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ACTUALIZACIN
Dermatosis neutroflicas
I. Aldanondo Fernndez de la Mora, A. Marquet Ryan, M. Fernndez Lorente y E. Muoz Zato
Servicio de Dermatologa y Venereologa Medicoquirrgicas. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
PUNTOS CLAVE Concepto. Las dermatosis neutroflicas son un grupo muy heterogneo de enfermedades que presentan en la histologa un infiltrado inflamatorio neutroflico estril. Se sospecha que tienen una patogenia comn, ya que todas presentan una clnica, histologa, asociaciones y tratamientos similares. En su espectro clnico hay dos extremos: las placas del sndrome de Sweet y las lceras del pioderma gangrenoso. Sndrome de Sweet. Se define por la aparicin de unas lesiones cutneas de histologa caracterstica junto con al menos 2 criterios menores (fiebre, neutrofilia, excelente respuesta a corticoides o yoduro potsico). Puede ser idioptico, deberse a la administracin de ciertos frmacos como G-SCF o asociarse a una neoplasia. Se trata con corticoides o yoduro potsico, y la respuesta es llamativamente rpida y eficaz. Pioderma gangrenoso. Es una enfermedad idioptica que se caracteriza por la aparicin de ndulos o pstulas dolorosos que se ulceran y dan lugar a lceras de halo violceo que crecen centrfugamente. Se describen varias formas clnicas (ulcerativa, pustulosa, ampollosa, vegetante y pioestomatitits vegetans). Es muy frecuente la asociacin del pioderma gangrenoso con la enfermedad inflamatoria intestinal. Su histopatologa no es especfica, y cambia segn el tiempo de evolucin de la lesin y del lugar donde se toma la biopsia. El tratamiento de eleccin del pioderma gangrenoso son los corticoides sistmicos y la ciclosporina. Pueden usarse otros citostticos cuando no hay respuesta. El pronstico es impredecible. Existen otras muchas dermatosis neutroflicas menos frecuentes, que se describen someramente en esta revisin.
Concepto
Las dermatosis neutroflicas son un grupo muy heterogneo de enfermedades que se caracterizan por presentar en la histologa un infiltrado inflamatorio neutroflico estril. Las dermatosis neutroflicas clsicas incluyen los procesos con un denso infiltrado inflamatorio de neutrfilos en la dermis, distribuido alrededor de los vasos y sin evidencia de vasculitis (tabla 1)1. Otros autores limitan este concepto a las dermatosis ricas en neutrfilos que pueden presentarse en el mismo individuo de forma simultnea o en el curso de la enfermedad. Suele tratarse de enfermedades que presentan clnica, histologa, asociaciones y tratamientos similares, y de las que se sospecha una patogenia comn. En su espectro clnico hay dos extremos: las placas del sndrome de Sweet y las lceras del pioderma gangrenoso1.
Sndrome de Sweet
Concepto
El sndrome de Sweet agrupa una constelacin de hallazgos clnicos, patolgicos y de laboratorio que fueron inicialmente descritos como dermatosis neutroflica febril aguda (Dr. Robert Douglas Sweet, 1964). Se define por las caractersticas siguientes: fiebre, neutrofilia, lesiones cutneas eritematosas, edematosas, dolorosas, en forma de ppulas, ndulos o placas (fig. 1.), que presentan un denso infiltrado en dermis superior de neutrfilos maduros y que se localizan con ms frecuencia en los miembros superiores, la cabeza y el cuello (tabla 2). Las lesiones cutneas pueden ser recurrentes (Sweet crnico). Adems, puede presentar tambin lesiones mucosas y afectacin de otros rganos (hueso, sistema nervioso central, ojos, riones, intestino e hgado, corazn, bronquios, pulmones y msculo). Responde rpidamente a trata-
miento esteroideo, que se considera de eleccin, aunque existen otros frmacos tiles.
Clasificacin clnica
El sndrome de Sweet se clasifica segn el contexto clnico en que se instaura. Hay un Sweet clsico o idioptico, que pueMedicine 2006; 9(47): 3083-3089
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TABLA 2
Versin revisada por Van der Driesch (1994) de los criterios diagnsticos de Su y Liu para el diagnstico del sndrome de Sweet
Criterios mayores: (deben cumplirse los 2) Instauracin brusca de placas o ndulos dolorosos, eritematosos, con vesculas, pstulas o ampollas Infiltrado predominantemente neutroflico en dermis, sin vasculitis leucocitoclstica Criterios menores (deben cumplirse al menos 2) Cuadro precedido por una infeccin inespecfica de vas respiratorias superiores o gastrointestinal o tras vacunacin o asociado con: Enfermedades inflamatorias como las enfermedades autoinmunes crnicas o infecciones Discrasias hematolgicas o tumores malignos slidos Acompaado por perodos de malestar general y fiebre de ms de 38C Valores de laboratorio durante la instauracin (3 de 4): ESR > 20 PCR elevada Neutrfilos > 70% Leucocitos > 8.000 Respuesta excelente al tratamiento sistmico con corticoides o yoduro potsico
ESR: velocidad de sedimentacin globular; PCR: protena C reactiva.
de asociarse a infecciones del tracto respiratorio superior, gastrointestinales, colecistitis y embarazo. Tambin se ha descrito asociado a policondritis recidivante2. El sndrome de Sweet asociado a neoplasias se define cuando la instauracin del cuadro se asocia temporalmente con el diagnstico de una neoplasia desconocida hasta el momento o con una recurrencia de una neoplasia previa. Por ltimo, se describe el sndrome de Sweet por frmacos, que debe cumplir 5 criterios: adems de fiebre, lesiones cutneas y hallazgos anatomopatolgicos tpicos, una relacin temporal prxima con la toma del frmaco o recidiva tras la reintroduccin del mismo y resolucin de las lesiones tras la retirada del frmaco o tras el tratamiento con corticoides sistmicos. El frmaco ms frecuente es el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-SCF.) Otros frmacos son minociclina, nitrofuranto3084
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Tratamiento
No farmacolgico Hay pacientes con formas clsicas de sndrome de Sweet en los que se produce la remisin espontnea, en semanas o meses, sin dejar cicatriz. En pacientes con una neoplasia hematolgica subyacente, el tratamiento satisfactorio de sta da lugar a la remisin espontnea del Sweet. La ciruga de la enfermedad subyacente produce efectos similares (amigdalectoma en paciente que desarrollaba lesiones con cada episodio de amigdalitis, nefrostoma en paciente con insuficien-
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DERMATOSIS NEUTROFLICAS
cia renal crnica litisica, reseccin de tumores slidos, etc.). La suspensin del frmaco desencadenante de un sndrome de Sweet tambin suele seguirse por una rpida remisin de los sntomas, que puede acelerarse con esteroides tpicos y/o sistmicos. Farmacolgico Los corticoides sistmicos se consideran el tratamiento de eleccin del sndrome de Sweet. Adems, los corticoides tpicos o intralesionales pueden resultar tiles como coadyuvantes o incluso en monoterapia. La dosis es de 0,5-1 mg/kg/da en dosis nica matutina de prednisona. En algunos pacientes es necesario mantener de forma prolongada dosis bajas diarias o a das alternos para evitar las recidivas (10-30 mg/da). En ocasiones se han usado bolos intravenosos de metilprednisolona, en formas clnicas refractarias o recurrentes tras suspender el tratamiento o reducir su dosis. El tratamiento con yoduro de potasio o con colchicina suele ser muy eficaz, con rpida resolucin de los sntomas y de las lesiones. Estos frmacos se consideran de eleccin en pacientes en los que los esteroides estn contraindicados. El yoduro de potasio se administra en tres dosis diarias de 300 mg, y la respuesta suele ser extraordinaria, con resolucin de los sntomas en 3 a 5 das. La colchicina se da en dosis de 0,5 mg, 3 veces al da. Despus se baja la dosis cuando se inicia la mejora, hasta suspenderla; la mayor parte de los pacientes estn curados a los 7 das. Se han descrito resultados satisfactorios con indometacina, clofacimina, dapsona y ciplosporina. La indometacina y la clofacimina parecen ser menos eficaces que los esteroides, el yoduro de potasio y la colchicina. La ciclosporina (140 mg/da como dosis inicial) se ha usado tanto como tratamiento de primera lnea, como para reducir la dosis de esteroides o como rescate tras un primer fracaso teraputico. La dapsona es un potente agente antiinflamatorio, til para todas las enfermedades de la piel en que estn implicados los neutrfilos. Puede utilizarse en monoterapia o con otros frmacos. Cuando se utiliza la dapsona o la ciclosporina, debe hacerse un seguimiento analtico estrecho para monitorizar sus posibles efectos adversos. Cuando las lesiones estn sobreinfectadas o impetiginizadas, el tratamiento con antibiticos sistmicos con actividad estafiloccica produce una mejora parcial de la clnica. Los antibiticos tambin son tiles en las formas de Sweet (fig. 2) asociadas a procesos de base infecciosa. Existen dos casos aislados con respuesta satisfactoria a etetrinato o interfern-. En ambos pacientes no slo mejor el Sweet, sino tambin su proceso hematolgico de base.
Epidemiologa
Es una enfermedad infrecuente. Los picos de incidencia se sitan entre los 20 y los 50 aos y es ms frecuente en mujeres. La frecuencia en nios y adolescentes es slo del 4%, y en el 74% se asocia a patologa subyacente6.
Patogenia
Inicialmente se consider una enfermedad bacteriana de pacientes inmunocomprometidos. Hoy ya no se considera una enfermedad infecciosa y su etiologa sigue siendo desconocida. Existen varias teoras: Filbright et al propusieron que se trataba de una respuesta inmune aberrante a un estmulo an desconocido. En los ltimos aos se ha avanzado mucho en el conocimiento de las interacciones de los neutrfilos con su microambiente. El anlisis celular de los piodermas ha puesto de manifiesto que existe una expresin aberrante de las integrinas de los neutrfilos y que stos no migran normalmente en los enfermos con pioderma gangrenoso. Adems se expresan niveles anormalmente altos de elafina (inhibidor de la elastasa liberado por los queratinocitos), al parecer como consecuencia de citocinas producidas por los neutrfilos, como interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral- (TNF- ). Es una va que se cree implicada en la proteccin de la epidermis frente a la infiltracin neutroflica y que en estos pacientes no funciona, permitindose la necrosis tisular. En el caso del sndrome PAPA (pioderma gangrenoso, acn qustico y artritis asptica piognica), se ha identificado una alteracin localizada en el brazo largo del cromosoma 15 que se transmite de forma autosmica dominante.
Pioderma gangrenoso
Es una enfermedad inflamatoria, destructiva, de la piel que se caracteriza por la aparicin de ndulos o pstulas dolorosos, que rpidamente dan lugar a lceras de halo violceo y tamao y profundidad variable, que crecen gradualmente. Puede presentarse de forma aislada o asociado a otras patologas sistmicas (17% a 74% de los casos)5 como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades reumticas, hematolgicas o neoplsicas.
Clnica
Las lesiones suelen localizarse en las piernas, especialmente en la zona pretibial. Esto podra deberse a la tendencia de la enfermedad a aparecer en reas de traumatismos. De todas formas no es raro encontrar ulceraciones sin antecedente
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traumtico. Pueden aparecer en otras localizaciones (pecho, manos, tronco, cabeza y cuello, as como piel periostomal). En casos muy severos se ha descrito tambin la afectacin del tracto respiratorio superior. La forma clnica fundamental del pioderma es una lcera con borde inflamatorio elevado y lecho necrtico. Comienza como un ndulo doloroso profundo o como una pstula hemorrgica superficial, de novo o tras un mnimo traumatismo. Las lesiones se abren y se ulceran emitiendo un exudado hemorrgico y purulento. El borde suele ser irregular, elevado, violceo o rojizo. Con frecuencia est interrumpido, mal definido, perforado y a la presin libera pus. El lmite de progresin de la lcera est rodeado por un halo de eritema brillante y puede expandirse muy rpidamente por unas zonas y ms lentamente por otras, lo que da lugar a una morfologa serpiginosa. La profundidad es variable, y puede alcanzar la grasa e incluso la fascia. Suele tratarse de lesiones aisladas, pero en ocasiones se agrupan y pueden coalescer. Pueden aparecer, de forma simultnea o consecutiva, en varios puntos. Se han descrito 2 patrones de evolucin. Uno con una instauracin explosiva, progresin rpida, dolor, sintomatologa sistmica y fiebre, en la que las lesiones cutneas se caracterizan por la formacin de ampollas hemorrgicas, supuracin y necrosis extensa, as como unos mrgenes ulcerosos difusos con un halo muy inflamatorio. Existe un segundo patrn evolutivo de progresin lenta e indolente. Desde la instauracin puede apreciarse tejido de granulacin en el lecho, formacin de costras e incluso hiperqueratosis en los mrgenes. Crece despacio, extendindose sobre grandes superficies a lo largo de los meses. Es caracterstico que se cure de forma espontnea en algunas zonas, mientras progresa por otras. Ambos tipos pueden, a lo largo de su evolucin, remitir y curar, dejando cicatrices finas y atrficas. Existe una forma de pioderma que se origina en la grasa subcutnea y que se presenta como una paniculitis extremadamente dolorosa y supurativa. La ulceracin de las lesiones y la progresin centrfuga, si se producen, dan la clave para el diagnstico. Se han descrito otras formas clnicas: una forma vegetante que se denomina pioderma granulomatoso superficial por presentar lesiones ulceradas y verrugosas y una histologa ms granulomatosa. Inicialmente esta entidad se describi como pioderma maligno y la mayora de los casos resultaron ser granulomatosis de Wegener. Otra forma es la pioestomatitis vegetans, considerada por la mayora de los autores como una variante de pioderma gangrenoso. Es un
proceso de la mucosa oral, vegetante y pustuloso que suele asociarse a lesiones cutneas vegetantes y ulceradas y a enfermedad inflamatoria intestinal (tabla 3). Las pstulas de la mucosa oral se erosionan y dejan lceras en rastro de caracol. Las lesiones de la piel se inician como ppulo-pstulas eritematosas y costrosas de crecimiento centrfugo, que llegan a formar placas anulares de gran tamao. Esta erupcin es asimtrica y suele localizarse en axilas, regin genital y cuero cabelludo. Las lesiones cutneas pueden aparecer coincidiendo con las lesiones mucosas. La histologa se caracteriza por microabscesos epiteliales y subepiteliales de neutrfilos y eosinfilos y un discreto infiltrado inflamatorio perivascular en la dermis profunda. En general, en el pioderma gangrenoso, las lesiones ms profundas tienen peor pronstico que las superficiales. El dolor es el principal sntoma y es responsable de la morbilidad y de la prdida de calidad de vida. Existen factores que pueden exacerbar la clnica e inducir la formacin de nuevas lesiones por un fenmeno de patergia: inyecciones intradrmicas, picaduras de insecto, punciones, biopsias y ciruga. Aunque muy caracterstica, la patergia slo ocurre en el 20% de los pacientes. Los sntomas tambin pueden ser exacerbados por la administracin de yoduro de potasio, GM-CSF e interfern y, al igual que en el fenmeno de patergia, no siempre inducen un agravamiento.
Histopatologa
No es especfica ya que cambia segn el tiempo de evolucin de la lesin y del lugar donde se toma. Las lesiones iniciales muestran una foliculitis profunda supurativa con denso infiltrado neutroflico. En el centro de las lceras hay paniculitis y dermatitis neutroflica con numerosos macrfagos e histiocitos multinucleados. En el borde violceo se observa hiperplasia epidrmica con acantosis y espongiosis. En las lesiones en proceso de expansin pueden encontrarse microabscesos epidrmicos llenos de neutrfilos e intenso edema papilar. En la piel circundante hay un infiltrado inflamatorio mixto en el que predominan los linfocitos y se observan cambios vasculares como edema endotelial y angioplasia. En las lesiones en regresin, las clulas plasmticas y los macrfagos invaden la dermis y la fibrosis reemplaza a la inflamacin. Hasta en un 40% de los casos se observa vasculitis leucocitoclstica.
TABLA 3
Hallazgos de laboratorio
No hay ninguno especfico. En los pacientes con enfermedad de base pueden encontrarse datos de la actividad de sta. Suele haber aumento de la velocidad de sedimentacin y de la protena C reactiva. Los datos analticos pueden ser tiles para hacer el diagnstico diferencial con un sndrome anticardiolipina, otras
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DERMATOSIS NEUTROFLICAS
TABLA 4
Tratamiento
Los tratamientos con mayor evidencia clnica son los corticoides sistmicos (en la fase inicial entre 100 y 200 mg diarios) y la ciclosporina (sobre todo como tratamiento de mantenimiento). En pacientes que no responden a esteroides, se asocia a stos un frmaco citotxico, como la azatioprina, ciclofosfamida o clorambucil. Para reducir la dosis de corticoides una vez obtenida respuesta, se pueden combinar con sulfonas, como la dapsona, clofacimina, minociclina y talidomida. Hay algunos casos publicados con respuesta a metotrexato, colchicina, nicotina y micofenolato mofetilo, entre otros frmacos, pero la experiencia es limitada. Otros tratamientos alternativos son la aplicacin tpica de GMSCF, la gammaglobulina intravenosa y la plasmafresis. Los trasplantes de piel (injertos de piel o injertos de queratinocitos autlogos) y la aplicacin de piel obtenida por bioingeniera pueden ser tiles en determinados casos, junto con inmunosupresin sistmica. Para minimizar el riesgo de sobreinfeccin de las lceras se usan apsitos modernos para lceras. Sin embargo, la aplicacin tpica de antibacterianos se desaconseja por el riesgo de sensibilizacin y por su dudosa eficacia. En el caso de sobreinfeccin es obligado hacer un tratamiento antibitico sistmico. A pesar de los avances re-
Enfermedades Es una dermatosis neutroflica de mieloproliferativas la glndula sudorpara ecrina que Anemia aplsica se produce en pacientes bajo traTrombocitopenia esencial tamiento quimioterpico, particuEnfermedad de Hodgkin larmente con citarabina. Otros Distintos tipos de leucemia frmacos menos frecuentes son la Gammapata monoclonal bleomicina y el GM-SCF. Es una Mielofibrosis reaccin que se caracteriza por la Mieloma formacin de placas, ppulas o Linfomas no Hodgkin mculas eritematosas y blandas en Policitemia vera el tronco, cuello y miembros, que Enfermedades reumatolgicas aparecen de das a meses despus Osteoartritis del inicio del tratamiento. Estas Artritis psorisica Policondritis recidivante lesiones desaparecen de forma esArtritis reumatoide pontnea en unos das. La histoloArtritis seronegativa ga es caracterstica: infiltrado Espondilitis (distintos tipos) neutroflico que invade y rodea la Osteomielitis multifocal glndula sudorpara ecrina, con o crnica estril sin necrosis ductal o glandular. A Lupus eritematoso sistmico veces se observa un edema drmiSndrome de Takayasu co papilar. Es posible la afectacin de las glndulas apocrinas. La causa ms probable es el cmulo de elevadas concentraciones del antineoplsico en las glndulas, a travs de las cuales se secreta (se han reproducido las lesiones inyectando bleomicina en piel normal). La aparicin de esta entidad tras la administracin de frmacos no quimioterpicos (acetaminofeno) y sin la administracin de frmacos (antes o despus del diagnstico de una leucosis), hace pensar en otros mecanismos patognicos posibles, que seran similares en el caso de las formas atpicas de Sweet o de las formas ampollosas de pioderma gangrenoso asociados a discrasias hematolgicas.
Vasculitis pustulosa
Define un grupo de lesiones pustulosas sobre base purprica cuya histopatologa muestra cambios morfolgicos que abarcan desde una vasculitis leucocitoclstica hasta lesiones neutroflicas sin lesin vascular.
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extensin de extremidades, las nalgas y el abdomen. Las pstulas tienen una base eritematosa o necrtica y tienden a involucionar espontneamente en una o dos semanas. La etiologa es desconocida. La proliferacin bacteriana en el asa ciega y la formacin de inmunocomplejos podran tener un papel. Se trata con antibiticos (metronidazol, tetraciclinas). En los casos resistentes se ha recurrido a sulfona y corticosteroides sistmicos, as como a la correccin del defecto quirrgico.
Enfermedad de Behet
Las lesiones cutneas de la enfermedad de Behet pueden ser similares a un eritema nudoso o erupciones ppulo-pustulosas. Menos frecuente es la aparicin de lesiones tipo Sweet o de pstulas estriles autoinvolutivas de aparicin espontnea o por fenmeno de patergia. La histologa pone de manifiesto un denso infiltrado neutroflico sin vasculitis.
pollas hemorrgicas en el dorso de las manos. Las lesiones son clnica e histolgicamente similares a las del sndrome de Sweet, pero se diferencian de ste en la distribucin tan circunscrita y en que se observa vasculitis leucocitoclstica evidente en la biopsia. Se han descrito algunos casos en que no hay vasculitis, por lo que el trmino vasculitis pustulosa se ha sustituido por el de dermatosis neutroflica. Muchos autores consideran que esta entidad es una forma clnica del sndrome de Sweet. Otros autores consideran que la presencia o ausencia de vasculitis depende del tiempo de evolucin de las lesiones. El tratamiento es similar al del sndrome de Sweet. El uso de minociclina es controvertido. Algunas publicaciones ponen de manifiesto la posible relacin de algunos agentes sensibilizantes tpicos y el desarrollo de esta entidad (fertilizante qumico, pimientos jalapeos.) Debe hacerse diagnstico diferencial con las infecciones bacterianas, fngicas y micobacterianas (cultivos), con las reacciones medicamentosas pustulosas (halogenoderma, pioderma gangrenoso, eritema elevatum diutinum) y con el sndrome de Sweet (ausencia de sintomatologa sistmica).
Dermatosis neutroflica del dorso de las manos (vasculitis pustulosa de las manos)
Es una enfermedad descrita recientemente y que se caracteriza por la aparicin de placas eritematosas, pstulas y am3088
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DERMATOSIS NEUTROFLICAS
pueden estar relacionadas etiolgicamente. Por otro lado, la asociacin ocasional de artritis reumatoide, vasculitis leucocitoclstica y sndrome de Sweet, as como del eritema elevatum diutinum y el pioderma gangrenoso, apoya la idea de que existe un espectro comn de las dermatosis neutroflicas y algunas formas de vasculitis leucocitoclstica, y que el desarrollo de un tipo de lesin u otro dependera de la intensidad de la respuesta inflamatoria.
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