AVERTISSEMENT

Ce document est le fruit d'un long travail approuv par le jury de soutenance et mis disposition de l'ensemble de la communaut universitaire largie. Il est soumis la proprit intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de rfrencement lors de lutilisation de ce document. Dautre part, toute contrefaon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pnale.

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LIENS
Code de la Proprit Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Proprit Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm

UNIVERSITE HENRI POINCARE - NANCY 1

2010
___________________________________________________________________________

FACULTE DE PHARMACIE

THESE
PREPARATIONS DEMULSIONS PAR INVERSION DE PHASE INDUITE PAR AGITATION
Prsente et soutenue publiquement Le 13 Juillet 2010 pour obtenir

le Diplme d'Etat de Docteur en Pharmacie

par Nadine PIERAT ne le 19 fvrier 1982 Remiremont (88)

Membres du Jury
Prsident : M. Philippe MAINCENT, Professeur de Pharmacie galnique, Facult de Pharmacie de Nancy Juges : Mme. Vronique SADTLER, Matre de Confrences, ENSIC M. Philippe MARCHAL, Ingnieur, CNRS Mlle Nelly JARDRY, Pharmacien Production, Sanofi Aventis

UNIVERSIT Henri Poincar, NANCY 1 FACULT DE PHARMACIE Anne universitaire 2009-2010 DOYEN Francine PAULUS Vice-Doyen Francine KEDZIEREWICZ Prsident du Conseil de la Pdagogie Bertrand RIHN Commission de la Recherche Christophe GANTZER Mobilit ERASMUS et Communication Francine KEDZIEREWICZ Hygine Scurit Laurent DIEZ Responsable de la filire Officine : Responsables de la filire Industrie : Responsable du Collge dEnseignement : Pharmaceutique Hospitalier Francine PAULUS Isabelle LARTAUD, Jean-Bernard REGNOUF de VAINS Jean-Michel SIMON

DOYEN HONORAIRE Chantal FINANCE Claude VIGNERON PROFESSEURS EMERITES Jeffrey ATKINSON Marie-Madeleine GALTEAU Grard SIEST Claude VIGNERON PROFESSEURS HONORAIRES Roger BONALY Thrse GIRARD Maurice HOFFMANN Michel JACQUE Lucien LALLOZ Pierre LECTARD Vincent LOPPINET Marcel MIRJOLET Franois MORTIER Maurice PIERFITTE Janine SCHWARTZBROD Louis SCHWARTZBROD

MAITRES DE CONFERENCES HONORAIRES Monique ALBERT Grald CATAU Jocelyne COLLOMB Bernard DANGIEN Marie-Claude FUZELLIER Franoise HINZELIN Marie-Andre IMBS Marie-Hlne LIVERTOUX Jean-Louis MONAL Dominique NOTTER Marie-France POCHON Anne ROVEL Maria WELLMAN-ROUSSEAU ASSISTANT HONORAIRE Marie-Catherine BERTHE Annie PAVIS

F A C U L T E

D E

P H A R M A C I E

P R E S E N T A T I O N

ENSEIGNANTS
PROFESSEURS
Gilles AULAGNER ............................... Pharmacie clinique Alain BAGREL ..................................... Biochimie Jean-Claude BLOCK ........................... Sant publique Christine CAPDEVILLE-ATKINSON ........ Pharmacologie cardiovasculaire Chantal FINANCE................................ Virologie, Immunologie Pascale FRIANT-MICHEL ...................... Mathmatiques, Physique, Audioprothse Christophe GANTZER .......................... Microbiologie environnementale Max HENRY ....................................... Botanique, Mycologie Jean-Yves JOUZEAU ............................ Bioanalyse du mdicament Pierre LABRUDE.................................. Physiologie, Orthopdie, Maintien domicile Isabelle LARTAUD ............................... Pharmacologie cardiovasculaire Dominique LAURAIN-MATTAR ............... Pharmacognosie Brigitte LEININGER-MULLER ................ Biochimie Pierre LEROY ..................................... Chimie physique gnrale Philippe MAINCENT ............................ Pharmacie galnique Alain MARSURA ................................. Chimie thrapeutique Patrick MENU .................................... Physiologie Jean-Louis MERLIN ............................. Biologie cellulaire oncologique Jean-Bernard REGNOUF de VAINS ........ Chimie thrapeutique Bertrand RIHN .................................. Biochimie, Biologie molculaire Jean-Michel SIMON ............................. Economie de la sant, lgislation pharmaceutique

MAITRES DE CONFRENCES
Sandrine BANAS ................................ Parasitologie Mariette BEAUD ................................. Biologie cellulaire Emmanuelle BENOIT .......................... Communication et sant Isabelle BERTRAND ............................. Microbiologie environnementale Michel BOISBRUN .............................. Chimie thrapeutique Franois BONNEAUX ........................... Chimie thrapeutique Ariane BOUDIER ................................. Chimie Physique Cdric BOURA .................................... Physiologie Jean-Claude CHEVIN .......................... Chimie gnrale et minrale Igor CLAROT ..................................... Chimie analytique Jol COULON...................................... Biochimie Sbastien DADE ................................. Bio-informatique Dominique DECOLIN .......................... Chimie analytique Batrice DEMORE ............................... Pharmacie clinique Jol DUCOURNEAU ............................. Biophysique, audioprothse, acoustique Florence DUMARCAY ........................... Chimie thrapeutique Franois DUPUIS ................................ Pharmacologie Raphal DUVAL ................................. Microbiologie clinique Batrice FAIVRE ..Hmatologie - Gnie Biologique Adel FAIZ .......................................... Biophysique-acoustique Luc FERRARI ..................................... Toxicologie Stphane GIBAUD ............................. Pharmacie clinique Thierry HUMBERT ............................. Chimie organique Frdric JORAND ............................... Sant et environnement

F A C U L T E

D E

P H A R M A C I E

P R E S E N T A T I O N

Olivier JOUBERT ................................. Toxicologie, scurit sanitaire Francine KEDZIEREWICZ .................... Pharmacie galnique Alexandrine LAMBERT ......................... Informatique, Biostatistiques Faten MERHI-SOUSSI.......................... Hmatologie biologique Christophe MERLIN ............................ Microbiologie environnementale et molculaire Blandine MOREAU .............................. Pharmacognosie Maxime MOURER ................................ Pharmacochimie supramolculaire Francine PAULUS ............................... Informatique Christine PERDICAKIS ........................ Chimie organique Caroline PERRIN-SARRADO ................. Pharmacologie Virginie PICHON ................................ Biophysique Anne SAPIN ....................................... Pharmacie galnique Marie-Paule SAUDER .......................... Mycologie, Botanique Nathalie THILLY ................................. Sant publique Gabriel TROCKLE ............................... Pharmacologie Marie-Nolle VAULTIER........................ Biodiversit vgtale et fongique Mohamed ZAIOU ............................... Biochimie et Biologie molculaire Colette ZINUTTI ................................ Pharmacie galnique

PROFESSEUR ASSOCIE PROFESSEUR AGREGE

Anne MAHEUT-BOSSER ...................... Smiologie

Christophe COCHAUD ......................... Anglais

Bibliothque Universitaire Sant - Lionnois (Pharmacie - Odontologie)

Anne-Pascale PARRET ...................... Directeur

 LA FACULTE NENTEND DONNER AUCUNE A P P R O B A T I O N , N I I MP R O B A T I O N A U X O P I N I O N S E MI S E S DANS LES THESES, CES OPINIONS DOIVENT ETRE CONSIDEREES COMME PROPRES A LEUR AUTEUR .

REMERCIEMENTS

Je remercie tout dabord le Professeur Philippe Maincent, directeur du laboratoire de Cibles thrapeutiques, formulation et expertise pr-clinique du mdicament (CTFEPM), de mavoir fait lhonneur de prsider et diriger cette thse. Je remercie galement le Professeur Lionel Choplin, directeur de Centre de Gnie Chimique des Milieux rhologiquement Complexes (GEMICO), de mavoir accueillie dans son laboratoire pour la ralisation de ce travail exprimental. Je remercie spcialement Vronique Sadtler, Maitre de confrences lENSIC, pour avoir accept de faire de mon projet de fin dtude lENSIC un sujet de thse, et pour ses prcieux conseils lors de la rdaction de mon manuscrit. Je remercie galement Philippe Marchal, Ingnieur CNRS, qui a aimablement accept dtre membre de mon jury. Je remercie mon amie Nelly, pour avoir accept dapporter une expertise industrielle dans mon jury. Enfin, je tiens remercier Marianna Rondon-Gonzales pour avoir encadr avec beaucoup de gentillesse mon travail de recherche, ainsi que toute lquipe du GEMICO que jai pu ctoyer.

Je tiens galement adresser un grand merci mes amis, les vosgiens et la maboul team, qui ont fait de mes tudes un moment de vie inoubliable. Sans oublier mon frre et ma sur, et le reste de la famille pour mavoir guide et accompagne dans mes tudes. Un dernier merci tout particulier Mathieu, avec qui je partage ma vie, pour son amour et ses encouragements.

Je ddie cette thse mes parents, pour leur aide, leur soutien, leurs encouragements tout au long de mes tudes, cest eux que je dois ce travail.

Table des matires

INTRODUCTION .......................................................................................................................... 6 BIBLIOGRAPHIE........................................................................................................................... 7

1. Dfinitions............................................................................................................ 7 1.1. 1.2. Diffrents systmes sous le terme mulsion ........................................... 7 Les diffrents types dmulsions .................................................................. 8

2. Les tensioactifs..................................................................................................... 9 3. Concepts de formulation .................................................................................... 12 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. Variables de composition et variables de formulation physico-chimique .. 12 Rgle de Bancroft ....................................................................................... 12 Mthode HLB (Hydrophilic/Lipophilic Balance)....................................... 12 Temprature dinversion de phase PIT ....................................................... 15 Comportement de phase Diagramme de Winsor ..................................... 15 HLD - Hydrophile Lipophile Difference .................................................... 17 Balayage de formulation ............................................................................. 18

4. Caractrisation des mulsions ............................................................................ 21 4.1. 4.2. 4.3. Type ............................................................................................................ 21 Taille des gouttes ........................................................................................ 23 Stabilit ....................................................................................................... 23

4.3.1. Sdimentation et crmage.................................................................... 24 4.3.2. Floculation ........................................................................................... 25 4.3.3. Coalescence ......................................................................................... 25 4.3.4. Mrissement dOstwald ou diffusion molculaire............................... 26 4.3.5. Bottle test ............................................................................................. 27 4.4. Viscosit...................................................................................................... 28

5. Emulsification .................................................................................................... 31 5.1. 5.2. 3 Etapes de fabrication dune mulsion ......................................................... 31 Emulsification par agitation mcanique...................................................... 31

5.2.1. Disperseurs........................................................................................... 31 5.2.2. Homogniseurs................................................................................... 32 5.2.3. Inversion de phase ............................................................................... 33 5.3. 5.4. 5.5. 5.6. Homogniseurs haute pression.................................................................. 33 Mlangeurs statiques................................................................................... 34 Procd ultrasonore..................................................................................... 35 Procds membranes................................................................................ 35

6. Inversion de phase.............................................................................................. 37 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. Gnralits .................................................................................................. 37 Hystrses ................................................................................................... 40 Inversion par la temprature ....................................................................... 41 Inversion par agitation ................................................................................ 41 Proprits des mulsions inverses............................................................... 43

7. Applications pharmaceutiques des mulsions.................................................... 46 7.1. 7.2. 7.3. Monographie de la pharmacope franaise : EMULSION......................... 46 Biodisponibilit des mulsions ................................................................... 47 Les mulsions parentrales ......................................................................... 48

7.3.1. Formulation.......................................................................................... 48 7.3.2. Emulsions lipidiques pour nutrition parentrale.................................. 49 7.3.3. Les mulsions lipidiques comme systmes de dlivrance de mdicaments 50 7.3.4. Agents de contraste radiologiques ....................................................... 52 7.3.5. Les mulsions de perfluorocarbures comme substituts temporaires du sang 7.4. 53 Les mulsions topiques ............................................................................... 53

7.4.1. Mcanismes dabsorption travers la peau ......................................... 53 7.4.2. Les diffrents types dmulsions topiques........................................... 55 7.4.3. Exemple des corticodes (Davis et al., 1983)....................................... 56 7.5. Les mulsions orales ................................................................................... 57

7.5.1. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) .............................. 58 4

7.5.2. Devenir des mulsions dans le tractus gastro-intestinal ...................... 59 7.6. Les mulsions ophtalmiques ....................................................................... 60

MATERIELSETMETHODES ....................................................................................................... 62

1. Matriels............................................................................................................. 62 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. Phase aqueuse ............................................................................................. 62 Phase huileuse............................................................................................. 62 Tensioactifs ................................................................................................. 62 Co-surfactif ................................................................................................. 64

2. Mthodes ............................................................................................................ 65 2.1. 2.2. Comportement de phase et inversion de phase standard ............................ 65 Inversion dynamique................................................................................... 67

RESULTATS................................................................................................................................ 69

1. Comportement de phase et inversion de phase standard.................................... 69 1.1. 1.2. 1.3. Un seul tensioactif : Span 40 .................................................................... 69 Mlange de deux tensioactifs : Span 80 et Tween 85............................. 71 Comparaison des deux systmes................................................................. 73

2. Inversion catastrophique induite par agitation ................................................... 74 2.1. Famille Span et Tween ........................................................................... 74

2.1.1. Span 40 : HLB 6,7 ............................................................................. 75 2.1.2. Span 20 : HLB 8,6 ............................................................................. 79 2.1.3. Tween 85 : HLB 11 ........................................................................... 85 2.2. Famille Igepal CO....................................................................................... 88

2.2.1. Un seul tensioactif ............................................................................... 89 2.2.2. Mlange de tensioactifs ....................................................................... 99 2.2.3. Effet de la proportion de phase aqueuse (fw) .................................... 104
CONCLUSIONetPERSPECTIVES .............................................................................................. 107 REFERENCESBIBLIOGRAPHIQUES .......................................................................................... 109

INTRODUCTION

De nos jours, les mulsions sont partout. Elles sont trs utilises dans lindustrie, notamment lindustrie pharmaceutique, cosmtique, agroalimentaire, les peintures,

lagrochimie et lindustrie ptrolire. Dans lindustrie pharmaceutique, les applications sont nombreuses : mulsions parentrales, topiques, orales ou ophtalmiques. Du fait de cette large tendue dutilisations, de nombreuses tudes sont en cours pour essayer de mieux comprendre le comportement des mulsions. Les mulsions sont des systmes forms par la dispersion de fines gouttelettes dun liquide dans un autre, elles contiennent ainsi une phase disperse et une phase continue. Elles sont en gnral formes de trois composants : une phase aqueuse, une phase huileuse et un tensioactif. Lorsque la phase continue dune mulsion devient la phase disperse, on parle dinversion de phase. Une inversion peut avoir lieu lors dun changement de formulation physicochimique (inversion transitionnelle) ou de composition (inversion catastrophique) (proportions relatives des constituants principaux du systme). Cette dernire peut aussi se produire par agitation continue, comme cest le cas dans cette tude. Linversion est une instabilit rencontre dans des mulsions, cest un phnomne qui peut tre souhait pour la fabrication de lmulsion ou tre un processus indsirable qui complique les oprations. Lintrt principal de ce mcanisme pour lindustriel est la possibilit de fabriquer une mulsion avec une faible taille de gouttes et un faible apport dnergie. Cest pour ces raisons quil est important de comprendre ce phnomne.

Le but de cette tude va tre dtudier linversion de phase standard dmulsions, phnomne dpendant de leur formulation et de leur composition, puis de raliser une inversion catastrophique par agitation continue. Ces inversions seront tudies pour deux types de systmes diffrents : lun contenant un seul tensioactif, lautre contenant un mlange de deux tensioactifs et ce au travers de deux familles : la famille Span et Tween, et la famille Igepal CO, et de voir linfluence du mlange.

BIBLIOGRAPHIE

1. Dfinitions

Une mulsion est un systme comprenant au moins deux liquides non miscibles, dont lun est dispers dans lautre, sous une forme plus ou moins stable. Une mulsion est souvent dcrite comme une dispersion de gouttelettes de lune des phases dans lautre. On distingue donc une phase disperse et une phase continue. Pour que lmulsion soit durable (cest--dire que ltat dispers demeure lorsque lagitation mcanique cesse), il est ncessaire dutiliser un agent mulsionnant ou mulsifiant. Son rle est de stabiliser le systme dispers en inhibant les phnomnes de dgradation. Les tensioactifs, les polymres et les solides diviss sont des agents mulsionnants. Ceux les plus largement utiliss sont les tensioactifs.

1.1. Diffrents systmes sous le terme mulsion

Les macromulsions ou mulsions : il sagit de systmes disperss hors quilibre comportant deux phases liquides non miscibles. Les mulsions sont des systmes instables du point de vue thermodynamique, car la sparation des deux phases conduit une diminution de lnergie libre. Cependant, la cintique de grossissement de gouttes peut tre suffisamment retarde pour que lmulsion reste stable pendant une dure dtermine. Le diamtre moyen de ces mulsions classiques est suprieur ou gal au micromtre. Compte tenu de leur taille, et en fonction de la viscosit de la phase continue, les gouttes des mulsions sdimentent (ou crment) sous leffet de la gravit. Les nano/mini mulsions : ces deux termes sont utiliss pour nommer des systmes biphasiques, de taille de gouttes comprises entre 20 et 200 nm (Solans et al., 2005). En raison de la taille des gouttes, les nanomulsions sont transparentes ou translucides lil et sont stables la sdimentation ou au crmage. La prparation des nanomulsions exige soit lutilisation de mthodes hautement nergtiques, comme la microfluidisation, ou bien lutilisation de mthodes non conventionnelles et complexes, mais de faible consommation 7

nergtique, comme linversion de phase. Lavantage des minimulsions est leur extraordinaire stabilit au vieillissement et la dilution (Brochette, 1999). Les micromulsions : ce terme est utilis aujourdhui pour dsigner un systme monophasique dans lequel un tensioactif particulirement performant rend possible la coexistence, lchelle quasi molculaire, des phases eau et huile. Contrairement aux macro ou nanomulsions, elles sont thermodynamiquement stables.

1.2. Les diffrents types dmulsions

Il existe plusieurs types dmulsions selon la dispersion des phases aqueuses et huileuses (Figure 1). Les mulsions simples sont appeles eau-dans-huile (E/H) quand des gouttelettes deau sont disperses dans la phase huileuse, et huile-dans-eau (H/E) pour linverse. Les mulsions multiples sont symbolises par h/E/H ou e/H/E; h (respectivement e) indique la phase la plus interne et H (respectivement E) indique la plus externe. Les phases h et H ou e et E peuvent tre identiques ou diffrentes. Les bimulsions sont des mulsions contenant deux diffrentes phases internes de gouttelettes, soit de mme nature (mais de taille diffrente), soit de nature diffrente (quelque soit la taille).

Figure 1. Les diffrents types dmulsions (Salager, 2000a) 8

2. Les tensioactifs

Les composs tensioactifs ou agents de surface ou encore surfactifs, appels en anglais surfactants, ont la proprit de sabsorber aux interfaces, et donc de diminuer la tension interfaciale eau/huile afin de permettre la dispersion des deux liquides non miscibles (augmentation de laire de linterface). Les tensioactifs sont des molcules amphiphiles (figure 2) : ils possdent une partie polaire et une partie apolaire. La partie polaire, hydrophile, lipophobe, prsente une affinit pour leau (soluble dans leau). La partie apolaire, hydrophobe, lipophile, prsente une affinit pour les huiles (soluble dans lhuile).

Figure 2. Principe dune molcule amphiphile La partie lipophile est constitue par une ou plusieurs chanes hydrocarbone(s) aliphatique(s), linaire(s) ou ramifie(s), ou aromatique(s) ou encore alkylaromatique(s). Le caractre hydrophobe de la partie hydrocarbone varie avec le nombre datomes de carbone, le nombre dinsaturations et les ramifications. En rgle gnrale, le caractre hydrophobe crot avec le nombre datomes de carbone et diminue avec le nombre dinsaturations (Larpent, 1995). La partie hydrophile, ou tte polaire, est constitue par un ou plusieurs groupements polaire(s), ionique(s) ou non ionique(s). Les agents tensioactifs sont classs en fonction de la nature de la partie hydrophile puisque celle-ci gouverne leurs proprits (tableau 1).

On distingue les tensioactifs ioniques (anioniques, cationiques, zwitterioniques ou amphotres) et les non ioniques.

Tableau 1. Classement des tensioactifs (Larpent, 1995)

Lorsque le tensioactif est en concentration suffisante, les molcules de tensioactif en excs sautoassocient en solution sous forme dagrgats appels micelles. La concentration partir de laquelle un compos tensioactif sautoassocie sous forme de micelles en solution aqueuse est appele concentration micellaire critique (CMC) (Bognolo, 2004). La valeur de la CMC est une caractristique du tensioactif et dpend de la longueur de la chane lipophile et de la nature de la tte polaire. Par exemple les CMC des tensioactifs non ioniques sont plus basses que celles des tensioactifs ioniques de longueur de chane comparable. Mais la CMC dpend galement de lenvironnement physico-chimique : concentration en lectrolytes ou temprature. La capacit du tensioactif diminuer la tension interfaciale entre les deux phases mulsionner constitue un critre de choix du tensioactif. Dautres critres de choix plus facilement accessibles peuvent tre utiliss. En rgle gnrale, le tensioactif doit prsenter une bonne affinit pour la phase continue : lobtention dune mulsion de type huile dans eau (H/E) ncessite un tensioactif caractre plutt hydrophile et inversement une mulsion de

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type eau dans lhuile (E/H) fera appel un tensioactif caractre lipophile (Kabalnov et Wennerstrm, 1996). Pour prciser la nature plutt hydrophile ou lipophile dun tensioactif, on utilise des concepts de formulation comme la balance hydrophile/lipophile (HLB) ou la diffrence hydrophile/lipophile (HLD).

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3. Concepts de formulation

3.1. Variables de composition et variables de formulation physico-chimiques

La formulation des mulsions se ramne au choix des valeurs de deux types de variables : les variables de composition et les variables physico-chimiques. On appelle variable de composition les proportions relatives des constituants principaux du systme : tensioactif, eau, huile. On appelle variables de formulation physicochimiques tous les paramtres physiques (temprature, pression) ou chimiques (nature des constituants principaux et des additifs, proportion des additifs) susceptibles dinfluer sur le systme (Salager et al ,2001).

3.2. Rgle de Bancroft

La rgle de Bancroft relie la solubilit prfrentielle du tensioactif vis--vis dune des phases au sens de lmulsion. La phase continue est celle dans laquelle le tensioactif est le plus soluble (Salager et al., 2001). Si la tension superficielle entre un liquide A et lagent mulsionnant est plus faible que la tension de surface entre le liquide B et lmulsionnant, le liquide A sera la phase externe et le liquide B sera la phase disperse. Pour quantifier cette affinit du tensioactif pour les phases de lmulsion, on utilise les mthodes de la HLB ou de la HLD.

3.3. Mthode HLB (Hydrophilic/Lipophilic Balance)

Pour formuler des mulsions stables, la mthode HLB (ou mthode de Griffin) est trs utilise. La mthode HLB est base sur la classification des tensioactifs par hydrophilie croissante et sur lutilisation de rgles simples de calcul des proprits des mlanges de tensioactifs. La zone interfaciale est le lieu dinteractions molculaires dont les deux plus importantes sont : 12 linteraction ple lipophile-phase grasse ECO,

linteraction ple hydrophile-phase polaire ECW.

La mthode HLB simplifie ces interactions et ne sintresse qu la contribution du tensioactif, cest--dire ne prend en compte que limportance relative du ple hydrophile et du ple hydrophobe le constituant (Brochette, 1999). La mthode HLB est donc base sur cette compensation entre hydrophilie et lipophilie et associe chaque tensioactif le rapport :
Masse du ple hydrophile Masse totale

Les tensioactifs sont souvent utiliss en mlange : la valeur HLB dun mlange binaire se calcule en premire approximation par la relation linaire

suivante (Brochette, 1999) :

HLBmlange = m1 m2 HLB1 + HLB2 m1 + m2 m1 + m2

avec m1 : masse du tensioactif 1 dans la formulation, m2 : masse du tensioactif 2 dans la formulation, HLB1 : valeur HLB du tensioactif 1, HLB2 : valeur HLB du tensioactif 2.

Plusieurs quations empiriques permettent de calculer la HLB partir de la formule chimique du tensioactif (Larpent, 1995). Pour les tensioactifs non ioniques polythoxyls (esters dacides gras ou polyols polythoxyls), la HLB est donne par lquation : HLB = E+P 5

avec E : pourcentage en masse des motifs thoxy, P : pourcentage en masse de polyol.

Lorsque la chane polythoxyle est la seule partie hydrophile, la formule se simplifie : HLB = E 5

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Pour les esters dacides gras, la HLB est donne par lquation : 1 S HLB = 20 A avec S : indice de saponification de lester, A : indice dacide de lacide gras.

Une chelle de valeurs de HLB de 0 20 a ainsi t dfinie.

Dans le cas dmulsions de type eau dans lhuile, on utilise des tensioactifs de faible HLB (HLB < 7). Pour des mulsions de type huile dans leau, on choisit des tensioactifs de plus forte HLB (HLB 8).

La mthode HLB de formulation repose sur deux principes : la notion de valeur HLB optimale et la notion de type chimique.

Pour augmenter lintrt pratique du HLB, une seconde notion est introduite pour dcrire la nature de la phase huileuse : le HLB requis. Le HLB requis est le HLB du tensioactif qui permet dobtenir lmulsion la plus stable pour un systme donn. Pour estimer le HLB requis, on prpare plusieurs systmes avec les mmes phases aqueuses et huileuses mais diffrents tensioactifs. On ralise un balayage de HLB, et le HLB requis correspond la stabilit maximale (Salager, 2000a).

Bien que trs utile et trs simple, la mthode HLB souffre de lacunes importantes. En attribuant une valeur unique chaque tensioactif, on nglige leffet des autres constituants de la formulation sur les interactions dans la zone interfaciale (salinit de la phase aqueuse ou prsence dalcool), et lon ne prend absolument pas en compte leffet de la temprature. Cette mthode est destine optimiser la stabilit de lmulsion et ne travaille pas sur lmulsification. Des mthodes complmentaires relatives au procd dmulsification peuvent tre utilises en plus de la mthode HLB pour encore amliorer la stabilit de lmulsion (Brochette, 1999).

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3.4. Temprature dinversion de phase PIT

Les solutions aqueuses de tensioactifs non ioniques qui possdent des groupes hydrophiles polythoxyls sont sensibles la temprature, car ces groupes se dsolvatent progressivement au cours du chauffage. Au-dessus dune certaine temprature appele point de trouble, le tensioactif nest plus soluble dans leau et se spare sous forme dune phase distincte. En prsence dune phase huileuse, le tensioactif dsolvat migre dans cette phase. La temprature laquelle intervient ce changement daffinit est en gnral celle laquelle lmulsion sinverse, raison pour laquelle elle a t appele temprature dinversion de phase (PIT) par Shinoda en 1969 (Shinoda et Kunieda, 1983). La PIT peut tre dtermine aisment en suivant lvolution de la conductivit avec la temprature, en ajoutant un lectrolyte la phase aqueuse (NaCl). La PIT possde lavantage dtre mesurable prcisment et de prendre en compte le tensioactif dans son environnement physico-chimique (Salager et al, 2001).

3.5. Comportement de phase Diagramme de Winsor

Les 2 principaux types dmulsions, H/E et E/H, impliquent la prsence de deux phases non-miscibles et sont donc associs au comportement biphasique lquilibre. Cest aussi gnralement le cas pour les mulsions multiples, bien quelles soient plus complexes. Les systmes eau / huile / tensioactif peuvent galement prsenter une ou trois phases. Les systmes monophasiques comme les micromulsions ou les cristaux liquides ne forment pas dmulsion mme aprs agitation. Les systmes triphasiques contiennent une phase riche en tensioactif (micromulsion bicontinue), en quilibre avec un excs deau ou dhuile quasiment pure. Cette micromulsion est stable thermodynamiquement. Les systmes triphasiques donnent des mulsions trs instables qui coalescent rapidement (Salager, 2000a).

Winsor a dfini les relations entre le comportement de phase dun mlange eau/huile/tensioactif et la nature des diffrents composs (variables de formulation) dans un diagramme ternaire. Il a ainsi class les comportements en 3 diffrents diagrammes de phase selon la valeur de R.

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R est le rapport entre les interactions des molcules de tensioactif localises linterface avec les molcules voisines dhuile et deau respectivement (Salager et al, 2001) :
R= ASH ASE

avec ASH : interactions molculaires Tensioactif/Huile par unit daire interfaciale, ASE : interactions molculaires Tensioactif/Eau par unit daire interfaciale.

Suivant que le rapport R est suprieur, infrieur ou gal 1, on obtient des diagrammes de phases caractristiques appels diagrammes de Winsor I, II ou III (figure 3). A forte concentration en tensioactif, on observe une zone monophasique (comportement de Winsor IV). Au voisinage du ct EH, on observe la prsence dune zone polyphasique (en gnral biphasique) stendant sur toute la largeur du diagramme, sauf lorsque les phases aqueuses et huileuses sont partiellement miscibles entre elles. Si on se dplace vers le haut du diagramme en ajoutant du tensioactif, la largeur de la zone biphasique diminue, ce qui signifie que le tensioactif rend leau et lhuile de plus en plus compatibles. A partir dune certaine concentration en tensioactif (10% 50%), la zone polyphasique disparat et le tensioactif cosolubilise leau et lhuile sous forme de structures plus ou moins bien organises (zone monophasique).

Les lignes traces dans la zone biphasique sont appeles lignes de conjugaison ou de partage : leur inclinaison indique si le tensioactif se trouve dans leau (Winsor I) ou dans lhuile (Winsor II). Dans le cas du diagramme Winsor III, il existe une zone triphasique. Dans ce dernier cas, la formulation du systme est qualifie doptimale lorsque la micromulsion mdiane contient des quantits gales deau et dhuile. Pour cette formulation particulire, exprimentalement et thermodynamiquement bien dfinie, la solubilisation simultane de leau et de lhuile est maximale pour une quantit donne de tensioactif et les tensions interfaciales micromulsion/eau et micromulsion/huile sont toutes deux ultrabasses.

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Figure 3. Les trois types de diagrammes de Winsor (Salager et al, 2001)

3.6. HLD - Hydrophile Lipophile Difference

A la diffrence des concepts prcdents de formulation (HLB, PIT, R de Winsor), le concept du HLD rassemble, sous forme dune expression numrique, la contribution de toutes les variables de formulation (nature du tensioactif et de lhuile, type et quantit dlectrolyte et dalcool, temprature). La formulation optimale est choisie comme point zro de lchelle HLD. Elle exprime quantitativement lcart entre une formulation quelconque et une formulation optimale. Donc un HLD = 0 correspond un comportement de phase de type Winsor III, un HLD < 0 Winsor I, et HLD > 0 Winsor II.

Dans le cas simplifi o la phase aqueuse est une solution de chlorure de sodium et lhuile un n-alcane, le HLD sexprime (Salager et al, 2001) pour un tensioactif ionique : 17

HLD = + ln (Sel ) kACN + tT + aA

et pour un tensioactif non-ionique (thoxyl) :

HLD = EON + b Sel kACN + tT + aA

avec EON : nombre de groupes oxyde dthylne des tensioactifs non ioniques thoxyls, Sel : salinit de leau exprime en pourcentage massique de NaCl dans la phase aqueuse, ACN : nombre datomes de carbone de la molcule de n-alcane, T : diffrence de temprature par rapport la temprature de rfrence (25C), A : pourcentage pondral dalcool ventuellement ajout, , , k, t : paramtres caractristiques du tensioactif considr, a : constante caractristique de lalcool et du type de tensioactif, b : constante caractristique du sel ventuellement ajout.

Cet outil de formulation permet : de comparer quantitativement les influences relatives de chacun des paramtres ; dtablir exprimentalement des chelles de classification des huiles ou des tensioactifs ; de formuler des micromulsions possdant des proprits sur mesure .

3.7. Balayage de formulation

Le balayage de formulation va permettre au formulateur de choisir parmi une vaste palette de variables de formulation celle sur laquelle il va jouer pour fabriquer une mulsion de type donn. Il peut le faire en changeant une seule variable ou nimporte quelle combinaison mieux approprie en termes de cot, de simplicit exprimentale ou de toute autre contrainte.

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Pour modifier de faon contrle la formulation dun systme eau-huile-tensioactif, on utilise la mthode du balayage unidimensionnel. Celle-ci consiste prparer une srie de mlanges eau-huile-tensioactif identiques, lexception dune des variables de formulation appele variable de balayage. La variable de balayage peut tre quelconque mais en gnral on choisit une variable qui modifie de manire importante le HLD (salinit pour les tensioactifs ioniques ou nombre de groupes oxydes dthylne pour les tensioactifs non ioniques). Cependant on peut utiliser dautres variables comme la temprature, le HLB, le pH. Aprs avoir prpar la srie de tubes correspondant un balayage, on laisse squilibrer les systmes temprature constante pendant 1 ou 2 jours, parfois plus si le liquide est visqueux ou si le tensioactif possde une masse molaire leve. La mise lquilibre peut tre acclre en inclinant trs dlicatement chaque tube une ou deux fois en veillant viter toute agitation susceptible de provoquer une mulsion.

Figure 4. Exemple dun balayage de formulation : influence de la salinit sur les diagrammes de phase et laspect des tubes (Salager et al, 2001).

La figure 4 illustre laspect dune srie de tubes essai correspondant un balayage de salinit pour un systme contenant de leau sale, un alcane, un tensioactif ionique et du 2butanol. Tous les tubes contiennent les mmes proportions des quatre constituants. Le point reprsentatif du systme global est indiqu par un carr sur les diagrammes de phase. Quand la salinit augmente graduellement, laspect des tubes et des diagrammes de phase volue 19

comme indiqu sur la figure 4. La phase ombre contient la majeure partie du tensioactif. On la repre facilement dans la pratique, car elle reprsente, au voisinage de la formulation optimale, une certaine turbidit due la diffusion de la lumire par les structures dlimites par le tensioactif (micelles gonfles ou micromulsion). Dans le cas o toutes les phases sont parfaitement transparentes, on peut dtecter la phase contenant la solution micellaire ou la micromulsion laide dun laser de poche dont le faisceau devient visible par effet Tyndall. Si plusieurs tubes prsentent 3 phases, la formulation optimale correspond au centre de la zone o on obtient des systmes triphasiques de type Winsor III. Le tube correspondant cette formulation optimale (HLD = 0) peut tre repr facilement lorsque le rapport volumique eau/huile est gal 1. Cest le tube pour lequel la phase mdiane contient des quantits gales deau et dhuile et pour lequel les phases huileuses et aqueuses, situes de part et dautre, ont des volumes gaux.

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4. Caractrisation des mulsions

4.1. Type

Une proprit importante dune mulsion est son type : H/E, E/H ou ventuellement mulsion multiple. Dterminer le type dune mulsion revient caractriser la phase externe.

Il y a diffrentes mthodes pour le dterminer. Le contact avec lmulsion se faisant par la phase externe, les proprits de mouillabilit et de dispersion sont celles de la phase continue. Par exemple, une petite quantit dmulsion H/E va staler sur un substrat hydrophile comme un morceau de verre propre ou de papier filtre, alors que lmulsion E/H ne stalera pas. Si une petite quantit dmulsion H/E est verse dans un milieu aqueux, sa phase externe va se dissoudre dans la phase aqueuse et les gouttelettes dhuile vont se disperser, ce qui nest pas le cas pour une mulsion E/H. On peut aussi utiliser la mthode des colorants, cest--dire quon ajoute lmulsion un colorant liposoluble en poudre (du soudan III par exemple) : si lmulsion est du type E/H, la coloration se propage dans lmulsion, si elle est du type H/E, elle ne stend pas. On a des phnomnes inverses avec un colorant hydrosoluble (rythrosine ou bleu de mthylne) (Le Hir, 2001). Ces mthodes sont simples et rapides pour caractriser la nature de la phase externe.

Dans la plupart des cas, on ajoute des lectrolytes dans la phase aqueuse, ainsi la conductivit lectrolytique sera caractristique de la phase aqueuse et permettra de dterminer le type de lmulsion (mthode prconise par la pharmacope europenne). De plus, la conductivit permet davoir accs la fraction de phase disperse.

En premire approximation, la conductivit lectrolytique dune mulsion em est proportionnelle la conductivit de sa phase externe ext et de ses proportions volumiques ext (figure 5a). em= ext ext

La variation de conductivit est proportionnelle la variation de proportion de phase externe quand il sagit dune mulsion H/E et la conductivit ne varie quasiment pas pour des 21

changements de proportion dune mulsion E/H. Cela est d au fait que la conductivit dune phase huileuse est 100 1000 fois infrieure celle dune phase aqueuse sale. La conductivit dune phase huileuse est infrieure 10-3 mS/cm, alors quelle dpasse le mS/cm pour une phase externe aqueuse, on voit ainsi la possibilit de dtecter facilement le changement du type de lmulsion. Par consquent le point o lmulsion change de type correspond une grosse variation de conductivit qui peut tre dtecte facilement, la seule condition quil y ait une agitation suffisante pour assurer un systme homogne.

Figure 5. Variation de la conductivit en fonction de la fraction deau

De plus, avec un conductimtre suffisamment sensible, on peut observer une mulsion multiple si la droite dcrivant la loi entre la proportion deau et la conductivit de lmulsion est dvie (figure 5b). Considrons par exemple une mulsion multiple de type e/H/E avec les fractions volumiques 1 et 2 respectivement de la phase aqueuse interne e et de la phase aqueuse externe E. Si la fraction volumique totale (TW) deau est contenue dans la phase externe, nous avons la conductivit thorique de lmulsion dfinie par la relation suivante (Salager, 2000b) :

emT = 2 ( 1 + 2 ) = 2 TW
Toutefois, la phase externe relle donnant la valeur de la conductivit de E est :

emR = 2 2
On peut donc en dduire la fraction deau interne par lexpression suivante :
1 = TW emR 2

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La prsence dmulsion multiple peut tre dtecte par conductimtrie quand 1 est peu prs de 2%, et peut tre mesure quand 1 est suprieur 5% (Salager, 2000b).

Dans cette tude, ces calculs ont ts raliss non pas avec lapproximation linaire, mais avec la formule de Bruggeman qui nous donne une estimation plus affine de la conductivit thorique de lmulsion (Tyrode et al, 2003) :

em = 3 2 ext

4.2. Taille des gouttes

Aprs avoir caractris le type de lmulsion, la seconde information importante est la taille des gouttes de la dispersion. Une mulsification est gnralement un procd dagitation dans lequel cassure et coalescence sont en quilibre, lmulsion qui en rsulte est un systme polydispers dans lequel coexistent des petites et des grosses gouttes. Cet quilibre dpend de lagitation, de la viscosit, de la temprature et de la formulation. La meilleure description consiste donner une distribution de ses tailles de goutte qui traduit un inventaire statistique de la fragmentation de la phase disperse. La taille des gouttes peut tre mesure par plusieurs techniques : turbidit, diffraction laser, sdimentomtrie, attnuation ultrasonore, comptage individuel ou fractionnement capillaire. La diffraction laser est aujourdhui la mthode la plus rpandue.

4.3. Stabilit

Les mulsions, contrairement aux micromulsions, sont thermodynamiquement instables car leur dcomposition rsulte dune diminution dnergie libre. Cependant les mcanismes cintiques impliqus dans la dmixtion des 2 phases peuvent tre si lents que lmulsion peut tre considre comme stable.

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La stabilit dune formulation revt plusieurs aspects : physiques, chimiques et microbiologiques. Pour tre stable physiquement, lmulsion ne doit pas montrer de dmixtion, qui peut tre provoque soit par de la coalescence, soit par un phnomne de crmage/sdimentation. La stabilit physique inclut aussi une invariance du comportement rhologique et de la granulomtrie. La stabilit chimique repose sur le fait quaucun des composants de lmulsion ne doit participer une raction chimique pouvant soit modifier de manire grave la stabilit physique, soit perturber les proprits applicatives (aspect, couleur, odeur, efficacit). Enfin, la formulation, pour tre stable microbiologiquement, ne doit pas tre un milieu de culture pour levures, moisissures, et germes bactriens.

Diffrents mcanismes de rupture existent, ils peuvent tre rversibles ou irrversibles (Brochette, 1999).

4.3.1. Sdimentation et crmage

Ce mcanisme rsulte de la diffrence de densit entre phase disperse et phase continue. On parle de crmage quand il sagit dune ascension de la phase disperse et de sdimentation quand la phase disperse chute (cf. figure 6). Cest un phnomne rversible : linterface existe toujours, il suffit dagiter pour revenir lmulsion.

Figure 6. Phnomnes de crmage et de sdimentation

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Pour limiter ce phnomne, on a plusieurs possibilits : rduire la taille des gouttes de phase disperse, ajouter un agent qui augmente la viscosit, diminuer la diffrence de densit entre les deux phases, viter lagrgation des gouttes.

4.3.2. Floculation

Ce mcanisme rsulte de lagrgation des gouttelettes due aux interactions attractives. Lnergie dinteractions entre les particules est due la somme des forces de rpulsions lectrostatiques et au potentiel dattraction de type Van der Waals. Ce phnomne peut tre rversible lorsque lattraction est peu nergtique ou irrversible lorsquelle est trs nergtique.

Figure 7 : Phnomne de floculation

Pour viter ce phnomne, il faut viter le crmage et la sdimentation (car ces phnomnes mettent les gouttes en contact), augmenter les rpulsions striques et lectrostatiques (en utilisant des tensioactifs ioniques par exemple).

4.3.3. Coalescence

Ce mcanisme, irrversible, rsulte de la rupture du film interfacial entre les gouttes de la phase disperse. Deux ou plusieurs gouttes fusionnent pour former une goutte plus grosse. Le processus se rptant, laire interfaciale devient de plus en plus petite et la phase disperse dmixte, et terme on revient au systme diphasique de dpart. Cest un processus nergtiquement favorable. 25

Figure 8. Phnomne de coalescence

Pour viter ce phnomne, il faut prvenir la floculation, renforcer la rsistance du film par le choix du tensioactif.

4.3.4. Mrissement dOstwald ou diffusion molculaire

Il existe toujours une solubilit partielle de la phase disperse dans la phase continue. A lissue de ltape dmulsification, la population de gouttelettes nest pas homogne en taille. Il existe un flux de matire des petites vers les grosses gouttes, au travers de la phase continue. Les petites gouttes se vident au profit des grosses, et la granulomtrie se modifie puisque les classes de faible taille disparaissent. Ce phnomne irrversible constitue le mrissement dOstwald.

Figure 9. Phnomne de mrissement dOstwald

Ce phnomne est en pratique peu gnant dans la plupart des mulsions fabriques. Par contre, ce phnomne est prdominant dans le cas de micromulsions. Ce phnomne peut tre vit par : 26

monodispersion de la population de gouttelettes, diminution de la solubilit en ajoutant du sel dans une mulsion E/H ou un solut apolaire de masse molaire leve pour une mulsion H/E,

tensioactifs faisant barrire la diffusion de molcules de la phase disperse.

4.3.5. Bottle test

Le test de lampoule ou bottle test consiste observer le comportement dune mulsion au cours du temps, une temprature donne. On recueille un volume donn dmulsion frachement fabrique dans une ampoule gradue que lon bouche. Cette ampoule est observe intervalles rguliers (tous les jours par exemple) pour observer les ventuelles dmixtions et noter la hauteur des limites entre zones daspects diffrents. En gnral, on ralise une srie dampoules pour optimiser la formulation. Ce test reproduit le vieillissement naturel de la formulation, sa mise en uvre est simple, mais le temps ncessaire lobtention dun rsultat peut tre long. Cette technique est donc mieux adapte un travail de dveloppement plutt qu une procdure de contrle post-fabrication. Une autre technique utilise pour mesurer la stabilit dune mulsion est le vieillissement acclr, ralisable par deux mthodes : le vieillissement en enceinte climatique fait subir aux mulsions des cycles de chaud-froid rpts ; la sdimentation force reprend le principe du bottle test mais en utilisant une centrifugeuse pour acclrer la sdimentation.

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4.4. Viscosit

Les proprits rhologiques dune mulsion constituent lun des meilleurs moyens dtude de linfluence des paramtres de formulation et des procds de fabrication sur les qualits dun produit, mais aussi une mthode de contrle de la reproductibilit de la production et de la conservation (Puisieux et Seiller, 1983).

Quand la phase continue est en gros excs, la viscosit de lmulsion se rapproche de la viscosit de cette phase. Quand la proportion de la phase interne crot, la viscosit augmente progressivement jusqu consistance dune crme paisse. Thoriquement, si tous les globules taient sphriques et de mme taille, le volume maximum occup par la phase disperse serait de 74%. En ralit, les globules peuvent tre de diffrentes tailles et peuvent de plus se dformer mutuellement. Il existe ainsi des mulsions avec 95% et mme 99% de phase disperse (Le Hir, 2001). On parle dmulsions trs concentres ou dmulsions-gels.

Pour modifier la viscosit dune mulsion, on peut agir soit sur la proportion de phase interne, soit sur la viscosit de la phase continue, soit sur la HLB et la concentration de lmulsionnant (qui font varier la taille des gouttes), mais il est vident que ces modifications peuvent changer considrablement la stabilit de lmulsion. Il est noter que lhomognisation dune mulsion augmente sa viscosit.

Dune manire trs gnrale, la viscosit des mulsions dpend des paramtres suivants : la fraction volumique de phase disperse , nominale pour les mulsions dilues, effective pour les mulsions concentres ; la taille des gouttelettes et la distribution de taille des gouttes ; la tension interfaciale eau/huile ; la viscosit de la phase continue et, degr moindre, celle de la phase disperse ; la rhologie interfaciale.

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Le cas le plus simple est celui des dispersions dilues ( 0.02), comprenant les mulsions dont la viscosit est donne par la loi limite dEinstein (Tadros, 1994) :

r = 1 + (5 2 )
avec r : viscosit relative (rapport de la viscosit de la dispersion celle de phase continue), : fraction volumique de la phase disperse. Cette relation est valable dans les conditions suivantes : trs faible : il ny a pas dinteraction entre gouttelettes, cest--dire que les forces de rpulsion et les forces dattraction sont ngligeables ; les gouttelettes sont des sphres rigides et ne dforment pas ; lpaisseur de la couche stabilisante, si elle existe, est trs faible devant le rayon des gouttelettes.

Si les conditions nonces ci-dessus ne sont pas respectes, les interactions entre gouttelettes doivent tre considres. Une forme polynomiale empirique permet dexprimer la viscosit dmulsions plus concentres (Tadros, 1994) :

r = 1 + a + b 2 + c 3 + K
avec b : thoriquement gal 14,1 selon Guth, Gold et Simha, mais compris entre 3 et 6 daprs lexprience, a : toujours de lordre de 2.5 comme dans la formule dEinstein, c : peu souvent dtermin (8.78 cit par un auteur).

Gnralement, les mulsions les plus fines sont les plus visqueuses et, constant, les mulsions sont dautant plus visqueuses quelles sont moins polydisperses. Les mulsions non concentres manifestent en gnral un comportement non-newtonien (notamment rhofluidifiant faible gradient de vitesse et rhopaississant gradient de vitesse lev), qui peut aussi prsenter un seuil dcoulement et mme dpendre du temps (thixotropie) (Brochette, 1999).

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Les mulsions trs concentres ( > 0.70-0.74) possdent les proprits dun solide lastique faible contrainte et deviennent des fluides rhofluidifiants viscolastiques au del dune contrainte critique. La caractrisation exprimentale de tels systmes nest pas labri dartefacts divers. Parmi les centaines de relations publies exprimant la viscosit des mulsions, en voici une simple et pratique (Pal et Rhodes, 1989) :

100 r = 1 + 1.187 100

avec r : viscosit relative, : fraction volumique, 100 : fraction volumique de phase disperse pour r = 100.

2.49

30

5. Emulsification

Lnergie ncessaire lopration dmulsification peut tre apporte au systme de diffrentes faons, ce qui entraine lexistence de nombreux procds. Elle peut tre dorigine mcanique (procd le plus couramment utilis) mais aussi sonique, lectrique Une faon de classifier les procds dmulsification les plus courants selon le mcanisme quils mettent en jeu consiste distinguer les systmes qui gnrent un cisaillement et ceux qui font appel au phnomne de cavitation. Le premier groupe rassemble, entre autres, les mobiles spcifiques lmulsification (turbines, hlices), les dispositifs rotor-stator et les broyeurs collodaux. Le deuxime groupe comprend les techniques ultrasonores et les homogniseurs haute pression (Poux et Canselier, 2004).

5.1. Etapes de fabrication dune mulsion

Gnralement, lmulsification se dcompose en deux tapes successives : dabord une tape de dispersion-mlange, que lon appelle pr-mulsification et qui va conduire une simple mise en suspension des gouttelettes de la phase disperse vers la phase continue (gouttes de lordre de 100 m), puis une tape dite dhomognisation dont le but est de rduire la taille des gouttes de faon confrer lmulsion les proprits requises et la stabiliser. Ces deux oprations seffectuent dans des cuves agites ou dans des conduites munies doutils appels respectivement disperseurs et homogniseurs.

5.2. Emulsification par agitation mcanique

5.2.1. Disperseurs

Le but de ces appareils est de crer un bon cisaillement pour favoriser la rupture des gouttes tout en assurant une bonne circulation, afin de fournir une distribution assez troite car lorsque les gouttes sloignent de lagitateur elles ont tendance coalescer. Les mobiles bien adapts sont des mobiles comme la turbine de Rushton ou la turbine pales inclines gnrant un fort cisaillement accompagn dun bon dbit de pompage. Lorsque la dispersion est facile mettre en uvre, lutilisation de mobiles axiaux, comme les hlices est suffisante.

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5.2.2. Homogniseurs

Lhomognisation des dispersions doit permettre de confrer au produit fini la granulomtrie et la stabilit requises, au moyen doutils trs fort taux de cisaillement, la taille des gouttes passant de lordre de 10 100 m une valeur infrieure au micromtre. Une des technologies (celle utilise dans notre tude) est le dispositif rotor-stator. Cest le systme le plus couramment utilis. Il est constitu dun stator perc dorifices ou de fentes plus ou moins serres et dun rotor tournant grande vitesse (cf. figure 10). Le produit est aspir dans la tte de travail, puis expuls aprs avoir travers les lames du rotor et du stator, o il subit de trs forts cisaillements du fait de lentrefer entre le rotor et le stator (de lordre du millimtre ou moins) et de la vitesse trs leve.

Figure 10. Principe de fonctionnement et diffrentes gomtries de rotor-stator.

Le second dispositif utilis est le moulin collodal. Celui-ci, la diffrence des rotorsstators, dispose dun entrefer progressif et variable. Le fluide est contraint passer dans un espace confin entre un stator et un rotor (gnralement de forme tronconique), tournant trs grande vitesse (cf. figure 11). Le fluide pntre dans le systme par la partie suprieure o il 32

subit un cisaillement d ltranglement de lentre, puis circule dans lentrefer, o il est soumis des contraintes de cisaillement trs fortes, provoques par la rotation du rotor et le faible espace. Il est enfin ject par le bas de lappareil. Les surfaces internes de lentrefer peuvent tre lisses ou rugueuses.

Figure 11. Principe de fonctionnement dun moulin collodal. 5.2.3. Inversion de phase

Cette mthode, qui est celle tudie dans cette thse et qui est dveloppe dans le chapitre VI, est base sur la transformation dmulsion E/H en mulsion H/E ou inversement. Les mthodes aujourdhui utilises sont soit un changement de composition, soit une variation de temprature en utilisant la PIT (cf. chapitre 3.4). Cette mthode a pour avantage dobtenir des mulsions trs fines en apportant peu dnergie mcanique au systme.

5.3. Homogniseurs haute pression

Ces systmes fonctionnent selon le principe de la pompe piston : on force passer par un orifice de trs petite dimension une prmulsion trs fortement comprime ; la sortie du dispositif, une dtente subite engendre un phnomne de cavitation provoquant lclatement des gouttes de microbulles de gaz. Il existe des systmes moyenne pression (5 80 MPa) ou dautres allant jusqu 100 MPa. Dans les premiers systmes, la prmulsion est envoye par un piston dans un entrefer troit ou dans une filire (diamtre infrieur 10 m). Le mlange sous pression est successivement lamin, soumis de fortes dpressions puis de fortes pressions : la cavitation aboutit alors une pulvrisation des gouttelettes. Dans les systmes fortes 33

pressions, la prmulsion est introduite dans une chambre de turbulence par un orifice de trs petit diamtre (0,2 mm) et est soutire par un diamtre lgrement plus grand dcal par rapport lentre (cf. figure 12).

Figure 12. Principe de lmulsification sous haute pression : Technologie chambre de turbulence

5.4. Mlangeurs statiques

Un mlangeur statique est compos dun ensemble dlments immobiles placs bout bout dans un tube. Chaque lment a une structure gomtrique rigide particulire qui divise le flux et le recombine. En gnral, le contact entre les fluides a lieu grce au mouvement radial engendr par les mlangeurs. Laire interfaciale gnre dpend directement de lnergie dissipe sous forme de perte de charge. Les fluides sont mis en circulation laide dune pompe dont les caractristiques sont fonction de la perte de charge dans le mlangeur statique et des dbits dsirs. Lefficacit de lopration mise en uvre dpend beaucoup du rgime dcoulement. Un des mlangeurs les plus utiliss pour la production dmulsions est le mlangeur Sulzer SMX (cf. figure 13). Il est constitu par un rseau de lames croises inclines par rapport laxe du tube. Chaque lment est dcal de 90 par rapport llment qui le prcde.

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Figure 13. Mlangeur statique SULZER SMX

Les mlangeurs statiques ont pour avantage de produire des mulsions relativement fines (1m) ayant une granulomtrie resserre. Leur inconvnient majeur est leur nettoyage difficile d une gomtrie complexe.

5.5. Procd ultrasonore

Deux mcanismes permettent dexpliquer leffet des ultrasons sur lmulsification : Londe gnre des instabilits linterface liquide-liquide, qui vont induire la formation de gouttes ; Limplosion des bulles de cavitation prs des gouttes de liquide va casser ces gouttes et on observe une rduction progressive du diamtre moyen de lmulsion. On gnre des ultrasons de 2 faons : par action mcanique (sifflet) ou en transformant un signal lectrique en vibration de mme frquence (transducteur). Les mulsions gnres pas ultrasons sont trs fines et trs stables. La quantit de tensioactif ncessaire est gnralement plus faible quavec les autres techniques. La cavitation favoriserait la formation de charges qui sabsorberaient linterface et stabiliseraient lmulsion.

5.6. Procds membranes

Ce procd rcent demande peu dnergie et produit un cisaillement faible, il est donc bien adapt aux produits sensibles au cisaillement. Il consiste faire passer la phase disperse dans la phase continue, qui contient des tensioactifs, travers une membrane de microfiltration ou dultrafiltration. Les gouttes ainsi formes se dtachent de la surface de la membrane par lcoulement de la phase continue (cf. figure 14). Un autre procd consiste faire passer une mulsion grossire travers la membrane, de faon rduire la taille des gouttes.

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Figure 14. Emulsification par membranes

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6. Inversion de phase

6.1. Gnralits

Une inversion de phase a lieu quand la phase continue dune mulsion devient la phase disperse, et inversement. Une inversion dmulsion peut se faire lors dun changement de formulation ou de composition qui provoque un changement du type de lmulsion. Ce type dinversion est appel inversion dynamique car elle a lieu cause de ce changement continu. Une inversion peut tre favorable ou dfavorable, et sera exploite ou vite. Lintrt principal du procd dmulsification par inversion de phase est la taille des gouttes, gnralement plus faible quavec un procd dmulsification direct, en apportant moins dnergie mcanique (Sajjadi et al, 2000; Watson et al., 2001).

Linversion dynamique est ralise en produisant un changement qui dplace le point reprsentant la formulation et la composition de lmulsion sur la carte bidimensionnelle formulation/composition (figure 15) dun ct de la ligne dinversion lautre. En pratique, le systme est dabord quilibr et mulsifi, pour produire lmulsion initiale. Puis sa formulation ou composition est altre de manire continue ou par incrmentation, pendant quune agitation est maintenue pour garder lmulsion stable, jusqu ce que linversion soit dtecte, en gnral par conductimtrie.

Figure 15. Carte bidimensionnelle de formulation et composition.

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Une inversion de phase dans une dispersion liquide-liquide peut tre catgorise de deux faons : inversion catastrophique et inversion transitionnelle.

Une inversion catastrophique peut tre produite par un changement de proportion de phase, jusqu ce que la proportion de phase disperse soit si grande quelle devienne phase continue. Une inversion catastrophique correspond un croisement horizontal de la ligne dinversion (flches noires sur la figure 16) Linversion catastrophique est un phnomne irrversible.

Une inversion transitionnelle se produit quand laffinit du tensioactif pour les deux phases est altre, conduisant une inversion. Une inversion transitionnelle correspond un croisement vertical de la ligne dinversion (flches blanches sur la figure 16). Linversion transitionnelle est un phnomne rversible.

Figure 16. Changements dynamiques qui produisent linversion de lmulsion (Salager, 2000b).

Le HLD est choisi pour caractriser le comportement de phase. Linversion transitionnelle se produit lors de conditions de HLD = 0. Les inversions catastrophiques se produisent HLD ngatif ou positif. La figure 15 montre les lieux dinversion (ligne noire). Cest entre A+ et A- qua lieu linversion transitionnelle. Les rgions A+B+ et A-C- sont le sige dmulsions appeles normales car le type dmulsions correspond celui prdit par la rgle de Bancroft. Linterface entre les rgions A+ et C+ et A- et B- est le lieu de linversion catastrophique. Les rgions C+ et B- sont le sige dmulsions instables dites anormales (contraire de ce que prdit la rgle de Bancroft). Dans cette rgion anormale, des mulsions multiples sont produites par simple agitation. Ces mulsions rsultent dun conflit entre la composition de lmulsion (qui induit lmulsion anormale) et la formulation (laffinit du tensioactif induit les gouttelettes lintrieur des gouttes). Ce sont des mulsions

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h/E/H en B- et e/H/E en C+, o la plus petite lettre indique la phase la plus interne, cest-dire les gouttelettes lintrieur des gouttes. Lamlioration de lefficacit de lmulsification le long du chemin B- A- peut tre ralise en dissolvant le tensioactif hydrophile dans la phase huileuse dorigine (Salager et al, 2000c). Quand leau est ajoute, le tensioactif migre de lhuile vers leau ds que les phases sont en contact. Ce phnomne transitoire dclenche souvent une mulsification spontane avec de trs fines gouttelettes.

Bien que lensemble des variables de formulation ait t rduit en une seule (HLD), il existe des variables autres que la composition et la formulation qui influent sur lmulsion. Le systme peut tre affect par la concentration en tensioactif, la viscosit, et toutes les variables qui jouent un rle dans lmulsification, particulirement celles jouant sur lagitation. Aucune de ces variables ninflue significativement sur la ligne dinversion horizontale. Par contre un changement de ces variables peut changer la localisation de la ligne dinversion catastrophique et la rendre non plus verticale mais oblique.

Figure 17. Carte tridimensionnelle montrant leffet de la concentration en tensioactif et de lnergie dagitation sur la ligne dinversion (Salager et al, 2004).

La figure 17 indique les tendances courantes du diagramme tri-dimensionnel qui montre les distorsions de la ligne dinversion de phase. Quand la concentration en tensioactif augmente, la rgion centrale tend stendre, tandis que loppos arrive lorsque lon augmente lnergie dagitation (Pena et Salager, 2001). Une autre variable peut jouer un rle important dans linversion ; le temps dagitation, qui permet dobtenir une inversion par agitation (cf. 7.4).

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6.2. Hystrses

Il existe une rgion dans laquelle les deux types dmulsions peuvent tre trouves (normales et anormales), dpendant de la direction de linversion et de lhistoire de lmulsion. Cest pourquoi le terme de mmoire de lmulsion a t propos. Cest comme si linversion tait retarde, crant ainsi un dplacement de la ligne dinversion travers la rgion ombre, comme le montre la figure 18. Ces rgions en forme de triangle portent le nom de zone dhystrse : elles disparaissent loptimum de formulation et slargissent en sloignant de loptimum (Salager, 2000b).

Figure 18. Zones dhystrse

Des mulsions multiples apparaissent juste avant linversion catastrophique et certains chercheurs ont propos quune de ces mulsions serait plus stable que lautre et donc prvaudrait. Cette hypothse est conforte par le fait que les variables susceptibles dinfluencer les mcanismes de rupture-coalescence influencent le lieu de la ligne dinversion et la rgion dhystrse.

Cette concomitance des deux types dmulsion prs de la ligne dinversion catastrophique est utilise pour fabriquer des mulsions extrmement fines : les nanomulsions. Cela a lieu lorsquune mulsion anormale (instable) est inverse en une mulsion normale (stable). Par exemple, une mulsion anormale E/H de type B- peut tre inverse par addition deau (contenant un tensioactif hydrophile) jusqu une proportion de 40% ou 50%. Une mulsion multiple h/E/H apparat dans la rgion B- quand on se rapproche de la frontire B-/A-. Si le nombre grandissant de fines gouttelettes de h se forme lintrieur des gouttes deau de lmulsion E/H juste avant linversion, le volume apparent des gouttes deau (h+E) 40

peut devenir plus grand que le contenu rel deau (E), et une inversion haut ratio de phase interne aura alors lieu. Dans ce cas les gouttelettes h dhuile qui taient emprisonnes dans les gouttes deau sont apportes ensemble celles venant de H. Ainsi la taille des gouttes obtenue par ce procd est considrablement infrieure celle obtenue par une agitation intense (Bouchama et al., 2003 ; Sajjadi et al., 2000).

6.3. Inversion par la temprature

La temprature dinversion de phase (en anglais Phase Inversion Temperature ou PIT) introduite par Shinoda en 1969, est la temprature laquelle laffinit dun tensioactif non ionique change de la phase aqueuse vers la phase huileuse, produisant le changement du type de lmulsion par inversion de phase. La temprature dinversion de phase correspond la condition R=1 de Winsor. Quand la temprature du systme est infrieure la PIT, laffinit du tensioactif est plus importante pour la phase aqueuse, et des mulsions E/H sont formes. Si la temprature est suprieure la PIT, ce sont des mulsions E/H qui sont obtenues, car le tensioactif a une plus grande affinit pour la phase huileuse. Ce type dinversion est transitionnelle. Il peut tre trs avantageux de raliser lmulsification au voisinage de la PIT. La PIT permet de reprer la zone o la tension interfaciale est la plus basse (les gouttes se font et se dfont en permanence). En traversant cette PIT, on obtient une mulsion de fines gouttelettes avec peu dnergie dmulsification. Cependant son utilisation est restreinte aux tensioactifs non ioniques thoxyls.

6.4. Inversion par agitation

Lors de cette tude, linversion catastrophique dynamique va tre ralise par agitation, non pas par laugmentation de lnergie dactivation, mais par laugmentation de la dure de lagitation. En effet, il a t montr quune longue dure dagitation a le mme effet que laddition lente de phase disperse vue prcdemment (Tyrode et al., 2003). 41

Ainsi on peut raliser une inversion de phase par agitation sur un systme eau/huile/tensioactif correspondant la rgion C+, par exemple du ct droit de la ligne dinversion standard A+/C+ de la carte de formulation/composition. On procde lmulsification dans un systme thermostat, et, au lieu darrter lmulsification au bout de environ 30 secondes (ce qui conduirait une mulsion anormale non stable), lagitation est maintenue la mme vitesse jusqu un changement soudain de conductivit qui indique que linversion a eu lieu. Lors dune tude ralise un HLB donn et diffrents fw, Tyrode et al. (2003) ont montr que pour chaque cas la conductivit de lmulsion dcrot continuellement au cours de temps, alors quaucune quantit dhuile na t ajoute. Cela permet de dire que une partie de la phase externe aqueuse E est continuellement incorpore sous forme de gouttelettes deau e dans les gouttes dhuile H, augmentant ainsi la fraction de phase disperse et diminuant la fraction effective deau externe. Quand la fraction disperse atteint une valeur critique, linversion a lieu. En consquence on peut dire que linversion peut avoir lieu plus tt ou plus tard selon la composition et condition que la dure dagitation dure assez longtemps. Tyrode a de plus montr que lorsque la conductivit diminue soudainement, le temps qui correspond linversion correspond au mme pourcentage de phase disperse que celui observ pour cette formulation lors de diffrentes conditions daddition. Les mulsions intermdiaires sont multiples, comme lorsque lon ajoute lentement de la phase huileuse. Lagitation permet donc dinclure plus de gouttelettes deau dans les gouttes dhuile.

Dautre part, la quantit dhuile dans lmulsion intermdiaire e/H/E peut tre trs faible en thorie car une mulsion stable e/H peut tre atteinte avec 90% deau si ncessaire. Cependant ce type dinversion est difficile car une trs grosse quantit de phase interne e/H rend lmulsion trs visqueuse, tellement visqueuse quil est difficile dincorporer plus deau e dans les gouttes dhuile, particulirement si lmulsion externe H/E nest pas visqueuse. Enfin il faut noter que la qualit de lagitation joue un rle important : il doit sagir soit dune trs faible agitation, soit dune trs nergique, mme si dautres facteurs comme la viscosit du ratio eau/huile peuvent avoir un effet.

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Cette technique dinversion catastrophique peut avoir des applications industrielles : par exemple pour lmulsification de phases organiques trs visqueuses comme les rsines poxy ou les huiles de silicone. Bien que cette fois il sagisse de passage de B- A- avec un HLD ngatif, le principe est le mme. Dans ce cas typique, une petite quantit deau (5%10%) est ajoute graduellement une huile visqueuse sous faible agitation. Puis le systme est agit durant une longue priode, jusqu ce que une mulsion extrmement visqueuse h/E/H soit produite (la phase huileuse H est incorpore sous forme de gouttelettes h dans les gouttes deau E). Lmulsion sinverse en un mastic qui semble solide et qui devient une mulsion H/E avec une trs forte proportion de phase interne et qui est dispersible dans de leau (Tyrode et al., 2003).

6.5. Proprits des mulsions inverses

Lorsque lon ralise une inversion dynamique, certaines proprits de lmulsion vont changer de manire significative et vont donc permettre de dtecter le point dinversion de lmulsion. Ces deux principales proprits sont la conductivit et la viscosit. Le suivi en continu de ces deux paramtres durant linversion permet didentifier certains phnomnes.

A la formulation optimale, la conductivit dune mulsion passe de trs leve trs faible (ou inversement selon le sens du balayage). Cela vrifie que linversion a lieu loptimum de formulation, avec lmulsion H/E au HLD ngatif, et E/H au HLD positif. Le changement de type na pas lieu un point prcis, mais sur une petite tendue de formulation. Il est parfois possible de reprer prcisment la conductivit intermdiaire qui correspond au systme triphasique. La figure 19 montre lvolution de la conductivit en fonction de la formulation/composition pour les mulsions H/E : la conductivit est de lordre du mS/cm pour une mulsion H/E et de lordre de 10-3 mS/cm pour une mulsion E/H (napparat pas sur la figure).

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Figure 19. Cartes bidimensionnelles montrant lvolution de la conductivit selon le comportement de phase (lignes iso-conductivit).

On a donc un changement brutal de conductivit lors du passage de la ligne dinversion, lors dinversions catastrophiques comme transitionnelles.

La variation de viscosit est symtrique par rapport loptimum de formulation o elle est minimale, et les zones de viscosit maximales sont proches des lignes dinversion verticales, comme indiqu sur la figure 11 (Salager, 2000b). La passage de la ligne dinversion catastrophique se traduira donc par un changement brutal de viscosit de trs leve trs faible ou inversement.

Figure 20. Carte bidimensionnelle montrant lvolution de la viscosit en fonction du comportement de phase (lignes iso-viscosit).

Lors dune inversion transitionnelle, on na plus ce changement brutal lors du passage de la ligne dinversion. Par exemple lorsque lon tudie une inversion par la mthode PIT dune mulsion eau / huile / tensioactif non ionique thoxyl, on remarque un maximum de 44

viscosit de chaque ct de lintervalle de temprature correspondant au comportement triphasique (Allouche et al., 2004). Ce comportement est corrl avec lobtention dmulsions avec de trs fines gouttelettes, atteignant ainsi le meilleur compromis entre faible tension et mulsion pas trop instable .

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7. Applications pharmaceutiques des mulsions

7.1. Monographie de la pharmacope franaise : EMULSION

Extrait de la pharmacope franaise, Xme dition, Tome 2, 1987 Cette monographie est toujours en vigueur dans la pharmacope franaise en novembre 2009.

Les mulsions sont des prparations gnralement liquides, destines tre administres telles quelles ou tre utilises comme excipient. Elles sont constitues par la dispersion dun liquide sous forme de globules dans un autre liquide non miscible. La dispersion est gnralement assure grce la prsence dun ou plusieurs mulsifiants (agents mulsionnants) qui sont le plus souvent des agents de surface (tensioactifs) ou des polymres hydrophiles. Chacune des deux phases peut refermer un ou plusieurs principes actifs et divers adjuvants tels que des substances antimicrobiennes, des conservateurs, des paississants, des colorants Les prparations destines la voie orale peuvent contenir aussi des dulcorants et des aromatisants.

Le liquide dispers en globules est appel phase disperse ou interne ou discontinue. Lautre liquide est appel milieu de dispersion ou encore phase dispersante ou externe ou continue. Les mulsions dans lesquelles la phase disperse est lipophile (L), huile vgtale ou minrale par exemple, et la phase dispersante hydrophile (H), eau par exemple, sont dites de type aqueux (L/H, anciennement H/E : huile dans leau). Les mulsions dans lesquelles la phase disperse est hydrophile et la phase dispersante lipophile sont dites de type huileux (H/L anciennement E/H : eau dans huile). Il existe aussi des mulsions dites multiples par exemple H/L/H (anciennement E/H/E eau dans huile dans eau). La prparation des mulsions se fait par dispersion de lune des phases dans lautre par agitation, mcanique en gnral, le ou les mulsifiants ainsi que les autres constituants tant dissous ou disperss dans lun ou lautre liquide. Lorsque les phases sont traites chaud, la temprature choisie doit tre compatible avec la stabilit des constituants. Lagitation peut ventuellement tre complte par une homognisation.

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Les caractres des mulsions varient avec diffrents facteurs, notamment avec la nature et la proportion des deux phases, des mulsifiants ou des autres constituants, et avec la taille des globules disperss. Ces prparations sont gnralement liquides, cependant il existe des mulsions formes de globules disperses dans un milieu plus ou moins consistant (certaines pommades par exemple.) Elles ont le plus souvent un aspect laiteux. Elles peuvent prsenter un reflet bleut (effet Tyndall). Elles sont translucides lorsque la taille des globules est trs faible. Les globules dune mulsion, sont dune taille sensiblement identique, celle-ci variant, selon lmulsion de 0.5 50 m en gnral. La stabilit des mulsions est telle que leur aspect macroscopique reste inchang au cours de la conservation. Exceptionnellement, suivant la densit des phases, un lger crmage ou une faible sdimentation peut apparaitre, dans ce cas les mulsions doivent reprendre leur aspect initial aprs agitation manuelle.

ESSAI : Dtermination de la taille des globules Utilisez un cytomtre. Examinez au moins 300 globules au microscope laide dun oculaire micromtrique. Dterminez la dimension moyenne des globules. La dtermination peut galement tre effectue laide de tout autre systme quivalent, optique ou lectrique.

La forme pharmaceutique sous laquelle lmulsion est prsente satisfait aux prescriptions de la monographie gnrale correspondante.

7.2. Biodisponibilit des mulsions

Les mulsions sont prconises soit pour faciliter labsorption des mdicaments, soit pour ralentir la libration (cf. figure 21) (Puisieux et Sellier, 1983). Elles sont galement utilises pour protger un principe actif labile, par exemple dgrad par un milieu de pH dfavorable ou par des enzymes des fluides digestifs. Il en rsulte indirectement une amlioration de la biodisponibilit.

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Figure 21 : Type dmulsions et action sur la biodisponibilit (Puisieux et Sellier, 1983)

Ladministration dmulsions a t tudie pour les voies entrale et parentrale. La voie orale est problmatique car beaucoup dmulsions sont rapidement dgrades dans lintestin du fait de linteraction avec les sels biliaires.

7.3. Les mulsions parentrales

7.3.1. Formulation

Ce sont des mulsions avec des gouttelettes de diamtre moyen de 200 500 nm. Pour les applications intraveineuses, la taille des gouttes ne doit pas excder le diamtre des capillaires (5 m environ) (Lucks et al., 2000). Plusieurs types dmulsions, H/E et E/H et mulsions multiples, sont utiliss pour former des mulsions parentrales. Le type dmulsion employ est dtermin par le rle que va jouer lmulsion et la voie dadministration. Par exemple, une mulsion E/H peut tre utilise pour amliorer et contrler la libration dun mdicament inject par voie intramusculaire (IM). Inversement, une mulsion H/E sera utilise comme transporteur de mdicaments par voie intraveineuse (IV) (Davis et al., 1983). 48

Les huiles et tensioactifs utilisables pour la voie parentrale sont limits. Pour la voie IM, on utilise des huiles vgtales comme lhuile de paraffine purifie et des tensioactifs non ioniques (Span, Tween). Pour la voie IV, on utilise des huiles vgtales et des tensioactifs naturels (phospholipides). Par exemple, les mulsions lipidiques utilises pour la nutrition parentrale sont stabilises par de la lcithine duf, une mixture complexe de phospholipides (Davis et al., 1983). Il est important de prciser que les mdicaments injectables doivent tre striles. Cette strilit est en gnral ralise par la chaleur. Dans dautres cas, les mulsions sont prpares partir de composants striles sous des conditions dasepsie strictes et sont strilises par filtration, permettant dobtenir des tailles de gouttes de phase disperse infrieures la taille du filtre.

7.3.2. Emulsions lipidiques pour nutrition parentrale

Les lipides sont utiliss en nutrition parentrale dans le double but de fournir lorganisme un substrat nergtique et de lui apporter certains lments indispensables sur le plan structural et mtabolique (acides gras essentiels notamment). Lavantage des mulsions lipidiques est quune grande quantit dnergie est apporte dans un faible volume de liquide isotonique via une veine priphrique (Puisieux et Sellier, 1983). Les mulsions lipidiques dveloppes fonctionnent comme des chylomicrons artificiels, les chylomicrons tant les particules lipidiques naturelles se trouvant dans le systme veineux aprs un repas. Ils contiennent principalement des triglycrides et une faible quantit de cholestrol, leur surface est couverte dune couche de phospholipides, qui fait office de tensioactif. Les chylomicrons sont transports du sang jusquaux tissus o ils sont mtaboliss (Davis et al., 1983).

Les mulsions lipidiques injectables sont gnralement constitues dhuiles vgtales purifies disperses dans leau grce des tensioactifs naturels ou synthtiques. Ces mulsions H/E nayant pas deffet osmotique, diffrents produits tels que le glycrol, le sorbitol, le xylitol ou le glucose, sont ajouts afin de les rendre iso-osmolaires au sang.

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Destines la nutrition parentrale, elles peuvent en outre contenir dautres nutriments et notamment des acides amins (Puisieux et Sellier, 1983). Ce sont des mulsions extrmement fines dont les particules doivent tre de lordre du micron. Elles ne doivent pratiquement pas contenir, du fait de leur mode dadministration, des particules de plus de 5 m. Leur mise au point est extrmement dlicate (Le Hir, 2001). La premire mulsion IV commercialise, Intralipid (Kabi-Pharmacia, Stockholm, Sude), a t dveloppe dans les annes 1960. Elle consiste en une mulsion H/E contenant 10 ou 20% de gouttes dhuile de soja stabilise par une monocouche de phospholipides de jaune duf (1,2%) et de glycrol (2,25%) comme tensioactifs. Cette mixture de phospholipides contient principalement de la phosphatidylcholine (80%), zwitterionique et neutre, de la phosphatidylthanolamine (10%), et un peu de phosphatidylsrine et dacide phosphatidique, leur ionisation dpendant du pH. Ltendue des usages de cette mulsion et sa bonne tolrance clinique ont ouvert la possibilit dutiliser lintrieur des gouttes dhuile de cette mulsion H/E pour la solubilisation de mdicaments non solubles dans leau (Lucks et al., 2000).

7.3.3. Les mulsions lipidiques comme systmes de dlivrance de mdicaments

Lorsque lon a affaire un mdicament soluble dans lhuile que lon veut administrer par voie intraveineuse, il doit tre dissous dans un milieu aqueux. Lapproche consistant utiliser le sel soluble dans leau de ce compos donne parfois des solutions instables ou un pH non physiologique. La possibilit dutilisation de solvants biocompatibles ou dautres principes de solubilisation est limite. Cest pourquoi les mulsions parentrales H/E ont t adaptes pour la dlivrance de mdicaments hydrophiles ou faiblement lipophiles par synthse de prodrogues lipophiles ou de drivs de mdicaments qui peuvent tre localiss dans la phase huileuse dune mulsion. Les mulsions intraveineuses sont dexcellents vhicules pour la distribution de ces mdicaments souvent difficiles dlivrer, elles sont biodgradables, biocompatibles, physiquement stables et relativement faciles produire large chelle.

Il y a plusieurs avantages lutilisation dmulsions parentrales pour la dlivrance de mdicaments (Lucks et al., 2000) : 50

faible solubilit dans leau et bonne solubilit dans lhuile ; stabilisation de mdicaments sensibles lhydrolyse ; vite ladsorption des mdicaments sur le matriel plastique de transfusion ; rduction des effets secondaires et de la toxicit des mdicaments intraveineux ;

retard possible de la libration ; concentration dans un compartiment ou organe spcial et libration dans cet organe.

Il y a en gnral deux types dmulsions mdicamenteuses : celles dans lesquelles le mdicament est dj dissous dans la phase huileuse et celles dans lesquelles le mdicament est dissous extemporanment (juste avant ladministration) dans une mulsion commerciale pour nutrition parentrale comme lIntralipid. Cependant pour la seconde mthode (production in situ), il y a un danger de prcipitation du mdicament dans la phase aqueuse ou la possibilit de rupture de lmulsion. Cette mthode est encore utilise pour la recherche mais plus pour de nouveaux produits commercialiss. Des exemples de ces mulsions commercialises sont prsents dans le tableau 2 (Buszello et Mller, 2000).

Emulsion

Mdicament

Compagnie Zeneca Pharmaceutical, RU

Indication

Diprivan

Propofol Dexamethasone

Anesthsie gnrale

Limethason

palmitate (prodrogue)

Green Cross, Japon

Arthrite rhumatode chronique Douleurs postopratoires et cancreuses Nutrition parentrale

Kaken Lipo-NSAID Flurbiprofen axetil Pharmaceutical Co., Japon Vitalipid Vitamines A, D2, E, K1 Kabi-Pharmacia, Sude

Tableau 2. Emulsions commercialises bases sur la formulation de lIntralipid.

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Le Diazepam (Lucks et al., 2000) est utilis dans lanesthsie intraveineuse et le traitement des convulsions pileptiques. Du fait de sa faible solubilit dans leau, le mdicament a du tre dissous dans un mlange eau - propylne glycol. Quand cette solution est dilue dans le sang, le diazepam prcipite dans la veine et peut causer une douleur comme lors dune infection veineuse. En plus de cela, le mdicament est susceptible de sadsorber sur lquipement de transfusion et sur les seringues en plastique. Du fait de limportance de ce mdicament, les chercheurs ont formul une mulsion contenant du diazepam. La frquence des effets secondaires mentionns ci-dessus est considrablement diminue par cette formulation. Dautres hypnotiques pour lesquelles ces tudes ont t ralises sont les barbituriques, le propofol et ltomidate. Pour la thrapie des maladies graves suivantes (Lucks et al., 2000), la formulation dmulsion a t dveloppe : arthrite chronique (corticodes et anti-inflammatoires non strodiens), maladie dAlzheimer (inhibition de la cholinesterase par la physostigmine), maladies vasculaires (par exemple thrapie de la thrombose avec la prostaglandine E1), cancer (praclitaxel, rhizoxine, penclomedine, mitomycine C, blomycine,

hexamthylmlamine), et mycoses systmiques (par exemple immunosuppresseurs aprs une transplantation ou une infection HIV, amphotricine B, drivs dimidazole). Rcemment, les mulsions parentrales lipidiques ont t utilises pour le transport de vaccins.

Dans les formulations de vaccins, les mulsions servent au transport des adjuvants (Aucouturier et al., 2001). Les adjuvants sont des composs qui permettent de renforcer la rponse immunitaire, les plus utiliss sont des drivs daluminium. Les applications sont principalement vtrinaires mais de plus en plus de vaccins humains sont dvelopps, notamment dans les vaccins contre la grippe. La plupart des adjuvants utiliss dans les vaccins sont trs hydrophobes, cest pourquoi les mulsions sont utilises pour leur transport. La phase qui contient lantigne est la phase aqueuse et la phase huileuse contient ladjuvant.

7.3.4. Agents de contraste radiologiques

Les mulsions lipidiques peuvent galement tre utilises comme agents de diagnostic pour la radiographie de contraste des organes du systme rticulo-endothlial (RES). Ici la phase huileuse est marque avec un lment de haut numro priodique comme liode ou le 52

brome. Ceci permet de visualiser le foie et la rate par scanographie. Des huiles iodes sont utilises, ainsi que des perfluorocarbures broms (Lucks et al., 2000).

7.3.5. Les mulsions de perfluorocarbures comme substituts temporaires du sang

Les hydrocarbures perfluors sont capables de dissoudre loxygne et le dioxyde de carbone. Pour cette raison ils ont t dvelopps sous la forme dmulsions comme substituts temporaires du sang. Du fait de laugmentation ces dernires annes des maladies infectieuses (surtout le SIDA) transmises par les transfusions sanguines, les mulsions de perfluorocarbures sont aujourdhui lobjet de nombreuses recherches. Pour la phase disperse, on utilise : perfluorotributylamine, perfluorobutyltetrahydrofurane, perfluorodecaline,

perfluoromthyldcaline, et perfluoromthylcyclohexane. Les trois dernires substances semblent tre limines par la peau et les poumons. Le plus souvent le poloxamer-188 (Pluronic F68) est utilis. Au Japon il y a maintenant sur le march un produit nomm Fluosol DA (Green Cross, Asaka) (Lucks et al., 2000).

7.4. Les mulsions topiques

Depuis la fin du 20me sicle, nous commenons seulement comprendre les vnements complexes qui se produisent quand une formulation topique est applique sur la peau par un patient. Le principal problme qui se pose au formulateur concernant le dveloppement dun systme de dlivrance topique, est quil doit dmontrer des caractristiques optimales de dlivrance du mdicament pour traiter la pathologie concerne, en affichant une toxicit ngligeable, en gardant une stabilit pour le principe actif et les excipients, et en se conformant aux ncessits esthtiques de la formulation.

7.4.1. Mcanismes dabsorption travers la peau

La peau est apparue comme un portail de dlivrance de mdicaments, et le nombre de mdicaments topiques est en constante progression. Au dpart les formulations taient 53

ralises pour des traitements locaux de pathologies cutanes, mais aujourdhui on trouve de nombreuses formulations qui permettent la dlivrance systmique de mdicaments qui entrent dans le corps par lintermdiaire de la peau. La limitation de ces applications est lexceptionnelle barrire protectrice que forme lpiderme vis--vis des substances chimiques exognes, qui constitue une part du systme de dfense de lorganisme. La peau est un organe multicouche compos de plusieurs couches (cf. figure 22) : lpiderme, le derme, et lhypoderme. Lpiderme a une fonction de barrire protectrice face aux agents physiques et chimiques, il est limit lextrieur par la couche corne, il est faiblement permable leau. Le derme est travers par de nombreux vaisseaux sanguins et lymphatiques et reprsente ainsi un moyen efficace de passage systmique de mdicaments. Lhypoderme spare le derme des tissus sous-jacents, il contient plus ou moins de panicules adipeux. La peau comporte galement deux types dorganes annexes : les glandes sudoripares et lappareil pilo-sbac (Smith et all, 2001).

Figure 22 : Coupe schmatique de la peau (Le Hir, 2001)

La surface extrieure de la peau constitue une barrire trs efficace mais elle peut cependant tre traverse par de petites quantits de substances lipophiles capables de pntrer dans les couches cornes. Si ces substances possdent aussi une certaine hydrophilie, elles pourront avoir une diffusion plus profonde et mme parfois une absorption systmique. En 54

dessous de la couche corne, lpiderme est une barrire moins efficace, sa permabilit tant comparable celle des autres membranes biologiques. Du fait de la permabilit rduite de la peau, il ny a quune faible fraction de la substance dpose qui est rellement absorbe et seules les substances trs actives peuvent avoir une action gnrale par cette voie. La pntration par les glandes sudoripares est trs faible. Au niveau de lappareil pilosbac, il y a un passage possible de principes actifs lipophiles via le sbum.

En fait le mcanisme de pntration des principes actifs travers la peau est trs complexe. Il dpend de plusieurs facteurs (Le Hir, 2001) : la nature du principe actif ; les excipients constituant la pommade : ils interviennent par leur nature chimique, leurs proprits physiques et mcaniques, leur lipophilie ou leur hydrophilie, la prsence ou non dagents tensioactifs ; la rgion dapplication ; le degr dhydratation de la peau : un excipient hydrophobe peut constituer un revtement occlusif qui maintiendra la peau sous-jacente trs humide ; au contraire un excipient hygroscopique peut prsenter linconvnient de desscher la peau ; le pH de la pommade qui peut intervenir sur le degr dionisation des principes ionisables donc sur leur pntration les modes dapplication ltat de la peau.

7.4.2. Les diffrents types dmulsions topiques

Les crmes topiques sont visqueuses et semi-solides et sont gnralement des mulsions H/E (crmes aqueuses) ou E/H (crmes huileuses). Les lotions sont en gnral moins visqueuses et possdent une plus grande fraction aqueuse. Dun point de vue pharmacologique, les mulsions sont utilises pour appliquer des solutions ou des suspensions de mdicaments la peau dans un but thrapeutique de manire non occlusive. Les fabricants de mdicaments formulent le plus souvent un mdicament spcifique (plus particulirement

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des corticodes) sous plusieurs formes de faon rpondre diffrents usages cliniques et aux besoins des patients.

Les crmes aqueuses et les lotions tendent tre prfres par les patients car elles sont facilement applicables, rafrachissent et pntrent bien la peau. Les mulsions huileuses, quant elles, provoquent une sensation grasse et chaude aprs application et laissent la peau brillante. Les mdecins prescrivent le type de formulation qui correspond laffection traiter. Les lsions suintantes sont gnralement traites avec des mulsions H/E parce quelles pntrent facilement sur des surfaces humides. Les crmes huileuses sont plutt prescrites sur des peaux sches, dans des conditions favorables la prolifration bactrienne, parce que les proprits occlusives des mulsions E/H tendent rhydrater la peau. En plus, les crmes huileuses gnrent souvent une augmentation de la pntration du mdicament du fait de lhydratation des couches suprieures. Ainsi la rponse clinique (et la toxicit potentielle) de tous les mdicaments appliqus de manire topique est plus efficace quand occlusive, cest pourquoi les mulsions E/H sont les plus utilises (Smith et al., 2000). Lobjectif lorsque lon ralise des mulsions topiques est loptimisation de la dlivrance du mdicament travers la peau. En plus de cette contrainte thrapeutique, lmulsion doit tre esthtique, rpondre des critres de stabilit et de scurit, ainsi qu ses conditions dutilisation.

Dans la composition de la phase huileuse on trouve des glycrides, des cires, des hydrocarbures et aussi des acides gras et des alcools gras ou encore des tensioactifs lipophiles. Dans celle de la phase aqueuse, de leau qui peut tre additionne de polyalcools : glycrine, di-thylne-glycol, propylne-glycol, macrogols, etc.(Le Hir, 2001).

7.4.3. Exemple des corticodes (Davis et al., 1983)

Pour les corticodes, que lon prendra comme molcules reprsentatives, lactivit thrapeutique topique est le rsultat de 3 interactions (cf. figure 23) : libration, pntration et activit anti-inflammatoire. Ces 3 interactions rsultent des interactions entre corticodes, peau et vecteur. Pour la formulation de lmulsion, ces 3 facteurs doivent tre considrs.

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Libration

CORTICODES Activit thrapeutique Action antiinflammatoire PEAU

VECTEUR

Pntration

Figure 23 : Interaction de libration, pntration et activit anti-inflammatoire

En gnral, une bonne prparation topique doit prendre en compte : Loptimisation de la concentration du principe actif afin que tout le principe actif soit en solution La minimisation de la quantit de solvant utilis de manire ce que le potentiel chimique du principe actif soit maximis en solution Lassurance que les composants du vecteur affectent la permabilit de la couche corne de manire favorable. Dans les mulsions, la distribution du principe actif entre les diffrentes phases et sa concentration totale vont dfinir le gradient de concentration qui existe travers la peau. Aussi la proportion relative des phases aqueuses et lipidiques vont affecter le degr dhydratation de la peau et ainsi le taux de pntration du principe actif. Les autres facteurs qui influencent la diffusion du principe actif travers la peau sont la viscosit et les tensioactifs utiliss.

7.5. Les mulsions orales

Les huiles et les mulsions peuvent tre donnes par voie orale pour deux principales raisons (Craig et al., 2000). Premirement, lhuile peut avoir un effet sur lappareil gastrointestinal (traitement de la constipation par exemple). Deuximement, lhuile ou lmulsion 57

peuvent tre utilises comme vecteurs pour ladministration de principes actifs, offrant ainsi la possibilit daugmenter la biodisponibilit orale de principes actifs faiblement absorbs.

7.5.1. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)

SEDDS (Hauss, 2007) sont une classe dmulsions physiquement stables, il sagit de mlanges isotropiques dhuile, tensioactif, co-surfactif et dun principe actif solubilis qui est dlivrable oralement dans des capsules de glatine. En fonction du choix de lexcipient, de la composition et de la formulation, un ajout de solution aqueuse conduira la formation spontane de gouttelettes lipidiques de taille denviron 100 nm (mulsion : SEDDS) ou infrieures 50 nm (micromulsions : Self-microemulsifying drug delivery systems SMEDDS). Les concentrations optimales dhuile, tensioactif, et co-surfactif ncessaires pour promouvoir la self-mulsification sont dtermines par la construction dun diagramme de phase, qui peut aussi estimer les effets de la charge en principe actif sur lefficacit de la self-mulsification (cf. figure 24).

Figure 24 : Exemple de diagramme de phase pour une formulation SEDDS (Hauss, 2007) Phase huileuse : huile darachide ; tensioactif : Labrafac CM-10 ; Principe actif : Ro 15-0778. Formulations SEDDS : bonnes (A), intermdiaire (C) et faible (B)

58

La surface des gouttelettes tant inversement proportionnelle au diamtre de celles-ci, les gouttelettes lipidiques les plus petites, associes une grande surface vont permettre de faciliter la digestion, rsultant dune libration plus rapide et uniforme du principe actif. Cette amlioration dabsorption du principe actif dpend de sa solubilisation jusqu absorption par le tractus gastro-intestinal. De ce fait la quantit de tensioactif soluble dans leau ncessaire pour le mcanisme de self-mulsification peut tre problmatique car elle peut entrainer la prcipitation du principe actif in vivo (Hauss, 2007). Par exemple, des formulations SMEDDS ont permis dattnuer leffet de lalimentation sur labsorption des principes actifs peu solubles dans leau, ce qui est le cas pour la formulation de cyclosporine NEORAL. Ce mdicament est compos du principe actif, dun tensioactif, dun co-solvant hydrophile et dune phase lipidique. Cette formulation forme une micromulsion en le mlangeant avec de leau, ce qui augmente la biodisponibilit du mdicament (Craig et al., 2000).

7.5.2. Devenir des mulsions dans le tractus gastro-intestinal

Lutilisation dmulsions (SEDDS ou mulsions conventionnelles) pour la dlivrance orale de principes actifs solubles dans lhuile rsulte du fait que le principe actif est prsent au tractus comme une dispersion molculaire avec une grande surface partir de laquelle le principe actif va se dissoudre dans la phase aqueuse. Il apparat galement que le mcanisme dabsorption du vecteur lui-mme va jouer un rle central dans le procd. En pntrant dans le tractus, lmulsion va subir laction denzymes lipolytiques et de cisaillements. Lassociation des 2 phnomnes va permettre la digestion de la phase huileuse et sa seconde mulsification au niveau de lestomac (sous laction de lagitation et dagents mulsifiants comme les protines ou les polysaccharides). Les petites chaines lipidiques sont susceptibles de se dissoudre dans la phase aqueuse et dtre absorbes au niveau de lestomac, tandis que lautre partie lipidique avec de longues chaines se retrouve dans lmulsion et se dirige vers les intestins o la taille des gouttes va diminuer et o les lipides vont subir une solubilisation micellaire qui va favoriser labsorption. Le principe actif lipophile est alors incorpor dans les micelles et subit le mme parcours que les acides gras. Cependant ce mcanisme est encore mal connu. 59

Pour les mulsions conventionnelles, qui comportent 2 phases, lamlioration de labsorption par rapport une seule phase huileuse, est principalement due la taille des gouttelettes huileuses. Pour les SEDDS, on administre une phase lipidique simple, qui smulsifie rapidement au contact des fluides gastriques (Craig et al., 2000).

De nouvelles tudes (Cournarie et al., 2002) ont galement montr lintrt des mulsions multiples e/H/E pour ladministration de mdicaments par voie orale. Elles ont pour intrt de protger le principe actif introduit en phase interne, modifiant ainsi sa libration et favorisant son absorption. Le mcanisme est similaire celui des liposomes, mais elles ont pour avantage davoir un procd dobtention et de caractrisation matris. La libration du principe actif in vivo rsulte dune combinaison de la diffusion travers la membrane huileuse et de la digestion de cette membrane.

Labsorption est donc un mcanisme complexe qui dpend de la formulation de lmulsion : principalement nature du principe actif et de la phase huileuse.

7.6. Les mulsions ophtalmiques

Les principales formes ophtalmiques sont les solutions, pommades et suspensions. Lorsque le principe actif nest pas soluble dans leau, ou quil est seulement soluble dans une solution lipidique, cest le plus souvent la pommade (qui contient une seule phase huileuse) qui est utilise, mais cette formulation pose des problmes de tolrance, deffet graisseux, de trouble de la vision Une des alternatives est lmulsion H/E (particulirement les micromulsions) pour les principes actifs lipophiles, qui permet davoir les avantages de la pommade sans ses inconvnients (Saettone et al., 2000). Dans ces mulsions H/E, le principe actif insoluble dans leau est solubilis dans la phase interne huileuse. En gardant le principe actif en solution, le problme potentiel dabsorption d la dissolution lente des particules solides est vit. En plus leffet de trouble de la vision est minimis par leau dans la phase externe. De plus, la concentration du principe actif dans la phase huileuse peut tre ajuste pour maximiser lactivit thermodynamique, et ainsi augmenter la pntration du principe actif (Ding, 1998). 60

Les principales limites lies au dveloppement dmulsions ophtalmiques sont (Ding, 1998) : La difficult de fabrication dmulsions striles avec une assurance de strilit acceptable et un contrle de la taille des globules La difficult dobtenir une stabilit long terme La difficult dobtention dun haut niveau de confort. La sensitivit bien connue des tissus de lil aux tensioactifs a svrement limit lusage des macromulsions E/H ou H/E qui provoquent des irritations.

Cependant, au cours des dernires annes il y a eu de nombreuses tudes pour les micromulsions et les mulsions multiples comme vecteurs oculaires, bien quil ny ait pas encore dapplications commerciales. Au fur et mesure que les technologies avancent, les obstacles au dveloppement dmulsion ophtalmiques diminuent. Lamlioration des machines et des procds aseptiques permet dobtenir des mulsions striles avec une forte assurance de strilit. De plus, les nouveaux types dmulsifieurs permettent dobtenir des mulsions trs stables. Une nouvelle formulation de cyclosporine a ainsi dmontr une excellente stabilit temprature ambiante et une irritation oculaire extrmement faible (Ding, 1998).

61

MATERIELS ET METHODES

1. Matriels

1.1. Phase aqueuse La phase aqueuse est une solution de NaCl (ALDRICH) dans de leau purifie par un systme Millipore dchange dions, 1% en masse (saumure) de densit 1. Pour augmenter la viscosit de la phase aqueuse on a parfois ajout de la carboxymthylcellulose ou CMC (ALDRICH) 1% ou 2% en masse.

1.2. Phase huileuse La phase huileuse est une solution de krosne de densit 0.784 (FLUKA). On a galement utilis de lhexadecane (ALDRICH) de densit 0.773.

1.3. Tensioactifs Famille Span et Tween

Les tensioactifs Tween et Span sont des tensioactifs non ioniques, ce sont des esters danhydrosorbitol.

Les tensioactifs Span sont des esters dacides gras et danhydrosorbitol (X = OH ou R-CO2- (rsidus dacides gras) ou mono- ou triester). Ce sont des tensioactifs non ioniques : mixtures desters partiels de sorbitol et de ses anhydrides et sont fabriqus partir dacides gras comme lacide laurique, palmitique, starique, ou olique. Les tensioactifs Span sont lipophiles. Ils sont gnralement solubles ou dispersibles dans lhuile, formant des mulsions E/H. Les tensioactifs Span sont trs utiliss pour leurs excellentes proprits dmulsification. 62

Les tensioactifs Tween sont des esters dacides gras et danhydrosorbitol thoxyls. (X = OH ou O-(CH2CH2)n-H ou RCO2 (rsidus dacides gras)). Ce sont des tensioactifs non ioniques drivs polyoxythylne des tensioactifs Span. Les tensioactifs Tween sont hydrophiles, gnralement solubles ou dispersibles dans leau, et solubles des degrs varis dans les liquides organiques. Ils sont utiliss pour des mulsifications H/E, dispersions ou solubilisations dhuiles, et mouillages.

Les tensioactifs utiliss sont :

Tween 85 (ALDRICH) ou POE-(20)-sorbitan triolate, soluble dans leau,

de HLB 11 et de densit 1.028 ;

Span 80 (ALDRICH) ou sorbitan monoolate, soluble dans lhuile, de HLB

4.3 et de densit 0.994 ;

Span 40 (ALDRICH) ou sorbitan monopalmitate, soluble dans lhuile, de

HLB 6.7 et prsent sous forme solide temprature ambiante ;

Span 20 (ALDRICH) ou sorbitan monolaurate, soluble dans lhuile, de HLB

8.6 et de densit 1.032.

Pour mesurer la densit dune solution de Span 40, on fabrique deux solutions mres 10% et 30% en masse : le tensioactif est dissous dans du krosne et on pse un volume exact de cette solution. La densit se dtermine alors simplement : masse pese ( g ) . La dissolution ne se fait pas temprature ambiante, on chauffe volume (ml )

densit =

donc la solution (temprature de fusion du Span 40 : 48C) pour que la dissolution ait lieu.

Famille Igepal CO :

Ce sont des tensioactifs non-ioniques, des nonylphnols de polythoxyls.

n=2 : Igepal CO-210 n=5 : Igepal CO-520 n=9 : Igepal CO-630 63

Les tensioactifs utiliss sont :

Igepal CO-210 (ALDRICH) ou polyoxythylne (2) nonylphenylether,

soluble dans leau, de HLB 4 et de densit 0.96.

Igepal CO-520 (ALDRICH) ou polyoxythylne (5) nonylphenylether, de

HLB 10 et de densit 0.997.

Igepal CO-210 (ALDRICH) ou polyoxythylne (9) nonylphenylether, de

HLB 13 et de densit 1.056.

Les valeurs des diffrents paramtres utiliss pour le calcul du HLD sont reprsentes dans le tableau 3 de la partie rsultats.

1.4. Co-surfactif

Dans le mlange est ajout un co-surfactif : le 2-butanol (PROLABO) 4% en masse sur le volume total de lmulsion. Lalcool permet de faciliter la formation des micelles.

64

2. Mthodes

2.1. Comportement de phase et inversion de phase standard

Le balayage de formulation est ralis selon deux variables : le HLB et la proportion de phase aqueuse (fw = fraction of water). Pour le tensioactif Span 40 (utilis seul) la seule variable est le fw. On ralise donc une srie de tube avec le fw variant de 0.5 0.9 de 0.1 en 0.1 et le HLB variant de 4.97 10.33 (cas du mlange de tensioactifs avec un pourcentage de Span 80 de 90% 10% de 10% en 10%). Pour chaque tube de volume 18 ml on procde de la mme faon : on ralise les 2 phases sparment : la phase aqueuse contenant la saumure et le tensioactif soluble dans la phase aqueuse (Tween), et la phase huileuse avec le krosne et le tensioactif soluble dans la phase huileuse (Span), chaque quantit tant pese. Au total on a 2% en masse de tensioactif total. Puis on met les 2 phases dans le tube de 18 ml. Enfin on ajoute 4% de 2-butanol (en masse par rapport au volume total de lmulsion). On agite lgrement le tube puis on le laisse reposer 24 48 heures temprature ambiante.

Au bout de ce temps de repos, les diffrentes phases sont bien spares, on peut donc noter le comportement de phase de chacun des tubes. A laide dun laser manuel on dtermine dans quelle(s) phase(s) se trouve le tensioactif (prsence de micelles visibles par effet Tyndall), et laide de la lumire et de polars croiss on vrifie quil ny a pas de cristaux liquides. Un comportement biphasique est not II, la phase huileuse est note O et la phase aqueuse W, la prsence de tensioactif est reprsente par un indice m. Dans le cas de comportement triphasique not III, la phase mdium (micromulsion bicontinue) est note D, cette phase contient la quasi-totalit du tensioactif.

Une fois le comportement de phase not, on va procder lmulsification standard (le systme est lquilibre), et le type de lmulsion forme est dtermin grce une mesure de sa conductivit. Lappareil utilis est un Ultra-turrax (T25 basic ULTRA-TURRAX de IKA Labortechnik) dont le principe de fonctionnement est le systme rotor-stator : il est constitu dun stator perc dorifices ou de fentes plus ou moins fines et resserres et dun rotor 65

tournant grande vitesse (figure 25). Le produit est aspir dans la tte de travail, puis expuls aprs avoir travers les lames du rotor et du stator, o il subit de trs forts cisaillements du fait du faible entrefer entre le rotor et le stator (de lordre du millimtre ou moins) et de la vitesse trs leve (Poux et Canselier, 2004).

Figure 25. Principe du rotor-stator.

On agite le tube en le retournant une dizaine de fois pour mulsionner puis on le verse dans un petit rcipient. Ensuite on procde une dispersion lUltra-turrax 8000tr/min pendant 20 secondes et au bout de ces 20 secondes, on mesure la conductivit de lmulsion et sa temprature. La conductivit et la temprature sont mesurs laide dun conductimtre CDM210 Meterlab (Radiometer analytical) qui est reli deux sondes : sonde conductimtrique CDC749 (Radiometer analytical) et de temprature T201 (Radiometer analytical) (figure 17).

Conductimtre Ultra-turrax Sonde conductimtrique

Sonde de temprature

Emulsion

Figure 26. Dispositif dmulsification et de mesure de conductivit / temprature.

66

Une mulsion E/H a une conductivit nulle ou de lordre de quelques S/cm tandis quune mulsion H/E a une conductivit de quelques mS/cm.

2.2. Inversion dynamique

Lors du balayage de formulation, on repre le lieu de linversion de phase pour le cas o le Span 40 est le seul tensioactif, on se place donc pour la proportion de phase aqueuse juste aprs le point dinversion. Pour le mlange Tween 85 / Span 80, on va se placer au mme fw et au mme HLB (6.7, obtenu en mlangeant 64% de Span 80 et 36% de Tween 85).

On ralise une solution de 70 ml, toujours avec 2% de tensioactif, et 4% de 2-butanol. On prpare sparment la phase aqueuse et la phase huileuse. On commence par ajouter le 2butanol dans la phase aqueuse puis on verse la phase huileuse. Une premire dispersion est effectue lUltra-turrax pendant 40 secondes, puis lmulsion est verse dans le rcipient du rhomixeur . Le rhomixeur consiste en un rcipient et un agitateur ancre ( impeller ) connects un rhomtre RFS II (Rheometric Scientific). Le rcipient est localis sur une plate-forme tournante, tant donn que lagitateur et la sonde de conductivit sont dans des positions fixes, comme indiqu sur la figure 18. Ainsi lagitateur est en mouvement relatif par rapport au contenu du rcipient, et cest le couple produit par ce mouvement que va mesurer le rhomtre. A partir de ce couple, la viscosit est calcule en utilisant lanalogie de Couette . La rgulation de la temprature est ralise par la circulation dun fluide depuis un bain thermostat (Huber) une double paroi fixe autour du rcipient.

67

Figure 27. Le rhomixeur

Lmulsification a lieu directement dans le rhomixeur, une vitesse dagitation correspondant une vitesse de cisaillement de 200 s-1, une temprature de 27C. La conductivit est suivie par le conductimtre CDM210 Meterlab (Radiometer analytical) avec une sonde CDC749 (Radiometer analytical). Le conductimtre est reli un ordinateur qui enregistre les donnes (logiciel CDM210, Radiometer analytical), le rhomtre est lui aussi reli au mme ordinateur qui enregistre les valeurs de viscosit (logiciel RSI Orchestrator, Rheometric Scientific) (figure 19).

Rhomtre

Ultraturrax

Sonde conductimtrique Cuve

Figure 28. Dispositif dmulsification dynamique

68

RESULTATS

1. Comportement de phase et inversion de phase standard

1.1. Un seul tensioactif : Span 40

Pour le cas o le tensioactif Span 40 est utilis seul et o seul le fw varie (de 0.5 0.9), le seul comportement observ est un comportement de type Winsor II : le systme est biphasique : une phase huileuse suprieure contenant le tensioactif et une phase aqueuse infrieure (cf. figure 29). La phase huileuse est toujours suprieure car le krosne est moins dense que leau. Le comportement de phase est reprsent sur une carte

formulation/composition du graphe 1.

Phase huileuse contenant le tensioactif

Interface

Phase aqueuse

Composition

Figure 29. Balayage de formulation obtenu avec le Span 40 et en faisant varier le fw

69

Comportement de phase Span 40

0

HLB

8 II (W+Om) 10

12

14

16 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

fw

Graphe 1. Comportement de phase des mulsions contenant Span 40 diffrentes compositions (fw de 0.5 0.9).

La ligne dinversion de phase catastrophique se situe une fraction deau de 0.8 (graphe 2).

Caractrisation du type d'mulsion (Span 40)

4 6 8 10 12 14 16 0 0,2 0,4 fw 0,6 0,8 1

HLB

Span 40 E/H Span 40 H/E

Graphe 2. Morphologie des mulsions contenant un seul tensioactif : Span 40

70

1.2. Mlange de deux tensioactifs : Span 80 et Tween 85 Pour le cas o on utilise le mlange Span 80 / Tween 85 et o on fait varier le HLB et le fw, on observe deux types de comportements : biphasique ou triphasique (Winsor I, II et III). La sparation des phases se fait de faon lente, 24 48 heures, cest pour acclrer cette sparation que nous avons ajout de lalcool. Celui-ci permet de limiter la formation de cristaux liquides qui bloquent la sparation. Lors du comportement biphasique, on a toujours une phase huileuse suprieure du fait de sa densit infrieure leau et une phase aqueuse infrieure, le tensioactif tant contenu soit dans lune ou lautre phase soit dans les deux (graphe 3).
Comportement de phase
4

HLB

II (Wm+O)

10

II (Wm+Om) III (W+D+O) II (W+Om)

12

14

16 0 0,2 0,4 fw 0,6 0,8 1

Graphe 3. Comportement de phase des mulsions contenant le mlange de tensioactifs en fonction du HLB diffrentes compositions (de fw = 0.5 fw = 0.9).

La figure 30 montre diffrents comportements de type Winsor III avec trois phases lquilibre : une micromulsion o le tensioactif solubilise la fois de leau et de lhuile (aspect bleut au milieu), une phase huileuse suprieure et une phase aqueuse infrieure en excs. Ces mulsions sobservent avec le mlange Span 80 / Tween 85, lorsque lon est un HLB de 10.33 (90% de Tween 85) et un fw allant de 0.5 0.7 de gauche droite.

71

Phase huileuse quasiment pure

Micromulsion bicontinue riche en tensioactif de couleur bleute

Phase aqueuse quasiment pure

fw 0.5 0.6 0.7

Figure 30. Comportement de type Winsor III

Caractrisation du type d'mulsion (Span80/Tween85)

4

10

Span80Tween85_H/E Span80Tween85_E/H

HLB

12

14

16 0 0,2 0,4 0,6 fw 0,8 1

Graphe 4. Morphologie des mulsions en fonction du HLB diffrentes compositions (de fw = 0.5 fw = 0.9)

Pour le systme contenant le mlange de tensioactifs Span 80 / Tween 85, la ligne dinversion catastrophique se situe une fraction deau comprise entre 0.5 et 0.6. La ligne

72

dinversion semble ici ne pas tre droite et verticale comme lindique la thorie, elle est plutt en forme de S (cf. Graphe 5).

1.3. Comparaison des deux systmes

Graphe 5. Ligne dinversion catastrophique pour les deux systmes.

On va raliser linversion dynamique des conditions de composition et de formulation proches de la ligne dinversion du systme contenant Span 40 seul. On choisit de la raliser un fw de 0.85 et au HLB du Span 40 : 6.7.

73

2. Inversion catastrophique induite par agitation

Le but de ces manipulations est de pouvoir comparer linversion de phase en prsence dun tensioactif lipophile avec une inversion en prsence de deux tensioactifs, un lipophile et lautre hydrophile, dont laffinit globale est lipophile.

On veut se placer dans la zone C+, appele anormale, qui est le sige dmulsion multiples pour raliser une inversion catastrophique sous agitation continue. Dans cette zone, on est soumis deux effets contradictoires : la formulation qui favorise la formation dune mulsion E/H et la composition qui favorise linverse une mulsion H/E du fait de la grande proportion deau. Cest par ces deux effets que cette zone est le sige dmulsions multiples. La taille de cette zone dpend du tensioactif utilis. Lorsquil ny a quun seul tensioactif dans une mulsion, cette zone est rduite car seule une interface de lmulsion multiple est stabilise. A linverse, lorsque deux tensioactifs de natures diffrentes sont prsents, lmulsion multiple est stabilise au niveau de ses deux interfaces, la zone C+ est donc plus importante (Salager, 2000b).

La premire difficult de cette tude a t de trouver un tensioactif avec lequel une inversion catastrophique C+ A+ est possible. Ensuite il faut trouver un mlange de deux tensioactifs qui conduise au mme HLB ou HLD pour comparer. Pour cela, deux familles de tensioactifs ont t testes : Span et Tween, et Igepal CO.

2.1. Famille Span et Tween

Dans cette famille, trois tensioactifs sont tests seuls : Span 40, Span 20 et Tween 85. Tous trois ont des affinits diffrentes, plus leur HLB est important, plus ils sont lipophiles. La figure 31 montre lvolution de nos expriences : on augmente le HLB de travail pour se rapprocher de la formulation optimale et ainsi on diminue la tension interfaciale. 74

Figure 31. Carte bidimensionnelle de formulation et composition. Placement des diffrents tensioactifs utiliss.

2.1.1. Span 40 : HLB 6,7

Les manipulations avec le Span 40 ont t ralises dans la premire partie de cette tude. Dans une deuxime partie dautres tensioactifs ont t tests.

Span 40 seul

On a tent de raliser linversion dynamique avec 2% de Span 40, 4% de 2-butanol et un fw de 0.85. Au bout de 5000 secondes, linversion na pas lieu. La conductivit augmente au cours de lagitation et la viscosit diminue (cf. Graphe 6), ce qui ne correspond pas la formation dune mulsion multiple.

75

Graphe 6. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Span 40.

Commentaires : Lexprience a t ralise sur seulement 5000 secondes, peut tre faut-il plus de temps pour linversion. Cette exprience a t ralise une seconde fois sur toute une journe mais linversion na toujours pas eu lieu, le systme nest pas homogne et on dirait que lmulsification ne se fait pas : on a une phase pleine de mousse sur le dessus. Le fait de ne pas avoir de tensioactif soluble dans leau dans le systme rend le systme instable, les gouttes dhuile dans leau tant instables. Pour prparer les solutions huileuses contenant du Span 40, on doit chauffer pour que le Span 40 se dissolve dans lhuile, et ds que la solution refroidit, elle se solidifie. Le tensioactif Span 40 nest peut-tre pas assez soluble dans lhuile la temprature utilise pour la manipulation (27C), il faudrait essayer linversion une temprature plus leve.

76

Pour vrifier que lmulsion inverse E/H est ralisable, on procde une mulsification directe : on additionne la phase aqueuse progressivement dans la phase huileuse, une temprature de 30C. On obtient une mulsion E/H trs visqueuse (tellement que lUltra-turrax ne fonctionne plus la fin de laddition de la phase aqueuse et que lagitation est ralise manuellement). Il est donc possible dobtenir lmulsion inverse.

Comparaison avec le systme Span 80 / Tween 85

Au bout de 9600 secondes (2 heures et 40 minutes), linversion de phase a lieu : on passe dune mulsion H/E une mulsion E/H. Cette inversion sobserve par une brutale diminution de conductivit et une brutale augmentation de viscosit (cf. Graphe 7). La phase externe de lmulsion est la phase conductrice. La saumure a une forte conductivit. Au dbut de lexprience, la phase externe est la phase aqueuse do une forte conductivit. Au fur et mesure de lagitation, cette conductivit diminue, ce qui traduit que la quantit de phase externe diminue, et donc que les gouttes dhuiles se remplissent deau. Au moment de linversion la phase huileuse interne devient la phase externe et leau devient phase interne. Cette mulsion trs concentre (85% de phase interne) est trs visqueuse, do une brutale augmentation de viscosit au moment de linversion.

77

Graphe 7. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Span 80 / Tween 85.

Commentaires : Avec un temps dagitation suffisamment long et sans changement de composition ou de formulation, on a russi dplacer la ligne dinversion de phase catastrophique. La flche noire de la figure 32 illustre le chemin de linversion. Lmulsion inverse E/H contenant une forte proportion de phase interne est beaucoup plus visqueuse que lmulsion H/E et la taille des gouttes est plus petite que dans le cas dune mulsification directe.

Figure 32. Carte tridimensionnelle illustrant linversion par agitation continue

78

Le Span 40 ne permettant pas lobtention dune mulsion E/H par inversion de phase, on va essayer de se placer plus bas dans la courbe de formulation / composition en augmentant le HLB : 8,6 pour la Span 20.

2.1.2. Span 20 : HLB 8,6

Balayage de formulation

- Dans un premier temps, on a ralis un balayage de formulation pour dtecter la zone C+ avec 2% de Span 20, 2% dalcool et le krosne comme phase huileuse. La ligne dinversion est situe un fw de 0,95 (cf. Graphe 8), la zone C+ est donc trs rduite, et donc on a une faible marge de travail. On va chercher augmenter la taille de cette zone, car un fw de 0,95, la proportion deau est trs importante et lobtention dune mulsion trs concentre par inversion est difficile. En effet, lorsque lon a une trop faible quantit dhuile, les gouttes dhuile qui doivent se remplir deau et coalescer entre elles durant linversion ont plus de difficults entrer en collision les unes avec les autres si elles sont en faible quantit et loignes les unes des autres.

2% Span 20 2% 2-butanol

4 6 8 10 HLB 12 14 0 16 0,2 0,4 0,6 0,8 1 fw E/H H/E

Graphe 8. Morphologie des mulsions contenant 2% de Span 20 et 2% de 2-butanol en fonction de la composition (de fw = 0,6 fw = 0,95)

79

- En supprimant lalcool, le rsultat est le mme (cf. Graphe 9).

2% Span 20 Sans alcool

4 6 8 HLB 10 12 14 0 16 0,2 0,4 0,6 0,8 1 fw

E/H H/E

Graphe 9. Morphologie des mulsions contenant 2% de Span 20 en fonction de la composition

- Quand on a une importante quantit de tensioactif, linterface eau / huile est stabilise par le tensioactif, les mulsions normales sont favorises (leffet de formulation domine). On est donc pass 1% en tensioactif et 1% en alcool, et on a ainsi russi augmenter la taille de la zone anormale, la ligne dinversion est dcale 0.90 (cf. Graphe 10).

1% Span 20 1% 2-butanol
4 6 8 10 HLB 12 14 16 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 fw E/H H/E

Graphe 10. Morphologie des mulsions contenant 1% de Span 20 et 1% de 2-butanol en fonction de la composition

80

- Pour essayer dagrandir encore la zone, on utilise une autre phase huileuse : lhexadecane. La chane hydrocarbone de lhexadecane (C16) est plus longue que celle du krosne (C10 C14), on a une diminution daffinit du tensioactif (C12) pour cette phase, et donc une zone anormale plus grande. En effet, il existe trois types dinteractions entre le tensioactif et la phase huileuse : les interactions tensioactif (C12) / tensioactif (C12), les interactions phase huileuse (C16) / tensioactif (C12) et les interactions phase huileuse (C16) / phase huileuse (C16). Lorsque la chane de la phase huileuse est plus longue, il va tre plus difficile de casser des interactions de longues chaines (C16-C16) pour crer des interactions tensioactif / phase huileuse (C12C16). La solubilisation de la chaine hydrocarbone du tensioactif dans la phase huileuse est donc plus difficile, ce qui explique la plus grande zone C+ (Salager et al., 2001). Ainsi on dplace encore un peu la ligne dinversion : on est 0.85 (cf. Graphe 11).

1% Span 20 1% 2-butanol HEXADECANE

4 6 8 10 HLB 12 14 16 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 fw E/H H/E

Graphe 11. Morphologie des mulsions contenant 1% de Span 20 en fonction de la composition

Inversion dynamique

- On dcide donc de raliser linversion dynamique 1% de Span 20 et 1% dalcool, dans une proportion de 90% deau, en prenant comme phase huileuse de lhexadecane.

81

Graphe 12. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Span 20

Au dbut de lagitation, la conductivit diminue et la viscosit augmente, on a donc un remplissage des gouttes dhuile avec de leau. Au bout de 13000 secondes, la conductivit diminue brutalement et la viscosit augmente de manire plus importante : cest ce moment que linversion est dclenche. La propagation de linversion se poursuit pendant 14000 secondes, mais linversion ne se produit pas entirement : une partie de la phase aqueuse ne sintgre pas dans les gouttes dhuile. On a donc un dbut dinversion, mais la propagation ne sopre pas. Dans la solution, on observe deux parties : une partie de lmulsion qui est inverse, et une partie de phase aqueuse qui ne sinverse pas, et ce mme au bout dun temps trs long. Avec le Span 20, on a un meilleur rsultat quavec le Span 40 o il ne se passait rien, mais linversion nest pas ralisable compltement.

- Pour essayer damliorer la propagation de linversion, on ralise la mme exprience avec 1% de CMC (Carboxy-Mthyl-Cellulose) dans la phase aqueuse pour la rendre plus visqueuse. Augmenter la viscosit permet daugmenter les contraintes de cisaillement et peut ainsi rendre lagitation plus efficace. 82

Graphe 13. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Span 20 avec du CMC

Ici, on observe que la conductivit augmente lgrement et que la viscosit diminue lgrement, on a donc leffet inverse de celui recherch. Peut tre que la viscosit a t trop leve, empchant les gouttes dhuile de se remplir en les cassant ds quelles grossissent.

Comparaison avec les systmes Span 80 / Tween 80 et Span 40 / Tween

85

Mme si linversion na pu tre obtenue avec le Span 20 seul, on a ralis la mme exprience avec deux mlanges de deux tensioactifs (Span 80,et Tween 80 dune part, Span 40 et Tween 85 dautre part) tels que chacun des deux mlanges ait le mme HLB (8,6).

83

Graphe 14. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Span 40 / Tween 85

Graphe 15. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Span 80 / Tween 80

- Avec le systme Span 40 / Tween 85 (cf. Graphe 14), on observe une diminution de conductivit et une augmentation de viscosit, mais pas de dclenchement de linversion. 84

A 12000 secondes, la conductivit a lgrement diminu, les gouttes dhuile se sont un peu remplies deau mais au bout dun certain temps il ny a plus dvolution, on atteint un tat stationnaire. Mme si elles ne se remplissent plus, on a quand mme un peu deau dans les gouttes. On pourrait penser quici ce qui rentre dans les gouttes en ressort aussitt. On peut aussi imaginer que linversion na pas eu lieu cause des problmes de solubilit du Span 40 cits prcdemment.

- Pour le systme Span 80 / Tween 80, on a directement un tat stationnaire (cf. Graphe 15).

Commentaires : - On voit quavec deux tensioactifs, lmulsion est plus visqueuse quavec un seul tensioactif. Avec deux tensioactifs les deux interfaces de lmulsion multiple sont stabilises, alors quavec un seul, seule linterface interne est stabilise. Cette stabilisation de linterface externe peut aussi empcher leau de rentrer dans les gouttes dhuile. - Le remplissage des gouttes dhuile est beaucoup plus lent dans le cas du systme avec deux tensioactifs. On est en prsence de 10% dhuile, cette faible quantit fait que les gouttes dhuile ont une plus faible probabilit de collision limitant lincorporation de leau. - Avec le systme Span 80 / Tween 80, la quantit deau dans les gouttes dhuile est trs faible. Cela peut sexpliquer par le fait que les HLB de ces deux tensioactifs sont plus loigns (4,3 et 15) que pour le systme Span 40 / Tween 85 (6,7 et 11). On a des interfaces encore plus stabilises et donc un remplissage encore plus difficile.

2.1.3. Tween 85 : HLB 11

Le troisime tensioactif test seul est le Tween 85. Le HLB du Tween 85 est lev, pour diminuer laffinit de ce tensioactif pour leau, il faut augmenter la temprature. On ralise deux manipulations : une 25C et une autre 40C, donc avec deux affinits diffrentes. On ne monte pas au dessus de 40C car au-del le 2-butanol svaporerait.

85

Graphe 16. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Tween 85 25C

Graphe 17. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Tween 85 40C

86

On remarque qu 25C (cf. Graphe 16) il ne se passe rien et qu 40C (cf. Graphe 17) on a une faible augmentation de conductivit et une faible diminution de la viscosit, effets inverses leffet recherch. Il ny a pas eu dinversion avec le Tween 85 utilis seul, on ne peut donc pas le comparer avec un mlange de deux autres tensioactifs. Le Tween 85 a certainement une affinit trop importante pour la phase aqueuse, ce qui peut stabiliser lmulsion et empcher leau de rentrer dans les gouttes dhuile.

Bilan Avec la famille Span et Tween, trois tensioactifs ont t tests seuls : Avec le Span 40 : il ny a pas eu de dclenchement de linversion, mais ceci peut tre du ses problmes de solubilit. Le mlange au mme HLB global compar donne une inversion totale. Avec le Span 20 : linversion est dclenche mais pas propage. Les mlanges tests avec le mme HLB global donnent une lgre diminution de conductivit, on a donc un remplissage des gouttes mais le temps de remplissage est trop long, cela na donc pas dintrt pratique. Avec le Tween 85 : linversion nest pas possible car on a dj une seule phase.

87

2.2. Famille Igepal CO

Avec cette famille, on a toutes les donnes pour calculer le HLD, on va donc travailler avec ce paramtre de formulation. Le HLD a pour avantage de prendre en compte la temprature et la quantit dalcool dans les calculs, on va maintenant comparer linversion de phase par agitation continue dun tensioactif et dun mlange de deux tensioactifs au mme HLD. On dispose de trois tensioactifs : lIgepal CO-630, lIgepal CO-520 et lIgepal CO210, dont les valeurs des diffrents paramtres sont indiques dans le tableau ci-dessous.

Tensioactifs HLB Igepal CO-630 Igepal CO-210 Igepal CO-520 Sel 1 b 0,13 13 4 10 Densit 1,056 0,96 0,997 a -0,05 Mn 617 308 427 ACN 10 EON 9,5 2 5 fi 6,5 6,5 6,5 k 0,15 0,15 0,15 t 0,06 0,06 0,06

Tableau 3. Valeurs des diffrents paramtres correspondants la famille Igepal CO ncessaires au calcul du HLD (Salager et al, 2001).

Le calcul du HLD est le suivant (cf. 3.6 dans la partie bibliographique) : HLD = EON + b Sel kACN + tT + aA .

Les trois tensioactifs de cette famille seront utiliss. La figure 33 montre comment en augmentant ou diminuant la temprature on peut comparer les tensioactifs par la variation du HLD.

A temprature ambiante : Avec lIgepal C0-520, le HLD est proche de 0, on est proche de la formulation optimale.

88

Avec lIgepal CO-210, le HLD a une valeur positive. Pour diminuer cette valeur de HLD et ainsi se rapprocher de la formulation optimale : on diminue la temprature.

Avec lIgepal CO-630, le HLD a une valeur ngative. Pour augmenter cette valeur de HLD et ainsi se rapprocher de la formulation optimale : on augmente la temprature.

Figure 33. Carte bidimensionnelle de formulation et composition. Placement des diffrents tensioactifs utiliss, volution du HLD avec la temprature.

2.2.1. Un seul tensioactif

Igepal CO-520 seul

On va tout dabord travailler avec le tensioactif affinit intermdiaire temprature ambiante : lIgepal CO-520. Avec ce tensioactif utilis seul, on joue sur 4 paramtres pour trouver une condition dinversion de phase : 89 La temprature : de faon sloigner de la formulation optimale ;

Le fw : en augmentant au fur et mesure la proportion deau de 0,80 0,95 pour localiser la ligne dinversion catastrophique comme le montre la figure 34 ;

La concentration en tensioactif pour augmenter la taille de la zone anormale ; La viscosit : en ajoutant de la CMC la phase aqueuse.

Figure 34. Carte bidimensionnelle de formulation et composition. Schmatisation du balayage de fw avec lIgepal CO-520 Temprature

- Lorsque que lon travaille temprature ambiante avec lIgepal CO-520, le HLD est de 0.35. Linversion ce HLD est irralisable car on est trop proche de la composition optimale : la solution tait de couleur bleute (correspondant une taille de gouttes trs petite) ce qui traduit cette composition, et ds la mise en route de lUltra-turrax dans le rhomtre, la solution a t projete vers lextrieur. Ceci est d au fait qu la composition optimale on a une seule phase et une viscosit trs basse. A ce HLD de 0,35, on est proche de la composition optimale, la zone triphasique stale autour de la valeur 0, 0,35 on est encore dans cette zone. Il faut donc augmenter le HLD pour sortir de cette zone. Pour modifier le HLD, on augmente la temprature : on va travailler 48C.

90

Balayage de fw

- Pour obtenir un HLD suprieur par rapport lexprience prcdente, on monte la temprature de travail 48C. A cette temprature le 2-butanol svapore, on supprime alors lalcool de la composition. On opre avec une concentration de 2% en tensioactif. On procde directement linversion dynamique sans procder un balayage de formulation qui prend beaucoup de temps. On commence par une inversion un fw de 0,80 : on a directement une solution E/H, on est dans la zone normale A+ (cf. Graphe 18).

Graphe 18. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-520 2% 48C (fw = 0,80)

- A un fw de 0.85, aprs 20 secondes dagitation lUltra-turrax, le problme est le mme on a dj une mulsion E/H (cf. Graphe 19).

91

Graphe 19. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-520 2% 48C (fw = 0,85)

- A 0,90, linversion na pas lieu tout de suite lors de lagitation lUltra-turrax, mais quelques secondes aprs la mise en marche du rhomtre, linversion nest donc pas exploitable (cf. Graphe 20).

Graphe 20. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-520 2% 48C (fw = 0,90)

92

Concentration en tensioactif

- On dcide de travailler seulement 1% en tensioactif. A un fw de 0,90, on a le mme cas de figure que prcdemment : linversion a lieu quelques secondes aprs la mise en place dans le rhomtre (cf. Graphe 21).

Graphe 21. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-520 1% 48C (fw = 0,90)

- On ralise ensuite linversion un fw de 0,95, et ici on observe un dbut dinversion au bout de 1700 secondes, une propagation de linversion pendant 1400 secondes, et enfin une inversion totale de lmulsion (cf. Graphe 22). Le HLD de cette solution est 1,55.

93

Graphe 22. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-520 1% 48C (fw = 0,95) Augmentation de la viscosit

- Pour diminuer le temps de propagation de linversion, on ajoute de la CMC la phase aqueuse, mais comme ce fut le cas pour le Span 20, la CMC a un effet inverse celui recherch (cf. Graphe 23). Sans doute la viscosit de la phase aqueuse tait-elle trop importante et la dformation des gouttes dhuile a empch leur remplissage.

Graphe 23. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-520 1% avec 1% de CMC 48C (fw = 0,95) 94

Bilan

Avec un seul tensioactif, on a trouv une condition qui permettait linversion : 1% de tensioactif, HLD =1.55 (temprature de 48C), fw = 0,95, pas dalcool ni de CMC.

Comparaison avec le mlange Igepal CO-210 / Igepal CO-630

- On dcide de comparer les conditions dinversion de lIgepal C0-520 mentionnes dans le bilan ci-dessus (HLD = 1.55, 1% en tensioactif, pas dalcool ni de CMC, fw = 0,95) avec un mlange dIgepal CO-210 et dIgepal CO-630. On observe un dbut dinversion, mais pas de propagation. Dans la solution, aprs le dclenchement, on observe deux parties : une partie inverse et une phase aqueuse.

Graphe 24. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-630 / Igepal CO-210 (fw = 0,95 ; HLD = 1,55)

95

Dans lexprience prcdente, la proportion de phase huileuse est de seulement 5%, la propagation de linversion un fw si important est trs difficile.

Diminution du fw

- On va donc augmenter la proportion de phase huileuse pour rendre linversion possible (fw = 0,925). On dcide de travailler un HLD de 1,67 ce qui correspond une temprature de travail de 70C quand on utilise lIgepal CO-520 seul. Comme prcdemment, on a une propagation de linversion qui pose problme (mme aprs 20000 secondes de propagation !) (cf. Graphe 25).

Graphe 25. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps

dagitation pour le systme Igepal CO-630 / Igepal CO-210 (fw = 0,925 ; HLD = 1,67)

Comparaison des conditions prcdentes avec un seul tensioactif :

- On ralise ensuite linversion avec lIgepal CO-520 seul dans les mmes conditions (1% de tensioactif, fw = 0,925, HLD = 1,67, T = 70C) (cf. Graphe 26). On

96

observe ici une inversion trs rapide : en quelques secondes linversion est dclenche, la conductivit diminue trs vite, et aprs 300 secondes de propagation, linversion sopre.

Graphe 26. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-520 (fw = 0,925 ; HLD = 1,67)

Bilan
Au mme HLD et dans les mmes conditions, linversion a eu lieu avec un seul tensioactif et pas avec le mlange de deux tensioactifs. Il existe deux mcanismes de remplissage des gouttes dhuiles par la phase aqueuse : la coalescence des gouttes et la dformation des gouttes.

Un seul tensioactif : Avec un seul tensioactif, linterface stabilise dans lmulsion multiple e/H/E est linterface e/H, linterface H/E ntant pas stabilise. La coalescence des gouttes dhuile est donc favorise car la stabilit de lhuile dans leau nest pas assure. De plus, la courbure du tensioactif est favorable une mulsion E/H, on a donc des gouttes deau internes e qui sont stables. 97

Deux tensioactifs : Avec deux tensioactifs, les deux interfaces sont stabilises e/H et H/E. Le fait que les deux courbures soient stabilises ne favorise ni la coalescence des gouttes dhuile, ni leur dformation.

Voil pourquoi on a un remplissage facilit avec lIgepal CO-520 (la conductivit diminue trs vite), et que la propagation se fait trs rapidement. Avec le mlange, le remplissage est plus lent et la propagation ne sopre pas, mme aprs un temps trs long.

Linversion avec un seul tensioactif est donc ralisable, mais on narrive pas dans les mmes conditions obtenir linversion avec le mlange de tensioactifs, probablement cause du fw qui est trop lev.

Comme la propagation pose problme, on ajoute de lalcool qui pourrait rendre les films moins rigides et peut-tre amliorer linversion. Le fait de rajouter de lalcool interdit de travailler des tempratures trop leves, on change donc le tensioactif seul utilis : on passe de lIgepal CO-520 lIgepal CO-210 (le plus lipophile) utilis seul compar un mlange dIgepal CO-210 / Igepal CO-630. Ceci est rendu possible par lutilisation du HLD : on peut avoir le mme tensioactif qui, utilis seul, aura le mme HLD que lorsquil est utilis en mlange avec un autre tensioactif une autre temprature. On veut en fait que laffinit du tensioactif utilis seul soit au milieu des deux affinits des tensioactifs utiliss en mlange.

Dans nos expriences prcdentes (chapitre 2.2.1), linversion avec le mlange de tensioactifs na pu tre ralise. On va dans les expriences suivantes (chapitre 2.2.2) dabord chercher raliser linversion sur le mlange, puis le comparer avec le tensioactif seul.

98

2.2.2. Mlange de tensioactifs

Pour raliser linversion dynamique avec le mlange de tensioactifs, on joue la fois sur la formulation (HLD) et la composition (en baissant le fw) comme le montre la figure 35. Les autres paramtres sur lesquels on joue sont la concentration en tensioactif et la prsence dalcool.

Etude du mlange de tensioactif

Figure 35. Carte bidimensionnelle de formulation et composition. Schma de la progression des manipulations. On augmente le HLD

- Lors de lexprience prcdente avec le mlange qui ne se propageait pas, on tait un fw de 0,925 et un HLD de 1,67. On dcide daugmenter le HLD 2,3 en gardant le mme fw. Mais on obtient toujours le mme type de rsultat : un dbut dinversion mais pas de propagation (cf. Graphe 27), et toujours deux parties dans lmulsion la fin de lexprience : une partie inverse, et une partie de phase aqueuse.

99

Graphe 27. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-630 / Igepal CO-210 (fw = 0,925 ; HLD = 2,3 ; 1% de 2-butanol)

Augmentation de la concentration en tensioactif + ajout dalcool + baisse du fw

- Ce problme de propagation est peut-tre d une concentration trop faible en tensioactifs, on dcide de repasser 2% avec 2% en 2-butanol. Que ce soit un fw de 0,925 (cf. Graphe 28) ou de 0,90 (cf. Graphe 29), un HLD de 2,25, les rsultats sont toujours les mmes, on a une inversion partielle et pas de propagation.

On peut noter que lorsque lon double la quantit de tensioactif, le dclenchement de linversion prend deux fois plus de temps (environ 1000 secondes pour 1% et 2000 secondes pour 2%). Avec deux fois plus de tensioactif, on stabilise encore plus linterface externe, le remplissage est donc plus difficile do ce dcalage. On observe aussi que lorsque lon diminue le fw de 0,95 0,925, cela ne joue pas trop sur le dclenchement de linversion, ni sur la propagation.

100

Graphe 28. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-630 / Igepal CO-210 (fw = 0,925 ; HLD = 2,25)

Graphe 29. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-630 / Igepal CO-210 (fw = 0,90 ; HLD = 2,25)

101

On diminue le HLD

- Ensuite le HLD a t diminu une valeur de 1,84 tandis quon a maintenu le fw 0,90 (cf. Graphe 30). Au bout de environ 1000 secondes, on a un dclenchement de linversion, et aprs 1300 secondes de propagation, linversion est totale (ce qui signifie que toutes les gouttes dhuile se sont rompues). A un plus faible HLD on a une tension interfaciale plus faible et il est ainsi plus facile de casser les gouttes dhuile pour propager linversion.

Graphe 30. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-210 / Igepal CO-630 2% contenant 2% de 2-butanol (fw = 0,90 ; HLD = 1,84)

Comparaison avec un seul tensioactif

- On a russi trouver un mlange de deux tensioactifs qui permet dobtenir une inversion totale. On va maintenant essayer de le comparer un tensioactif utilis seul au mme HLD de 1,84, avec 2% de tensioactif, 2% de 2-butanol, et un fw de 0,90 (cf. Graphe 31). On utilise lIgepal CO-210 et la temprature de travail pour obtenir un tel HLD est de 5C.

102

On observe que linversion est dclenche, mais la propagation ne se fait pas. Lorsque lon regarde la solution, on voit une partie trs visqueuse qui est inverse et une partie de phase aqueuse non intgre. En descendant la temprature 5C, on rend le tensioactif Igepal CO-210 moins lipophile. Le tensioactif doit aller un peu plus dans leau mais peut-tre pas assez pour diminuer la tension interfaciale externe. LIgepal CO-520, seul tensioactif avec lequel on a russi faire une inversion, a une affinit plus intermdiaire (HLB plus faible) et se retrouve dans la phase aqueuse, il diminue ainsi la tension interfaciale externe et permet la propagation de linversion. Lorsque lon compare les deux cas, on voit que le dclenchement de linversion se fait peu prs au mme moment (vers 1000 secondes) mais que la propagation est trs diffrente entre lmulsion avec un seul tensioactif et celle avec les deux tensioactifs. A ce HLD, on ne peut tenter de raliser linversion avec les deux autres tensioactifs, car il faudrait trop augmenter la temprature. En plus on ne peut utiliser lIgepal CO-210 ce fw, car on a vu prcdemment quon obtiendrait directement une mulsion E/H.

Graphe 31. Evolution de la conductivit et de la viscosit en fonction du temps dagitation pour le systme Igepal CO-210 2% contenant 2% de 2-butanol (fw = 0,90 ; HLD = 1,84)

103

Linversion ntant pas ralisable avec lIgepal CO-210 ce HLD de 1,84, et ayant t ralise un HLD de 1,51 avec lIgepal CO-520, on a voulu savoir si linversion tait possible dans les mmes conditions et au mme HLD (1,51) avec les deux autres tensioactifs de la famille : lIgepal CO-210 et lIgepal CO-630. Seulement ceci est impossible cause de la temprature de travail ncessaire pour obtenir un tel HLD : avec lIgepal CO-630 il faudrait une temprature de 125C et avec lIgepal CO-210 il faudrait une temprature de 0C, les deux tempratures sont incompatibles avec lutilisation deau liquide.

Linversion avec un mlange de tensioactifs a t russie, en ayant modifi le HLD et le fw, mais il ny a pas de propagation du tensioactif seul ce mme HLD, car le tensioactif nest pas dans la phase aqueuse.

2.2.3. Effet de la proportion de phase aqueuse (fw)

En voyant travers les expriences prcdentes que linversion de phase dpend du fw et nest pas ralisable un fw de 0,95 avec le mlange de tensioactifs, on a ralis lexprience avec le mlange au HLD qui a fonctionn prcdemment diffrents fw (de 0,85 0,95) (Graphe 32).

104

Graphe 32. Evolution de la viscosit en fonction du temps dagitation diffrents fw pour un mlange de Igepal CO-210 et Igepal CO-630 2% avec 2% de 2-butanol, un HLD de 1,84.

A travers ce graphe, on voit que le fw a une grande influence sur la propagation de linversion. A un fw de 0,85, linversion de phase a lieu rapidement, sans temps de propagation. A 0,90, on a une propagation qui dure 1300 secondes, et des fw plus levs, la propagation ne sopre pas, mme aprs un temps trs long.

La proportion de phase aqueuse joue sur le remplissage des gouttes : en effet lorsque le fw est trs lev, on a une quantit trs faible de gouttes dhuile qui sont loignes et donc entrent en collision difficilement. Mais ce fw joue surtout sur la propagation de linversion, paramtre qui nous pose problme dans cette tude. La propagation est donc influence par le fw.

105

Figure 36. Schmatisation des gouttes dhuile lors de la propagation deux fw.

Sur la figure 36, on voit que lorsque le fw est lev, la viscosit de la phase interne est leve, dans ce cas il est difficile de casser les films des gouttes. Pendant la propagation, la conductivit est quasi-nulle, on a quasiment toute la phase aqueuse incluse dans les gouttes dhuile, et donc une viscosit interne leve. Mais les films ne se cassent pas bien, ce qui fait que la propagation est trs longue, voire quelle naboutit pas.

Rondon-Gonzales (2007) a en effet dmontr que lorsque la proportion de phase aqueuse est trs leve, la propagation de linversion nest pas immdiate : il y a coexistence de deux systmes pendant un certain temps : une mulsion E/H dj inverse et lmulsion multiple e/H/E qui peu peu se transforme en mulsion inverse. Le temps de propagation dpend de la formulation et de la fraction de phase aqueuse : il diminue quand le HLD diminue (donc quand on se rapproche de la formulation optimale), et augmente quand le fw augmente.

106

CONCLUSION et PERSPECTIVES

Linversion de phase par agitation continue est ralisable avec un tensioactif et avec un mlange de deux tensioactifs, et ce avec deux types de familles de tensioactifs. Mais nous navons pas russi comparer deux systmes avec la mme formulation globale. Avec un seul tensioactif, sauf pour le Span 40 qui est peu soluble et pour le Tween 85 qui est trop hydrophile, on a russi remplir la phase disperse huileuse avec la phase externe aqueuse et dclencher linversion pour tous les systmes (Span 20, Igepal CO-210, Igepal CO-520). Malgr le dclenchement de linversion, la propagation a t trs difficile obtenir, seul le systme avec lIgepal CO-520 a russi propager linversion. Cela prouve que la propagation ne peut avoir lieu que lorsque le tensioactif est dans la phase aqueuse, ce qui diminue la tension interfaciale entre les phases aqueuse externe et huileuse interne. Il faut donc un tensioactif daffinit lipophile/hydrophile intermdiaire. Avec deux tensioactifs, le remplissage des gouttes dhuile prend plus de temps quavec un seul tensioactif car on stabilise la phase aqueuse. La propagation est possible si on se trouve proche de la formulation optimale, avec des tensions interfaciales basses et un des tensioactifs dans la phase aqueuse.

De plus, on a montr limportance de la proportion de phase huileuse dans ce mcanisme, le remplissage des gouttes ainsi que la propagation sont facilits quand la proportion de phase huileuse augmente.

Mme si le processus dinversion peut tre plus rapide avec un seul tensioactif, il est plus difficile de trouver les bonnes conditions pour linversion de phase par agitation continue. Avec deux tensioactifs, on peut jouer avec la formulation facilement, en modifiant le HLB ou le HLD en changeant les proportions des deux tensioactifs. Avec un seul tensioactif, on peut utiliser la temprature, mais cest plus compliqu et moins efficace. De plus avec deux tensioactifs, la zone C+ est plus importante, le tensioactif le plus hydrophile est directement dans la phase aqueuse et permet dobtenir une mulsion multiple.

107

Pratiquement, on peut conclure que linversion de phase par agitation continue est plus aise avec deux tensioactifs car elle offre un choix de composition (par le fw) et de formulation (par le HLD) plus important.

Comme on la fait avec le fw, on aurait pu essayer dtudier linfluence du HLD sur la propagation, ainsi on pourrait dfinir les conditions ncessaires une inversion. On pourrait galement introduire de nouveaux paramtres dans notre tude comme la vitesse dagitation qui a un rle trs important dans la cassure des films. De mme on pourrait comparer diffrents mobiles dagitation.

Ce procd dinversion a un intrt conomique du fait de sa faible dpense nergtique. Cependant, travers cette tude, on a dmontr la difficult de raliser une inversion de phase catastrophique par agitation : ds le moindre changement de formulation ou de composition, limpact procd est trs fort car linversion ne sopre plus. Cette formulation trs pointue est difficilement compatible avec des contraintes industrielles. Malgr le gain dnergie obtenu par cette mthode, on peut donc considrer quelle est difficilement adaptable des procds industriels.

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S ERMENT DES A POTHICAIRES

Je jure, en prsence des matres de la Facult, des conseillers de

lordre des pharmaciens et de mes condisciples :

honorer ceux qui mont instruit dans les prceptes de

mon art et de leur tmoigner ma reconnaissance en restant fidle leur enseignement.

exercer,

dans lintrt de la sant publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la lgislation en vigueur, mais aussi les rgles de lhonneur, de la probit et du dsintressement.

ne jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le malade et sa dignit humaine ; en aucun cas, je ne consentirai utiliser mes connaissances et mon tat pour corrompre les murs et favoriser des actes criminels.

Que

les hommes maccordent leur estime si je suis fidle mes promesses.

je sois couvert dopprobre et mpris de mes confrres si jy manque.

Que

FACULTE DE PHARMACIE

UNIVERSITE HENRI POINCARE - NANCY 1

DE M A ND E D'IMI)RIM AT UR
Date de soulenance : le 13 Juillet 2010

DIPLO ME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

prsent par : PIERRAT Nadine Sujet : Prparations d'mulsions par inversion de phase induite par agitation Nancy, le Vu,

4)1{

f lVl 'Lo

10

Le Prsident du Jury

Le Directeur de Thse

Prsident et Directeur: M. Philippe MAINCENT, Professeur de pharmacie galnique, Directeur du laboratoire CTFEPM Juges : Mme Vronique SADTLER, Matre de confrences, ENSIC Mlle Nelly JARDRY, Pharmacien production, Sanofi Aventis M. Philippe MARCHAL, Ingnieur CNRS

M. Philippe MAINC ENT

Vu et approuv, Nancy, le

Vu, Nancy, le .A. .

10 JUIN 2010

"

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).0 (J

Doyen de la Facult de Pharmacie de l'Universit Henri Poincar - Nancy 1.

1

Le Prsident de l'Universit Henri Poincar - Nancy 1,

Francine PA UL US. , -v

N d'enregistrement:

3340

N didentification : TITRE

PREPARATIONS DEMULSIONS PAR INVERSION DE PHASE INDUITE PAR AGITATION

Thse soutenue le 13 Juillet 2010 Par Nadine PIERRAT

RESUME : Les mulsions sont des systmes comprenant au moins deux liquides non miscibles, dont lun est dispers sous forme de gouttelettes dans lautre, laide dun tensioactif. Ce sont des formes trs utilises dans lindustrie pharmaceutique. Lorsque la phase continue dune mulsion devient la phase disperse, on parle dinversion de phase. Linversion de phase peut tre ralise sans changement de formulation ou de composition, par agitation continue. Lintrt principal de ce mcanisme est la possibilit de fabriquer une mulsion avec une faible taille de gouttes et un faible apport dnergie. Linfluence de lutilisation dun tensioactif ou dun mlange de deux sur ce mcanisme dinversion est teste avec les familles Span, Tween et Igepal. Afin de reprer la ligne dinversion catastrophique des mulsions, un balayage de formulation et composition et une tude de comportement sont raliss. Une fois cette ligne repre, linversion de phase catastrophique par agitation continue est teste. Cette inversion consiste en linversion dune mulsion anormale multiple e/H/E de la zone C+ en une mulsion normale E/H de la zone A+. Elle est caractrise par une brutale diminution de conductivit et une brutale augmentation de viscosit (grande proportion de phase interne). Avec un seul tensioactif, linversion nest ralisable quavec un tensioactif daffinit hydrophile/lipophile intermdiaire. Malgr le dclenchement de linversion, la propagation est trs difficile obtenir : la propagation ne peut avoir lieu que lorsque le tensioactif est dans la phase aqueuse, ce qui diminue la tension interfaciale entre les phases aqueuse externe et huileuse interne. Avec deux tensioactifs, le remplissage des gouttes dhuile prend plus de temps quavec un seul tensioactif car on stabilise la phase aqueuse. La propagation est possible si on se trouve proche de la formulation optimale, avec des tensions interfaciales basses et un des tensioactifs dans la phase aqueuse. Bien que plus longue, il est plus facile dobtenir cette inversion avec le mlange de tensioactifs car on peut jouer avec la formulation facilement, en modifiant le HLB ou le HLD en changeant les proportions des deux tensioactifs. La zone C+ est galement plus importante. De plus, la proportion de phase huileuse est influente dans ce mcanisme, le remplissage des gouttes ainsi que la propagation sont facilits quand la proportion de phase huileuse augmente. Ce procd dinversion de phase induite par agitation savre trs sensible aux moindres variations de formulation ou composition. Malgr le gain nergtique il semble donc difficilement applicable industriellement.

MOTS CLES : EMULSION, INVERSION, AGITATION, TENSIOACTIF Directeur de thse Intitul du laboratoire Nature Exprimentale Professeur Philippe MAINCENT Laboratoire de Pharmacie Galnique Facult de Pharmacie Nancy Bibliographique Thme Thmes 1 Sciences fondamentales 3 Mdicament 5 - Biologie 2 Hygine/Environnement 4 Alimentation Nutrition 6 Pratique professionnelle