30/04/2010

Biologa Celular y Molecular

Tema 7. Ciclo Celular

Dra. Nayely Padilla Montao Laboratorio de Farmacologa Facultad de Qumica

EL ciclo de divisin de divisin celular es la manera por la cual todos los seres vivos se propagan En especies unicelulares como bacterias y levaduras cada divisin de la clula produce un nuevo organismo En especies pluricelulares se requieren muchas secuencias de divisiones celulares para crear un nuevo individuo La divisin celular es necesaria en el cuerpo adulto para reemplazar las clulas perdidas por desgaste d t Un humano adulto debe producir muchos millones de nuevas clulas cada segundo simplemente para mantener el status quo Si la divisin celular se detiene el individuo morir en pocos das

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Para que el ciclo celular se lleve a cabo es necesario que el ADN se replique exactamente y que los cromosomas replicados se segreguen en dos clulas distintas El ciclo celular comprende el conjunto de procesos que una clula debe llevar a cabo para cumplir estas funciones La gran mayora de las clulas doblan su masa y duplican todos sus orgnulos citoplasmticos en cada ciclo celular Experimentos recientes han revelado un sistema d control d l ciclo celular que coordina i t de t l del i l l l di el ciclo en toda su totalidad Las protenas de ste sistema control aparecieron por primera vez hace millones de aos y se han conservado durante su evolucin, incluso cuando se transfieren de una clula humana a una levadura

La duracin del ciclo celular cambia mucho de un tipo de clula a otro Los embriones de mosca tienen los ciclos celulares ms cortos que se conocen, conocen cada uno dura 8 minutos mientras que el ciclo celular de las minutos, clulas de hgado de mamfero puede durar mas de un ao El ciclo celular se divide tradicionalmente en varias fases distintas de las cuales la mas importante es la mitosis, que es cuando ocurre la divisin nuclear que da pie al proceso de divisin celular Mientras tiene lugar la mitosis la clula parece detenerse brevemente en un estado llamado metafase en el cual los cromosomas, ya duplicados, se alinean en el huso mittico, preparados para la segregacin La separacin de los cromosomas duplicados seala el inicio de la anafase, durante la cual los cromosomas se trasladan a los polos del huso donde se descondensan y forman un nuevo ncleo La clula se divide por el centro en dos partes por medio de la citocinesis que es considerada el fin de la fase mittica o fase M

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El ciclo celular puede dividirse en dos fases principales con base a las actividades visible en un microscopio ptico Mitosis FaseM Citoquinesis Los cromosomas duplicados se separan en dos ncleos La clula se divide en dos clulas hijas

Interfase

Es un periodo entre las divisiones celulares, es un intervalo en el que la clula crece y efecta diversas actividades metablicas

Fase G1 Fase S (sntesis de ADN) Fase G1

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Una de las propiedades que distingue a los diversos tipos de clulas dentro de una planta o animal pluricelular es su capacidad para dividirse, reconocindose tres categoras: 1. Clulas como las nerviosas, musculares o eritrocitos que son muy especializadas y carecen de la capacidad para dividirse 2. Clulas que no se dividen en condiciones normales pero que pueden inducirse para iniciar la sntesis de ADN y dividirse cuando reciben el estmulo apropiado (clulas hepticas, linfocitos) 3. Clulas que tienen un nivel alto de actividad mittica en 3 condiciones normales (Clulas no tan especializadas)

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Un experimento llevado a cabo con clulas hibridas sugera que en el p p ( ), p citoplasma de una clula en replicacin (fase S), contiene factores capaces de difundirse que estimulan el inicio de la sntesis de ADN en ncleos que se encontraban en fase G1. Por el contrario los ncleos no iniciaban otra ronda de sntesis de ADN en los ncleos que se encontraban en fase G2 y en fase S

La entrada de una clula en fase M se inicia por una protena llamada factor promotor de maduracin (MPF) Subunidades Subunidad con actividad cinasa que transfiere grupos fosfatos del ATP a residuos especifcos de serina y treonina de sustratos proteicos especficos Subunidad reguladora llamada ciclina (aumenta y sube en cada ciclo celular)

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1. La progresin de las clulas a la mitosis depende de una enzima cuya nica actividad es fosforilar protenas 2. La actividad de esta enzima est controlada por una subunidad cuya concentracin vara de una etapa a otra en el ciclo celular Las cinasas dependientes de ciclinas se describen como las mquinas que impulsan el ciclo celular por sus diversas etapas. Las actividades de estas enzimas estn reguladas por diversos frenos y aceleradores que operan en combinacin Unin de la ciclina Estado de fosforilacin de las CdK (cinasa ciclina dependiente) Inhibidores de CdK Proteolisis Controlada Localizacin subcelular

Mientras que la comprensin de la regulacin del ciclo celular depende mucho de los estudios genticos en levaduras , el conocimiento en la fase M se basa en mas de un siglo de investigacin microscpica y bioqumica en animales y plantas El trmino mitosis proviene de la palabras griego mitos hebra Es un proceso de divisin nuclear en el que las molculas replicadas de ADN de cada cromosoma se reparten con exactitud en dos ncleos La mitosis suele acompaarse de citocinesis un proceso por el cual una citocinesis, clula en divisin se separa en dos, con lo que el citoplasma se divide en dos paquetes celulares Las dos clulas resultantes de la mitosis y la citocinesis tienen un contenido gentico idntico entre s y al de la clula madre de la que provienen

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La mitosis mantiene el nmero de cromosomas y genera nuevas clulas para el crecimiento y mantenimiento de un organismo La mitosis puede ocurrir en clulas haploides o diploides y ocurre en un momento en el que toda la clula dedica toda su energa a una sola actividad la separacin cromosmicas La mayor parte de las actividades metablicas de la clulas (transcripcin y traduccin, etc), se detienen durante la mitosis y la clula entra en una falta relativa de respuesta a los estmulos externos La mitosis se divide en cinco etapas: Profase Prometafase Metafase Anafase Telofase

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Los cromosomas duplicados se preparan para la separacin y la maquinaria mittica se ensambla Antes de separar sus cromosomas, una clula los convierte en estructuras ms cortas y gruesas en un proceso denominado compactacin de cromosomas (o condensacin cromosmica) Como resultado de la compactacin los cromosomas de una clula mittica se ven como estructuras cilndricas distintivas. Siendo dos cromatides hermanos, imagen en espejo uno del otro Antes de la replicacin del ADN de cada cromosoma en interfase se relaciona toda su longitud con un complejo de protenas multiples llamado cohesina, despus de la replicacinn la cohesina funciona como puente fsico que sostiene los dos cromtides hermanos juntos durante G2 y hacia la mitosis en la que al final se separan Otra caracterstica de esta fase es la presencia del cinetocoro en la superficie externa del centrmero de cada cromtide

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El cinetocoro funciona como 1. Sitio de unin del cromosoma a los microtbulos dinmicos del huso mittico 2. Reservorio de varias protenas motoras participantes en la motilidad de los cromosomas 3. Componente clave en la va de sealizacin de un punto de revisin mittico importante

Conforme la clula pasa por G2 hacia la mitosis, los microtbulos del citoesqueleto se d it l t desensamblan con rapidez en preparacin para su bl id i reensamble como componente de una maquina compleja de microtubulos llamada huso mittico Cada centriolo del centrosoma inicia su replicacin en el citoplasma conforme la replicacin del ADN comienza en el ncleo al principio de la fase S. El proceso comienza cuando los centriolos se separan dentro del centrosoma

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La primera etapa en la formacin del huso mittico en una clula animal p p p tpica es la aparicin de microtbulos dispuestos en una corona solar o astro Al final los dos centrosomas llevan a puntos opuestos uno del otro, lo que establece los dos polos de un huso mittico bipolar

La disolucin de la envoltura nuclear marca el incio de la segunda fase de la mitosis, la prometafase durante la cual el ensamble del huso mittico se completa y l cromosomas se mueven a su posicin en el centro d l l t los i i l t de la clula Al principio de la prometafase los cromosomas compactados se diseminan por el espacio que era la regin nuclear Conforme los microtbulos del huso penetran a la regin central de la clula, los extremos libres (ms) de los microtubulos crecen y encogen de manera dinmica, como si buscarn un cromosoma Los microtbulos que hacen contacto con un cinetocoro se capturan y estabilizan Al final cada cromosoma se coloca en posicin sobre un plano en el centro del huso, donde los microtbulos tiene tamaos equivalentes

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La clula llega a la metafase cuando todos los cromosomas se alinean en el ecuador del huso, con un cromtide en cada cromosoma conectado por su cinetocoro con los microtbulos de un polo y su cromtide hermano conectado por si cinetocoro con los microtbulos de polo contrario La alineacin de los cromosomas se conoce como placa metafase

La anafase comienza cuando los cromtide hermanos de cada cromosoma se separan e inician su movimiento hacia los polos opuestos Todos los cromosomas de la placa se dividen en sincrona y comienzan su migracin al polo Este movimiento se debe al acortamiento de los microtbulos unidos con su cinetocro

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Conforme los cromosomas se aproximan a sus polos respectivos, tienden a reunirse en una masa, lo que marca el principio de la etapa final de la mitosis o telofase Durante la telofase las clulas hijas regresan a la condicin de interfase: la envoltura nuclear se reforma y los cromosomas se dispersan cada vez mas hasta que desaparecen de la vista del microscopio

La separacin de los cromosomas duplicados en los ncleos de las clulas hijas se de por medio de la mitosis, pero la separacin de las dos clulas hijas tiene lugar por medio de la citocinesis La teora del anillo contrctil propone que la fuerza necesaria para dividir la clula se genera en una banda delgada del citoplasma contrctil localizado en la corteza justo debajo de la membrana plasmtica del surco

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La produccin de descendientes por reproduccin sexual incluye la unin de dos clulas, cada una con un conjunto haploide de cromosomas Durante la mitosis los cromtides de cada cromosoma se dividen y se separan en dos ncleos hijoos en una sola divisin celular. Durante la meisosis los cuatro cromtides de un par de cromosomas homlogos replicados se distribuyen en cuatro ncleos hijos Esto se logra mediante dos divisiones en secuencia sin una ronda intermediaria de duplicacin de DNA

En la primera divisin meitica cada cromosoma (2 cromtides) se separa de su homologo En consecuencia cada clula hija tiene un solo miembro de cada par de cromosomas homlogos Para que esto ocurra los cromosomas homologos se emparejan durante la profase de la primera divisin meitica Conforme se emparejan, los cromosomass homlogos participan en una porceso de recombinacin gentica que produce cromosomas con nuevas combinaaciones de alelos maternos y paternos En la segunda divisin meitica los cromtides de cada cromosoma se separaran dos

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Diferencias marcadas con respecto a la etapa del ciclo vital en la que la meiosis ocurre, dan lugar a la diferenciacin de tres grupos: Meiosisgamtica o terminal Meiosiscigtica o inicial Meiosisenesporaso intermediaria

Meiosisgamtica oterminal Las di i i L divisiones meiticas estn muy iti t vinculadas con al formacin de los gametos (animales pluricelulares y protistas) La meiosis ocurre justo antes de la diferenciacin de los espermatozoides y cada clula pasa por una diferenciacin compleja para convertirse en una clula espermtica muy especializada i i li d En lo vertebrados hembra las oogonias se convierten en oocitos primarios, que luego entran en una profase meitica muy prolongada

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Meiosiscigcitica oinicial En t incluyen protistas y h hongos l di i i las divisiones ocurren j t justo E este grupo se i l ti t despus de la fertilizacin para producir esporas haploides Las esporas se dividen por mitosis para producir una generacin adulta haploide La etapa dipliode del ciclo vital se limita a un corto perodo despus de la fertilizacin

Meiosisenesporasointermedia En t E este grupo abarca plantas y algunas algas l di i i b l t l l las divisiones meiticas iti ocurren en una etapa no relacionada con la formacin de gametos ni con fertilizacin Si se comienza el ciclo vital con la unin de un gameto masculino (polen) con un gameto femenino (huevo) El cigoto dipliode pasa por la mitosis y se desarrolla un esporofito dipliode La esporongnesis que incluye meiosis ocurre en alguna etapa del desarrollo del esporofito, con lo que se producen esporas que germinan de manera directa en un gametofito haploide

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La fase S premittica tarda varias veces ms que la fase S premeitica. La profase de la primera divisin meitica (Profase I) se prolonga mucho mas que la Profase mittica. En la hembra humana los oocitos inician la profase I de la meiosis antes del nacimiento y luego entran en un perodo de paro prolongado. Los oocitos reanudan la meiosis justo antes del momento de la ovulacin, que ocurre aprox. cada 28 dias despus que la mujer llegue a la pubertad. Por tanto muchos oocitos humanos permanecen detenidos en la misma etapa aproximada d l profase d t i d de la f durante varios d t i decenios i La primera profase meitica tambin es muy compleja y suele dividirse en varias etapas similares en todos los eucariotas de reproduccin sexual.

ProfaseI La primera etapa de la profase I es el Leptoteno en donde los cromosomas se tornan visibles al microscopio ptico, pero en el microscopio electrnico se ve que los cromosomas se componen de cromtides pares. La segunda fase de la profase I denominada cigoteno esta marcada por una relacin visible de los homologos. Este proceso de emparejamiento se denomina sinapsis. En este punto los telomros se del leptoteno se distribuyen por todo el ncleo La sinapsis cromosoma se acompaa de la formacin de una estructura compleja llamada complejo sinaptotmico (CS), que es una estructura similar a una escalera con filamentos de protena transversales que conectan los dos filamentos laterales

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El complejo sinaptotmico (CS), funciona como un marco que permite la interaccin de cromtides para que completen sus actividades de cruzamiento

Sitios donde se produce el entrecruzamiento del ADN Contienen la maquinaria enzimtica que facilita la recombinacin gentica que se completa al final del paquiteno

ProfaseI El complejo formado por un par de cromosomas homolgos unidos se denomina bivalente o ttrada El final de la sinapsis marca el final del cigoteno y el principio de la siguiente etapa el paquiteno que se caracteriza por un complejo sinaptonmico completamente formado Durante el paquiteno los homlogos se mantienen juntos a lo largo del CS

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ProfaseI En la siguiente fase el diploteno se produce la disolucin del complejo sinaptotmico que deja los cromosomas unidos entre s en puntos especficos por estructuras con forma de X llamadas quiasmas, que se localizan en sitios en los cromosomas donde antes ocurri el cruzamiento del ADN de los dos cromosomas Los quiasmas se forman por las uniones no q p covalentes entre una cromtide no hermano del otro homlogo

ProfaseI Durante la fase final de la profase I denominada diacinesis el huso I, diacinesis, meitico se ensambla y los cromosomas se preparan para su separacin La diacinesis termina con la desaparicin del nucleolo, la rotura de la envoltura nuclear y el movimiento de ttradas a la placa de la metafase En la mayor parte de las especies eucariotas los quiasmas pueden verse en los q p ceomosomas homolgos alineados en la placa de la metafase

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MetafaseI Los dos cromosomass homlogos de cada bivalente se conectan con las fibras del huso de los polos opuestos, en donde la orientacin de los cromosomas maternos y paternos en cada bivalente de la placa de la metafase es aleatorio Por consecuencia, cuando los cromosomas homolgos se separan durante la anafase I, cada polo recibe un coleccin aleatoria de cromosomas maternos y paternos Por tanto la anafase I es el evento citolgico que corresponde a la ley de Mendel de la distribucin independiente

AnafaseI Se disuelven los quiasmas para la separacin de los cromosomas homlogos La prdida de cohesin entre los brazos se debe a la divisin proteoltica de molculas de cohesina

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TelofaseI Los cromosomas experimentan cierta dispersin no tan marcada como en la interfase La envoltura nuclear puede o no puede reformase en la Telofase I La etapa entre las dos divisiones meiticas se llama intercinesis y suele ser corta En la intercinesis las clulas se caracterizan por ser haploides por que contienen un solo miembro de cada par de cromosomas homlogos

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Despus de la intecinesis sigue la profase II, en donde la envoltura nuclear se rompe de nuevo Los cromosomas se compactan otra vez y se alinean en la placa de la metafase Los cinetocoros de los cromtides hermanos de la metafase II se dirigen a los polos contrarios y se unen con grupos opuestos de fibras cromosmicas del huso El paro de la metafase II se produce por factores que inhiben la degradacin de ciclina

La anafase II comienza con la divisin de los centrmeros que mantuvieron juntos los cromtides hermanos, lo que les permite moverse hacia los polos contrarios de las clulas La meisosis II concluye con la telofase II en la que los cromosomas de nuevo estn encerrados por una envoltura nuclear Los productos de la meiosis son clulas haploides

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Los productos de la meiosis son clulas haploides

La recombinacin gentica permite que los cromosomas maternos y paternos se revuelvan durante la formacin de gametos y la p g recombinacin gentica (cruce) posibilita que los alelos maternos y paternos en un cromosoma determinado se combinen tambin Al mezclar los alelos maternos y los paternos entre cromosomas homlogos, la meiosis genera organismos con genotipos y fenotipos nuevos en los que la seleccin natural puede actuar La recombinacin comprende la rotura fsica de molculas individuales de ADN y la ligadura de los extremos divididos de un DNA doble con los extremos divididos del doble cromosoma homlogo La recombinacin del ADN es un proceso muy preciso que ocurre sin adicin ni prdida de ningn par de bases

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Por medio de algn tipo de bsqueda de homologa en el que las molculas de ADN se buscan entre s preparndose para la recombinacin alinean, Una vez que se alinean una enzima introduce una rotura en la cadena doble en uno de los ADN La brecha se ensancha expuesto extremos 3 dejando

Una sola cadena deja su propia molcula doble e invade la molcula de ADN de un cromtide no hermano y forma enlaces hidrgeno con la cadena complementaria en la molcula doble vecina Este proceso es catalizado por la protena RecA (E. coli) o Rad51 (Eucariotas)

La invasin de la cadena activa la actividad de reparacin del ADN que llena los hueco vacios del ADN Como resultado del intercambio recproco de las cadenas de ADN, las p , dos cadenas dobles estanblecen enlaces covalentes entre s para formar una molcula conjunta (heterodoble) que contiene un par de cruces de ADN o uniones Holliday La formacin de uniones Holliday tiene lugar durante el paquiteno Para deshacer las uniones Holliday interconectadas y restaurar el ADN debe ocurrir otra ronda de divisin de ADN

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