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MB7 : Hmatologie

H3-Hmostase

PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
1. Introduction
L'hmostase est l'ensemble des mcanismes qui concourent maintenir le sang l'tat fluide l'intrieur des vaisseaux (soit arrter les hmorragies et empcher les thromboses). On distingue classiquement trois temps : - l'hmostase primaire ferme la brche vasculaire par un "thrombus blanc" (clou plaquettaire), - la coagulation consolide ce premier thrombus en formant un rseau de fibrine emprisonnant des globules rouges (thrombus rouge), - la fibrinolyse, permet la destruction des caillots, ou la limitation de leur extension. Ces trois temps sont initis simultanment Adventice ds qu'est enclench le processus d'hmostase.
Mdia Fibroblaste

L'intima est spare de la mdia par la limitante lastique interne. La mdia est plus ou moins dveloppe suivant le type de vaisseaux (par exemple, l'artre comporte une mdia importante). Elle est riche en fibres musculaires qui permettent la vasoconstriction et en fibroblastes. Elle est spare de l'adventice par la limitante lastique externe. L'adventice fait le lien avec les autres structures tissulaires pri-vasculaires. C'est l que circulent les vasa vasorum et se terminent les ramifications nerveuses.
Terminaison nerveuse Vaisseau Fibre musculaire

2. Hmostase primaire
Intima

Sous-endo Membrane basale Cellule endothliale Limitante elastique interne Limitante lastique externe

Immdiatement dclenche ds qu'il y a une brche vasculaire, elle aboutit l'arrt du saignement essentiellement pour les petits vaisseaux. 2.1. Les acteurs en prsence - Deux lments cellulaires : cellules endothliales et plaquettes - Deux lments plasmatiques : facteur von Willebrand et fibrinogne
Fig 1: Structure de la paroi vasculaire

2.1.1. Endothlium et paroi vasculaire Toutes les parois vasculaires de l'organisme sont construites sur un schma identique (Fig 1). L'intima est faite d'une couche continue monocellulaire de cellules endothliales spare du sous-endothlium par la membrane basale. Le sous-endothlium comporte des microfibrilles constitues d'un type de collagne trs thrombogne. Les cellules endothliales ont des fonctions multiples : - Fonctions antithrombotiques: Elles prviennent l'activation de la coagulation et des plaquettes, en s'interposant de faon ininterrompue entre le sang et les substances sousendothliales procoagulantes, - Fonctions prothrombotiques: Aprs activation, elles deviennent le support des ractions de la cascade de la coagulation. - Enfin ces cellules ont des proprits de synthse extrmement importantes : facteur Willebrand, prostacycline (PGI2), facteur tissulaire, thrombomoduline, activateur du plasminogne (tPA) et son inhibiteur (PAI). Janvier 2007 J. F. Schved

2.1.2. Plaquettes Gnralits: - Les plaquettes sont les plus petits lments figurs du sang. Elles naissent dans la moelle osseuse (ligne mgacaryocytaire) par fragmentation du cytoplasme des mgacaryocytes travers les sinus mdullaires (Fig. 2). Leur dure de vie est courte 4 8 jours. Cette dure se raccourcit ds qu'il y a activation de l'hmostase.

Mgacaryoblaste Mgacaryocyte

Mgacaryocyte thrombocytogne

Plaquettes

fig 2: La thrombopose

- Le taux normal de plaquettes est chez l'adulte de 150 400 x 109/l. (150 000 400 000/mm3). Elles circulent l'tat non activ. A l'tat physiologique, un tiers des plaquettes est contenu dans la

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MB7 : Hmatologie rate, ceci explique que lorsque la rate augmente de faon importante son volume, le chiffre des plaquettes au niveau sanguin baisse. - L'tude sur frottis sanguin reflte trs mal l'aspect des plaquettes in vivo. Sur une lame de sang, les plaquettes ont une forme polydrique, irrgulire. Elles sont de petite taille (2 4 ). Leur centre est occup par des granulations : chromomres. La partie non colore s'appelle hyalomre. - Les plaquettes portent les antignes rythrocytaires ABO, les antignes HLA et des antignes spcifiques: les antignes HPA, permettant de dcrire cinq groupes plaquettaires : les groupes HPA-1 HPA-5. Des anticorps peuvent donc apparatre aprs transfusion de plaquettes rendant les transfusions plaquettaires suivantes inefficaces. Structure De l'extrieur vers l'intrieur elles comportent : - une membrane compose d'une double couche de phospholipides (PL) rpartis de faon asymtrique. Les PL anioniques sont prdominants l'intrieur de la plaquette et seront externaliss lors des tapes dactivation plaquettaire. La membrane plaquettaire est riche en acide arachidonique et comprend des glycoprotines (GP) dont les principales sont la GPIIb IIIa et la GP Ib ainsi que des rcepteurs divers, dont le plus important est le rcepteur la thrombine. - sous la membrane plaquettaire on trouve un rseau musculo-squelettique (micro fibrilles d'actine et de myosine) qui constitue une vritable musculature pour la plaquette doue de mouvements propres et un squelette (micro tubules) qui contribue maintenir la forme discode de la plaquette. - l'intrieur des plaquettes on trouve, dans le cytoplasme, deux rseaux de canaux : - le systme canaliculaire ouvert, fait de profondes invaginations de la membrane plaquettaire, permettant une communication rapide entre des lments extra cellulaires et l'intrieur des plaquettes - le systme tubulaire dense, lieu de stockage du calcium. Dans le cytoplasme on reconnat galement des granulations de trois types : - granules denses (ATP, ADP, srotonine et calcium), - granules alpha (facteur 4 plaquettaire, beta thromboglobuline, facteur Willebrand et de trs nombreuses autres substances), - grains lysosomiaux (hydrolases, phosphatases). Ces produits stocks pourront tre librs rapidement en grande concentration l o se droule le processus d'hmostase. 2.1.3. Facteur von Willebrand (vWF) Le vWF est un polymre htrogne compos de multimres de poids variable (0,5 15 x 10 6 Daltons). Janvier 2007 J. F. Schved

H3-Hmostase Il est synthtis par les cellules endothliales et les mgacaryocytes. Il est prsent dans le plasma, les plaquettes et le sous-endothlium. Dans le plasma, il circule li au facteur antihmophilique A (facteur VIII ou FVIII) qu'il protge contre la protolyse. Ainsi, une diminution importante du facteur Willebrand entranera une diminution du FVIII. 2.1.4. Fibrinogne Cette molcule est un dimre. Chaque monomre est compos de trois chanes (alpha, bta, gamma). La molcule du fibrinogne comporte un domaine central E et deux domaines latraux D. Le fibrinogne interviendra dans l'hmostase primaire mais aussi dans la coagulation. 2.2. Le droulement de lhmostase primaire Ds qu'une brche vasculaire se constitue, le processus d'hmostase primaire se met en jeu. 2.2.1. Le temps vasculaire La premire raction de l'organisme est une vasoconstriction localise qui peut soit arrter les hmorragies, soit au moins rduire le flux sanguin et modifier les conditions hmodynamiques, favorisant le processus d'hmostase (concentration leve de cellules et de substances du fait de la rduction de la lumire vasculaire, modification du rgime d'coulement avec perte de l'coulement laminaire, ce qui, du fait des turbulences gnres, favorisera les interactions molculaires et cellulaires). 2.2.2. L'adhsion plaquettaire Les plaquettes ds leur sortie du vaisseau adhrent la structure sous endothliale mise nu par la brche vasculaire. L'adhsion se produit en grande partie par la GP Ib qui se colle au sous endothlium grce au facteur Willebrand qui sert de ciment. Une premire couche monocellulaire de plaquettes se constitue ainsi. Les plaquettes adhrentes s'activent et recrutent d'autres plaquettes circulantes. 2.2.3. L'agrgation plaquettaire Sur la premire couche de plaquettes se fixent d'autres plaquettes. Les GP IIbIIIa de surface, lors de l'activation plaquettaire subissent une modification conformationnelle qui leur permet de fixer le fibrinogne en prsence de calcium. Lagrgation plaquettaire se fait ainsi grce au fibrinogne qui tablit des ponts entre les plaquettes, crant un premier thrombus fragile (agrgation rversible). Grce la libration des enzymes et du contenu granulaire des plaquettes, le caillot se solidifie (agrgation irrversible), constituant le thrombus blanc ou clou plaquettaire.

3. Coagulation
Le thrombus plaquettaire est fragile. Il doit donc tre consolid. La coagulation comme l'hmostase

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MB7 : Hmatologie primaire met en jeu des cellules et des facteurs plasmatiques. 3.1. Cellules et facteurs 3.3.1. Elments cellulaires La coagulation ne peut se drouler sans la prsence de cellules (notamment les cellules endothliales, les monocytes et les plaquettes) ou de N Facteur certains de leurs constituants. Les cellules endothliales et les monocytes, aprs Facteur I stimulation par certaines cytokines ou des fac- Facteur II teurs physico-chimiques, peuvent exprimer leur surface le facteur tissulaire (FT) qui est Facteur V Facteur VII l'lment dclenchant majeur de la coagulation. Lorsque les plaquettes sont actives, les Facteur VIII Facteur IX phospholipides anioniques membranaires (noFacteur X tamment la phosphatidylsrine) sont externaliFacteur XI ss et servent de surface de catalyse aux rac- Facteur XII tions de coagulation. Les plaquettes (tout Facteur XIII comme les monocytes) peuvent aussi librer dans le milieu plasmatique de petits fragments de membrane appels microvsicules capables elles aussi de supporter le phnomne de coagulation et donc de l'amplifier. Enfin, les fibroblastes sont galement capables d'exprimer le FT et de synthtiser tout comme les cellules musculaires de nombreux facteurs impliqus dans la coagulation. 3.1.2. Elments non cellulaires : facteurs de coagulation et leurs inhibiteurs Les facteurs de coagulation sont des pro-enzymes synthtiss par l'hpatocyte (tableau 1). Ceci explique les dsordres hmorragiques chez les cirrhotiques ou les personnes atteintes d'une insuffisance hpatocellulaire. Le FVIII fait exception cette rgle : son taux reste normal ou augment. Il existe toujours au moins deux formes pour ces facteurs: une forme non active (exemple facteur II: prothrombine) et une forme active (exemple facteur IIa: thrombine). Chaque facteur l'tat activ pourra soit activer un autre facteur soit modifier certaines protines impliques ou non dans la coagulation. Certains de ces facteurs portent des rsidus gamma-carboxyls qui leur permettent de fixer le calcium et de se lier aux membranes phospholipidiques. Il s'agit des facteurs II, VII, X, IX (habituellement dsigns par PPSB du nom de leurs initiales : Prothrombine, Proconvertine, facteur Stuart, facteur antihmophilique B), et de certains inhibiteurs: protine C, protine S. La Gamma-carboxylation ncessite la prsence de vitamine K d'o le nom de facteur vitamine K dpendant. Ainsi, un patient porteur d'une avitaminose K ou recevant un traitement appel antivitamine K aura une diminution de synthse de ces facteurs. A la place circulent des substances appeles PIVKA (Protein Induced by Vitamine K Absence ou Antagoniste): PIVKA VII, PIVKA II, PIVKA X, PIVKA IX : ce sont des prcurseurs non carboxyls donc inactifs car leur liaison aux phospholipides en prsence de calcium est impossible. Janvier 2007 J. F. Schved

H3-Hmostase A ct de ces facteurs existent dans le plasma des systmes inhibiteurs : systme des anti-thrombines, systme protine C- protine S, inhibiteur de la voie extrinsque (TFPI pour Tissue Factor Pathway inhibitor). Ils sont prdominants dans le plasma et rgulent en permanence le processus d'hmostase.
Tableau I: Les facteurs de coagulation Nom Fibrinogne Prothrombine Proacclrine Proconvertine Anti-hmoph A Anti-hmoph B Stuart Rosenthal Hageman Stabilisant fibrine Particularit Absent du srum Vit K dpendant Absent du srum Vit K dpendant Absent du srum Vit K dpendant Vit K dpendant Demi-vie 4-6 jours 3-4 jours 12-36 h 4-6 h 10-16 h 24 h 1-2 jours 1-2 jours 2-3 jours 3-7 jours Taux minimum ncessaire 0,5 1 g/l 40 % < 5 % dans srum 10-15 % 5-10 % 30-40% 30-40% 10-20% 30% 0% ? 2%

3.2. Droulement du processus de coagulation in vivo La coagulation est une cascade de ractions enzymatiques aboutissant la formation de fibrine. L'enzyme central permettant de transformer le fibrinogne en fibrine est la thrombine. Le processus de formation de la thrombine est complexe avec une srie d'activations enzymatiques qui surviennent la surface des phospholipides membranaires des plaquettes, cellules endothliales ou monocytes (fig3). 3.2.1. La conception classique du phnomne de coagulation comportait deux voies d'activation : - La voie intrinsque dans laquelle tous les lments ncessaires de la coagulation sont prsents dans le plasma sans apport extrieur. Cette voie s'active en prsence de surface mouillable comme le verre. - La voie extrinsque qui pour tre active ncessite la prsence d'lments tissulaires appels thromboplastine tissulaire. Le droulement de la coagulation in vivo ne respecte pas cette distinction voie intrinsque - voie extrinsque. Cette conception duelle de la coagulation correspond en fait aux processus de coagulation in vitro et sera trs utile pour lexploration de la coagulation car la voie intrinsque (ou endogne) et la voie extrinsque (ou exogne) sont respectivement explores par le temps de cphaline active et le temps de Quick. C'est donc sur ce schma que pourra se faire le raisonnement diagnostique d'interprtation des tests de coagulation bien que ce schma ne correspond pas la ralit in vivo. 3.2.2. Conception actuelle de la coagulation in vivo Le dclenchement de la coagulation Il est admis que l'lment dclenchant de la coagulation in vivo est le FT. Ce dernier est un rcepteur membranaire de trs haute affinit pour le facteur VII (FVII). Il est normalement absent de la circulation

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MB7 : Hmatologie sanguine mais est exprim au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des fibroblastes et sera donc expos lors d'une brche vasculaire. Il peut aussi tre exprim par les monocytes ou les cellules endothliales dans certaines circonstances pathologiques. Lorsque le FT se trouve en contact du sang, il active le FVII circulant en formant un complexe: [FVII activ - FT]. Il existe une toute petite quantit pralable de FVII dj activ dans le plasma mais qui en labsence de FT a trs peu dactivit enzymatique. A partir de la formation du complexe, deux voies d'activation sont possibles : - Quand le FT est en excs, le complexe [FVII activ - FT] active directement le facteur X (FX). Cette voie peut tre rapidement inhibe par linhibiteur de la voie du facteur tissulaire, le TFPI. - Quand le FT est en faible quantit (ou l'inhibition par le TFPI prpondrante), le complexe [FVII activ - FT] active alors le facteur IX (FIX). L'accumulation de FIX activ en prsence de son cofacteur le facteur VIII (FVIII) activ, de phospholipides et d'ions calcium (complexe antihmophilique) permettra secondairement l'activation du FX en FX activ. Le FIX ou facteur antihmophilique B et le FVIII ou facteur antihmophilique A sont deux facteurs extrmement importants en pathologie. La thrombinoformation Quelle que soit la voie emprunte in vivo, le point central sera la gnration de FX activ. Le FX activ en prsence de facteur V activ, de phospholipides des membranes cellulaires, et de calcium, s'appelle le complexe prothrombinase. Le complexe prothrombinase active la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). La thrombine est une enzyme extrmement puissante. Son principal substrat est le fibrinogne.
HHPM, KP, XII XIIa XI XI a IX Facteur Tissulaire (FT) VII FT- VIIa

H3-Hmostase FXIa (voir rle du systme contact) (Fig 3). Elle active galement le facteur XIII qui va jouer un rle majeur dans la stabilisation du caillot. La fibrinoformation Ds qu'apparaissent des traces de thrombine, le processus de coagulation s'amplifie jusqu' la formation d'un rseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges (thrombus rouge) (Fig 4).
A B A B

Fibrinogne
D

FIIa
Monomres de fibrine
D E D D E

Libration des Fibrinopeptides A et B


D

E D

D D D E D D E

E D E D D

D D E D D E

E D E D D D

D E

E D

Fibrine Instable

FXIIIa
D E D D D E E D D

Fibrine Stabilise

Fig 4 : La fibrinoformation La thrombine (FIIa) clive deux petits peptides (fibrinopeptides A et B) sur la molcule de fibrinogne, librant des sites de liaison. Cette molcule de fibrinogne modifie est alors appele monomre de fibrine et va pouvoir sorganiser en rseau dans les diffrents plans de lespace. Ce rseau de fibrine sera stabilis par des liaisons covalentes gnres par le facteur XIII activ.

VIII

VIIIa IXa

Va Xa Fibrinogne

II ------> IIa
XIIIa LA THROMBINE LA THROMBINE

Fibrine

Fig 3 : Coagulation in vivo, rle central de la thrombine La thrombine est lorigine de plusieurs boucles de rtroactivation amplifiant sa propre gnration.

Le rle du systme contact Dans le schma actuel de la coagulation in vivo, le systme contact parat jouer un rle limit. Le systme contact est compos de 4 facteurs : le facteur XII (FXII), la prkallicrine, le kininogne de haut poids molculaire et le facteur XI (FXI). L'activation du systme contact peut tre dclenche par le contact du FXII avec une surface charge ngativement mouillable ou certains composs biochimiques. Un dficit mme complet en l'un des 3 premiers facteurs : FXII, prkallicrine, kininogne de haut poids molculaire, entrane des allongements trs importants du temps de cphaline activ sans hmorragie. Ces lments ne paraissent donc pas indispensables la coagulation in vivo. En revanche, les dficits en FXI peuvent s'accompagner de syndromes hmorragiques en particulier lors d'intervention sur la sphre ORL ou le petit bassin. Ceci est d au fait que le FXI participe la gnration de thrombine grce une boucle de rtro-activation (Fig 3). Lors de dficit en FXI, cette boucle ne fonctionne plus expliquant en partie les syndromes hmorragiques. 3.2.3. Rle du calcium Cet lectrolyte est indispensable la coagulation. Cette proprit est utilise lors des prlvements sanguins. Pour viter la coagulation du sang dans le tube, il suffit de prlever sur un chlateur du calcium (EDTA, citrate). Pour ltude de lhmostase, le pr-

Une molcule de thrombine peut coaguler 1 000 fois son poids de fibrinogne. La thrombine, outre son action sur le fibrinogne, catalyse sa propre gnration en favorisant la gnration de FVIIIa, FVa et Janvier 2007 J. F. Schved

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MB7 : Hmatologie lvement doit tre effectu sur lanticoagulant de rfrence: le citrate 0,109 M. Aprs centrifugation, le surnageant est le plasma; Celui-ci comprend tous les facteurs de coagulation et sert de support aux tests de coagulation effectus au laboratoire. Par contre en prsence de calcium et d'un activateur de la coagulation (facteur tissulaire ou surface mouillable), le sang coagule. Si lon limine le caillot, il reste non plus du plasma mais du srum : le srum diffre du plasma par l'absence de certains facteurs de coagulation qui sont compltement consomms lors de la coagulation (cas du fibrinogne, du FV et du FVIII). Le srum est incoagulable, et ne peut pas tre utilis pour les examens classiques de coagulation. 3.3. Rgulation de la coagulation : le rle des inhibiteurs (Fig. 5) Le systme de la coagulation plasmatique a tendance s'activer spontanment. Il est trs important pour l'organisme que les enzymes forms lors de l'activation de la coagulation (thrombine, FX activ) ne circulent pas dans le plasma car ils risqueraient d'entraner une activation diffuse de la coagulation et un processus pathologique grave. Pour viter ceci et maintenir leur quilibre, chaque facteur activ a son inhibiteur. On connat trois systmes inhibiteurs : le systme de l'antithrombine, le systme Protine CProtine S, et le TFPI. l'antithrombine (anciennement appele antithrombine III: ATIII) inhibe principalement le facteur II activ mais aussi le FX activ, le FIX activ et partiellement le FXI activ. Son activit anticoagulante est augmente de faon trs importante par l'hparine (utilis en thrapeutique). Les dficits en antithrombine sont des maladies svres responsables de thromboses rptition (thromboses veineuses, embolies pulmonaires).Il existe un autre inhibiteur de la thrombine dont l'importance physiologique est peu connue et probablement minime : le second cofacteur de l'hparine. le systme Protine C-Protine S : La protine C (PC) circule sous forme inactive. Elle peut tre active par la thrombine en Protine C active (PCa) condition que la thrombine soit fixe sur un rcepteur appel la thrombomoduline. La PCa est un inhibiteur trs puissant des facteurs Va et VIIIa. Son action est augmente par une autre substance circulant dans le sang, la Protine S (PS). Il est intressant de noter que la PC et la PS sont des facteurs vitamine K dpendants. Il existe des dficits en PC et PS exposant les sujets atteints un risque de thrombose. Dans les substrats de la PCa, le plus important parat tre le FV activ. Certains individus prsentent une anomalie du FV qui rend le FV activ insensible l'action neutralisante de la PCa : on parle de rsistance la Protine C active (RPCA). Cette anomalie est trs frquente (~ 3 % de la population dans le Sud de la France). Janvier 2007 J. F. Schved

H3-Hmostase Elle est associe une anomalie molculaire sur le gne du FV appel FV Leiden (ou mutation R506Q). Les sujets porteurs de cette mutation ont un risque augment de thromboses veineuses. le TFPI (tissue factor pathway inhibitor): On a longtemps cherch quel pouvait tre l'inhibiteur du facteur VII activ. Il n'y a pas d'inhibiteur du facteur VII activ mais un inhibiteur appel TFPI qui inhibe l'activation du facteur X par le complexe [facteur VII activ facteur tissulaire]. Ceci explique que, dans le plasma, circule un peu de facteur VII activ.
Facteur Tissulaire (FT) XII -> XII a XI -> XI a
AT

FT- VIIa IX TFPI

VII

VIII

VIIIa IXa

AT
V Va Xa Fibrinogne

PCa PS

II --------> IIa
XIIIa

Fibrine

Fig 5: Les inhibiteurs de la coagulation Il y a 3 systmes inhibiteurs principaux: lantithrombine (ATIII), le systme protine S - protine C, et linhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI)

4. La fibrinolyse
La fibrinolyse est le troisime temps de l'hmostase. Elle tend empcher l'installation mais surtout l'extension du caillot en dtruisant les polymres de fibrine. Lorsque le caillot est form, la fibrinolyse physiologique permet de le repermabiliser. 4.1. Les acteurs de la fibrinolyse 4.1.1. Facteurs plasmatiques La fibrinolyse fait intervenir une substance circulant sous forme inactive dans le plasma: le plasminogne, synthtis par le foie. Sous l'influence d'activateurs, le plasminogne se transforme en plasmine qui est une enzyme protolytique trs puissante, capable de dgrader le caillot de fibrine mais aussi de dtruire le fibrinogne, voire d'autres facteurs de coagulation. L'activation du plasminogne en plasmine se fait grce des activateurs de deux types : - la voie de lactivateur tissulaire du plasminogne (t-PA). Cette substance est synthtise de faon quasi exclusive par la cellule endothliale qui la libre sur le site du caillot lors de tout phnomne d'agression.

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MB7 : Hmatologie - la voie de la pro-urokinase-urokinase (U-PA) La forme circulante est la pro-urokinase synthtise par les cellules rnales et d'autres cellules parenchymateuses. La pro-urokinase s'active en urokinase essentiellement au contact du caillot de fibrine. Le systme fibrinolytique est rgul par deux types dinhibiteurs : - inhibiteurs de la plasmine : alpha 2 antiplasmine, alpha 2 macroglobuline - inhibiteurs des activateurs du plasminogne : le PAI-1 est l'inhibiteur surtout du t-PA et le PAI-2, prsent essentiellement chez la femme enceinte, est inhibiteur de l'urokinase. 4.1.2. lments cellulaires Il s'agit en particulier des monocytes et des cellules endothliales qui d'une part synthtisent des facteurs activateurs (tPa) ou inhibiteurs de la fibrinolyse (PAI) mais d'autre part, portent la surface ou peuvent exprimer lorsqu'elles sont actives des rcepteurs pour le plasminogne ou les activateurs du plasminogne, ou bien des inhibiteurs. Ainsi le processus de fibrinolyse sera beaucoup plus efficace lorsque des lments cellulaires sont prsents, et qu'ils permettent d'obtenir des concentrations d'activateur ou d'inhibiteur trs importantes in situ. 4.2. Le droulement En l'absence de fibrine, le plasminogne circulant est inactif (proenzyme). Le t-PA circulant est li son inhibiteur (PAI-1) et la pro-urokinase circulante est galement peu active. Ds que se forment des traces de fibrine, la cellule endothliale libre du t-PA parfois en quantit trs importante (phnomne favoris par l'hypoxie, la stase, l'acidose ou certaines cytokines). Le t-PA qui a une forte affinit pour la fibrine, active le plasminogne en plasmine (uniquement au niveau du caillot de fibrine, et non pas dans le courant plasmatique). De mme la prsence de fibrine favorise l'activation de la pro-urokinase en urokinase. Par ailleurs, les monocytes, activs par diffrentes cytokines, (interleukine-1, TNF) expriment leur surface diffrents rcepteurs dont le rcepteur l'urokinase. En fixant l'urokinase, ils participeront la destruction du caillot de fibrine. Au niveau du caillot, la plasmine gnre dgrade la fibrine en produisant des fragments trs htrognes, appels PDF (Produits de Dgradation de la Fibrine). Certains PDF sont spcifiques de la fibrine : ce sont les D-Dimres (ce nom leur a t donn car ils portent tous la structure D-D) (Fig 6). Lorsque la plasmine est en excs, elle passe dans le courant plasmatique o elle est aussitt neutralise par les inhibiteurs de la plasmine : alpha 2 antiplasmine, alpha 2 macroglobuline. Ceci contribue localiser le processus de fibrinolyse au niveau du caillot de fibrine.

H3-Hmostase

PAI-1 PAI-2

t -PA u -PA
Plasminogne

Alpha2AP

Plasmine

Fibrinogne

Fibrine

PDF

Fig 6 : Coagulation et fibrinolyse PDF : Produits de dgradation de la fibrine et du fibrinogne.

5. Synthse
Le processus d'hmostase primaire et de coagulation aboutit la formation d'un caillot alors que la fibrinolyse tend le dtruire. Il y a donc un quilibre permanent entre d'un ct l'hmostase primaire et la coagulation et d'un autre ct la fibrinolyse. Cet quilibre s'appelle la balance coagulolytique. Une hmorragie peut tre due soit un dfaut de l'hmostase primaire (thrombopnie : diminution du taux de plaquettes ; thrombopathie : altration des fonctions plaquettaires), soit une coagulopathie (absence d'un ou plusieurs facteurs de coagulation), soit un excs de fibrinolyse (excs d'activation ou dfaut d'inhibiteurs). Une thrombose peut tre due une activation excessive de la coagulation favorise par un dficit des inhibiteurs de la coagulation. Thoriquement, les hypofibrinolyses peuvent tre aussi responsables de thrombose. Rcemment les excs de facteurs de la coagulation notamment de FVIII ont t dcrits comme favorisant le risque de thrombose veineuse. Il est intressant de constater que des cellules voire des molcules ont une certaine dualit dans l'hmostase: ainsi la cellule endothliale participe l'hmostase primaire par la synthse de facteur Willebrand et l'inhibe par la synthse de prostacycline. Elle peut activer la coagulation en exprimant sa surface du facteur tissulaire mais peut aussi l'inhiber en exprimant de la thrombomoduline. De mme pour la fibrinolyse, elle synthtise un activateur, le t-PA et son inhibiteur: le PAI-1. Cette dualit se retrouve, curieusement, sur certaines molcules: ainsi la thrombine est l'enzyme cl de la coagulation: c'est elle qui transforme le fibrinogne en fibrine, et nous avons vu aussi, qui amplifie sa propre gnration par des boucles de rtro-activation. A l'oppos, la thrombine, en prsence de thrombomoduline, active la protine C et se comporte donc comme un anticoagulant.

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