VISIN GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS Las clulas participan activamente en su medio ambiente,

ajustando de modo constante su estructura y funcin para acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tipos de estrs extracelular. Las clulas tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama ms bien estrecha de parmetros fisiolgicos; es decir, mantienen una homeostasia normal. Cuando las clulas se encuentran con diversos tipos de estrs o de estmulos patolgicos, pueden sufrir adaptacin, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservando la viabilidad y la funcin. Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptacin o si el estrs externo es inherentemente nocivo, se produce una lesin celular. Dentro de cierros lmites, la lesin es reversible, y las clulas vuelven a su estado basal estable; sin embargo, un estrs intenso o persistente da lugar a una lesin irreversible y a la muerte de las clulas afectadas. La muerte celular es uno de los acontecimientos ms cruciales en la evolucin de la enfermedad en cualquier tejido u rgano. Se produce como consecuencia de diversas causas, como son isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunitarias. La muerte celular es tambin un proceso normal y esencial en la embriognesis, el desarrollo de los rganos y en el mantenimiento de la homeostasia. Las relaciones entre las clulas normales, adaptadas y lesionadas de modo reversible e irreversible estn bien ilustradas por las respuestas del corazn a los diferentes tipos de estrs. El miocardio sometido a una mayor carga persistente, como en la hipertensin o con una vlvula estentica, se adapta sufriendo un proceso de hipertrofia (aumento del tamao de las clulas individuales y, en ltimo trmino, de la totalidad del corazn) para generar la mayor fuerza contrctil requerida. Si el aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a una disminucin del flujo sanguneo (isquemia) por una arteria coronaria ocluida, las clulas musculares pueden sufrir lesin. El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrs es ligero o si la oclusin arterial es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir una lesin irreversible (infarto) despus de una oclusin completa o prolongada. Obsrvese tambin que los tipos de estrs y de lesin afectan no slo a la morfologa, sino tambin al estado funcional de las clulas y los tejidos. As, los miocitos lesionados de modo reversible no estn muertos y pueden parecerse morfolgicamente a los miocitos normales; sin embargo, de modo transitorio no son contrctiles y, por consiguiente, incluso una lesin leve puede tener un impacto clnico letal. Que una forma de estrs especfica induzca adaptacin o cause una lesin reversible o irreversible depende no slo de la naturaleza e intensidad del estrs, sino tambin de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguneo y el estado nutricional. En este captulo se describe, primero, cmo se adaptan las clulas a los tipos de estrs y a continuacin las causas, mecanismos y consecuencias de las diversas formas de dalla celular agudo, que incluyen la lesin celular reversible, alteraciones subcelulares y muerte

celular. Para concluir otros tres procesos afectan a las clulas y a los tejidos: acumulaciones intracelulares, calcificacin patolgica y envejecimiento celular. ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRS Las adaptaciones son cambios reversibles en el nmero, tamao, fenotipo, actividad metablica o funciones de las clulas en respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adaptaciones fisiolgicas suelen representar respuestas de las clulas a la estimulacin normal por hormonas o sustancias qumicas endgenas (p. ej., aumento de tamao por induccin hormonal de la mama y del tero durante el embarazo). Las adaptaciones patolgicas son respuestas al estrs que permiten a la clula modular su estructura y funcin y escapar as de la lesin. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas. Hipertrofia La hipertrofia es un alimento del tamao de las clulas, lo que da Jugar a un incremento del tamao del rgano. Sin embargo, la hiperplasia (que se describe a continuacin) se caracteriza por un aumento en el nmero de clulas. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas clulas, slo clulas de mayor tamao, agrandadas por una mayor cantidad de protenas estructurales y organelas. La hiperplasia es una respuesta adaptativa de las clulas capaces de replicacin, mientras que la hipertrofia se da cuando las clulas son incapaces de dividirse. La hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica y est causada por una mayor demanda funcional o por una estimulacin hormonal especfica. La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir tambin juntas y, evidentemente, ambas dan lugar a un rgano con aumento de volumen (hipertrfico). As, el agrandamiento fisiolgico masivo del tero durante el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del msculo liso e hiperplasia del msculo liso estimulado por los estrgenos. Sin embargo, las clulas musculares estriadas, tanto en el msculo esqueltico como en el corazn, pueden sufrir slo hipertrofia en respuesta a un aumento de la demanda porque en el adulto tienen una capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar un fsico torneado slo por hipertrofia de las clulas musculares esquelticas individuales inducidas por un aumento del trabajo. Entre los ejemplos de la hipertrofia celular patolgica figura el aumento de volumen cardaco que se produce con hipertensin o valvulopata artica. Los mecanismos que inducen hipertrofia cardaca implican al menos dos tipos de seales: desencadenantes mecnicos, como la distensin, y desencadenantes trficos, como la activacin de los receptores a -adrenrgicos. Estos estmulos accionan vas de transduccin de seales que llevan a la induccin de un nmero de genes, que a su vez estimulan la sntesis de numerosas protenas celulares, como son factores de crecimiento y protenas estructurales. El resultado es la sntesis de ms protenas y miofilamentos por clula, que consigue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la clula. Tambin puede haber un cambio de las protenas contrctiles de formas adultas a fetales o neonata les. Por ejemplo, durante la hipertrofia

muscular, la cadena pesada de a-miosina es sustituida por la forma B de la cadena pesada de miosina, que tiene una contraccin ms lenta y ms econmica desde el punto de vista energtico. Cualesquiera que sean los mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un lmite y pasado ste el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando sucede esto en el corazn, se producen varios cambios degenerativos en las fibras miocrdicas, de los que los ms importantes son la fragmentacin y la prdida de elementos miofibrilares contrctiles. No estn del todo comprendidas las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios regresivos, Puede haber lmites finitos de la vasculatura para abastecer de modo adecuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir adenosina trifosfato (ATP), O de la maquinaria biosinttica para proporcionar las protenas contrctil es u otros elementos citoesquelticos. El resultado neto de estos cambios es la dilatacin ventricular y, en ltimo trmino, insuficiencia cardaca, secuencia de acontecimientos que ilustra cmo una adaptacin al estrs puede progresar a una lesin celular funcionalmente significativa si no se alivia el estrs. Hiperplasia Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la poblacin celular es capaz de replicacin; puede producirse hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los mismos estmulos. La hiperplasia puede ser fisiolgica o patolgica. Los dos tipos de hiperplasia fisiolgica son: 1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la proliferacin del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo. 2) la hiperplasia compensadora, es decir, la que se produce cuando una porcin del tejido se elimina o est enferma. Por ejemplo, cuando se rea liza una reseccin parcial del hgado, la actividad mittica en las clulas restantes comienza ya a las 12 horas, restableciendo a la larga el peso normal del hgado. Los estmulos para la hiperplasia en este marco son factores de crecimiento polipeptdicos producidos por los hepatocitos remanentes, as como por clulas no parenquimatosas del hgado. Despus de la restauracin de la masa heptica, varios inhibidores del crecimiento desconectan la proliferacin celular. La mayora de las formas de hiperplasia patolgica estn causadas por una estimulacin excesiva de tipo hormonal o de factores de crecimiento, Por ejemplo, despus de un perodo menstrual normal hay un brote de proliferacin epitelial uterina que normalmente se halla regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y estrgenos ovricos e inhibidos por la progesterona. Sin embargo, si se altera el equilibrio entre el estrgeno y la progesterona, se produce una hiperplasia endometrial, causa comn de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es tambin

una respuesta importante de las clulas del tejido conjuntivo en la cicatrizacin de las heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguneos ayudan a la reparacin. En este proceso los facto res de crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesin y por las clulas de la matriz extracelular. La estimulacin por factores de crecimiento se halla tambin implicada en la hiperplasia que se asocia con ciertas infecciones vricas; por ejemplo, los papilomavirus causan verrugas cutneas y lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplsico. Aqu los factores de crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las clulas infectadas, Es importante observar que en rodas estas situaciones el proceso hiperplsico permanece controlado; si cede la estimulacin hormonal o de los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibilidad a los mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias patolgicas benignas del cncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se vuelven desregulados o inefectivos. No obstante, la hiperplasia patolgica constituye un suelo frtil en el que, a la larga, puede surgir la proliferacin cancerosa. As, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cncer endometrial, y ciertas infecciones por papiloma virus predisponen a cnceres cervicales. Atrofia Se conoce como atrofia la reduccin en el tamao de la clula por la prdida de sustancia celular. Cuando se halla afectado un nmero suficiente de clulas, el tejido o el rgano entero disminuye de tamao, volvindose atrfico. Debe subrayarse que aunque las clulas atrficas pueden tener una funcin disminuida, no estn muertas. Las causas de atrofia incluyen una disminucin de la carga de trabajo (p. ej., inmovilizacin de un miembro para permitir la curacin de una fractura), prdida de inervacin, disminucin de la irrigacin, nutricin inadecuada, prdida de la estimulacin endocrina, y envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estmulos son fisiolgicos (p. ej., la prdida de la estimulacin hormonal en la menopausia) y otros patolgicos (p. ej., desnervacin), los cambios celulares fundamentales son idnticos. Representan una retirada de la clula a un menor tamao en el que la supervivencia es an posible; se logra un nuevo equilibrio entre el tamao celular y la disminucin de la irrigacin, nutricin o estimulacin trfica. La atrofia es el resultado de una disminucin de la sntesis de protenas y de un aumento de la degradacin de protenas en las clulas. Disminuye la sntesis de protenas por una reduccin de la actividad metablica. La degradacin de las protenas celulares se produce principalmente por la va de la ubicuitina-proteosoma. Una deficiencia en nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina- ligasas, que unen mltiples copias del pequeo pptido ubicuitina a las protenas celulares y considerar como objetivo estas protenas para su degradacin en los proteasomas. Se cree tambin que esta va es responsable de una protelisis acelerada observada en una variedad de estados catablicos, entre ellos la caquexia por cncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaa tambin de un aumento de la autofagia, lo que da lugar a un aumento del nmero de vacuolas autofgicas. La autofagia comerse a s mismo es el proceso por el cual las clulas inanes

comen sus propios componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Ms adelante se describe este proceso. Metaplasia La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de clula adulta (epitelial o mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de clula adulta. En este tipo de adaptacin celular, las clulas sensibles a un estrs particular son sustituidas por Otros tipos celulares ms capaces de resistir el ambiente adverso. Se piensa que la metaplasia surge por una reprogramacin gentica de las clulas madre ms que por transdiferenciacin de las clulas ya diferenciadas. La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio escamoso que se produce en el epitelio respiratorio en los habituados a fumar cigarrillos. Las clulas del epitelio columnar ciliadas norma les de trquea y bronquios son sustituidas focalmente o ampliamente por clulas epiteliales escamosas estratificadas. La deficiencia en vitamina A puede inducir tambin una metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio. El epitelio escamoso estratificado duro puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especializado ms frgil no tolerara. Aunque el epitelio escamoso metaplsico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos protectores, como la secrecin de moco y la eliminacin de materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia epitelial es una espada de doble filo; adems, las influencias que induce la transformacin metaplsica, si son persistentes pueden predisponer a la transformacin maligna del epitelio. En efecto, en una forma comn de cncer de pulmn, la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio coexiste con frecuencia con cnceres compuestos de clulas escamosas malignas. Se piensa que fumar causa inicialmente una metaplasia escamosa, y los cnceres surgen posteriormente en algunos de estos focos alterados. No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la direccin del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gstrico crnico, el epitelio escamoso estratificado normal de la parte inferior del esfago puede sufrir una transformacin metaplsica a epitelio columnar de tipo gstrico O intestinal. Tambin puede producirse metaplasia en las clulas mesenquimalosas, pero menos claramente como respuesta adaptativa. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blandos, sobre todo en focos de lesin.

ENVEJECIMIENTO CELULAR El envejecimiento celular es el resultado de un declinar progresivo de la capacidad proliferativa, de la duracin de la vida de las clulas y de los efectos de una exposicin continuada a factores exgenos que causan acumulacin de dao celular y molecular. El proceso de envejecimiento est conservado desde las levaduras hasta los humanos y, al menos en los organismos de modelos simples, parece que est regulado por un nmero limitado de genes. La idea de que el envejecimiento est controlado por unos genes particulares ha espoleado un enorme inters en la definicin de sus vas moleculares y en

disear vas para manipular un proceso que otrora era considerado inexorable. Se sabe o se sospecha de varios mecanismos responsables del envejecimiento celular. Dao en el ADN. El envejecimiento celular se asocia con un aumento en el dao en el ADN, que puede suceder durante la replicacin normal de ste y verse aumentado por radica les libres. Aunque la mayor parte del dao en el ADN es reparado por las enzimas de reparacin de ste, persiste parte del dao y se va acumulando a medida que envejece la clula. Algunos sndromes del envejecimiento se asocian con defectos en los mecanismos de reparacin del ADN, y la duracin de la vida de los animales modelo puede aumentar si se favorecen las respuestas al dao en el ADN o si se introducen protenas que estabilizan el ADN. De hecho, la intervencin que de modo ms consistente ha prolongado la duracin de la vida en la mayora de las especies es la restriccin calrica. Se ha propuesto recientemente que la restriccin calrica impone un nivel de estrs que activa las protenas de la familia Sirtuina, como Sir2, que funcionan como histona desacetilasas. Estas protenas pueden desacetilar y de este modo activar las enzimas reparadoras del ADN, estabilizndolo; en ausencia de estas protenas, el ADN es propenso al dalla. Disminucin de la replicacin ce/u lar. Todas las clulas norma les tienen una capacidad limitada de replicacin, y despus de un nmero fijo de divisiones la clula se detiene en un estado terminal en que no se divide, conocido como senescencia replicativa. El envejecimiento se asocia con una senescencia replicativa progresiva de las clulas. Las clulas de los nios tienen la capacidad de experimentar ms ciclos de replicacin que las de las personas mayores. Sin embargo, las clulas de los pacientes con sndrome de Werner, rara enfermedad caracterizada por un envejecimiento prematuro, tienen una duracin de la vida in vitro acusadamente reducida. En las clulas humanas, el mecanismo de senescencia replicativa implica una replicacin incompleta y un acortamiento progresivo de los telmeros, lo que en ltimo trmino da lugar a parada del ciclo celular. Los telmeros son cortas secuencias repetidas de ADN presentes en las terminaciones lineales de los cromosomas y son importantes para asegurarse una replicacin completa de las terminaciones crornosrnicas y proteger a las terminaciones para que no se fusionen y se degraden. Cuando las clulas somticas se replican, una pequea seccin del telmero no se duplica, y los telmeros se vuelven progresivamente ms cortos. A medida que se vuelven ms corros, las terminaciones de los cromosomas no pueden ser protegidas y se observan como ADN roto, que sealiza la parada del ciclo celular. Por lo general, se mantienen las longitudes de los telmeros por adicin de nucletidos mediada por una enzima denominada telomerasa. sta es un complejo ARN -protena especializada que utiliza su propio ARN como molde para aadir nucletidos a los extremos de los cromosomas. La actividad telomersica se expresa en las clulas germinales y se halla presente a bajos niveles en las clulas madre, pero suele estar ausente en la mayora de los tejidos somticos (Fig. 1-31 ). Por consiguiente, a medida que las clulas envejecen sus telmeros se vuelven ms cortos y abandonan el ciclo celular, lo que da lugar a incapacidad para generar nuevas clulas con las que reemplazar las daadas. A la inversa, en las clulas cancerosas inmorrales, la telomerasa es reactivada y los telmeros no estn

acortadas, lo que sugiere que la elongacin telomrica podra ser una etapa importante, posiblemente esencial, en la formacin de los rumores. Este hecho se describe ms detalladamente en el Captulo 6. No obstante, a pesar de tales atractivas observaciones, an debe establecerse totalmente la relacin de la actividad y la longitud del telmero con el envejecimiento y el cncer. Menor capacidad regenerativa de las clulas madre tisulares. Estudios recientes sugieren que con la edad se acumula la protena p16 (CDKN2A) en las clulas madre, que progresivamente pierden su capacidad para autorrenovarse. La protena p1 6 es un inhibidor fisiolgico de la progresin del ciclo celular; la supresin o las mutaciones con prdida de funcin de p16 se asocian con el desarrollo de cncer. Acumulacin de dao metablico. La duracin de la vida celular est tambin determinada por un equilibrio entre el dao resultante de acontecimientos metablicos que se producen en el interior de la clula y las respuestas moleculares contrapuestas que pueden reparar el dao. Un grupo de productos potencialmente txicos del metabolismo 110rmal son las especies reactivas del oxgeno. Como se describe anteriormente en este captulo, estos productos derivados de la fosforilacin oxidativa causan modificaciones covalentes de las protenas, lpidos y cidos nucleicos. Un mayor dao oxidativo podra ser consecuencia de una exposicin ambiental repetida a tales influencias, como la radiacin ionizante junto con una progresiva reduccin de los mecanismos de defensa antioxidante. Las organelas celulares daadas se acumulan a medida que las clulas envejecen. Tambin podra ser el resultado del declinar en la funcin proteosmica, la mquina proteoltica que sirve para eliminar protenas intracelulares anormal e indeseada. Los estudios en organismos modelo, como el gusano Caenorbabdts elegans, han demostrado que los factores, de crecimiento, como el factor de crecimiento tipo insulina y las vas de sealizacin intracelular desencadenadas por estas hormonas, tienden a reducir la duracin de la vida Los mecanismos que subyacen no se comprenden totalmente, pero estos factores de crecimiento pueden atenuar las respuestas de Sir2 al estrs celular y reducir as la estabilidad del ADN. Debe resultar manifiesto que las diversas formas de deterioros y adaptaciones celulares descritas en este captulo cubren un amplio espectro, que va desde las adaptaciones en el tamao, crecimiento y funcin celulares hasta las formas reversibles e irreversibles de lesin celular aguda y el tipo regulado de muerte celular representado por la apoptosis. En este libro se hace referencia a todas es tas alteraciones porque la lesin en todos los rganos y, en ltimo trmino, todas las enfermedades clnicas surgen a partir de deterioros en la estructura y funcin celulares.