Tratamiento farmacolgico de la obesidad Pharmacological treatment of obesity

J. Salvador, C. Silva, E. Santos

Departamento de Endocrinologa y Nutricin. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona

INTRODUCCIN La obesidad es una de las enfermedades que inciden con mayor impacto sobre la salud pblica en los pases industrializados y en aquellos en vas de desarrollo. Durante las ltimas dcadas su prevalencia ha aumentado hasta alcanzar proporciones epidmicas. Actualmente, ms del 50% de la poblacin norteamericana presenta sobrepeso y el 20% es obesa1. En el momento actual existen en el mundo 250 millones de obesos, existiendo predicciones de llegar a 300 millones en el ao 20252. En Espaa, la prevalencia de obesidad es del 13,4%3. Es bien conocido que la obesidad se asocia con complicaciones cardiovasculares, respiratorias, metablicas, articulares y aumenta la probabilidad de la aparicin de algunos tipos de malignidad como el carcinoma de mama o el de colon. Estas entidades clnicas contribuyen a afectar significativamente la calidad y expectativa de vida del paciente obeso, siendo responsables en gran parte de una fraccin no desdeable del gasto sanitario4. Las bases sobre las que descansa el tratamiento de la obesidad se orientan hacia la manipulacin de la ecuacin de equilibrio energtico en un intento de conseguir un balance calrico negativo que conduzca a la reduccin del exceso de grasa corporal, que es el elemento que define la condicin de obesidad. En consecuencia, la instauracin de un plan de alimentacin hipocalrico equilibrado junto al aumento de actividad fsica y la consiguiente educacin nutricional encaminada a la adquisicin de hbitos saludables conforman el tratamiento convencional de la obesidad. El frecuente fracaso de estas medidas ha generado la necesidad de contar con recursos teraputicos adicionales que faciliten que el consumo energtico sea superior a la ingesta calrica. El tratamiento farmacolgico constituye una de las alternativas ms empleadas con este fin. NIVELES DE ACTUACIN DEL TRATAMIENTO FARMACOLGICO El conocimiento de los sistemas de regulacin del balance energtico permite establecer

tres escalones de actuacin farmacolgica: - Disminucin de la ingesta. - Modificacin del metabolismo de los nutrientes. - Incremento del gasto energtico. La progresiva profundizacin en los mecanismos que regulan el apetito y la saciedad ha permitido conocer el papel de los distintos neurotransmisores, neuropptidos y de las seales perifricas en la regulacin de la conducta alimentaria. El determinante principal de la cuanta de la ingesta es la saciedad. Las seales que determinan la saciedad provienen de aferencias nerviosas vehiculadas por el nervio vago y por mensajes humorales transmitidos por diferentes pptidos de origen gastrointestinal como colecistoquinina, pptido anlogo al glucagn, insulina, amilina y leptina entre otros. Estos pptidos a su vez actan directamente sobre las estructuras hipotalmicas responsables del control de la ingesta y/o a travs de modular la secrecin de otros pptidos igualmente activos a dicho nivel como son CRH, neuropptido Y, galanina, opiceos, o de los sistemas de neurotransmisin entre los que destacan el noradrenrgico, serotoninrgico y dopaminrgico. En la tabla 1 se observan los distintos pptidos involucrados en las seales orexignicas y anorexignicas.

Es precisamente la estimulacin de algunos sistemas de neurotransmisin el mecanismo que ms se ha aprovechado para modular farmacolgicamente el comportamiento alimentario y as aumentar la saciedad y/o disminuir el apetito. No obstante, la posibilidad de desarrollar frmacos agonistas de pptidos saciantes o

antagonistas de pptidos orexignicos es real y hoy en da gran parte de los trabajos de investigacin orientados a la obtencin de frmacos moduladores de la conducta alimentaria se dirigen a este terreno. El desarrollo de frmacos con efecto bloqueador de determinados sistemas enzimticos implicados en la digestin y absorcin de nutrientes ha permitido actuar en este nivel para reducir la asimilacin de algunos principios inmediatos y as contribuir al mantenimiento de un balance calrico negativo. La posibilidad de obtener medicamentos con efecto termognico constituye un abordaje teraputico interesante y prometedor, si bien en el momento actual la mayora de ensayos farmacolgicos en este sentido pertenece al campo de la investigacin. En la tabla 2 se observa una clasificacin de los frmacos empleados en el tratamiento de la obesidad.

FRMACOS INHIBIDORES DEL APETITO Agonistas serotoninrgicos La serotonina se ha reconocido implicada en el control del apetito y la saciedad. La activacin de la neurotransmisin serotoninrgica inhibe la ingesta alimentaria, especialmente en lo que se refiere a carbohidratos y grasas5,6. Los efectos ms significativos se han conseguido mediante frmacos que actan estimulando la accin serotoninrgica ms que la sntesis. En clnica se han empleado frmacos liberadores de serotonina, as como aquellos que inhiben su recaptacin en la sinapsis, lo que favorece la persistencia del neurotransmisor y

su interaccin con receptores postsinpticos. Fenfluramina y dexfenfluramina Inicialmente se comercializ el compuesto racmico, para sintetizarse posteriormente el ismero dextrgiro (dexfenfluramina) dotado de mayor potencia. El frmaco acta estimulando la liberacin e inhibiendo la recaptacin de serotonina en la sinapsis, no descartndose un efecto directo agonista sobre el receptor serotoninrgico7. Su dosis habitual era de 15 mg dos veces al da, lo que induca reduccin de apetito y prdida de peso significativa frente a placebo. No se comprob un efecto termognico en humanos8. Los efectos secundarios ms frecuentes eran leve sequedad de boca, astenia y sensacin de mareo. Aun cuando su eficacia clnica era significativa y su tolerancia considerada como aceptable inicialmente, fue retirado en 1997 tras observarse casos de valvulopatas, especialmente mitral y artica y de hipertensin pulmonar tras la administracin de la combinacin dexfenfluramina-fentermina9. Fluoxetina y otros inhibidores de la recaptacin de serotonina La fluoxetina es un inhibidor de la recaptacin de serotonina que interacciona dbilmente con el receptor serotoninrgico10,11. Inicialmente fue diseado como antidepresivo. A dosis de 60 mg diarios reduce la ingesta alimenticia y el peso corporal12. Su eficacia es especialmente evidente en los primeros 4-5 meses producindose con posterioridad un estancamiento o incluso recuperacin ponderal11. Adicionalmente, el frmaco mejora la sensibilidad a la insulina en diabticos tipo 2. Los efectos adversos suceden con escasa frecuencia y entre ellos destacan ansiedad, nerviosismo, insomnio, astenia, temblor, diarrea y mareo. La fluoxetina se emple como sustituto de dexfunfluramina, si bien su eficacia y tolerancia han sido inferiores a las observadas inicialmente con el dextroismero de fenfluramina. Sertralina y paroxetina son otros frmacos que pertenecen al mismo grupo funcional y que son empleados como antidepresivos. Sin embargo, la experiencia acumulada con estos dos frmacos como moduladores del comportamiento alimentario es muy inferior a la derivada del tratamiento con fluoxetina. Agonistas adrenrgicos La noradrenalina puede actuar en el ncleo paraventricular del hipotlamo a travs de la interaccin con dos tipos de receptores. La activacin del receptor b-1 inhibe el apetito, mientras que la del receptor b-2 lo estimula13. No obstante, es bien conocido que la administracin de agonistas adrenrgicos aumenta la actividad simptica e inhibe el apetito14. Este grupo de frmacos potencia la liberacin de noradrenalina y dopamina.

Tanto la anfetamina como sus derivados metanfetamina y fenmetracina fueron retirados por su capacidad de inducir adiccin15,16. Posteriormente, se ha modificado su estructura qumica con objeto de potenciar el efecto anorexiante y reducir la capacidad adictiva dando lugar a preparados como dietilpropion, mazindol y fentermina17. La fentermina se ha ensayado tanto en administracin continua como intermitente, si bien los resultados de esta ltima pauta teraputica fueron inferiores. Se ha contraindicado en pacientes con depresin. Es esencial su supresin gradual. Existen estudios en los que se confirma la eficacia de dietilpropion y mazindol. En general, la relacin beneficio/efectos secundarios es peor que la correspondiente a los frmacos de accin serotoninrgica, por lo que en los ltimos aos se han visto desplazados por estos ltimos. Entre los efectos adversos destacan insomnio, irritabilidad y nerviosismo. Agonistas serotoninrgicos y adrenrgicos Sibutramina La reciente comercializacin en Espaa de sibutramina tras la eficacia demostrada en los ensayos clnicos previos ha colocado a este frmaco en la primera fila del tratamiento farmacolgico dirigido a la inhibicin del apetito. La sibutramina es un inhibidor selectivo de la recaptacin fundamentalmente de serotonina y noradrenalina, pero tambin de dopamina. Carece de efecto sobre la liberacin de noradrenalina o de un efecto agonista directo sobre los receptores adrenrgicos18. En un principio fue investigado como antidepresivo, siendo ineficaz en este sentido. Sin embargo, los pacientes tratados perdan peso sin proponrselo18, motivo por el que se reorient su utilidad como frmaco coadyuvante en la disminucin ponderal. Al igual que algunos de los frmacos comentados con anterioridad, que actan sobre estos neurotransmisores de modo individual, la sibutramina reduce la ingesta merced a su interaccin con receptores b1 adrenrgicos y 5HT2A/2C y aumenta la termognesis a travs de la activacin central simptica eferente que ocasiona estimulacin de receptores adrenrgicos b-318. El efecto termognico aumenta en 18 veces la utilizacin de glucosa por parte del tejido adiposo pardo en ratas. Los efectos son mediados no slo por el frmaco en s, sino tambin por sus metabolitos activos que son sus aminas primaria y secundaria18. La mayora de estudios observan que la prdida de peso es dosis dependiente, de modo que dosis iguales o superiores a 10 mg/da producen mejores resultados que el tratamiento con placebo19-21. Sin embargo, otros ensayos teraputicos empleando tan slo 5 mg/da tambin

observan mayor efecto sobre la evolucin ponderal que el obtenido con placebo22. En estudios de 8 a 12 semanas de duracin y administrando 10-20 mg/da de sibutramina, la reduccin ponderal fue de 5-7,6 kg frente a 1,5 a 3,5 kg que se consigui tras placebo19. A los 6 meses, el 16 y 18% de los pacientes tratados con sibutramina a dosis de 10 y 15 mg/da respectivamente alcanzaron un 10% de prdida corporal frente a ninguno de los que fueron tratados con placebo23. En un ensayo de un ao de duracin, comparando placebo con sibutramina a dosis de 10 y 15 mg diarios, se observ superior prdida de peso en los grupos de tratamiento con el frmaco24. Otro estudio21 puso de manifiesto que el tratamiento con sibutramina permita mantener la prdida de peso conseguida con una dieta muy baja en caloras durante 4 semanas. De este modo el 75, 95 y 96% de los pacientes tratados con sibutramina mantuvieron el 100, 50 y 25 % del peso perdido. Sin embargo, entre los pacientes que haban recibido placebo mantuvieron el peso perdido en un 42, 73 y 80% respectivamente. Se ha observado que evita el descenso del gasto energtico que ocurre tras la reduccin ponderal en obesos tratados con dieta hipocalrica25. El estudio STORM ha demostrado que la prdida de peso que tiene lugar bajo tratamiento con sibutramina se mantiene durante 2 aos26. Los pacientes que pierden ms del 5% del peso corporal experimentan un aumento de HDL-colesterol del 22%, descenso de triglicridos del 21% y reducciones significativas de HbA1c en obesos diabticos. Otros estudios revelan que la sibutramina disminuye el ndice cintura/cadera y la grasa corporal as como la circunferencia de la cintura27. Una vez suspendida la administracin del frmaco, existen evidencias de que la recuperacin ponderal es proporcional al peso perdido21 y superior a la recuperacin tras la interrupcin de placebo19. Adems, los estudios realizados para evaluar el efecto de la administracin de sibutramina sobre algunas complicaciones que acompaan a la obesidad como diabetes mellitus, dislipemia, hipertensin arterial e hiperuricemia concluyen que los efectos beneficiosos del frmaco sobre dichas alteraciones parece relacionada con la prdida ponderal28,29. Los efectos adrenrgicos atribuibles a la toma de sibutramina han cuestionado la posibilidad de que el frmaco posea efecto elevador de la presin arterial en pacientes obesos. En un ensayo realizado con pacientes hipertensos que recibieron sibutramina a dosis de 10 mg/da o placebo durante 12 semanas se objetiv una prdida ponderal mayor en los que haban recibido sibutramina, en los que el descenso de presin arterial derivado

de la prdida de peso fue levemente inferior a la registrada tras tratamiento con placebo30. Otro estudio puso de manifiesto elevaciones de la presin arterial de 2 mm de Hg de presin diastlica a pesar de obtener reducciones ponderales29. En general, el frmaco puede considerarse seguro en pacientes con hipertensin arterial controlada29,30. Desde el punto de vista prctico, se recomienda empezar con una dosis diaria de 10 mg. En caso de no conseguirse una disminucin del 1% del peso inicial o 1,8 kg durante las primeras 4 semanas, se puede aumentar la dosis a 15 mg/da o suspender el tratamiento por ineficaz. Tanto en pacientes con hipertensin arterial bien controlada o en normotensos debe monitorizarse la tensin arterial con frecuencia durante las primeras semanas de tratamiento y debe administrarse con precaucin en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho o con antecedentes de epilepsia. No debe indicarse si existe enfermedad mental, hipertensin arterial descontrolada o arritmias, arteriopata obstructiva severa, cardiopata isqumica, accidente vascular cerebral, hepatopata o nefropata. Debe evitarse su asociacin con frmacos psicotropos que pudieran dar lugar a una potenciacin del tono serotoninrgico o adrenrgico. Los frmacos con capacidad inductora enzimtica pueden acelerar el metabolismo de la sibutramina31. Los efectos adversos ms frecuentes son cefalea, sequedad de boca, anorexia, insomnio y estreimiento19. En estudios controlados con placebo la presencia de hipertensin, taquicardia o palpitaciones fue ms frecuente en los pacientes tratados con sibutramina21. Tambin pueden aparecer irritabilidad, impaciencia y excitacin, siendo el nmero de efectos adversos dosis dependiente23. Es importante destacar que no se ha observado dependencia psicofsica a sibutramina, probablemente porque se trata de un frmaco inhibidor de la recaptacin de serotonina y noradrenalina y, en muy poca magnitud de dopamina, que es la responsable del potencial efecto de abuso de drogas. Tampoco se ha evidenciado hipertensin pulmonar primaria o patologa valvular cardaca en probable relacin con el hecho de ser un frmaco inhibidor de la recaptacin y no un estimulador de la liberacin de serotonina. Asociacin dexfenfluramina fentermina La combinacin dexfenfluramina-fentermina da lugar a un tratamiento activador de la transmisin adrenrgica y serotoninrgica. Sin embargo, la evidencia de efectos secundarios graves relacionados con el desarrollo de valvulopatas e hipertensin pulmonar ha proscrito su uso.

Agonistas dopaminrgicos La activacin de la va dopaminrgica en el hipotlamo es capaz de inhibir el apetito a travs de la interaccin con receptores D213,32. La anfetamina acta en parte por efecto agonista dopaminrgico. La bromocriptina es un agonista dopaminrgico que acta sobre receptores D2, que posee propiedades moduladoras del tono serotoninrgico33. Su administracin se ha mostrado eficaz frente a placebo en inducir prdida ponderal en combinacin con una dieta hipocalrica. Se le atribuye un efecto adicional inhibidor de la lipognesis y favorecedor de la tolerancia hidrocarbonada en pacientes obesos34. La doprexina, un conjugado de dopamina y cido cis-docosahexanoico que acta como agonista D2, ha demostrado poseer un efecto supresor de la ingesta en ratas35. Pudiera ser eficaz en humanos, si bien ha de comprobarse la ausencia de efecto adictivo. Agonistas histaminrgicos La activacin de receptores histaminrgicos H1 se asocia con una disminucin de la ingesta36,37. En cambio, la activacin de receptores H3 da lugar al efecto opuesto. La administracin del antagonista H3 GT-2016 a ratas reduce la ingesta alimenticia, lo que contrasta con la ausencia de efecto de otro frmaco de perfil similar (tioperamida)38. Es posible que la manipulacin de la va histaminrgica ofrezca posibilidades teraputicas en un futuro. FRMACOS MODULADORES DE LA ABSORCIN DE NUTRIENTES Orlistat Orlistat (tetrahidrolipstatina) es un derivado hidrogenado de la lipstatina producido por la bacteria Streptococcus toxytricini39,40. Este compuesto es altamente lipoflico y es un potente inhibidor de la mayora de las lipasas no influyendo sobre la actividad de otras enzimas (hidrolasas, tripsina, fosfolipasa pancretica A2, fosfolipasa C fosfoinositol especfica, acetilcolinesterasa o carboxiesterasa heptica no especfica). Debido a su mnima absorcin no inhibe las lipasas sistmicas41,42. Orlistat acta en la luz intestinal reduciendo la hidrlisis de los triglicridos ingeridos. Produce una reduccin de la absorcin de grasa dosis-dependiente, cercana al mximo si se administra a dosis de 120 mg tres veces al da. Esto produce un 30% de reduccin en la absorcin de la grasa ingerida que contribuye a desarrollar un balance calrico negativo con un dficit de aproximadamente 200 kcal/24 horas39. Debido a su liposolubilidad, se absorbe menos del 1% de la dosis oral y se transforma en

dos metabolitos principales. Diversos estudios farmacodinmicos sugieren que orlistat no altera la absorcin de frmacos como la digoxina43, fenitona43, warfarina44, glyburide44, anticonceptivos orales45 o alcohol39. Se ha objetivado una discreta reduccin en la absorcin de vitaminas A, E y b carotenos43,46, pudiendo requerir suplementos vitamnicos en un reducido nmero de pacientes. No se han encontrado diferencias significativas entre pacientes tratados con orlistat y controlados con placebo durante 12 semanas en la respuesta a hormona tiroidea, niveles de catecolaminas, IGF-1 o IGFBP-347. Un estudio realizado en 199548 concluy que la prdida de peso inducida por tratamiento con orlistat era dosis dependiente. En 12 semanas orlistat produjo una prdida de peso adicional comparada con placebo de 0,63 kg con 30 mg; 0,71 kg con 180 mg; y 1,75kg con 120 mg/da. Esta prdida de peso se produjo fundamentalmente a expensas de la masa grasa. Se ha establecido que una reduccin ponderal superior al 5% del peso inicial en 12 semanas predice una disminucin del 14,6% en un ao de tratamiento49. La asociacin de orlistat con dieta, metformina o insulina, resulta en una mejora de los parmetros de control metablico dando lugar a reducciones en las dosis de tratamiento antidiabtico asociado50. Tambin se ha investigado el efecto de orlistat en pacientes con hiperlipemia. En un estudio multicntrico, randomizado y doble ciego realizado en 199451 se administr orlistat a distintas dosis en pacientes sometidos a una dieta de mantenimiento durante 8 semanas. El descenso de peso fue significativo (1,2 kg) solamente en los pacientes que recibieron 360 mg diarios. El colesterol total se redujo en un 4-11% y la fraccin LDL-colesterol en un 510% dependiendo de la dosis. La fraccin de HDL se mantuvo inmodificada excepto tras la administracin de la dosis ms alta, reducindose en un 8%. La hipertrigliceridemia postprandial se redujo en un 27%52 con un descenso del 19% en los quilomicrones, probablemente por la disminucin en la absorcin intestinal de triglicridos que produce el tratamiento con orlistat. Al disminuir la llegada de lpidos al hgado aumenta el nmero de receptores LDL y consecuentemente disminuye la concentracin de LDL-colesterol en sangre. Los efectos adversos se derivan de la inhibicin de la lipasa pancretica e incluyen manchado oleoso (27%), gases con emisin fecal (24%), urgencia fecal (22%), deposiciones grasas/oleosas (20%), evacuacin oleosa (12%), aumento del nmero de deposiciones (11%) e incontinencia fecal (8%)48,53. Habitualmente ocurren durante la primera semana de tratamiento y se reducen a partir de las 12 semanas. En total, el 38% de

los pacientes con 30 mg, el 73% de los pacientes con 90 mg y el 86% de pacientes con 360 mg presentaron uno o ms sntomas gastrointestinales48. Estos sntomas permiten alertar al paciente y al mdico, indicando que la restriccin de grasas en la dieta no se est realizando de modo adecuado. En este sentido el tratamiento con orlistat puede ejercer un papel teraputico adicional contribuyendo a reeducar los hbitos alimenticios orientndolos hacia un menor consumo de grasas. No se ha registrado una mayor incidencia de litiasis biliar o renal, as como tampoco la presencia de alteraciones cardiovasculares o en sistema nervioso central. Acarbosa La acarbosa es un inhibidor de las alfa glicosidasas intestinales que se emplea en la prctica clnica como tratamiento de la diabetes tipo 2 con el objetivo de ralentizar y reducir la absorcin de carbohidratos. Su uso crnico no parece tener un potencial de reduccin ponderal significativo. Algn estudio aislado ha demostrado un posible efecto reductor de la recuperacin ponderal frente a placebo54. Sin embargo, los efectos gastrointestinales esperables a las dosis administradas (diez veces mayores que las actualmente recomendadas para el uso de la diabetes) limitan su uso. Fibra Se encuentra en forma natural en los alimentos del reino vegetal. Entre los preparados ms utilizados se encuentran: goma guar, salvado de trigo y pectina, y psyllium. El retraso del vaciamiento gstrico producido por la ingesta de fibra contribuye al aumento de la sensacin de saciedad55,56, as como a la interferencia en la absorcin de glucosa y colesterol a nivel intestinal57. La fibra insoluble (salvado de trigo) aumenta el bolo fecal y mejora el estreimiento, siendo til cuando se sigue una dieta baja en caloras57. Habitualmente se recomiendan 25-30 g/da. Entre las contraindicaciones se encuentran la diverticulitis aguda, sndromes obstructivos, dolor abdominal, inflamaciones agudas o fstulas intestinales, alteraciones esofgicas o de la deglucin. En los pacientes diabticos la ingesta de fibra puede disminuir las necesidades de insulina, pero tambin puede disminuir la absorcin de otros frmacos como la glibenclamida. Los efectos secundarios ms frecuentes son la flatulencia y el meteorismo. No producen malabsorcin de vitaminas ni minerales. Se han realizado numerosos estudios para evaluar la eficacia teraputica de la fibra cuyas conclusiones son poco consistentes como para recomendar sistemticamente su uso como hipolipemiante o hipoglucemiante. Sin embargo, sus efectos beneficiosos para el estreimiento y la prevencin de algunas enfermedades gastrointestinales son indiscutibles,

y por lo tanto se recomienda la ingesta de 25-30 g/da (soluble e insoluble) tanto en obesos como en la poblacin general. Olestra Olestra es un sustituvo de la grasa que fue aprobado por la FDA en 1996. Est constituido por una mezcla de hexa, hepta y octasteres formados de la reaccin de la sacarosa con cidos grasos de cadena larga. Se puede frer y el hecho de no ser digerible ni absorbible lo convierte en no calrico. Algunos estudios han demostrado que slo es efectivo si se utiliza como sustituto de las grasas en una dieta hipocalrica58,59. Algunos estudios han puesto de manifiesto un efecto compensador con aumento posterior de la ingesta calrica60, circunstancia que no ocurre cuando la reduccin de la grasa digerible permite una absorcin del 30% del contenido calrico61. Puede conseguirse una reduccin de hasta 15% en la ingesta calrica y obtenerse reducciones ponderales superiores a 5 kg en 3 meses58,59.Algunas observaciones han sealado efectos beneficiosos sobre el perfil lipdico. FRMACOS ESTIMULADORES DE LA TERMOGNESIS Junto con el gasto energtico basal y la produccin calrica derivada de la actividad fsica, la termognesis completa el conjunto de elementos implicados en el captulo que engloba al consumo energtico diario. La posibilidad de incrementar el gasto calrico mediante frmacos estimuladores de la termognesis constituye un abordaje teraputico atractivo para desequilibrar la ecuacin de balance energtico con el objeto de reducir el compartimento graso en pacientes con obesidad. Hormona tiroidea La administracin de hormona tiroidea tiene la gran desventaja de reducir rpidamente el porcentaje de masa libre de grasa, afectar a la funcin cardaca con riesgo de arritmia y favorecer la reabsorcin sea y el desarrollo de osteoporosis. Induce un efecto supresor de la concentracin de TSH conduciendo tras suspender su administracin a una situacin de hipotiroidismo secundario. Por este motivo su indicacin queda restringida al tratamiento del hipotiroidismo. Efedrina y cafena La efedrina es un agente simpatomimtico que suprime el apetito a travs de su efecto adrenrgico a nivel hipotalmico25,62 y ejerce un efecto adicional favorecedor del gasto energtico63. Estimula la liberacin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas. Aunque ha sido considerado como un frmaco bsicamente termognico, el 75% de la prdida de grasa derivado de la administracin de efedrina es debida a su efecto anorxico

y slo el 25% es consecuencia de un aumento en el gasto energtico. La cafena inhibe la degradacin de noradrenalina, lo que potencia el efecto simptico. Un estudio realizado por Astrup y col en 199264 compar la capacidad de disminucin ponderal de la efedrina exclusiva con la asociacin de efedrina cafena y la administracin de placebo en un grupo de 180 obesos a los que se les indic que siguieran una dieta de 4,2 MJ durante 24 semanas. Bajo tratamiento con efedrina (60 mg/da), la prdida de peso fue de 11,5 kg mientras que tras la administracin de efedrina y cafena (60 y 600 mg/da respectivamente) la reduccin ponderal alcanzada fue de 16,6 kg frente a los 13,2 kg disminuidos en el grupo tratado con placebo. Su conclusin fue que la administracin exclusiva de efedrina o cafena no es ms eficaz que el placebo. Sin embargo, la asociacin de ambos frmacos fue efectiva para obtener una prdida de peso significativa. La adicin de aspirina puede potenciar el efecto de la asociacin efedrina-cafena por inhibir las prostaglandinas que degradan la noradrenalina a nivel sinptico. La combinacin efedrina-cafena aumenta el nivel de glucemia, insulinemia y pptido C y contribuye a preservar la masa libre de grasa65, aspecto muy interesante para evitar la cada de gasto energtico en reposo que habitualmente ocurre con la reduccin ponderal. El tratamiento con cafena-efedrina produce efectos adversos transitorios en un 50-60% de los pacientes, fundamentalmente temblor, insomnio y mareos25,66. La potenciacin del efecto adrenrgico se traduce en elevaciones de la frecuencia cardaca y la presin arterial. Tanto este aspecto como las complicaciones observadas tras administracin crnica de compuestos que contienen efedrina67 limitan su uso. Agonistas b-3 adrenrgicos Los receptores adrenrgicos b-3 se localizan en los adipocitos del tracto gastrointestinal y en la grasa. Entre sus funciones se incluyen la regulacin de la lipolisis, termognesis y motilidad del tracto gastrointestinal. La termognesis inducida por las catecolaminas en el tejido adiposo blanco y pardo est mediada por estos receptores en modelos animales, desconocindose su fisiologa exacta en el humano68. El efecto termognico se explica por un aumento de la transcripcin de mRNA de las protenas desacopladoras de la membrana mitocondrial (UCP)69. Las UCPs son responsables del transporte de protones a travs de la membrana mitocondrial interna que se produce independiente de la sntesis de ATP. La expresin de UCPs se encuentra regulada por receptores b-3 adrenrgicos en tejido adiposo pardo, msculo y tejido adiposo blanco. En el hombre el tejido muscular es el de mayor capacidad termognica y de expresin de UCP-3.

Desde que se describi que una mutacin en el gen que codifica el receptor b-3 produca tendencia al aumento de peso70 se han investigado varios compuestos agonistas de los receptores b-3 adrenrgicos (BRL 26830 A, BRL 35135, Ro 16-8714, Ro 40-2148, CL 316243, ZD 7114). Adems de aumentar la expresin de UCPs, los agonistas b-3 adrenrgicos aumentan la oxidacin de glucosa y la liberacin de cidos grasos libres de los depsitos de grasa visceral71. Estos frmacos pueden aumentar el gasto energtico en un 10% y se han mostrado eficaces en conseguir una reduccin poderal significativa frente a placebo en estudios aislados72. Merced a su efecto estimulador del transportador de glucosa GLUT-4 en tejido adiposo pueden mejorar la tolerancia hidrocarbonada73. Sin embargo, en la mayora de estudios realizados en humanos los resultados obtenidos hasta el momento han sido poco alentadores. Probablemente es debido a la escasa cantidad de tejido adiposo pardo existente en el hombre, especie en la que no hay expresin de receptores b-3 en tejido adiposo blanco74. Como efecto adverso del BRL 26830 A destaca el temblor que se correlaciona con los picos de concentraciones de los metabolitos activos, ocurre a los 30-60 minutos tras la administracin, dura una hora y disminuye en severidad despus de las primeras semanas de tratamiento. El agonista BRL 35135 consigui mejorar la sensibilidad a la insulina en sujetos sanos75, obesos76 y en pacientes con diabetes mellitus tipo 277. Otro agonista (CL 316243) aument la accin de la insulina y la oxidacin de grasas en pacientes sanos sin producir temblor ni taquicardia78. Las diferencias observadas en los efectos secundarios probablemente se deben a la deficiente selectividad de los preparados que muestran diferentes afinidades por los receptores adrenrgicos b-1 y b-279. En cualquier caso, son necesarios ms estudios clnicos para conocer las posibilidades reales de este tipo de frmacos en el tratamiento de la obesidad. OTROS FRMACOS Existen otros compuestos cuya administracin se ha relacionado con un efecto modulador de la evolucin del peso y/o la composicin corporal. En este apartado merecen consideracin algunas hormonas como la hormona de crecimiento, gonadotropina corinica y andrgenos as como otros frmacos como metformina, piruvato o hidroxicitrato. Hormona de crecimiento En pacientes con dficit de hormona de crecimiento (GH), el tratamiento sustitutivo con GH exgena incrementa la lipolisis y el gasto metablico, provocando cambios en la composicin corporal caracterizados por una disminucin del compartimento graso y aumento de la masa muscular. Slo se ha publicado un estudio randomizado con GH versus placebo en tratamiento a largo plazo (9 meses), en el cual se apreci una disminucin de la

masa grasa a expensas fundamentalmente del compartimento abdominal80. Snyder y col81 no observaron ventajas en la evolucin ponderal o de la masa muscular tras tratamiento con hormona de crecimiento durante 11 semanas a un grupo de obesos. Otros estudios han puesto de manifiesto cambios significativos de la composicin corporal sin variaciones en el peso82. Las connotaciones econmicas y el riesgo de sobredosificacin con sus posibles efectos deletreos sobre la presin arterial y metabolismo hidrocarbonado ejercen un efecto limitante de esta modalidad teraputica. Gonadotropina corinica La inyeccin de gonadotropina corinica (HCG) se ha empleado como tratamiento coadyuvante para perder peso, si bien no existe evidencia cientfica que sustente que su efecto sea superior al obtenido por la administracin de placebo83,84. Andrgenos La administracin de dehidroepiandrosterona (DHEA) no se ha mostrado eficaz en reducir el peso ni en promover variaciones en la composicin corporal o el gasto energtico en individuos normales ni obesos85. Los estudios realizados con tratamiento con testosterona han revelado efectos reductores de la grasa visceral cuando se administra a varones hipogonadales86,87. Otros esteroides anabolizantes como oxandrolona o nandrolona producen resultados similares en varones, mientras que en mujeres pueden ser opuestos88. No se han observado efectos beneficiosos con dihidrotestosterona. El efecto reductor de los andrgenos sobre el nivel de HDLcolesterol y sus efectos andrognicos limitan sus indicaciones en este terreno. Metformina y piruvato La metformina es un antidiabtico oral del grupo de las biguanidas que produce reduccin del apetito y del peso corporal. Acta reduciendo la produccin heptica de glucosa y su absorcin intestinal as como aumentando la sensibilidad insulnica en tejidos perifricos. Se encuentra indicada en diabticos tipo 2 obesos. La adicin de piruvato a la dieta produce disminucin del peso corporal a expensas del compartimento graso89 y atena la recuperacin ponderal tras la prdida ponderal90. No se han demostrado efectos positivos del hidroxicitrato91. PERSPECTIVAS FUTURAS El progresivo conocimiento de los mecanismos implicados en el control del

apetito/saciedad y de la termognesis est abriendo interesantes perspectivas futuras de posible aplicacin en el tratamiento farmacolgico de la obesidad. Algunos de los frmacos potencialmente implicados se han ensayado en fases iniciales como es el caso de leptina, topiramato o GLP-1, mientras otras posibilidades se encuentran en estadios ms experimentales de su desarrollo. Leptina La leptina es una protena, emparentada estructural y funcionalmente con las citoquinas, que es sintetizada por el adipocito y posee un efecto inhibidor de la ingesta alimentaria y estimulador del consumo energtico. Adicionalmente, posee efectos en el control de otras funciones biolgicas como la reproduccin, el metabolismo intermediario y el sistema inmune. Estas caractersticas le confieren una importancia estratgica en los circuitos de control que regulan el mantenimiento del peso corporal a la vez que le otorgan una potencialidad significativa como agente teraputico en la obesidad. Sin embargo, la gran mayora de pacientes obesos presentan concentraciones elevadas de leptina sugiriendo un fenmeno de leptinorresistencia. La administracin de leptina humana recombinante a una nia de 9 aos de edad con deficiencia congnita de leptina se ha mostrado eficaz en reducir el peso corporal a expensas de una disminucin del compartimento graso92. El balance calrico negativo conseguido se atribuy preferentemente al efecto reductor de la ingesta alimentaria. Posteriormente se estudi el efecto de leptina recombinante a diferentes dosis en individuos delgados y obesos93. Aun cuando la prdida de peso obtenida en obesos fue proporcional a la dosis de leptina, no se obtuvieron diferencias significativas entre los diferentes grupos de pacientes. Recientemente se ha publicado el efecto con leptina recombinante humana pegilada94. Este tipo de formulacin prolonga la vida media del frmaco y disminuye su inmunogenicidad. La administracin subcutnea de 20 mg semanales durante 12 semanas a un grupo de varones obesos no fue capaz de producir reducciones significativas del peso, cambios en la composicin corporal ni en el gasto calrico comparados con los efectos obtenidos con placebo. Aunque los resultados iniciales de estos ensayos son poco alentadores y generan numerosos interrogantes95, es necesario evaluar otras pautas de administracin96, nuevas dosis y preparados antes de establecer el papel teraputico de la leptina en el tratamiento de la obesidad, que puede interesar a otras funciones diferentes de la evolucin ponderal o la composicin corporal. Topiramato Es un nuevo anticonvulsivante, cuya estructura consta de un monosacrido sustituido con

sulfamato, que acta a nivel de los receptores AMPA/KA y potencia los efectos del GABA97. Posee adems un efecto inhibidor leve sobre la actividad de la anhidrasa carbnica. Las observaciones clnicas iniciales han puesto de manifiesto una reduccin ponderal significativa en pacientes tratados con este frmaco98. Se ha demostrado que induce disminucin de apetito y del balance energtico en animales de experimentacin99. Su administracin a dosis de 100-1.400 mg diarios resulta eficaz en el tratamiento de los trastornos compulsivos de la alimentacin100. Es necesaria la realizacin de mayor nmero de ensayos clnicos con vistas a conocer el posible papel del topiramato en el tratamiento de la obesidad. GLP-1 (pptido anlogo al glucagon-1) Es un pptido de 30 aminocidos que se sintetiza en las clulas L de la mucosa intestinal y es segregado a la sangre en respuesta a una comida mixta101,102. Posee una secuencia de aminocidos homloga en el 50% a la del glucagn. Se le ha implicado en la regulacin a corto plazo de la conducta alimentaria103. Su inyeccin intracerebroventricular en ratas inhibe la ingesta alimentaria104. En los pacientes obesos se ha observado una liberacin atenuada de GLP-1 en respuesta a las comidas105. La administracin intravenosa de GLP-1 a obesos induce una inhibicin prolongada del apetito as como ralentizacin de vaciamiento gstrico106. La infusin de GLP-1 posee efectos insulinotrpicos en diabticos tipo 2107 en los que aumenta la saciedad108. Este efecto es extensivo a los pacientes obesos109. La exendina-4, un pptido con analoga estructural del 56% con GLP-1, constituye un agonista del receptor de GLP-1. Su administracin a ratas obesas induce disminucin de apetito y peso110 as como efectos sobre el metabolismo hidrocarbonado ms potentes que los de GLP-1111. El lugar de GLP-1 o sus anlogos en el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2 queda an por definir. Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Posee un efecto inhibidor de la ingesta cuando se inyecta en el ncleo paraventricular del hipotlamo112.La inhibicin de la unin de CRH a su protena transportadora potencia su actividad y se ha mostrado eficaz en el tratamiento de ratas Zucker113. Esta manipulacin carecera de los efectos secundarios que se derivara de la administracin de CRH o sus agonistas como consecuencia de la activacin global del eje hipfiso-adrenal.

Neuropptido Y (NPY) Es un pptido de 36 aminocidos que se sintetiza en el ncleo arcuato y es conducido al ncleo paraventricular y al hipotlamo ventromedial114. Es un potente estimulador de la ingesta cuando se inyecta en el hipotlamo114. Estimula preferentemente la ingesta de carbohidratos. Son los receptores Y1 e Y5 los implicados en el efecto de NPY sobre la ingesta. Adicionalmente, reduce la actividad simptica en el tejido adiposo pardo115. Sin embargo, los ratones transgnicos deficientes de NPY no desarrollan obesidad, por lo que el concurso de NPY no parece imprescindible en la regulacin de la ingesta. Su efecto antagnico de la accin de la leptina es bien conocido. En el futuro debe valorarse la aplicabilidad de los antagonistas de NPY como posible tratamiento de la obesidad. Oleil-estrona Es una molcula que se sintetiza en el adipocito y acta a nivel hipotalmico reduciendo el apetito y manteniendo la termognesis. Los resultados experimentales obtenidos en ratas abogan por un efecto reductor del peso corporal116. Colecistoquinina (CCK) La CCK es un pptido que comparte un parecido estructural con la gastrina. Posee varias acciones como la inhibicin del vaciamiento gstrico, contraccin del esfnter de Oddi y esofgico superior, motilidad del intestino delgado y colon y estimulacin de la secrecin pancretica y gstrica. Su secrecin se estimula mediante la ingesta de protenas y grasas fundamentalmente. Se trata en realidad de una familia de pptidos con distintas formas moleculares segn el nmero de aminocidos (CCK58S, CCK39S, CCK22S, CCK8S). Se encuentran en el sistema nervioso central y tubo digestivo. Se han descrito dos receptores para la CCK, CCKA y CCKB. El primero se localiza fundamentalmente en el tracto gastrointestinal y el segundo en el sistema nervioso. Parece que la CCK al unirse a su receptor CCKA, origina una contraccin pilrica que retrasara el vaciamiento gstrico, generando de esta forma una seal de saciedad, que se desplaza a travs del nervio vago hasta el ncleo del tracto solitario produciendo el cese de la ingesta117. De hecho, la vagotoma parece bloquear el efecto de la CCK118. La administracin de CCK-8 reduce el volumen de cada ingesta individual hasta en un 50% en ratas, pero esto se compensa realizando ms comidas119. En estudios realizados mediante la administracin de CCK a sujetos obesos se redujo la ingesta en un 20%120. Adems de esta accin perifrica, la CCK ejerce un efecto central a travs de su receptor CCKB, disminuyendo la ingesta e incrementando la actividad simptica121,122. El posible

desarrollo de anlogos123 o de frmacos agonistas124 de CCK puede ofertar nuevas posibilidades en el tratamiento de la obesidad. Otras perspectivas teraputicas La hormona MSH acta sobre el receptor MC-4, inhibiendo la ingesta alimentaria, lo que ofrece posibilidades teraputicas al desarrollo de agonistas de receptor MC-4125. Otras opciones pueden estar representadas por la manipulacin del los efectos de la hormona concentradora de melanocitos126, galanina127 y pptidos opiceos128, si bien las experiencias en estos terrenos son iniciales y se sustentan en ensayos realizados en animales de experimentacin. RECOMENDACIONES PRCTICAS E INDICACIONES El arsenal potencial para tratar farmacolgicamente la obesidad est experimentando un desarrollo progresivo129,130. Los mecanismos de accin de los frmacos disponibles pueden ser en muchos casos complementarios, lo que aboga por los efectos sinrgicos de las combinaciones entre medicamentos que operan a travs de sistemas distintos. Admitiendo que los frmacos disponibles poseen efectos secundarios, debe considerarse que la reduccin ponderal que su uso ocasiona sobre las cifras esperadas tras administracin de placebo resulta en mejoras muy significativas de las complicaciones derivadas de la obesidad con su consiguiente efecto sobre la tasa de morbi-mortalidad. Es importante tratar de establecer elementos predictivos de la respuesta teraputica que permitan seleccionar el paciente y el momento ms adecuado para iniciar tratamiento. En lneas generales las recomendaciones prcticas para el empleo de frmacos en el tratamiento de la obesidad son: - Indicarlos cuando el IMC sea superior a 30 kg/m2 o a 25 kg/m2 con complicaciones asociadas. - Si no se observa una reduccin ponderal superior a 2 kg o un cambio favorable en la composicin corporal tras 4-8 semanas de tratamiento debe considerarse un fallo teraputico. - El fallo teraputico debe conducir al aumento de dosis, la adicin de otro frmaco o la suspensin del tratamiento inicial. - La estabilizacin de la reduccin ponderal tras un perodo prolongado de tratamiento no significa que el frmaco haya perdido eficacia. - El tratamiento debe mantenerse si los beneficios superan los riesgos.

Es necesario encontrar elementos predictivos fiables que permitan seleccionar qu pacientes se beneficiarn de tratamientos farmacolgicos prolongados y qu frmacos son los ms idneos en determinados colectivos.

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