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Vitamine D Ses effets moins connus

Christine Franzini, Maria Wertli
Medizinische Poliklinik, Kantonsspital Winterthur

Quintessence
La prvalence de la carence en vitamine D est leve. Elle est souvent mconnue et on devrait aussi y penser, en prsence dune symptomatologie classique, mme chez de jeunes adultes. La synthse de vitamine D induite par les rayons UVB au niveau cutan couvre lessentiel de nos besoins. A ct de la rgulation de lhomostasie du calcium et du mtabolisme osseux, la vitamine D joue galement un rle important dans la fonction neuromusculaire. On a observ une association entre carence en vitamine D et augmentation de lincidence de diffrents types de cancer et daffections chroniques, notamment cardiovasculaires et auto-immunes. La 25-(OH)-D3 est considre comme un paramtre de screening pour le diagnostic de la carence en vitamine D. Le calcium, le phosphate et la 1,25-(OH)2-D3 ne sont en revanche pas appropris en tant que paramtres de screening. La thrapie substitutive par la vitamine D est surtout efficace dans les chutes rptition et est, quelques exceptions prs, considre comme sre et devrait tre prescrite sans hsitation.

vitamine D dveloppe lessentiel de son activit biologique, nous savons que la vitamine D possde au-del du squelette toute une srie de points dattaque et de sites daction. Les cellules des organes cibles classiques, tels que los, le rein, lappareil digestif et les glandes parathyrodiennes, mais aussi la plupart des autres tissus scrtent le VDR. Nombre de ceux-ci sont en outre capables de transformer par un processus enzymatique la 25-hydroxy-vitamine-D3 (25-(OH)-D3) circulante en 1,25-dihydroxy-vitamine-D3 (1,25-(OH)2-D3) active. La carence en vitamine D joue ainsi un rle capital dans la sarcopnie, dans la faiblesse musculaire et les troubles de la marche lis lge. Il existe de plus une relation entre la diminution du taux de vitamine D et une augmentation de lincidence de diffrents cancers et maladies chroniques, notamment cardiovasculaires et autoimmunes [1, 2]. Cest ces effets moins connus, mais qui jouent un rle clinique de plus en plus important, que nous allons nous intresser dans le prsent article (fig. 1 x).

Summary

Vitamin D the less well known effects

Vitamin D deficiency has a higher prevalence as generally assumed, is often not recognised and should be taken into consideration even in the younger population presenting typical symptoms. Biosynthesis in the epidermis by UVB radiation covers our main Vitamin D needs. In addition to regulation of calcium-homeostasis and bone metabolism, Vitamin D plays an important role in neuromuscular function. A correlation of Vitamin D deficiency and an increased incidence of certain carcinomas and chronic illnesses, such as autoimmune and cardiovascular diseases, has been observed. 25-(OH)-D3 is the screening parameter in diagnosing Vitamin D deficiency. Calcium, phosphate and 1,25-(OH)2-D3 , on the other hand, are unsuitable as screening parameters. Therapy/supplementation with Vitamin D is particularly effective in people with recurrent falls, is appart from a few safe, and should be considered generously.

Description de cas
Une patiente de 87 ans vivant domicile est admise durgence dans une unit de soins en raison dune immobilisation suite une chute. Elle avait dj t hospitalise plusieurs reprises la suite de chutes ayant occasionn diffrentes fractures (fracture du col fmoral droite, fracture du radius gauche, fracture pertrochantrienne gauche) ainsi quune commotion crbrale. Hormis une faiblesse musculaire proximale se manifestant par limpossibilit de sasseoir partir de la position couche et une diminution de la force des extrmits suprieures (M4/5), des flchisseurs (M3-4/5) et des extenseurs de la hanche (M4/5), lexamen clinique de mdecine interne tait normal. Malgr une instabilit du tronc marque et des troubles de lquilibre en position debout, laptitude la marche laide dun tintabin tait conserve (15/28 points au test de Tinetti). Le laboratoire de chimie a mis en vidence un tableau dhyperparathyrodie secondaire (augmentation de la parathormone [348, norme 1272 ng/ml], avec hypocalcmie [corrige pour lalbumine 1,8, norme 2,22,63 mmol/l], hypophosphatmie [0,6, norme 0,81,45 mmol/l]), augmentation de la phosphatase alcaline (170, norme <130 UI/l) et une insuffisance rnale modre (clairance de

Introduction
Laction de la vitamine D sur lhomostasie du calcium et du phosphate, ainsi que sur le mtabolisme osseux est bien connue. Depuis la dcouverte du rcepteur de la vitamine D (VDR), par lequel la

Vous trouverez les questions choix multiple concernant cet article la page 255 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.

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Prvention du cancer
Rgulation de lhomostasie de la 1,25-(OH)2-D3; absorption du Ca

Inhibition de la synthse de la PTH

1,25-(OH)2-D3
Minralisation osseuse Rgulation de la fonction musculaire

Diminution des maladies auto-immunes (?)

Rsorption intestinale du Ca et du P
Rgulation cellulaire de la production de la pr-vitamine D

Diminution du risque cardiovasculaire (?)

Figure 1 Relation entre les taux de vitamine D bas et une augmentation de lincidence de certains cancers et maladies chroniques.

Tableau 1. Dnitions, taux de 25-(OH)-D3 et symptmes [2]. Dnitions courantes Hypovitaminose Insufsance en vitamine D Carence en vitamine D Taux en ng/ml <40 <20 Taux en nmol/l <100 <50 Symptmes Augmentation de la parathormone Myopathie proximale, douleurs musculaires et augmentation du turnover osseux Ostomalacie

<10

<25

la cratinine selon Cockroft-Gault 39 ml/min, norme >90 ml/min). Le diagnostic suspect dune carence en vitamine D a t confirm sur la base dun taux srique de 25-(OH)-D3 <5 ng/ml (norme 1042 ng/ml). La calcmie et la phosphatmie se sont normalises en quelques jours sous substitution de vitamine D et de calcium (Calcimagon-D3, Vi-De3). La 25-(OH)-D3 a retrouv un niveau normal en lespace de six semaines. Le traitement de substitution a ensuite t poursuivi par Calcimagon-D3 seul. Aujourdhui encore, la patiente vit seule et se dplace chez elle avec un tintabin. Elle na plus fait de chutes entre-temps et na plus subi de nouvelle hospitalisation.

se manifestant par des douleurs osseuses et des pseudofractures. Avant de parvenir une situation dostomalacie avre, on observe souvent des douleurs musculaires, des signes de myopathie proximale avec une dmarche caractristique en dandinement, des difficults monter les escaliers, des troubles de la coordination musculaire avec allongement du temps de raction et troubles de lquilibre, alors que les taux de 25-(OH)-D3 semblent pourtant encore dans les limites de la norme (tab. 1 p). Ces patients sont souvent victimes de chutes rptition intrinsques, dorigine purement locomotrice et non syncopale, majoritairement sur les cts avec par consquent de frquentes fractures non vertbrales (hanche ou ctes). Les mcanismes impliqus sont assez bien connus. La vitamine D exerce une influence directe sur la musculature squelettique par stimulation et contrle de la maturation, de la croissance et de la fonction musculaires. Elle influence galement par lintermdiaire du VDR la distribution du calcium intracellulaire et la captation de phosphates inorganiques indispensables la synthse protique de lATP et de la phosphocratine [3]. Dans le cadre de lhypocalcmie secondaire la carence en vitamine D survient une augmentation de la scrtion de la parathormone (PTH), responsable dune atrophie et dune diminution des fibres musculaires de type IIa [2]. Ces signes confirms par lexamen histologique sont entirement rversibles par ladministration dun traitement de substitution adquat [4]. Le traitement de substitution de vitamine D est efficace, comme cela a t dmontr par plusieurs essais contrls par placebo, et diminue sensiblement le risque de chutes. Le number needed to treat (NNT) est de 15, un chiffre considr comme trs positif [5]. Les lsions graves occasionnes par les chutes, comme celle dcrite ci-dessus, vont logiquement de pair avec une morbidit, une mortalit et des cots levs. Les dpenses de sant conscutives ces problmes ont t estimes en 1999 en Grande-Bretagne 981 millions de livres sterling (env. 2 milliards de francs) [4].

La carence en vitamine D, un facteur de risque du cancer

Les tudes prospectives et rtrospectives montrent que la prsence de taux de vitamine D bas est associe une nette augmentation de lincidence des cancers de la prostate, du sein, du clon et du rectum [1, 2]. Une tude randomise en double aveugle a document les effets dune substitution en vitamine D et calcium sur lincidence globale du cancer. Le faible nombre total de cas de cancers limite malheureusement la porte de cet essai [6]. On ne sait pas aujourdhui avec certitude si cette rduction reflte un effet direct de

Lensemble squelette osseux-muscle (muscle bone unit)

Linfluence de la carence en vitamine D sur le mtabolisme osseux est bien connue avec le tableau clinique du rachitisme chez lenfant. Chez ladulte, nous pensons en revanche moins facilement cette pathologie et lacclration du turnover et du catabolisme de los avec volution vers une ostoporose ou mme une ostomalacie

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la vitamine D ou est la consquence dinteractions avec des mcanismes encore non compris ou dcrits. Lexprimentation animale et les essais sur des lignes cellulaires ont par ailleurs montr que la 1,25-(OH)2-D3 diminue par le VDR la prolifration des cellules normales et tumorales, induit la diffrenciation terminale et lapoptose de celles-ci et rgule langiogense. Ces effets sont importants car les tissus prostatiques, coliques, pulmonaires et mammaires ne produisent pas seulement eux-mmes de la 1,25-(OH)2-D3 active, mais servent aussi de points dattaques potentiels par lintermdiaire de rcepteurs VDR pour de futurs traitements. Des essais de phase I III avec des analogues de la vitamine D ont mis en vidence certains effets dans diffrents types de cancers. Des traitements hautes doses ne sont cependant pas possibles pour linstant en raison du danger dhypercalcmie.

Maladies auto-immunes
Les tudes dobservation prospectives (Framingham, Nurses Health Study) et les tudes de contrle de cas ont dcel une association entre les taux bas de vitamine D et laugmentation du nombre de maladies auto-immunes, telles la sclrose en plaques, la polyarthrite rhumatode, le lupus rythmateux dissmin et les maladies intestinales inflammatoires. On a aussi trouv une relation inverse entre la consommation de vitamine D et lincidence du diabte de type II par diminution de la production dinsuline et augmentation de la rsistance linsuline. Il semble galement que la substitution en vitamine D au cours de la grossesse et durant la petite enfance diminue lincidence du diabte de type I. Du point de vue physiopathologique, on a pu montrer lexistence dun effet de la vitamine D sur les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T et B exprimant le VDR. On ne sait pas dans quelle mesure des cofacteurs inconnus ici aussi jouent un rle dans ces phnomnes; on ne dispose pas de suffisamment de donnes [1, 2].

rgulation directe, dpendant de la vitamine D par lintermdiaire du VDR, de la prolifration et de la diffrenciation des fibres de la musculature lisse vasculaire et du myocarde. La vitamine D exerce aussi une action inotrope positive directe au niveau du cur, relche les vaisseaux et inhibe le systme rnine-angiotensine au travers de la synthse de la rnine. Une carence en vitamine D entrane par consquent une augmentation de la tension artrielle, une hypertrophie ventriculaire gauche et une hypervolmie. Une augmentation des taux de vitamine D par exposition slective un rayonnement UVB a permis dabaisser la tension artrielle par rapport une exposition aux seuls UVA. On ne peut pour linstant pas dire si une substitution orale en vitamine D abaisse galement la tension artrielle. Une petite tude en double aveugle avec des doses de 600 UI/jour de vitamine D et de 800 mg de calcium a mis en vidence un effet, alors que dautres essais avec des doses plus faibles ne lont pas dmontr.

Les effets de la vitamine D sur la peau

Lorgane de la peau joue un rle central dans la physiologie de la vitamine D. Elle est dabord le lieu de la synthse de la prohormone de la vitamine D sous leffet des rayons UVB, qui couvre 95% de nos besoins. Dans le mme temps, diffrentes cellules cutanes, dont les kratinocytes, les macrophages, les mlanocytes et les sbocytes, ont la capacit de synthtiser la 1,25-(OH)2D3 active partir de la 25-(OH)-D3. Finalement, la peau est elle-mme un organe cible dans le sens o la 1,25-(OH)2-D3 rgule la croissance et la diffrenciation des kratinocytes, des glandes sbaces et dautres cellules. Ce mcanisme de rgulation physiologique est utilis avec succs dans le traitement de certaines maladies hyperprolifratives comme le psoriasis par lapplication de 1,25-(OH)2-D3 topique. On discute deffets dans la prvention des tumeurs cutanes non mlanocytaires. Lefficacit est controverse. Les mcanismes daction ne sont nanmoins pas encore parfaitement compris et on ne peut exclure une action dltre [8].

Carence en vitamine D un facteur de risque cardiovasculaire?

Les vnements cardiovasculaires sont plus frquents lorsque les taux de vitamine D sont bas. La combinaison dun taux de vitamine D infrieur 15 ng/ml et dune hypertension artrielle double mme ce risque [1, 2, 7]. Linsuffisance cardiaque survenant la suite dune hypocalcmie ne semble pas responsable elle seule de cette augmentation de lincidence. On voque aujourdhui plusieurs mcanismes, notamment la suppression des cytokines inflammatoires (TNFa, IL-6), qui entretiennent linflammation chronique sous-jacente lathrosclrose. Il existe par ailleurs une

Epidmiologie et causes de la carence en vitamine D

On estime environ un milliard le nombre de personnes travers le monde qui souffrent dune carence en vitamine D. Les chiffres disponibles en Suisse suggrent une incidence de lordre de 6% dans la population gnrale avec des pics pouvant atteindre 15% durant les mois dhiver chez les plus de 70 ans avec une incidence de prs de 80% chez les pensionnaires des tablissements mdicosociaux.

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UV-B

Vitamine D2/D3

7-DHC Vitamine D3 Pr-vitamine D3

25-OHase

25-(OH)-D3

1,25-OHase

1,25-(OH)2-D3 Figure 2 Synthse de la vitamine D.

La plus grande partie des besoins en vitamine D est couverte par une prohormone synthtise au niveau cutan partir du cholestrol sous leffet du rayonnement UVB (fig. 2 x). Cette prohormone est hydroxyle en 25-(OH)-D3 inactive dans le foie par diffrentes enzymes du cytochrome P-450, principalement la vitamine-D-25-hydroxylase (entre autres le CYP27A1, CYP3A4). Une seconde hydroxylation en 1,25-(OH)2-D3 active survient dans le rein par la 25-(OH)-D3-1hydroxylase (CYP27B1) ou dans dautres organes cibles par la 1,25(OH)2-D3-24-hydroxylase (CYP24), avec des contrles par mcanisme de feed-back trs stricts. Durant les mois du printemps, de lt et de lautomne, il suffit dune exposition solaire sans protection de 15 minutes par jour pour couvrir 95% des besoins en vitamine D par la production endogne. On remarquera ce propos que les crmes de protection solaire rduisent cette synthse de 95% partir dun indice de protection 8 et que les peaux pigments foncs ncessitent une dure dexposition au soleil nettement plus longue pour obtenir les

mmes effets. En hiver, la production cutane endogne cesse pour ainsi dire compltement en raison des changements de longueurs dondes de la lumire solaire sous nos latitudes [9]. Endehors de la production endogne, il existe une certaine capacit de rsorption de la vitamine D au niveau intestinal (prparations vitamines, poisson gras, tel que saumon, maquereau, hareng, ou champignons schs au soleil). Les apports journaliers de vitamine D fournis par une alimentation suisse typique sont pratiquement ngligeables avec peine 100 UI. En prsence dune malabsorption, la carence en vitamine D est cependant plus frquente, si bien quil ne faut pas en sous-estimer limportance. Hormis les personnes effectuant de longs sjours dans les tablissements mdicosociaux, les mcanismes physiologiques doivent encore faire penser dautres populations risque. Les patients avec insuffisance rnale ou toute autre maladie associant une malabsorption (aprs bypass gastrique, sprue, maladie inflammatoire de lintestin) et les sujets gs sont davantage menacs en prsence de facteurs favorisants. Ils consomment souvent une alimentation peu quilibre et ont une absorption intestinale de vitamine D limite, alors que la capacit de synthse du cholcalcifrol par la peau diminue. Une insuffisance rnale ou hpatique concomitante entrane de plus une diminution de lhydroxylation en 1,25(OH)2-D3 active [10]. Ce que lon sait moins, cest quil existe un risque nettement augment de carence en vitamine D chez les personnes obses en raison dune diminution de la biodisponibilit par augmentation du stockage de la vitamine D dans le tissu adipeux et chez les sujets la peau fonce ou portant des vtements recouvrant entirement le corps. On observe ainsi de plus en plus souvent des carences cliniquement significatives en vitamine D chez les adolescents et les jeunes adultes suite limmigration de personnes de couleur et de femmes musulmanes se privant strictement de lexposition au soleil [11].

Diagnostic
Le diagnostic de carence en vitamine D est pos par le dosage de la 25-(OH)-D3, la forme de stockage de la vitamine D. La 1,25-(OH)2-D3 active, la calcmie, la phosphatmie et la phosphatase alcaline ne sont pas de bons paramtres de screening car ils peuvent rester longtemps dans les limites de la norme, mme en cas de carences svres. On recourt diffrentes mthodes de tests pour la dtermination des taux de 25-(OH)D3 et il nexiste pas de standard international unifi. De lavis des experts, le dpistage systmatique dune carence en vitamine D nest pas indiqu, malgr sa prvalence leve. En revanche, chez les adultes ne sexposant pas suffisamment au soleil ou devant la suspicion dune

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malabsorption, un contrle est certainement indiqu. En prsence dune faiblesse musculaire proximale, de douleurs musculaires diffuses ou dinscurit la marche, voire de chutes rptition, on pensera la carence en vitamine D mme chez des sujets jeunes, surtout sil existe en plus lun ou lautre des facteurs de risque voqus prcdemment.

Traitement
Des essais contrls par placebo ont dmontr lefficacit dun traitement de substitution combin de vitamine D et calcium surtout par lamlioration significative de la fonction neuromusculaire. Les donnes concernant les taux sriques atteindre sont controverses. Les meilleurs rsultats cliniques sobtiennent avec des taux situs 3640 ng/ml (90100 nmol/l). Ce sont les personnes avec chutes rptition qui en profitent le plus. Les experts conseillent donc aujourdhui de viser un taux minimal de 30 ng/ml (75 nmol/l) chez toute personne haut risque de chutes et de fractures. Cette valeur peut tre atteinte chez 50% de la population avec une supplmentation de 7001000 UI de vitamine D3 durant trois mois [10]. Il sagit dune dose nettement plus leve que celle recommande jusquici par les socits de nutrition (D.A.CH.), soit 200400 UI. On noubliera pas non plus quune exposition solaire raisonnable de 1520 minutes par jour induit une augmentation significative des taux de vitamine D et constitue donc une intervention particulirement efficace et conomique [12]. En prsence dune faiblesse musculaire proximale dj manifeste ou dun taux de 25-OH-D3 infrieur 20 ng/ml (50 nmol/l), des doses plus leves de 500010 000 UI de vitamine D et de 10001200 mg de calcium sont ncessaires durant les premires six huit semaines. La scurit de lindication dune telle dose na pas t teste durant la grossesse. Il est par consquent toujours recommand de substituer les femmes enceintes plus lentement, cest--dire en donnant
Rfrences
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les doses de 8001000 UI de vitamine D mentionnes ci-dessus. Ladministration de calcitriol actif peut tre envisage durant six huit semaines en cas de troubles svres (par ex. douleurs osseuses). En cas de malabsorption, on recourt ladministration de 150 000 UI de vitamine D par voie intramusculaire tous les six mois. Dhabitude, les effets du traitement surviennent rapidement et la faiblesse musculaire proximale disparat en gnral dj aprs quelques semaines. Un contrle de la calcmie et de la phosphatmie se justifie aprs quatre six semaines. En cas de substitution par le calcitriol ou en prsence dune insuffisance rnale, on recommande des contrles plus frquents. Une nouvelle dtermination de la 25-(OH)-D3 nest pas conseille avant trois mois.

Scurit de la substitution
Des cas dhypercalcmie ont t dcrits partir de concentrations sriques de 25-(OH)-D3 suprieures 88 ng/ml (220 nmol/l) et des prises de 400010 000 UI de vitamine D par jour. Les doses situes dans les limites de la synthse endogne physiologique allant jusqu 10 000 UI par jour sont considres comme sres si la fonction rnale est normale. Ceci grce un raison de lautorgulation des taux de 25-(OH)-D3. La prise de doses plus leves entrane une augmentation exponentielle des taux sriques [13]. La prudence est de mise chez les personnes risque pour une hypercalcmie (hyperparathyrodie, lymphome, sarcodose, tuberculose) ou qui prsentent une insuffisance rnale chronique. Dans ces cas, la substitution ncessitera des contrles rguliers de la calcmie et de la phosphatmie. On recommande en plus de faire une anamnse soigneuse des supplments alimentaires consomms spontanment. En respectant ces exceptions, un traitement de substitution avec 8001000 UI par jour semble inoffensif et lindication devrait tre pose gnreusement chez tous les individus sexposant peu au soleil.

Correspondance: Dr Maria Wertli Policlinique mdicale Hpital cantonal de Winterthour CH-8401 Winterthur maria.wertli@ksw.ch

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