is an inflammatory disease of unknown aetiology that affects the brain and/or spinal cord of dogs. The lesions are characterized by cuffings of inflammatory cells arranged in a perivascular pattern. GME can present ocular, focal or disseminated lesions. The clinical signs vary a lot depending on the location of the lesion and the response of the afected tissue. This article reviews the presentation, clinical signs and pathology of the condition along with possible aetiologyes, diagnoses protocols, treatment options (traditional and modern) and prognosis. Key words: Dog, Central Nervous System, Granulomatous Meningoencephalomyelitis

SUMRIO Pgina Resumo ............................................................................................................................. iii Parte 1. Introduo ............................................................................................................. 1 1.1. Definio ................................................................................................... 1 1.2. Ocorrncia ................................................................................................. 1 1.3. Nomenclatura ............................................................................................ 2 Achados Patolgicos ............................................................................................. 3

2.

3. Apresentao e Sinais Clnicos .............................................................................. 5 3.1. Forma Ocular .............................................................................................. 5 3.2. Forma Focal ................................................................................................ 6 3.3. Forma Disseminada .................................................................................... 7 4. Etiologia/Patogenia ................................................................................................. 9 4.1. Etiologia Imunomediada ............................................................................. 9 4.2. Etiologia Infecciosa .................................................................................... 10 4.3. Etiologia Neoplsica ................................................................................... 11 5. Diagnstico ............................................................................................................. 13

6. Diagnstico Diferencial .......................................................................................... 18

7. Tratamento .............................................................................................................. 20

8. Prognstico ............................................................................................................. 25

9. Concluses .............................................................................................................. 27

Referncias Bibliogrficas ................................................................................................. 28

1.

INTRODUO

1.1.

Definio

Meningoencefalomielite granulomatosa (MEG) uma condio inflamatria, no supurativa do sistema nervoso central (SNC), de causa idioptica e ocorrncia espordica. A leso pode ser disseminada, focal ou ocular (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998).

1.2.

Ocorrncia

A MEG foi primeiro descrita por Braund, Vandevelde e Walker em 1978. A partir de ento, tem sido vista e relatada mundialmente.

Esta doena tem ocorrncia descrita em diversos animais, incluindo ces, gatos, cavalos e gado, sendo mais prevalente em ces (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005). Pellegrino, Suruniti e Garibaldi (2003) afirmam que a MEG no ocorre em gatos. As doenas infecciosas so a causa mais comum de desordem no SNC do co (Braund et. al., 1978). Dentre as doenas inflamatrias mais comuns do sistema nervoso canino, provvel que a MEG seja a segunda mais freqente, depois da encefalite pelo vrus da cinomose (Ettinger, Feldman, 2004). A MEG responde por 5% a 25% de todas as desordens do SNC canino (Cuddon, 1984; Venator, 2003). No entanto, possvel que a MEG esteja sendo sobrediagnosticada pois h uma tendncia de tratar-se por MEG toda mielomeningoencefalite de causa desconhecida (Venator, 2003). A MEG tende a ocorrer mais em fmeas do que em machos. Afeta principalmente ces de raas toy como poodles e terriers, mas tambm pode ser vista em ces maiores. principalmente uma doena de ces jovens a meia idade (de 1 a 8 anos), mas pode ocorrer em qualquer idade (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003). Alguns estudos no identificaram tais predilees (Thomas, 1998).

1.3.

Nomenclatura

A forma disseminada da doena j foi denominada por reticulose inflamatria, reticulose granulomatosa e encefalite histioctica. J a forma focal foi chamada de reticulose neoplsica. Reticulose se refere a um aumento anormal de clulas derivadas ou relacionadas ao macrfago (ONeill et. al., 2005). Atualmente, baseando-se em achados histopatolgicos, como taxa mittica e pleiomorfismo celular, possvel diferenciar reticulose inflamatria de reticulose neoplsica (ONeill et. al., 2005). Desta forma concluiu-se que alguns dos casos antes considerados como reticulose neoplsica, na verdade eram casos de linfosarcoma do SNC (Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005). J casos descritos como reticulose inflamatria de fato se relacionavam a MEG (ONeill et. al., 2005).

2.

ACHADOS PATOLGICOS

As leses da MEG so restritas ao SNC, podendo ocorrer em qualquer parte deste (Braund et. al., 1978). No entanto, as reas mais comumente afetadas so crebro e ngulo cerebelopontino (Ettinger, Feldman, 2004). As meninges podem ser acometidas, neste caso iro se aparentar mais grossas e nebulosas (Braund, 1985). Hidrocefalia pode ocorrer em alguns ces (Braund, 1985). Histologicamente as leses afetam principalmente a substncia branca (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998). Menos freqentemente pode-se encontrar leses na substncia cinzenta e na vascularizao da leptomeninge ou do plexo coride (Braund, 1985). As leses se caracterizam por densos agregados de clulas inflamatrias arranjados em padres circulares ao redor de vasos sanguneos (orientao perivascular difusa) (Braund et. al., 1978; Ettinger, Feldman, 2004; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003; Thomas, 1998). Nestes emaranhados encontram-se principalmente macrfagos (histicitos), junto com linfcitos, moncitos e clulas multinucleadas e gigantes (ONeill et. al., 2005). Uma grande variao a esta forma

mais comum pode ser vista, por exemplo: em alguns emaranhados perivasculares podem predominar linfcitos ou moncitos (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005); outra possibilidade so os agregados celulares formarem ndulos granulosos longe de vasos (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005). No trabalho de Demierre et. al. (2001) foram encontrados mastcitos em leses de MEG; tais clulas no so encontradas no crebro de ces sadios. O nmero de mastcitos foi significativamente maior nos ces com apresentao aguda da MEG. A liberao de histamina e outras substncias bioativas pela degranulao dos mastcitos pode alterar a permeabilidade vascular facilitando a entrada, por exemplo, de linfcitos ao SNC. Desta forma, os mastcitos podem contribuir para a dinmica da leso e a rpida deteriorao de ces com MEG. Na forma disseminada as leses so microscpicas e se encontram amplamente distribudas por todo SNC (Braund, 1985; Thomas, 1998). Na forma focal os ndulos granulomatosos da forma disseminada coalescem, formando uma massa expansiva que comprime e invade o parnquima adjacente do SNC (Braund, 1985; Thomas, 1998), resultando em necrose, reao de clulas gliais e edema (Pellegrino et. al., 2003). Na forma ocular o nervo ptico costuma estar aumentado (Braund, 1985).

3.

APRESENTAO E SINAIS CLNICOS

Os sinais clnicos apresentados no so especficos da MEG, eles expressam alteraes de acordo com a localizao da leso e a resposta do tecido afetado. A MEG pode ser dividida em trs categorias de acordo com a apresentao da doena; forma ocular, forma focal e forma disseminada.

3.1.

Forma Ocular

relativamente incomum (Ettinger, Feldman, 2004), costuma ser bilateral, mas pode ser unilateral (Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005) e se caracteriza por perda visual aguda do(s) olho(s) acometido(s) (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005; Nuhsbaum et. al., 2002). a forma de progresso mais lenta da doena, tem incio agudo, depois permanece esttica por meses (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004). Com o tempo as leses tendem a se disseminar pelo SNC (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005).

Massas granulomatosas se formam inicialmente envolvendo o nervo ptico, disco ptico ou retina. O exame oftlmico pode revelar disco hipermico e edematoso, dilatao de vasos e hemorragias focais (Braund, 1985). Ocasionalmente ocorre uvete e raramente hemorragia e/ou descolamento de retina (ONeill et. al., 2005). Pode ocorrer perda do reflexo pupilar a luz como resultado da neurite ptica (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005).

3.2.

Forma Focal

Responde por cerca de 50% dos casos de MEG (ONeill et. al., 2005). Tem incio insidioso e progride lentamente (3 a 6 meses) (Braund, 1985; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998). A forma focal costuma acompanhar leses disseminadas microscpicas (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Thomas, 1998). Ocorre a formao de uma grande massa expansiva, normalmente nica, derivada da coalescncia de granulomas perivasculares a diversos vasos prximos (Braund, 1985). As clulas desta leso podem apresentar caractersticas neoplsicas, como uma alta taxa mittica e varivel grau de pleiomorfismo (Braund, 1985). Os locais mais comuns de ocorrncia destas leses so o prosencfalo e o ngulo cerebelopontino (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005), ou, abrangendo mais, tronco cerebral, crtex cerebral, cerebelo e medula espinhal cervical

(Pellegrino et. al., 2003). No entanto, a leso pode estar em qualquer parte do SNC (ONeill et. al., 2005). Os sinais clnicos so sugestivos da regio em que a leso ocupa (Quadro 1).

Quadro 1 SINAIS CLNICOS

REGIO DA LESO
Crebro (Sndrome cerebral) Mesencfalo (Sndrome mesenceflica) Alterao mental e comportamental, andar em crculo, tropeos, apertar cabea contra superfcies, leses visuais centrais com reflexos pupilares normais. Depresso mental e coma, extenso rgida de todos os membros, estrabismo ventrolateral, pupilas midriticas irresponsivas a luz com viso normal, e queda da plpebra superior. Alteraes motoras que vo desde hemiparesia at tetraplegia, alm de mltiplos dficits em nervos cranianos. Cabea pendulosa, andar em crculo e nistagmo.

Ponte/Medula (Sndrome pontomedular) Vestbulo (Sndrome vestibular) Cerebelo Andar-de-ganso, andar espstico, tremor de inteno, dentre (Sndrome cerebelar) outros. Fontes: Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005

3.3.

Forma Disseminada

Responde por cerca de 50% dos casos de MEG (ONeill et. al., 2005). a forma difusa da doena em que leses microscpicas esto espalhadas pelo SNC (Ettinger, Feldman, 2004). Tem incio agudo (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998) a subagudo (Pellegrino et. al., 2003) e progresso rpida (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003; Thomas, 1998). Em aproximadamente 25% dos casos h uma rpida deteriorao dos sinais clnicos e o animal vem a bito dentro da primeira semana. Em mais de 50% dos casos, o curso clnico dura entre 2 a 6 semanas (Braund, 1985). Por ser multifocal, possvel observar qualquer sinal neurolgico que reflita disfuno em dois ou mais dos seguintes: crebro, cerebelo, tronco enceflico, medula espinhal, meninges e nervo ptico (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005). A forma disseminada acomete mais comumente a medula oblonga, a medula espinhal cervical e as meninges (Pellegrino et. al., 2003). Sinais clnicos comuns incluem incoordenao, dor cervical, cabea pendulosa, nistagmo, ataxia, quedas, convulses, depresso e ocasionalmente febre (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Pellegrino et. al., 2003). Cerca de 20% dos ces afetados apresentam convulses (Thomas, 1998). Ocasionalmente animais acometidos pela forma disseminada podem apresentar sinais sistmicos, como vmito, diarria e febre (Thomas, 1998). Fisher (2002) descreveu o caso de um pinscher acometido pela forma disseminada de MEG que

apresentou bradicardia e hipotermia. A bradicardia foi justificada como sendo uma desordem primria de nodo sinusal especfica ao animal em questo, j a hipotermia pode ser secundria a uma disfuno hipotalmica provocada pela leso intracraniana da MEG.

4.

ETIOLOGIA/PATOGENIA

At o presente momento, considera-se que a MEG tenha origem idioptica (ONeill et. al., 2005). Muito tem sido estudado com o objetivo de se chegar a causa desta afeco. Alguns autores sugerem que a MEG seja um grupo razoavelmente homogneo de doenas em vez de uma nica (Ettinger, Feldman, 2004). Atualmente, trabalha-se principalmente com trs possibilidades etiolgicas para a MEG: imunomediada, infecciosa e neoplsica.

4.1.

Etiologia Imunomediada

As leses encontradas em animais com MEG assemelham-se as leses de encefalomielite alrgica produzidas experimentalmente, o que nos leva a pensar em uma base imunolgica para a doena (Braund, 1985; Muana, Luttgen, 1998). Pesquisas sugerem que uma reao retardada de hipersensibilidade a clulas T possa ser a causa base da MEG. No trabalho de Kipar et. al. (1998), clulas inflamatrias de 11 ces acometidos pela MEG foram avaliadas por tcnicas de imunohistoqumica. Foram identificados grande quantidade de linfcitos T responsivos a antgenos CD3.

Tambm foi avaliado o antgeno de classe II do complexo maior de histocompatibilidade (CMH) e uma resposta a este antgeno foi observada em todas as clulas inflamatrias (linfcitos e macrfagos), endoteliais e da micrglia presentes dentro ou muito prximas das leses da MEG. Disto se conclui que a presena de antgeno de classe II do CMH e de antgeno CD3 em regio perivascular favorece uma reao retardada de hipersensibilidade mediada principalmente por clulas T, que acabaria levando a edema e necrose celular, formando-se assim as leses perivasculares caractersticas da MEG. O estudo de Jardim et. al. (2001), utilizou tcnicas de imunohistoqumica para verificar a distribuio e a morfologia de astrcitos imunorreativos no encfalo de ces acometidos por MEG. Astrcitos so clulas envolvidas na homeostase do SNC e no processo de apresentao de antgeno. Observou-se acentuada astrocitose, principalmente ao redor das leses perivasculares, devido a presena de altas propores de clulas imunes encontradas nestas regies. Isto aponta para uma efetiva participao do sistema imune na patogenia da MEG.

4.2.

Etiologia Infecciosa

Existe tambm semelhana morfolgica entre leses de MEG e leses de encefalomielites infecciosas. Em algumas espcies animais, determinados vrus produzem reaes granulomatosas no SNC semelhantes as da MEG. Como exemplo pode-se citar

anemia infecciosa eqina (AIE), a artrite e enceflite viral caprina e a peritonite infecciosa felina (PIF) (Braund, 1985; Muana, Luttgen, 1998; Thomas, 1998). Na anlise de LCE de ces acometidos pela MEG comum encontrar-se aumento de leuccitos mononucleares. No entanto, em alguns casos pode-se encontrar o nmero de polimorfonucleares superando o nmero de mononucleares. Isto instigante pois esta anormalidade costuma estar associada a doenas inflamatrias do SNC causadas por bactrias ou fungos (Bailey, Higgins, 1986). Devido ao maior nmero de ces vacinados rotineiramente contra cinomose, tem sido observado um declnio nos casos desta doena. Junto a isto, observa-se um aumento de casos de MEG, o que levanta a possibilidade de que a MEG represente uma resposta diferente do hospedeiro ao vrus da cinomose canina (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005), ou at mesmo uma resposta imune modificada ps vacinal (ONeill et. al., 2005). Corpsculos de incluso semelhantes ao da raiva e ao da toxoplasmose j foram descritos em leses de ces com MEG, porm a ocorrncia de MEG em pases livres de raiva e em ces com sorologia negativa para toxoplasmose tende a anular qualquer relao entre MEG e a raiva ou a toxoplasmose (ONeill et. al., 2005). J foi descrito MEG em 2 ces que foram medicados com o imunoestimulante levamisole. Isto pode sugerir uma reao do organismo a um antgeno latente, possivelmente de origem infecciosa. Mais pesquisa necessria neste sentido (ONeill et. al., 2005).

Alguns autores consideram a possibilidade de uma infeco por retrovrus, possivelmente um contaminante vacinal, ser a base da MEG, porm mais estudos so necessrios (ONeill et. al., 2005). Existe a descrio de MEG em dois ces da raa Afghan, irmos e moradores da mesma casa, o que pode sugerir um fator gentico, ambiental ou infeccioso para a MEG (Braund, 1985).

4.3.

Etiologia Neoplsica

Uma causa neoplsica tem sido sugerida principalmente nos casos de MEG focal com um grande granuloma em que h alta taxa mittica e de pleiomorfismo celular (Braund, 1985; Muana, Luttgen, 1998). Sugere-se que um processo inflamatrio inicial possa se tornar um processo neoplsico (Braund, 1985). Na hora do diagnstico muito importante se diferenciar MEG de linfoma do SNC e de neoplasia histiocitria (ONeill et. al., 2005).

5.

DIAGNSTICO

O diagnstico da MEG inicialmente sugerido pelos dados obtidos na anamnese, exame clnico e pelos sinais apresentados pelo animal acometido (Braund, 1985). Hematologia, bioqumica srica e exames radiogrficos simples e contrastados normalmente esto sem alterao (Quadro 2). Em alguns casos encontra-se leucocitose leve a moderada (ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998). Exames eletroencefalogrficos (EEG) costumam ser inespecficos (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998) (Quadro 2). No entanto, no trabalho de Braund et. al. (1978), dos 6 ces com MEG avaliados, 4 apresentaram padres anormais no EEG. Tomografia computadorizada pode detectar grandes leses em ces com a forma localizada (Braund, 1985; Thomas, 1998), mas fica difcil de diferenciar MEG localizada de tumor e impossvel diagnosticar a forma disseminada da MEG j que as leses so microscpicas (ONeill et. al., 2005) (Quadro 2). No estudo de Gibbons et. al. (1999), 12 ces com MEG confirmada por histopatologia foram submetidos a tomografia e o nico dado estatisticamente significativo encontrado para diferenciar

tumor de MEG foi uma aparncia hiperdensa da leso antes do contraste (ONeill et. al., 2005).

Quadro 2 DIAGNSTICO DEFINITIVO Ante-mortem: bipsia cerebral Post-mortem: necrpsia

Histopatologia

DIAGNSTICO PRESUNTIVO Exames pouco significativos Hemograma Bioqumica srica Radiografia Eletroencefalografia Tomografia Exames significativos Exame de LCE: aumento de leuccitos mononucleares e aumento de protena
Fontes: Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998.

O diagnstico definitivo de MEG s pode ser confirmado atravs de exame histopatolgico do tecido nervoso acometido. (Ettinger, Feldman, 2004; Muana e Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998) (Quadro 2). Este material pode ser coletado em vida (bipsia cerebral) ou aps a morte (necropsia). O trabalho de Muana e Luttgen (1998) realizou bipsia cerebral em 7 ces, sem mortalidade associada ao procedimento. O principal problema citado foi o alto custo da bipsia, o que dificulta muito o diagnstico

definitivo da MEG ainda em vida. Por conta disto alguns autores consideram que a MEG possa estar sendo sobrediagnosticada, recebendo o crdito de outras

mielomeningoencefalites de difcil diagnstico (como o linfoma do SNC e encefalites necrotizantes). Portanto, estes autores esto propondo o uso da terminologia encefalite de causa desconhecida (ECD) para casos em que os sinais clnicos e dados laboratoriais disponveis so consistentes com a MEG, mas no h disponibilidade de tecido nervoso central para confirmao histopatolgica (Venator, 2003). Na ausncia de histopatologia, o mais indicado mtodo diagnstico a anlise do lquido cerebroespinhal (LCE) (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Muana, Luttgen, 1998) (Quadro 2). Os achados na anlise do LCE so muito variveis, mas costumam apresentar pleiocitose (celularidade aumentada) e aumento de protenas (ONeill et. al., 2005; Muana, Luttgen, 1998) (Quadro 2). Na MEG, a pleiocitose caracterizada por aumento mdio a intenso de leuccitos (Braund et. al., 1978; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003), variando entre 20 e 6.000 leuccitos/mm (Braund et. al., 1978; Thomas, 1998). Na grande maioria dos casos predominam as clulas mononucleares, como linfcitos e moncitos (Braund et. al., 1978; Ettinger, Feldman, 2004; Pellegrino et. al., 2003; Thomas, 1998). Clulas

polimorfonucleares como neutrfilos tambm esto presentes e, em raros casos, podem predominar (Thomas, 1998). Raramente so encontrados eosinfilos no LCE de pacientes com MEG, caso isto ocorra devem ser considerados diagnsticos alternativos para o animal em questo. Em alguns casos podem ser vistas grandes clulas mononucleares

parecendo anaplsicas com um citoplasma abundante, chamadas clulas reticulares (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Pellegrino et. al., 2003). A protena costuma estar moderadamente elevada, de 30 a 1.000mg/dl, com elevao significativa da IgE eletroforese (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004). A eletroforese do LCE tipicamente mostra evidncia de quebra de barreira hematoenceflica e produo intratecal de gamaglobulinas muito aumentadas (Pellegrino et. al., 2003). No trabalho de Bailey e Higgins (1986) foram avaliados os LCE de 22 ces acometidos pela MEG histologicamente diagnosticada. Dezessete dos ces analisados tiveram o LCE coletado da cisterna cerebelomedular, quatro ces da regio lombar e 1 co de ambas as regies. Os resultados da anlise das amostras de LCE variaram bastante, mas todos estavam anormais. Todas as amostras coletadas da cisterna apresentavam aumento de leuccitos, a maioria de mononucleares (linfcitos principalmente e moncitos em menor nmero) e alguns de polimorfonucleares, em dois casos o nmero de polimorfonucleares superou o de mononucleares. Todos, exceto um, apresentaram aumento de protena. J nas amostras coletadas da regio lombar todas apresentaram aumento de leuccitos, porm um aumento menor do que o achado no material coletado da cisterna. Destes leuccitos, predominaram os mononucleares, especialmente os linfcitos; o nmero de polimorfonucleares encontrado foi menor do que o das amostras coletadas da cisterna. Todas as amostras coletadas da lombar apresentaram aumento de protena, porm um aumento menor do que o das amostras coletadas da cisterna. Animais sadios apresentam um menor nmero de leuccitos em regio lombar do que

em cisterna e um maior nmero de protenas em regio lombar do que em cisterna, portanto, a distribuio natural destes componentes no lquor no justifica as alteraes nos achados de ces com MEG que tiveram os LCE coletados de regio lombar e de cisterna. Acredita-se que o motivo de se achar uma maior taxa de leuccitos e de protenas no LCE coletado da cisterna de ces acometidos pela MEG deva-se ao fato da distribuio caracterstica desta doena afetar mais a medula espinhal cervical do que a lombar. A coleta de lquor da regio de cisterna em ces com MEG apresenta maior dificuldade e maior risco de contaminao com sangue, quando comparada com a coleta de um co saudvel, provavelmente devido a presena de leses prximas a esta regio. Por conta desta dificuldade e por conta da coleta lombar apresentar alteraes condizentes com a MEG, a escolha da regio lombar para a coleta do LCE torna-se uma alternativa aceitvel. Avaliou-se a presso do lquor de cinco dos ces que tiveram a coleta realizada em regio de cisterna e quatro delas encontraram-se normais. O nmero reduzido de animais avaliados nos impossibilita concluses definitivas, porm imaginase que a presso do lquor de animais acometidos pela MEG tende a ser normal exceto nos casos em que houver grandes massas compressivas. Segundo alguns autores o LCE normaliza-se rapidamente com a terapia esteride, portanto, recomendam que se evite iniciar o tratamento com estas drogas antes da coleta de material (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004). No entanto, o trabalho de Bailey e Higgins (1986) que avaliou 22 ces com MEG, no observou diferena significativa nos resultados de anlise de LCE de ces fazendo uso do esteride com o de ces sem us-lo.

Os pesquisadores apontam que por conta da variedade de esterides usados, variedade de doses administradas e diferentes tempos de uso antes da coleta de lquor no se pode fechar uma concluso definitiva, ressaltam apenas que o efeito do uso do glicocorticide sobre o liquor de um co com MEG ainda desconhecido. Como outras doenas inflamatrias podem causar alteraes no LCE semelhantes as alteraes provocadas pela MEG, avaliaes de causas infecciosas de

meningoencefalite, como cultura e titulao para vrus, fungos e bactrias devem ser realizadas (Ettinger, Feldman, 2004; Pellegrino et. al., 2003).

6.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Como a MEG tem uma apresentao clnica muito inespecfica, ela pode se assemelhar a diversas outras afeces do SNC (Braund, 1985). A forma disseminada da MEG deve ser diferenciada de outras doenas inflamatrias do SNC (Braund, 1985), como: Encefalomielites infecciosas: Podem ter origem bacteriana (rickettsiose), protozoria (toxoplasmose, neosporose), fngica (criptococose, blastomicose, histoplasmose) ou viral (cinomose). O animal acometido costuma apresentar sinais sistmicos da afeco, como febre e outros caractersticos do microorganismo em questo. comum apresentar, ainda, dor e rigidez cervical. Na anlise do LCE, costumam ser encontrados altas taxas de protena e pleiocitose polimorfonuclear (Braund, 1985). A diferenciao com a MEG deve ser feita principalmente atravs de PCR e de titulao srica do microorganismo e pela busca deste na anlise do LCE (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005) (Quadro 3). Doenas do disco intervertebral e trauma cervical: alguns casos podem confundir com MEG e a radiografia cervical pode auxiliar no diagnstico diferencial (Braund, 1985) (Quadro 3).

 Meningoencefalites necrotizantes: (ex. do Pug e do Yorkshire terrier) podem ter apresentao clnica e anlise de LCE muito semelhantes aos da MEG. A diferenciao, s vezes, s possvel atravs da histopatologia (Quadro 3). Neoplasias de SNC: (ex. linfoma e neoplasia histiocitria) podem se apresentar de forma similar a MEG, porm comum se encontrar clulas neoplsicas na anlise do LCE (Quadro 3). A forma focal da MEG deve ser diferenciada de tumores primrios ou metastticos do SNC e de leses granulomatosas mltiplas que costumam ocorrer na toxoplasmose e em infeces micticas (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005) (Quadro 3). A principal diferenciao diagnstica da forma ocular da MEG com a sndrome de degenerao retiniana aguda, tambm observada em ces de raas toy (Ettinger, Feldman, 2004). Demais diagnsticos diferenciais incluem outras causas de neurite ptica, como a cinomose, micoses sistmicas, toxoplasmose e intoxicao aguda (ex. chumbo) (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005) (Quadro 3). Quadro 3 DIAGNSTICO DIFERENCIAL Forma disseminada Encefalomielites infecciosas (bacteriana, protozoria, fngica ou viral) Doena do disco intervertebral Traumatismo em SNC Meningoencefalite necrotizante Neoplasia do SNC Forma focal Infeco protozoria do SNC (Toxoplasmose) Infeces micticas do SNC Neoplasia do SNC Forma ocular Degenerao retiniana aguda Infeco protozoria do SNC (Toxoplasmose) Infeces micticas do SNC

Intoxicao aguda (ex: chumbo) Fontes: Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005.

7.

TRATAMENTO

O tratamento padro da MEG consiste no uso de imunossupressores.

Mais

recentemente tambm tem sido empregado o uso de agentes antineoplsicos (ONeill et. al., 2005). O imunossupressor mais usado para o tratamento da MEG o corticoesteride, em especial a prednisona. A dose inicial preconizada de 2 a 4 mg/kg/dia com reduo posterior para 1 a 2mg/kg em dias alternados e, depois, com redues at a menor dose possvel (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003; Thomas, 1998) (Quadro 4). A resposta ao tratamento com corticoesterides varivel (Adamo, OBrien, 2004; Muana, Luttgen, 1998). A maioria dos ces requer terapia contnua para prevenir a volta dos sinais (Adamo, OBrien, 2004; Braund, 1985; ONeill et. al., 2005). A melhora costuma durar at diversos meses em alguns ces, no entanto comum que os sinais retornem e estes animais acabam sucumbindo a doena. A total retirada do corticoesteride est associada rpida volta dos sinais clnicos e, quando isto ocorre, fica difcil controlar a progresso da doena (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005).

O uso de corticide tem sido indispensvel ao tratamento inicial da MEG, porm, o seu uso prolongado tem se mostrado pouco eficaz, alm de estar relacionado a graves efeitos colaterais, como poliria, polidipsia, polifagia, ulcerao gastrointestinal, pancreatite, diabetes melitus, hiperadrenocorticismo iatrognico e ganho excessivo de peso (Adamo, OBrien, 2004; Venator, 2003). Para evitar tais efeitos adversos esto sendo pesquisadas novas drogas para o tratamento da MEG que permitam reduzir ao mximo o uso do corticide (Venator, 2003). Tais novidades tambm trazem esperana para as formas de MEG pouco responsivas a terapia exclusiva com esteride (Thomas, 1998). A ciclosporina um imunossupressor de clulas T que vem sendo usado, ainda em carter experimental, para o tratamento da MEG (ONeill et. al., 2005). A ciclosporina A um peptdeo lipotrfico que possui pouca permeabilidade a barreira hematoenceflica ficando, portanto, retida no endotlio cerebral e plexo coride, justamente onde se concentram as leses da MEG (regio perivascular) (Adamo, OBrien, 2004). Efeitos adversos da ciclosporina em ces incluem vmito, diarria, anorexia, perda de peso, hiperplasia gengival , papilomatose, alopecia. Somente torna-se nefrotxica e hepatotxica quando atinge concentraes sricas extremamente elevadas (>3.000ng/dl). A

farmacocintica da droga varia muito entre indivduos, portanto recomenda-se ajustar a dose da ciclosporina de acordo com medio peridica da concentrao srica da droga, tendo por objetivo mant-la entre 300 e 500ng/dl. Em mdia se utiliza doses entre 3 e 10 mg/kg/bid/VO, iniciando sempre com a menor dose e aumentando de acordo com a necessidade, tendo como base a medio srica. (Adamo, OBrien, 2004) (Quadro 4).

A azatioprina um outro imunossupressor que tem sido usado, em carter experimental, junto com o corticide para o tratamento da MEG, na dosagem de 2mg/kg ao dia (Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998) (Quadro 4). O arabnosdeo de citosina (ou citarabina) um agente antineoplsico que comea a ser usado em carter experimental para o tratamento da MEG. Ainda so poucos os estudos que avaliam uso combinado do corticide e da citarabina no tratamento desta doena e tambm falta acompanhamento dos casos em longo prazo, porm, dados levantados at o momento so promissores e indicam necessidade de mais investigao (Venator, 2003). A citarabina tem sido tradicionalmente usada no tratamento de neoplasias do SNC pois atravessa a barreira hematoenceflica (Nuhsbaum et. al., 2002; ONeill et. al., 2005; Venator, 2003). No entanto, tem se mostrado pouco eficaz como terapia do linfoma de SNC, mesmo quando usada em altas doses de 300mg/m (Venator, 2003). A citarabina atua inibindo a diviso celular por se inserir em clulas mitoticamente ativa, com isso bloqueia sua atividade resultando em terminao precoce da cadeia de DNA. Alm disto, possui importante ao antiinflamatria (Nuhsbaum et. al., 2002). No tratamento da MEG preconiza-se a dosagem de 100mg/m Sid, via SC por 2 dias, depois semanalmente (Pellegrino et. al., 2003), ou de 50mg/m Bid, via SC por 2 dias, repetindo a cada 3 semanas (Nuhsbaum et. al., 2002; Venator, 2003) (Quadro 4). Como vantagem podemos citar a no ocorrncia de poliria, polifagia, polidipsia, sobrecarca heptica e o fato da administrao no ser diria e do preo ser acessvel quando comparado a outros agentes quimioterpicos (Venator, 2003). Como desvantagem, h o

risco de mielossupresso, vmito e diarria. A completa contagem de celulas sanguneas deve ser efetuada rotineiramente, a cada 5-7 dias, para se detectar possvel queda no nmero celular (Nuhsbaum et. al., 2002). Utilizando-se a dosagem de 50mg/m os efeitos colaterais observados em ces tem sido mnimos. Mielossupresso somente tem sido relatada em ces usando doses acima de 100mg/m (Venator, 2003). No estudo de Nuhsbaum et. al (2002), um co com MEG foi tratado inicialmente com citarabina (dosagem 50mg/m Bid, via SC por 2 dias, repetindo a cada 3 semanas) associada ao corticide que foi sendo gradativamente reduzido at a total retirada em 4 semanas. Este co foi acompanhado por 12 meses tendo apresentado excelente resposta ao protocolo de tratamento estabelecido. Em outro trabalho (Venator, 2003), sete ces acometidos por MEG (porm sem diagnstico histopatolgico), foram tratados com prednisolona (dose inicial de 1 a 2 mg/kg, com reduo gradual at a completa retirada em 4 meses) associada a citarabina (dose de 50mg/m Bid, via SC por 2 dias, com repetio a cada 3 semanas), durante 4 meses. Com o tratamento todos os ces apresentaram remisso dos sinais clnicos, no foi observado efeito adverso da droga e a sobrevida mdia foi de 291 dias (variou de 101 a 527 dias). Um co acometido morreu durante o estudo de causa indeterminada (Venator, 2003). Quadro 4 MEDICAO PROTOCOLOS DE TRATAMENTO DA MEG PROTOCOLO

TRATAMENTO TRADICIONAL
Prednisona Dose inicial 2-4mg/Kg/ dia Melhorando os sintomas reduzir para 1-2mg/kg/dias alternados

Continuando o animal estvel, ir reduzindo at a menor dose possvel

NOVOS TRATAMENTOS
Todos abaixo podem ser associados ao corticide em menor dose Ciclosporina Uso de doses entre 3 e 10mg/Kg/VO, BID Azatioprina 2mg/Kg, VO, SID Arabnosdeo de citosina 100mg/m, SID, via SC, por 2 dias, depois semanalmente ou (citarabina) 50mg/m, BID, via SC, por 2 dias, repetindo a cada 3 semanas Procarbazina 50mg/m, SID, por 14 dias consecutivos e repouso de 14 dias Ciclofosfamida 50mg/m, VO, a cada 48 horas
Fontes: Adamo, OBrien, 2004; Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Nuhsbaum et. al., 2002; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003; Thomas, 1998; Venator, 2003.

Procarbazina um agente antineoplsico que danifica o DNA, afetando a protena e alterando a sntese de RNA. Os efeitos adversos mais comuns so supresso de medula ssea e toxicidade gastrintestinal. O protocolo descrito para o tratamento de linfoma, na dose de 50mg/m durante 14 dias consecutivos, seguidos por um repouso de 14 dias (Quadro 4). recomendado acompanhamento de contagem de clulas sanguneas. Este protocolo pode ser associado ao corticide. A procarbazina tem sido usado no tratamento da MEG em carter experimental (ONeill et. al., 2005). Ciclofosfamida um quimioterpico que tem sido usado para tratar a MEG na dosagem de 50mg/m, VO, a cada 48 horas, mais pesquisas so necessrias (Pellegrino et. al., 2003) (Quadro 4). A radioterapia tambm tem sido usada para tratar a MEG e os resultados tem sido promissores (ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003; Thomas, 1998). Doses de 45.6 a 48 Gy so geralmente administradas a todo crebro, usando 12 fraes de 3.8 a 4.0 Gy trs

vezes por semana. Melhora clnica pode ocorrer a partir da segunda semana (Oliver et. al., 1997). No estudo de Muana e Luttgen (1998) com 42 ces com MEG, sete foram submetidos a radioterapia, alm do uso de esteride. Destes, seis tinham a forma focal e 1 a forma disseminada. O animal com a forma disseminada no respondeu ao tratamento e sofreu eutansia. Os animais com forma focal que receberam radioterapia tiveram sobrevida significativamente maior do que os animais que no receberam (usaram somente corticide). A forma ocular pode ser tratada com aplicao retrobulbar de corticide de depsito (sugere-se o uso de 2,5mg de betametasona), junto com a terapia oral de prednisolona (Braund, 1985).

8.

PROGNSTICO

A MEG uma doena de curso progressivo e comumente fatal (Muana, Luttgen, 1998). Em longo prazo os resultados da terapia tendem a ser insatisfatrios, mas remisso temporria dos sinais clnicos normalmente alcanada (Braund, 1985; ONeill et. al, 2005; Thomas, 1998). Sem tratamento, a doena progride at a morte em dias a meses, embora se tenha comprovado sobrevida em longo prazo para alguns animais (Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005; Thomas, 1998). Os menores perodos de sobrevivncia ocorrem na forma disseminada da MEG. Pacientes acometidos tm, em mdia, at 6 semanas de vida aps o diagnstico (Braund, 1985; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005), sendo que 25% dos casos progridem para a morte em 1 semana (Pellegrino et. al., 2003). Na forma focal os sinais respondem parcialmente a terapia e o perodo de sobrevivncia tende a ser maior (3 a 6 meses) (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; Muana, Luttgen, 1998; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003). Ces com MEG focal que foram tratados exclusivamente com corticide tiveram sobrevida mdia de 41 dias no estudo de Munana e Luttgen, 1998.

J na forma ocular, a doena permanece esttica por um longo perodo, porm, com o tempo, as leses tendem a se disseminar pelo SNC e, neste momento, a progresso tornase rpida (Braund, 1985; Ettinger, Feldman, 2004; ONeill et. al., 2005). De forma geral, pode-se dizer que o prognstico para melhora definitiva pobre (Braund, 1985; ONeill et. al., 2005; Pellegrino et. al., 2003). No entanto ainda faltam estudos em grande escala que monitore a resposta clnica dos animais ao tratamento, em especial aos mais modernos, para que possamos fornecer um prognstico mais preciso (ONeill et. al., 2005).

9.

CONCLUSES

A apresentao e sinais clnicos da MEG so muito variveis, no havendo uma forma clssica para a doena. As leses podem acometer uma regio especfica do SNC ou, em outros casos, se disseminar por todo este sistema.

At o presente momento a MEG possui etiologia idioptica. Pesquisas atuais sugerem uma origem imunomediada. O diagnstico "in vivo" definitivo da MEG bastante difcil, pois depende de mtodos invasivos, como a bipsia do SNC. O prognstico para a melhora definitiva da MEG ainda tido como reservado. O protocolo teraputico mais empregado para a MEG ainda baseia-se no uso prolongado de altas doses de glicocorticides. Novas propostas teraputicas em estudo, como o uso do quimioterpico citarabina, tm apresentado resultados promissores.

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