10

Farmacologia dos Anestsicos Locais

Joshua M. Schulman e Gary R. Strichartz
Introduo Caso Fisiologia da Nocicepo Transmisso da Sensao da Dor Primeira Dor e Segunda Dor Percepo da Dor Analgesia e Anestesia Classes e Agentes Farmacolgicos Qumica dos Anestsicos Locais Grupo Aromtico Grupo Amina Mecanismo de Ao dos Anestsicos Locais Consideraes Anatmicas Canal de Sdio Regulado por Voltagem Outros Receptores para Anestsicos Locais Farmacocintica dos Anestsicos Locais Absoro Sistmica Distribuio Metabolismo e Excreo Administrao de Anestsicos Locais Anestesia Tpica Anestesia Infiltrativa Bloqueio de Nervos Perifricos Bloqueio Nervoso Central Anestesia Regional Intravenosa Principais Toxicidades Agentes Individuais Anestsicos Locais com Ligao ster Anestsicos Locais com Ligao Amida Concluso e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

INTRODUO
A palavra anestesia provm diretamente do grego: an, que significa sem, e aisthesis, que significa sensao. Os anestsicos locais (AL) compreendem uma srie de substncias qumicas localmente aplicadas, com estruturas moleculares semelhantes, capazes de inibir a percepo das sensaes (sobretudo a dor) e tambm de prevenir o movimento. Os anestsicos locais so utilizados em uma variedade de situaes, desde a sua aplicao tpica para queimaduras e pequenos cortes, at injees durante tratamento dentrio e bloqueio epidural e intratecal (espinal) durante procedimentos obsttricos e cirurgia de grande porte. A cocana, o primeiro anestsico local, provm das folhas do arbusto coca (Erythroxylon coca). A cocana foi isolada pela primeira vez em 1860 por Albert Niemann, que observou seus poderes de produzir entorpecimento. Em 1886, Carl Koller introduziu a cocana na prtica clnica como anestsico oftalmolgico tpico. Entretanto, suas propriedades aditivas e toxicidade levaram pesquisa de substitutos. A procana, o primeiro desses substitutos, foi sintetizada em 1905. Conhecida como Novocain, ainda continua sendo utilizada hoje em dia, embora com menos freqncia do que alguns AL mais recentemente desenvolvidos. Os anestsicos locais exercem seu efeito atravs do bloqueio dos canais de sdio regulados por voltagem, inibindo, assim, a propagao dos potenciais de ao ao longo dos neurnios (ver Cap. 6). Atravs da inibio da propagao do potencial

de ao, os AL impedem a transmisso da informao para o sistema nervoso central (SNC) e a partir dele. Os AL no so seletivos para as fibras de dor; bloqueiam tambm outras fibras sensoriais, motoras e autnomas, bem como potenciais de ao no msculo esqueltico e no msculo cardaco. Esse bloqueio no-seletivo pode servir para outras funes teis (ver Cap. 18) ou pode constituir uma fonte de toxicidade.

Caso

EM, de 24 anos de idade, um estudante de ps-graduao em qumica orgnica. Uma tarde, enquanto est trabalhando no laboratrio, ele derrama um bquer de cido fluordrico (HF) na capela. Apesar do reflexo de retirar imediatamente a mo, algum lquido atinge as pontas dos dedos de sua mo esquerda. Alguns minutos depois, EM comea a sentir dor em ardncia, que aumenta de intensidade e que seguida de dor em queimao e latejante. Conhecendo a natureza corrosiva do cido, EM comea a lavar as mos com gua e com uma soluo de sulfato de magnsio (o magnsio atua como quelante para os ons fluoreto txicos). Liga tambm para o 911 e levado ao pronto-socorro. A mdica residente verifica que o cido penetrou nos leitos ungueais dos dedos afetados e que EM est sentindo uma intensa dor. Ela o elogia pela sua conduta apropriada e no momento oportuno e decide trat-lo com gliconato de clcio (outro agente quelante do fluoreto) para neutralizar o HF remanescente, juntamente com um bloqueio nervoso digital para reduzir a dor. Injeta lidocana sem

132

Captulo Dez

epinefrina, nos dedos, seguida de gliconato de clcio. A princpio, EM percebe um alvio da ardncia, embora a dor leve mais tempo para diminuir. Uma vez efetuados os curativos das feridas, EM j no sente nenhuma sensao nos dedos. No decorrer das prximas 2 semanas, as feridas cicatrizam espontaneamente, e a dor, que agora est bem controlada com ibuprofeno, desaparece. EM consegue voltar a dedicar-se a seu trabalho no laboratrio, porm esse contratempo com grave leso o afeta de uma maneira imprevista: comea a planejar fazer medicina.

QUESTES
1. Qual o mecanismo de ao da lidocana? A que classe de frmacos pertence a lidocana? 2. Por que EM apresentou inicialmente uma dor em ardncia antes da dor de localizao imprecisa, e por que a dor em ardncia cede mais rapidamente do que a dor indistinta aps a administrao de lidocana? 3. Por que a epinefrina algumas vezes administrada com lidocana, e por que ela no o foi neste caso?

FISIOLOGIA DA NOCICEPO
A nocicepo refere-se ativao de fibras nervosas sensoriais primrias (nociceptores) por estmulos nocivos, isto , estmulos que potencialmente provocam leso tecidual. Esses estmulos incluem temperaturas elevadas, perturbaes mecnicas intensas e substncias qumicas adstringentes. Os nociceptores possuem terminaes nervosas livres localizadas na pele, nos tecidos profundos e nas vsceras. Os corpos celulares dos nociceptores

localizam-se nos gnglios da raiz dorsal, prximo medula espinal, ou no gnglio trigeminal para inervao da face (Fig. 10.1). Os nociceptores transmitem impulsos da periferia para o corno dorsal da medula espinal, onde a informao subseqentemente processada atravs de circuito sinptico e transmitida a diversas partes do crebro. Por conseguinte, os nociceptores so os primeiros na cadeia de neurnios responsveis pela percepo da dor. Como os nociceptores transmitem a informao ao crebro, so denominados neurnios aferentes. A leso tecidual constitui o principal estmulo para a ativao dos nociceptores. Os nociceptores no transmitem, por exemplo, informaes acerca de uma brisa sobre a pele ou toque firme (os nervos que desempenham essa funo so denominados mecanorreceptores tteis ou de baixo limiar). Na verdade, os nociceptores so ativados quando, por exemplo, colocamos a mo sobre um fogo quente ou fechamos uma porta sobre os dedos (ou derramamos cido sobre eles). Os nociceptores possuem, em suas membranas celulares, receptores para substncias, como a bradicinina, que so liberadas quando clulas adjacentes sofrem leso. Esses receptores de transduo convertem os estmulos nocivos em correntes geradoras, que despolarizam o neurnio, podendo resultar em potenciais de ao (Fig. 10.1). Para os estmulos sensoriais cuja intensidade est acima do limiar do nociceptor (por exemplo, acima de determinada temperatura), a freqncia de gerao de potenciais de ao aumenta medida que cresce a intensidade do estmulo. Se os impulsos nos aferentes nociceptivos forem freqentes o suficiente, so percebidos como dolorosos. Em uma resposta de circuito local (ou segmental), os axnios dos aferentes nociceptivos tambm se conectam indiretamente, atravs de interneurnios, com neurnios eferentes (motores) na medula
Gnglio da raiz dorsal Para o crebro

1a Trmico Mecnico Qumico 2 Ativao dos nociceptores Terminaes nervosas livres

Medula espinal

1b Leso das clulas adjacentes Bradicinina Serotonina Prostaglandinas

Axnio Serotonina 3 CGRP e substncia P liberados pelos nociceptores ativados

4b Desgranulao do mastcito 4a Dilatao do vaso sangneo

Fig. 10.1 Ativao dos nociceptores. Os nociceptores transmitem a informao de dor atravs de uma variedade de mecanismos. Alguns receptores transduzem estmulos nocivos (trmicos, mecnicos ou qumicos) em potenciais eltricos. Outros receptores so estimulados por substncias que so liberadas quando clulas adjacentes sofrem leso (bradicinina, serotonina, prostaglandinas). A liberao de K + das clulas adjacentes lesadas despolariza diretamente as membranas dos nociceptores. Todos esses estmulos causam sensibilizao dos nociceptores, diminuindo o limiar para ativao. 1a. Um estmulo nocivo leva ativao dos nociceptores e gerao de potenciais de ao (2). 1b. A leso simultnea das clulas adjacentes causa sensibilizao dos nociceptores. 3. Os nociceptores ativados liberam substncias, incluindo a substncia P e o peptdio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), que contribuem para uma maior sensibilizao e que iniciam respostas inflamatrias para promover a cicatrizao. Por exemplo: 4a. A dilatao de um vaso sangneo promove o recrutamento de leuccitos para a rea; e 4b. A desgranulao dos mastcitos libera histamina e serotonina, aumentando, assim, a sensibilizao.

Farmacologia dos Anestsicos Locais

133

espinal que, a seguir, seguem o seu percurso at a periferia, produzindo movimento muscular. O movimento de afastar imediatamente a mo aps tocar um fogo quente, que representa uma resposta mais complexa do que a resposta de circuito local descrito anteriormente, iniciado, entretanto, dessa maneira por nociceptores e mediado por circuitos espinais.

TRANSMISSO DA SENSAO DA DOR

Em sua forma mais simples, os neurnios so compostos de dendritos, de um corpo celular e um axnio. Os axnios transmitem a informao ao longo do neurnio a partir do corpo celular ou de terminaes nervosas livres para os dendritos, que fazem sinapse em outros neurnios. Dependendo do dimetro dos axnios e de seu estado de mielinizao, os axnios so classificados em fibras A, fibras B ou fibras C. As fibras A e as fibras B so mielinizadas, enquanto as fibras C so no-mielinizadas (Quadro 10.1). A mielina constituda das membranas celulares de clulas de sustentao no sistema nervoso, incluindo clulas de Schwann no sistema nervoso perifrico e oligodendrcitos no SNC. Essas membranas de clulas de suporte envolvem muitas vezes os axnios neuronais, formando uma bainha de isolamento eltrico, que aumenta acentuadamente a velocidade de transmisso dos impulsos. As fibras mais importantes para percepo da dor so os axnios dos nociceptores aferentes, incluindo as fibras A e as fibras C anatomicamente classificadas. Os nociceptores aferentes incluem nociceptores trmicos, que so ativados em temperaturas acima de 45oC (fibras C) ou abaixo de 5oC (fibras A), nociceptores mecnicos de alto limiar, que transmitem exclusivamente informaes indicando uma fora lesiva sobre a pele (fibras A e algumas fibras A) e nociceptores polimodais, que so ativados por estmulos trmicos, qumicos e mecnicos (fibras C).

transmitem impulsos numa velocidade de aproximadamente 1 m/s. A transmisso de impulsos mais lenta nas fibras C, primariamente pelo fato de essas fibras no serem mielinizadas. As fibras A transmitem a denominada primeira dor. A primeira dor transmitida rapidamente, de natureza aguda (semelhante a uma alfinetada) e altamente localizada no corpo. A densidade das fibras A apresenta-se alta nas pontas dos dedos das mos, na face e nos lbios, porm relativamente baixa nas costas. As fibras A necessitam de um estmulo mais fraco do que as fibras C para a sua excitao. Os nociceptores das fibras C so predominantemente polimodais, o que significa que eles podem ser ativados por estmulos trmicos, qumicos e mecnicos nocivos. Os impulsos nas fibras C so responsveis pela denominada segunda dor. A segunda dor de aparecimento mais lento, porm de maior durao; indistinta, latejante ou em queimao, pode ser localizada apenas difusamente e perdura aps a cessao do estmulo. No caso apresentado anteriormente, EM sentiu inicialmente uma primeira dor em ardncia transmitida pelas fibras A mielinizadas e, mais tarde, uma segunda dor em queimao e latejante transmitida pelas fibras C no-mielinizadas.

PERCEPO DA DOR
Os impulsos gerados na pele pela ativao dos nociceptores so transportados pelas fibras A e C at o corno dorsal da medula espinal. No corno dorsal, os nociceptores formam sinapses com interneurnios e neurnios de segunda ordem. Os neurnios de segunda ordem seguem o seu trajeto nas reas laterais da medula espinal e projetam-se principalmente para o tlamo, uma estrutura de substncia cinzenta logo acima do tronco enceflico. O tlamo possui clulas que se projetam para o crtex somatossensorial do lobo parietal e para outras reas do crtex (Fig. 10.3). A percepo da dor um processo complexo, que normalmente resulta da ativao de aferentes no-nociceptivos, bem como nociceptivos, e que pode ser alterada, dependendo da situao, do estado mental da pessoa e de outros fatores. O SNC utiliza projees eferentes no crebro e na medula espinal para modular os sinais nociceptivos de entrada e modificar, assim, a percepo da dor. Por exemplo, um atleta concentrado em uma partida importante pode no sentir intensamente a dor de uma leso at o final da partida. O seu crebro modula o efeito do

Primeira Dor e Segunda Dor

As fibras A mielinizadas transmitem impulsos em velocidade muito maior do que as fibras C no-mielinizadas (Fig. 10.2). A fibra A transmite impulsos ao longo de seu axnio numa velocidade de 5-25 metros por segundo (m/s), enquanto as fibras C

QUADRO 10.1 Tipos de Fibras Nervosas Perifricas

TIPO DE FIBRA MIELINIZADA DIMETRO (m) VELOCIDADE DE CONDUO (m/s) FUNO SENSIBILIDADE LIDOCANA

A, A A A B C (simptica) C (raiz dorsal)

Sim Sim Sim Sim No No

6-22 3-6 1-4 <3 0,3-1,3 0,4-1,2

10-85 15-35 5-25 3-15 0,7-1,3 0,1-2,0

Motora e propriocepo (presso, toque, posio) Tnus muscular Primeira dor e temperatura Vasomotora, visceromotora, sudomotora, pilomotora Vasomotora, visceromotora, sudomotora, pilomotora Segunda dor e temperatura

+, + + ++ +++ ++++ ++++ ++++

Cada tipo de fibra nervosa perifrica responsvel pela transmisso de uma ou mais modalidades especficas. Por exemplo, os nociceptores (fibras A e fibras C da raiz dorsal) so responsveis pela transmisso da dor e da sensao de temperatura. Essas fibras no so ativadas por presso, toque leve ou mudanas de posio. A mielina um isolante que permite a conduo mais rpida dos impulsos ao longo dos axnios. As fibras C mielinizadas apresentam uma velocidade de conduo mais lenta do que as fibras mielinizadas. Os diferentes tipos de fibras so afetados pelos anestsicos locais com sensibilidades diferentes.

134

Captulo Dez

A Primeira dor e segunda dor (sem bloqueio)

Intensidade da dor

O neurnio 3 projeta-se para vrias regies do crebro Crtex somatossensorial primrio O neurnio 2 faz sinapse com o neurnio 3 no tlamo

Primeira dor

Segunda dor

Estmulo doloroso

Tempo (s)

B Efeito do bloqueio das fibras A

Intensidade da dor

Crebro Ncleo ventral pstero-lateral do tlamo Mesencfalo

Estmulo doloroso

Tempo (s)

C Efeito do bloqueio das fibras C

Intensidade da dor

Ponte

Estmulo doloroso

Tempo (s) Medula oblonga Gnglio da raiz dorsal

Fig. 10.2 Primeira dor e segunda dor. A primeira dor, que transmitida por fibras A, aguda e altamente localizvel. A segunda dor, que transmitida pelas fibras C, de aparecimento mais lento, mais indistinta e de maior durao (A). Pode-se evitar a primeira dor atravs do bloqueio seletivo das fibras A (B), enquanto a segunda dor pode ser evitada por bloqueio seletivo das fibras C (C). Como as fibras A so mais suscetveis do que as fibras C ao bloqueio por anestsicos locais, a primeira dor freqentemente desaparece em concentraes de anestsico mais baixas do que as necessrias para eliminar a segunda dor.

Neurnios 2 Medula espinal cervical

Neurnio 1 (nociceptor) Os neurnios 1 e 2 fazem sinapse no corno dorsal da medula espinal

influxo, de modo que o mesmo estmulo menos doloroso em certos momentos do que em outros.

ANALGESIA E ANESTESIA
Os termos analgsico e anestsico so freqentemente confundidos. Os analgsicos so inibidores especficos das vias de dor, enquanto os anestsicos locais so inibidores inespecficos das vias sensoriais perifricas (incluindo dor), motoras e autnomas. Os analgsicos possuem aes em receptores especficos nos nociceptores primrios e no SNC (ver Cap. 16). Por exemplo, os analgsicos opiides ativam os receptores opiides, que estimulam as clulas a aumentar a condutncia do potssio nos neurnios ps-sinpticos e a diminuir a entrada de clcio nos neurnios pr-sinpticos. Atravs desses mecanismos, a excitabilidade ps-sinptica e a liberao pr-sinptica de transmissores so reduzidas, de modo que a sensao de dor no transmitida to efetivamente ao crebro (ou no seu interior). importante ter em mente que a transmisso de outras sensaes e da informao motora no afetada. Os anestsicos locais atuam atravs de um mecanismo diferente. Esses agentes inibem a conduo de potenciais de ao em todas as fibras nervosas aferentes e eferentes, geralmente

Fig. 10.3 Vias da dor. Os nociceptores primrios (1o) possuem corpos celulares no gnglio da raiz dorsal e fazem sinapse com neurnios aferentes secundrios (2o) no corno dorsal da medula espinal. Os aferentes primrios utilizam o neurotransmissor glutamato. Os aferentes secundrios seguem o seu trajeto nas reas laterais da medula espinal, alcanando finalmente o tlamo, onde fazem sinapse com neurnios aferentes tercirios (3o). O processamento da dor complexo, e os aferentes 3o tm muitos destinos, incluindo o crtex somatossensorial (localizao da dor) e o sistema lmbico (aspectos emocionais da dor).

no sistema nervoso perifrico. Por conseguinte, a dor e outras modalidades sensoriais no so transmitidas efetivamente ao crebro, e os impulsos motores tampouco so transmitidos efetivamente aos msculos na periferia.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

Os anestsicos locais podem ser classificados em AL com ligao ster ou AL com ligao amida. Como todos os AL compartilham propriedades semelhantes, a seo seguinte enfatiza os princpios gerais da farmacologia dos AL. Os AL especficos so discutidos no final deste captulo.

Farmacologia dos Anestsicos Locais

135

QUMICA DOS ANESTSICOS LOCAIS

Todos os anestsicos locais possuem trs domnios estruturais: um grupo aromtico, um grupo amina e uma ligao ster ou amina unindo esses dois grupos (Fig. 10.4). Conforme discutido adiante, a estrutura do grupo aromtico influencia a hidrofobicidade do frmaco, a natureza do grupo amina influencia a velocidade de incio e a potncia do frmaco, e a estrutura do grupo amida ou ster influencia a durao de ao e os efeitos colaterais do frmaco.

Grupo Aromtico
Todos os anestsicos locais contm um grupo aromtico que confere molcula grande parte de seu carter hidrofbico. O acrscimo de substituintes ao anel aromtico ou ao nitrognio amino pode alterar a hidrofobicidade do frmaco. As membranas biolgicas possuem um interior hidrofbico, em virtude de sua estrutura de dupla camada lipdica. A hidrofobicidade de um AL afeta a facilidade com que o frmaco atravessa as membranas das clulas nervosas para alcanar o seu alvo, que o lado citoplasmtico do canal de sdio regulado por voltagem (Fig. 10.5). As molculas com baixa hidrofobiA

Anestsico local pouco hidrofbico

LA

A Anestsico local com ligao ster (procana)

Grupo aromtico (R) Ligao ster Amina terciria (R)

O N O H2N
Forma bsica

H+ H+ O
LA

Regio de ligao

Anestsico local moderadamente hidrofbico

Canal de Na+ regulado por voltagem
4

NH + O H2N
Forma protonada (cida) B Anestsico local com ligao amida (lidocana)
Ligao Grupo aromtico amida (R) Amina terciria (R)

H+

Extracelular

LA

2
LA

Stio de ligao do anestsico local

LA

Intracelular 3

C Anestsico local extremamente hidrofbico

LA

H N N O
Forma bsica

H+ H+
H N O
Forma protonada (cida)
2

LA

H+ N
Fig. 10.5 Hidrofobicidade, difuso e ligao dos anestsicos locais. Os anestsicos locais atuam atravs de sua ligao ao lado citoplasmtico (intracelular) do canal de Na+ regulado por voltagem. A hidrofobicidade de um anestsico local que determina a eficincia de sua difuso atravs das membranas lipdicas e a intensidade de sua ligao ao canal de Na+, governando, assim, a sua potncia. A. Os AL pouco hidrofbicos so incapazes de atravessar eficientemente a dupla camada lipdica: (1) O AL neutro no pode sofrer adsoro ou penetrar na membrana celular neuronal, visto que o AL muito estvel na soluo extracelular e possui uma energia de ativao muito alta para penetrar na membrana hidrofbica. B. Os anestsicos locais (AL) moderadamente hidrofbicos so os agentes mais efetivos: (1) O AL neutro sofre adsoro sobre o lado extracelular da membrana celular neuronal; (2) o AL difunde-se atravs da membrana celular para o lado citoplasmtico; (3) o AL difunde-se e liga-se a seu stio de ligao sobre o canal de sdio regulado por voltagem; (4) uma vez ligado, o AL pode passar de sua forma neutra para a protonada atravs de ligao e liberao de prtons. C. Os AL extremamente hidrofbicos so retidos na dupla camada lipdica: (1) O AL neutro sofre adsoro sobre a membrana celular neuronal (2), onde fica to estabilizado que no consegue se dissociar da membrana ou atravess-la.

Fig. 10.4 Prottipo dos anestsicos locais. A procana (A) e a lidocana (B) so prottipos dos anestsicos locais com ligao ster e com ligao amida, respectivamente. Os anestsicos locais possuem um grupo aromtico em uma das extremidades e uma amina na outra extremidade da molcula; esses dois grupos esto conectados por uma ligao ster (-RCOOR) ou amida (-RHNCOR). Em soluo em pH alto, o equilbrio entre as formas bsica (neutra) e cida (com carga) de um anestsico local favorece a forma bsica. Na presena de pH baixo, o equilbrio favorece a forma cida. Em pH intermedirio (fisiolgico), so observadas concentraes quase iguais das formas bsica e cida. Em geral, os anestsicos locais com ligao ster so facilmente hidrolisados a cido carboxlico (RCOOH) e a um lcool (HOR) na presena de gua e esterases. Em comparao, as amidas so muito mais estveis em soluo. Em conseqncia, os anestsicos locais com ligao amida possuem geralmente maior durao de ao do que os anestsicos com ligao ster.

136

Captulo Dez

cidade distribuem-se muito precariamente na membrana, visto que a sua solubilidade na dupla camada lipdica muito baixa; essas molculas ficam restritas, em grande parte, ao ambiente extracelular aquoso polar. medida que a hidrofobicidade de uma srie de frmacos aumenta, a permeabilidade da membrana celular a esses frmacos tambm aumenta. Entretanto, em determinada hidrofobicidade, essa relao inverte-se, e um aumento adicional na hidrofobicidade resulta em diminuio da permeabilidade. Esse comportamento um tanto paradoxal deve-se ao fato de que as molculas muito hidrofbicas distribuem-se fortemente na membrana celular, onde permanecem. Embora essas molculas estejam concentradas na membrana celular, dissociam-se dela muito lentamente, devido s interaes hidrofbicas que as estabilizam. Em outras palavras, a sua energia livre de distribuio da membrana to grande que elas so essencialmente retidas. Um anestsico local efetivo deve distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociarse dela; as substncias que tm mais tendncia a sofrer esses processos possuem hidrofobicidade moderada. O stio de ligao dos AL no canal de sdio tambm contm resduos hidrofbicos. Por conseguinte, os frmacos mais hidrofbicos ligam-se mais firmemente ao stio alvo, aumentando a potncia do frmaco. Entretanto, devido necessidade prtica de difuso do frmaco atravs de vrias membranas para alcanar o stio alvo, os AL com hidrofobicidade moderada so as formas clinicamente mais efetivas. Os frmacos com hidrofobicidade excessiva possuem solubilidade limitada no ambiente aquoso ao redor de um nervo, e at mesmo as molculas que se dissolvem permanecem na primeira membrana encontrada e, assim, nunca alcanam o stio alvo (apesar de sua alta afinidade por este stio).

Na+ atravs do poro do canal para o ambiente extracelular. medida que o pH extracelular se torna mais cido, existe uma maior probabilidade de protonao do frmaco em seu stio de ligao no canal. Uma vez protonado, o frmaco dissocia-se muito mais lentamente do canal. O pH no interior da clula no exerce um efeito importante sobre o estado de protonao das molculas de frmaco que j esto ligadas ao canal; acreditase que essa ausncia de efeito seja atribuvel orientao do frmaco no interior do canal. Alguns frmacos no-ionizveis, como a benzocana, so permanentemente neutros, mas ainda tm a capacidade de bloquear os canais de sdio e os potenciais de ao. Todavia, no caso desses frmacos, o bloqueio fraco e no depende do pH extracelular.

MECANISMO DE AO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Consideraes Anatmicas
O nervo perifrico composto de uma coleo de diferentes tipos de fibras nervosas (fibras A, B e C) circundadas por trs membranas protetoras ou bainhas: o epineuro, o perineuro e o endoneuro. As molculas de anestsicos locais devem atravessar essas bainhas (que possuem as mesmas barreiras limitantes de permeao das membranas das clulas nervosas anteriormente consideradas) antes de alcanar as membranas neuronais (Fig. 10.6). As bainhas so compostas de tecido conjuntivo e membranas celulares. Os AL so injetados fora da bainha mais externa, o epineuro, para evitar a leso mecnica do nervo causada pela agulha; entretanto, a principal barreira penetrao dos AL no nervo o perineuro, um tecido semelhante ao epitlio que enfaixa os axnios em fascculos separados. Convm lembrar que os AL afetam no apenas os nociceptores, mas

Grupo Amina
O grupo amina de uma molcula de anestsico local pode existir na forma protonada (com carga positiva), tambm conhecida como cido conjugado, ou na forma desprotonada (neutra), tambm conhecida como base conjugada. O pKa o pH em que as concentraes de uma base e seu cido conjugado so iguais. Os AL so bases fracas, e seus valores de pKa variam de cerca de 8 a 10. Por conseguinte, no pH fisiolgico de 7,4, tanto a forma protonada quanto a forma neutra existem em soluo. medida que o pKa de um frmaco aumenta, uma maior frao de molculas na soluo encontra-se na forma protonada em pH fisiolgico (ver Cap. 1). As reaes de protonao e de desprotonao so muito rpidas em soluo, enquanto os frmacos nas membranas so protonados e desprotonados muito lentamente. As formas neutras dos AL atravessam as membranas com muito mais facilidade do que as formas com cargas positivas. Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se com muito mais afinidade ao stio alvo de ligao do frmaco. Este stio localiza-se no poro do canal de sdio regulado por voltagem e acessvel pela entrada intracelular do canal. Esta a razo pela qual as bases fracas moderadamente hidrofbicas so to efetivas como anestsicos locais. Em pH fisiolgico, uma frao significativa das molculas de base fraca est na forma neutra, a qual, devido sua hidrofobicidade moderada, pode atravessar as membranas para penetrar nas clulas nervosas. Uma vez no interior da clula, o frmaco pode adquirir rapidamente um prton, assumir uma carga positiva e ligar-se com maior afinidade ao canal de sdio. Surpreendentemente, a principal via pela qual os prtons alcanam as molculas de frmacos que se ligam ao canal de
Epineuro Perineuro Endoneuro Clula de Schwann

Agulha injetando AL Feixe de fibras no-mielinizadas (fibras C) Fibra mielinizada (fibras A) Fig. 10.6 Anatomia do nervo perifrico. 1. Os anestsicos locais (AL) so injetados ou aplicados fora do epineuro do nervo perifrico (a bainha mais externa de tecido conjuntivo contendo vasos sangneos, tecido adiposo, fibroblastos e mastcitos). 2. As molculas de AL devem atravessar o epineuro para alcanar o perineuro, outra membrana epitelial, que organiza as fibras nervosas em fascculos. O perineuro a camada mais difcil para penetrao dos anestsicos locais, devido presena de junes firmes entre suas clulas. 3. A seguir, os AL penetram no endoneuro, que envolve as fibras mielinizadas e no-mielinizadas, as clulas de Schwann e os capilares. Apenas os AL que atravessaram essas trs bainhas podem alcanar as membranas neuronais onde residem os canais de sdio regulados por voltagem. Clinicamente, devese aplicar uma alta concentrao de anestsico local, visto que apenas uma frao das molculas ir alcanar o stio alvo.

Farmacologia dos Anestsicos Locais

137

tambm outras fibras nervosas aferentes e eferentes somticas e autnomas. Todas essas fibras podem ser contidas dentro de um nervo perifrico, e a conduo em todas as fibras pode ser bloqueada pelos anestsicos locais. Se compararmos o nervo perifrico a uma estrada de mltiplas pistas, ento cada tipo de fibra pode ser considerada como uma pista nesta estrada. O bloqueio atravs de toda a estrada (isto , o bloqueio por um anestsico local) ir interromper o trfego em todas as pistas, em ambas as direes. Esta a razo pela qual, no caso descrito na introduo, EM teve no apenas uma perda da sensao da dor, mas tambm um bloqueio mais completo de toda a sensao nos dedos de sua mo. Em geral, as regies mais proximais do corpo (ombro, coxa) so inervadas por axnios que seguem um trajeto relativamente superficial no nervo perifrico, enquanto as regies mais distais (mos, ps) so inervadas por axnios que seguem um trajeto mais prximo ao centro do nervo. Como os anestsicos locais so aplicados fora de um nervo perifrico, externamente ao epineuro, os axnios que inervam reas mais proximais so habitualmente os primeiros a serem alcanados pelo anestsico local que se difunde no nervo. Conseqentemente, a progresso anatmica do bloqueio funcional mostra que as reas proximais so bloqueadas antes das reas distais. Por exemplo, se for aplicado um bloqueio nervoso ao plexo braquial, o ombro e o brao so bloqueados antes do antebrao, da mo e dos dedos. Durante o incio da anestesia local, os diferentes tipos de fibras dentro de um nervo perifrico tambm so bloqueados em diferentes momentos, em virtude de sua sensibilidade intrnseca ao bloqueio e ao gradiente de concentrao do AL dentro do nervo. A seqncia geral de ocorrncia de dficits funcionais a seguinte: primeira dor, segunda dor, temperatura, tato, propriocepo (presso, posio ou estiramento) e, por fim, tnus da muscular esqueltica e tenso voluntria. Esse fenmeno denominado bloqueio funcional diferencial. No caso apresentado na introduo, a primeira dor de EM foi bloqueada antes da segunda dor, e o bloqueio de ambas precedeu a perda de outras modalidades sensoriais. Clinicamente, se o paciente ainda estiver capaz de sentir a dor aguda de uma alfinetada, pouco provvel que o grau de anestesia seja suficiente para bloquear a transmisso da segunda dor de longa durao. Como a funo motora , com freqncia, a ltima habilidade a ser perdida, possvel que alguns AL bloqueiem a nocicepo com relativamente pouco efeito sobre a transmisso motora. A concentrao de anestsico local necessria para bloquear impulsos sensoriais sem induzir grande bloqueio motor varia para os diferentes agentes. Por exemplo, com a lidocana, difcil bloquear as fibras A sem tambm bloquear as fibras motoras A (Quadro 10.1); em contrapartida, a bupivacana epidural pode produzir bloqueio sensorial em baixas concentraes, sem bloqueio motor significativo. Por esse motivo, a bupivacana epidural diluda freqentemente utilizada durante o trabalho de parto, visto que alivia a dor, enquanto ainda permite a deambulao da parturiente.

milivolts (mV). Nesse potencial, os canais esto em equilbrio entre o estado de repouso (a maioria) e o estado inativado (minoria). Durante um potencial de ao, os canais em repouso passam para as conformaes fechadas e, por fim, abrem-se por um breve perodo para permitir a entrada de ons sdio dentro da clula. Esse influxo de sdio resulta em despolarizao da membrana. Depois de alguns milissegundos, o canal aberto sofre espontaneamente uma mudana de sua conformao para o estado inativado. Isso interrompe o influxo de sdio, com repolarizao da membrana. O estado inativado do canal retorna lentamente ao estado de repouso na membrana repolarizada. O tempo necessrio para efetuar essa transio determina, em grande parte, a durao do perodo refratrio. Durante o perodo refratrio absoluto, existe um nmero to pequeno de canais de Na+ no estado de repouso que, mesmo se todos os canais em estado de repouso fossem simultaneamente ativados para o seu estado aberto, o limiar no seria alcanado. Por conseguinte, nenhum potencial de ao novo pode ser gerado durante esse perodo (Fig. 10.7A).

Hiptese do Receptor Modulado

Os diferentes estados de conformao do canal de sdio (em repouso, vrios fechados, aberto e inativado) ligam-se aos anestsicos locais com diferentes afinidades. Esse conceito conhecido como hiptese do receptor modulado (Fig. 10.7B e Quadro 10.2). Os anestsicos locais possuem maior afinidade pelos estados fechado, aberto e inativado dos canais de sdio do que pelo estado em repouso. Embora o AL se ligue a um stio no poro do canal, o mecanismo molecular de inibio do canal envolve no apenas a ocluso fsica do poro, como tambm a restrio da ativao do canal. A ligao do frmaco aos estados fechados que ocorrem durante o processo de ativao seqencial parece limitar as mudanas de conformao do canal de sdio, de modo que o canal ligado a um frmaco no pode sofrer toda a srie de mudanas de conformao necessrias para a abertura do canal. Para que ocorra reabertura de um canal ligado a um frmaco, o AL precisa dissociar-se do canal e, portanto, permitir que o canal retorne a seu estado de repouso. Essa dissociao do frmaco (cuja velocidade varia entre os diferentes AL) mais lenta do que a recuperao normal da conformao inativada do canal para a de repouso na ausncia de AL. Por conseguinte, os AL estendem o perodo refratrio do neurnio ao retardar o retorno do canal inativado ao estado de repouso em cerca de 50 a 100 vezes. Em altas concentraes, os AL ligam-se a um nmero suficiente de canais de repouso de baixa afinidade para impedir a conduo do impulso. Com efeito, esta quase certamente a situao que ocorre durante o bloqueio clnico completo do nervo perifrico.

Inibio Tnica e Fsica

A afinidade diferencial dos anestsicos locais pelos diferentes estados do canal de sdio regulado por voltagem possui uma importante conseqncia farmacolgica: o grau de inibio da corrente de sdio pelo AL depende da freqncia de impulsos no nervo. Quando existe um longo intervalo entre os potenciais de ao, o nvel de inibio de cada impulso igual, e a inibio denominada tnica. Entretanto, quando o intervalo entre os potenciais de ao curto, o nvel de inibio aumenta a cada impulso sucessivo, e a inibio denominada fsica ou dependente do uso (Fig. 10.8).

Canal de Sdio Regulado por Voltagem

Os anestsicos locais impedem a transmisso de impulsos atravs do bloqueio de canais de sdio individuais nas membranas neuronais. O canal de sdio existe em trs estados principais de conformao: aberto, inativado e em repouso. Ao passar do estado de repouso para o estado aberto, o canal tambm passa por vrias conformaes fechadas transitrias. O potencial de membrana neuronal em repouso de 60 a 70

138

Captulo Dez

Conformao em repouso Regies S4

+ + + + + +

Conformao fechada intermediria

Conformao aberta
Na+

Conformao inativada

Extracelular

Voltagem + Voltagem

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

Depois de 1 ms

+ + +

+ + +

Intracelular

Regio de ligao Voltagem (perodo refratrio)

Conformao em repouso (baixa afinidade pelo AL)

Conformao fechada intermediria (alta afinidade pelo AL)

Conformao aberta (alta afinidade pelo AL)

Conformao inativada (alta afinidade pelo AL)

+ + +

+ + +

Voltagem + Voltagem

+ + +
AL

+ + +

+ + +
AL

+ + +

+ + +
AL

+ + +

Conformao estabilizada

Voltagem (perodo refratrio mais longo) Fig. 10.7 Ligao de um anestsico local a diferentes conformaes (estados) do canal de sdio. A. O canal de sdio composto de uma cadeia polipeptdica com quatro unidades repetitivas. Uma regio, conhecida como regio S4, possui muitos aminocidos de carga positiva (lisina e arginina). Esses resduos conferem ao canal a sua dependncia de voltagem. Em repouso, o poro encontra-se fechado. Quando a membrana despolarizada, os resduos com carga movem-se em resposta mudana no campo eltrico. Isso resulta em diversas mudanas de conformao (estados fechados intermedirios), que culminam na abertura do canal. Depois de cerca de 1 ms (o tempo de abertura do canal), a regio de ligao de 3-4 aminocidos tampa o canal aberto, produzindo a conformao inativada. A conformao inativada s retorna ao estado de repouso quando a membrana repolarizada; essa mudana de conformao envolve o retorno da regio S4 sua posio original e a expulso da regio de ligao. O tempo necessrio para o retorno do canal do estado inativado para o estado em repouso conhecido como perodo refratrio; durante esse perodo, o canal de sdio incapaz de ser ativado. B. A ligao de um anestsico local (AL) altera as propriedades das formas intermedirias assumidas pelo canal de sdio. Os canais de sdio em qualquer uma das conformaes (em repouso, fechada, aberta ou inativada) podem ligar-se a molculas de anestsicos locais, embora o estado em repouso tenha baixa afinidade pelos AL, enquanto os outros trs estados exibem alta afinidade. O AL pode dissociar-se do complexo canal-AL em qualquer estado de conformao, ou o canal pode sofrer mudanas de conformao enquanto est associado molcula de AL. Por fim, o complexo canal-AL deve dissociar-se, e o canal de sdio deve retornar a seu estado de repouso para se tornar ativado. A ligao do AL estende o perodo refratrio, incluindo o tempo necessrio para a dissociao da molcula de AL do canal de sdio e o tempo necessrio para o retorno do canal ao estado de repouso.

Ocorre inibio tnica quando o tempo entre os potenciais de ao longo em comparao com o tempo necessrio para a dissociao do AL do canal de sdio. Por exemplo, suponhamos que, antes da chegada de um potencial de ao, tenha sido estabelecido um equilbrio em que 5% dos canais de sdio esto ligados a molculas de anestsico local. Com a chegada de um potencial de ao, os outros 95% de canais esto disponveis para se abrir e, subseqentemente, passar para o estado inativado. Durante o impulso, alguns desses canais so ligados por molculas de anestsico local. Entretanto, existe um tempo suficiente antes da chegada do prximo impulso na regio exposta do AL para que muitos dos complexos ALcanal de sdio sofram dissociao e para que esses canais retornem ao estado de repouso. Por conseguinte, antes da chegada do prximo potencial de ao, o equilbrio de ligao de 5% restabelecido. Por conseguinte, o prximo potencial de ao ser bloqueado no mesmo grau do anterior. Ocorre inibio fsica quando no h tempo suficiente entre os potenciais de ao para que esse equilbrio seja restabele-

cido. Os potenciais de ao que chegam rapidamente induzem a abertura dos canais de sdio em repouso e, a seguir, a sua inativao, e os AL ligam-se a alguns desses canais. Entretanto, como no existe tempo suficiente entre os impulsos para que ocorra dissociao de todos os complexos de ALcanal de sdio recm-formados, apenas alguns dos canais conseguem retornar ao estado de repouso. Com a chegada de cada potencial de ao, ocorre bloqueio de cada vez mais canais at que seja alcanado um novo estado de equilbrio de ligao ALcanal de sdio. Este o fenmeno de inibio fsica ou dependente do uso. medida que um maior nmero de canais convertido em complexos ligados a AL, um nmero cada vez menor de canais est disponvel para se abrir quando chegar o prximo potencial de ao. Em conseqncia, a conduo de potenciais de ao cada vez mais inibida em freqncias mais altas de impulsos. A importncia clnica desse fenmeno a de que a leso ou traumatismo teciduais fazem com que a descarga dos nociceptores na rea da leso ocorra em freqncias altas. Por con-

Farmacologia dos Anestsicos Locais

139

QUADRO 10.2 Hiptese do Receptor Modulado

ESTADO DO CANAL AFINIDADE PELO AL EFEITO RELATIVO SOBRE O CANAL

A Bloqueio tnico (estimulao de baixa freqncia)

Despolarizado

Em repouso

Baixa

Impede a abertura do canal (apenas em altas concentraes de AL) Impede a abertura do canal (principal efeito) Bloqueia o poro do canal (efeito secundrio) Estende o perodo refratrio (efeito principal)

Voltagem
Em repouso

Fechado (vrios) Aberto Inativo

Alta Alta Alta

0,5 Frao de canais ligados 0 AL em equilbrio com os canais de sdio Restabelecimento do equilbrio

Tempo
B Bloqueio fsico (estimulao de alta freqncia)

O canal de sdio regulado por voltagem pode assumir vrias conformaes diferentes. Os anestsicos locais possuem afinidades diferentes pelas conformaes diferentes do canal; essa afinidade diferencial altera a cintica de ativao do canal de sdio (ver Fig. 10.7).

Despolarizado

Voltagem
Em repouso

seguinte, a aplicao de um anestsico local tende a bloquear os receptores locais de maneira fsica, inibindo a transmisso da dor em maior grau do que outros impulsos sensoriais ou motores locais que so bloqueados apenas tonicamente.

0,5 Frao de canais ligados 0 AL em equilbrio com os canais de sdio Novo estado basal estabelecido

Outros Receptores para Anestsicos Locais

Alm de bloquear os canais de sdio, os anestsicos locais podem exercer uma ampla gama de outros efeitos bioqumicos e fisiolgicos. Os AL podem interagir com canais de potssio, canais de clcio, canais regulados por ligantes (como o receptor nicotnico de acetilcolina), os canais de potencial receptor transitrio (trp) e vrios receptores acoplados protena G (incluindo receptores muscarnicos colinrgicos, receptores -adrenrgicos e receptores da substncia P). Os AL tambm podem desacoplar algumas protenas G de seus receptores de superfcie celular e, assim, inibir a transduo de sinais. Na maioria dos casos, esses efeitos no so significativos, visto que os AL apresentam menor afinidade por esses outros receptores do que pelo canal de sdio. Entretanto, para alguns tipos de anestsicos locais em determinadas situaes clnicas, esses alvos alternativos podem ter conseqncias teraputicas e txicas importantes. Por exemplo, na anestesia espinal, injeta-se uma alta concentrao de anestsico local no lquido cefalorraquidiano, a partir do qual o AL difunde-se para a medula espinal. Os neuropeptdios (como a substncia P) e os pequenos neurotransmissores orgnicos (como glutamato) medeiam a transmisso de impulsos nociceptivos entre os neurnios aferentes primrios e secundrios no corno dorsal da medula espinal (ver anteriormente). Evidncias de estudos in vivo e in vitro indicam que os receptores da substncia P (NK-1) e da bradicinina (B2) e os receptores ionotrpicos regulados por ligante para o glutamato (receptores AMPA e NMDA; ver Cap. 11), so inibidos diretamente pelos anestsicos locais. Combinado com a ao analgsica que resulta do efeito de bloqueio do AL sobre o canal de sdio, o resultado global consiste em aumento significativo do limiar para a dor.

Tempo
Fig. 10.8 Inibio tnica e fsica (dependente do uso). A. No bloqueio tnico, ocorrem despolarizaes com baixa freqncia, e h tempo suficiente entre as despolarizaes para o restabelecimento do equilbrio de ligao das molculas de anestsico local (AL) aos vrios estados do canal de sdio. Quando ocorre despolarizao, os canais em repouso (que apresentam baixa afinidade pelo AL) so convertidos em canais abertos e canais inativados (ambos os quais exibem alta afinidade pelo AL). Por conseguinte, existe um aumento no nmero de canais ligados ao AL. Com o trmino da despolarizao, h tempo suficiente antes da prxima despolarizao para o restabelecimento do equilbrio entre molculas de AL e canais de sdio, e praticamente todos os canais retornam ao estado de repouso e no-ligado. B. No bloqueio fsico, ocorrem despolarizaes com alta freqncia, e no h tempo suficiente entre as despolarizaes para o restabelecimento do equilbrio. Depois de cada despolarizao, um novo estado basal estabelecido, em que existe um maior nmero de canais ligados ao LA do que no estado basal anterior, resultando finalmente em falha da conduo. Como a estimulao de alta freqncia dos nociceptores ocorre em reas de leso tecidual, o bloqueio fsico (dependente do uso) faz com que os nociceptores com descarga ativa sejam inibidos mais efetivamente do que as fibras nervosas que apresentam apenas descarga ocasional. A dependncia de freqncia do bloqueio fsico depende da velocidade de dissociao do AL de seu stio de ligao no canal.

FARMACOCINTICA DOS ANESTSICOS LOCAIS

Absoro Sistmica
Aps administrao por injeo ou aplicao tpica, os anestsicos locais difundem-se para os seus locais de ao. As

molculas de AL tambm so captadas pelos tecidos locais e removidas do local de administrao pela circulao sistmica. A quantidade de anestsico local que penetra na circulao sistmica e a potncia do AL determinam a toxicidade sistmica do agente. Idealmente, a absoro sistmica minimizada para evitar uma toxicidade desnecessria. A vascularidade do local de injeo, a concentrao do frmaco, a adio de um vasoconstritor e as propriedades da soluo injetada (como a sua viscosidade) influenciam a velocidade e a extenso da absoro sistmica dos anestsicos locais. A absoro maior a partir dos tecidos densamente perfundidos ou aps mltiplas administraes. Por exemplo, a administrao intratecal de anestsico local vaporizado resulta em absoro sistmica rpida e quase

140

Captulo Dez

completa, devido ao contato do anestsico local com o parnquima pulmonar altamente perfundido. Com freqncia, so administrados vasoconstritores (como a epinefrina) juntamente com muitos anestsicos locais de ao curta ou mdia. Esses agentes adjuvantes reduzem o fluxo sangneo para o local de injeo, produzindo contrao dos msculos lisos dos vasos e, dessa maneira, diminuindo a taxa de remoo do AL. Atravs desse efeito, os vasoconstritores aumentam a concentrao de anestsico ao redor do nervo e diminuem a concentrao mxima alcanada na circulao sistmica. O primeiro efeito aumenta a durao de ao do AL, enquanto o segundo efeito diminui a toxicidade sistmica do AL. Entretanto, a vasoconstrio tambm pode levar a hipoxia e leso teciduais se o suprimento de oxignio para a rea for excessivamente reduzido. Por conseguinte, os vasoconstritores no so utilizados quando os AL so administrados nas extremidades, devido circulao limitada nessas reas. No caso apresentado na introduo, EM recebeu lidocana sem epinefrina para evitar a hipoxia tecidual nos dedos das mos.

lento em pacientes com cirrose ou outras doenas hepticas, e, nesse tipo de paciente, a administrao de uma dose padro de um AL com ligao amida pode resultar em toxicidade. Alm disso, pode ocorrer algum metabolismo extra-heptico dos AL com ligao amida, como, por exemplo, nos pulmes e nos rins.

ADMINISTRAO DE ANESTSICOS LOCAIS

O mtodo de administrao dos anestsicos locais pode determinar tanto o efeito teraputico quanto a extenso da toxicidade sistmica. A seguir, esta seo fornece uma viso geral dos mtodos mais comuns de administrao de anestsicos locais.

Anestesia Tpica
Os anestsicos tpicos proporcionam alvio da dor a curto prazo quando aplicados s mucosas ou pele. O frmaco deve atravessar a barreira epidrmica, e o principal obstculo para alcanar as terminaes das fibras A e das fibras C na derme constitudo pelo estrato crneo (a camada mais externa da epiderme). Aps cruzar a epiderme, os anestsicos locais so absorvidos rapidamente na circulao, aumentando, assim, o risco de toxicidade sistmica. Antes de suturar pequenos cortes, utiliza-se algumas vezes uma mistura de tetracana, adrenalina (epinefrina) e cocana, conhecida como TAC. Devido preocupao sobre a toxicidade e/ou abuso da cocana presente nessa formulao, utilizam-se, hoje em dia, alternativas como EMLA (ver adiante).

Distribuio
Os anestsicos locais desviados na circulao sistmica seguem pelo sistema venoso at o leito capilar dos pulmes. Quando o primeiro leito capilar alcanado pelo frmaco, o pulmo amortece o impacto do frmaco sobre o crebro e outros rgos. O pulmo tambm desempenha um papel no metabolismo dos AL com ligao amida. Enquanto esto na circulao, os anestsicos locais ligamse reversivelmente a duas protenas plasmticas principais: a glicoprotena cida -1 (protena de fase aguda) e a albumina. Os AL tambm podem ligar-se aos eritrcitos. A ligao s protenas plasmticas diminui medida que o pH diminui, sugerindo que a forma neutra liga-se a essas protenas com maior afinidade. A ligao tecidual ocorre no local de injeo, bem como em outros locais. Quanto mais hidrofbico o agente, maior a ligao tecidual. O volume de distribuio (Vd) indica a extenso com que um frmaco se distribui pelos tecidos a partir da circulao sistmica. Para uma mesma quantidade de frmaco administrado, um AL menos hidrofbico (por exemplo, procana) apresenta uma concentrao plasmtica mais alta (isto , ocorre menor armazenamento nos tecidos) e, portanto, Vd menor. Um AL mais hidrofbico (por exemplo, bupivacana) apresenta uma concentrao plasmtica mais baixa (isto , ocorre maior armazenamento nos tecidos) e, portanto, Vd maior. Os anestsicos locais com Vd maior so eliminados mais lentamente. (Ver Cap. 3 para uma discusso detalhada da relao inversa entre o Vd e a meia-vida de eliminao de um frmaco.)

Anestesia Infiltrativa
A anestesia infiltrativa utilizada para anestesiar uma rea da pele (ou uma superfcie mucosa) atravs de uma injeo. O anestsico local administrado por via intradrmica ou subcutnea, freqentemente em vrios locais prximos rea a ser anestesiada. Essa tcnica produz entorpecimento muito mais rapidamente do que a anestesia tpica, visto que o agente no precisa atravessar a epiderme. Entretanto, a injeo pode ser dolorosa, devido ardncia da soluo, que habitualmente mantida em pH cido para que o frmaco esteja em uma forma solvel ionizada. A neutralizao da soluo pela adio de bicarbonato de sdio pode reduzir a dor da injeo. Os anestsicos locais utilizados com mais freqncia para anestesia infiltrativa so a lidocana, a procana e a bupivacana. O uso de anestsicos locais injetveis para procedimentos dentrios discutido no Boxe 10.1.

Bloqueio de Nervos Perifricos

O bloqueio de nervos perifricos pode ser dividido em bloqueio nervoso pequeno e bloqueio nervoso grande. Por exemplo, um bloqueio nervoso pequeno para uma extremidade distal pode envolver o nervo radial, enquanto um bloqueio nervoso grande para todo o brao deve envolver o plexo braquial. Em ambos os casos, os anestsicos locais so habitualmente injetados por via percutnea. A quantidade injetada muito maior do que a necessria para bloquear impulsos em um nervo isolado sem bainha in vitro, visto que o anestsico deve atravessar diversas camadas de membranas antes de alcanar o stio-alvo (conforme j discutido), e a maior parte do frmaco removida pela circulao local. Por conseguinte, apenas uma pequena frao do frmaco injetado alcana realmente a membrana do nervo. A escolha do anestsico depende, tipicamente, da durao de

Metabolismo e Excreo
Os AL com ligao ster so metabolizados por esterases (pseudocolinesterases) teciduais e plasmticas. Esse processo rpido (da ordem de minutos), e os produtos resultantes so excretados pelos rins. Os AL com ligao amida so primariamente metabolizados no fgado pelas enzimas do citocromo P450. As trs principais vias de metabolismo heptico so a hidroxilao aromtica, a N-desalquilao e a hidrlise da amida. Os metablitos dos AL com ligao amida retornam circulao e so excretados pelos rins. A ocorrncia de alteraes na perfuso heptica ou na velocidade mxima das enzimas hepticas pode modificar a taxa de metabolismo desses agentes. O metabolismo torna-se mais

Farmacologia dos Anestsicos Locais

141

BOXE 10.1

Anestsicos Locais em Odontologia

Bloqueio Nervoso Central

Esse tipo de bloqueio, em que o frmaco injetado prximo medula espinal, inclui tanto a anestesia epidural quanto a intratecal (espinal). Os efeitos iniciais desses procedimentos resultam primariamente do bloqueio de impulsos nas razes espinais; entretanto, nas fases mais avanadas, o anestsico penetra no interior da medula espinal, onde pode atuar. A bupivacana mostra-se particularmente til como anestsico epidural durante o trabalho de parto, visto que, em baixas concentraes, produz alvio adequado da dor, sem bloqueio motor significativo. Relatos sobre a cardiotoxicidade da bupivacana levaram a uma reduo do uso desse frmaco em altas concentraes (>0,5% peso/volume), embora as solues diludas empregadas em obstetrcia raramente sejam txicas. Frmacos mais novos e quimicamente semelhantes, como a ropivacana e a levobupivacana, podem ser mais seguros.

A odontologia moderna depende da ao de anestsicos locais: sem um controle adequado da dor, seria impossvel submeter os pacientes, de maneira confortvel, maioria dos procedimentos dentrios. Por conseguinte, no surpreendente que os anestsicos locais sejam os frmacos mais comumente utilizados em odontologia. Com freqncia, um anestsico injetvel e um anestsico tpico so utilizados nos procedimentos dentrios; o agente injetado bloqueia a sensao da dor durante o procedimento (e, algumas vezes, aps o seu trmino), enquanto o agente tpico permite a penetrao indolor da agulha quando se administra o agente injetado. Os anestsicos tpicos so aplicados mucosa e penetram at uma profundidade de 2 a 3 milmetros. Como os anestsicos tpicos precisam difundir-se atravs dessa distncia, so utilizadas concentraes relativamente altas, e preciso ter cuidado para evitar a sua toxicidade local e sistmica. A benzocana e a lidocana dois anestsicos tpicos de uso comum so insolveis em gua e pouco absorvidos na circulao, diminuindo a probabilidade de toxicidade sistmica. Os anestsicos injetados so administrados na forma de anestesia infiltrativa local ou bloqueio de campo ou nervoso. Na infiltrao local, a soluo anestsica depositada no local onde ser efetuado o procedimento dentrio. A soluo banha as terminaes nervosas livres nesse local, bloqueando a percepo da dor. Nos bloqueios de campo e nervoso, a soluo anestsica depositada mais proximalmente ao longo do nervo, distante do local de inciso. Essas tcnicas so utilizadas quando h necessidade de anestesiar regies maiores da boca. So utilizados numerosos anestsicos injetados na prtica odontolgica, e a escolha do agente para determinado procedimento reflete diversos fatores, como velocidade de incio, durao de ao e propriedades vasodilatadoras do agente. A lidocana o anestsico injetado mais amplamente utilizado; notvel pela sua rpida velocidade de incio, longa durao de ao e incidncia extremamente baixa de reao alrgica. A mepivacana menos vasodilatadora do que a maioria dos outros anestsicos locais, permitindo a sua administrao sem vasoconstritor. Devido a essa propriedade, a mepivacana idealmente apropriada para odontologia peditrica, visto que eliminada da rea de administrao mais rapidamente do que muitos agentes administrados com vasoconstritores. Em conseqncia, a mepivacana proporciona um perodo relativamente curto de anestesia dos tecidos moles, minimizando o risco de traumatismo inadvertido causado pelo prprio paciente ao morder ou mastigar sobre o tecido anestesiado. A bupivacana um anestsico mais potente e de ao mais longa do que a lidocana e a mepivacana. utilizada para procedimentos dentrios prolongados e para o manejo da dor ps-operatria.

Anestesia Regional Intravenosa

Esse tipo de anestesia local tambm denominado bloqueio de Bier. Um torniquete e uma faixa elstica colocada distalmente so aplicados a um membro elevado, resultando em exsanginao parcial do membro. A seguir, o torniquete insuflado e a faixa, removida. Injeta-se ento o AL numa veia da extremidade, para produzir anestesia local, e o torniquete impede a sua toxicidade sistmica ao limitar o fluxo sangneo pela extremidade. A anestesia regional intravenosa algumas vezes utilizada para cirurgia de brao e de mo.

PRINCIPAIS TOXICIDADES
Os anestsicos locais podem ter muitos efeitos txicos potenciais, incluindo efeitos sobre os tecidos locais, a vasculatura perifrica, o corao e o SNC. tambm possvel a ocorrncia de reaes de hipersensibilidade. A administrao de um frmaco a uma rea definida limita habitualmente os efeitos colaterais sistmicos, porm importante considerar essas toxicidades potenciais sempre que se administra um anestsico local. Os anestsicos locais podem causar irritao local. O msculo esqueltico parece ser muito sensvel irritao em decorrncia da administrao de anestsicos locais. Os nveis plasmticos de creatinocinase apresentam-se elevados aps a injeo intramuscular de AL, indicando leso das clulas musculares. Esse efeito habitualmente reversvel, e a regenerao muscular completa dentro de poucas semanas aps a injeo. Os anestsicos locais possuem efeitos complexos sobre a vasculatura perifrica. Por exemplo, a lidocana provoca inicialmente vasoconstrio; todavia, mais tarde, produz vasodilatao. Essas aes bifsicas podem ser atribuveis a efeitos separados sobre o msculo liso vascular e sobre os nervos simpticos que inervam as arterolas de resistncia. O msculo liso brnquico tambm afetado de modo bifsico. No incio, os anestsicos locais causam broncoconstrio; todavia, posteriormente, produzem relaxamento brnquico. O evento inicial pode refletir a liberao induzida pelo AL de ons clcio das reservas intracelulares no citoplasma, enquanto o efeito mais tardio pode ser causado pela inibio dos canais de sdio e de clcio da membrana plasmtica pelo AL (ver adiante). O efeito cardaco dos AL consiste primariamente em reduzir a velocidade de conduo do potencial de ao cardaco. Os anestsicos locais podem atuar como agentes antiarrtmicos, em virtude de sua capacidade de prevenir a taquicardia ventricular e a fibrilao ventricular (trata-se de um exemplo de bloqueio

ao desejada. A epinefrina ajuda a prolongar a durao de ao do bloqueio de nervos perifricos (mas tambm pode causar hipoxia tecidual, conforme descrito anteriormente). Os bloqueios do plexo braquial so particularmente teis nos membros superiores, visto que todo o brao pode ser anestesiado. Outros bloqueios perifricos teis incluem bloqueios intercostais para a parede abdominal anterior, bloqueios do plexo cervical para cirurgia do pescoo e bloqueios dos nervos citico e femoral para partes distais dos membros inferiores. No caso descrito na introduo, foi administrado um bloqueio nervoso digital, que um tipo de bloqueio perifrico.

142

Captulo Dez

dependente do uso; ver anteriormente). Por exemplo, a lidocana atua tanto como anestsico local quanto como antiarrtmico de classe I (ver Cap. 18). Os anestsicos locais tambm produzem uma reduo da contratilidade cardaca dependente da dose (efeito inotrpico negativo). O mecanismo desse efeito no est totalmente elucidado, mas pode ser produzido pela liberao lenta de clcio do retculo sarcoplasmtico mediada pelo AL, com conseqente reduo das reservas de clcio disponveis para impulsionar as contraes subseqentes. Os AL tambm podem inibir diretamente os canais de clcio na membrana plasmtica. A combinao de reduo das reservas intracelulares de clcio e diminuio da entrada de clcio leva a uma reduo da contratilidade miocrdica. Os anestsicos locais podem ter efeitos graves sobre o SNC. Os AL so molculas anfipticas pequenas, capazes de atravessar rapidamente a barreira hematoenceflica. Inicialmente, os AL produzem sinais de excitao do SNC, incluindo tremores, zumbido, calafrios, espasmos musculares e, algumas vezes, convulses generalizadas. A excitao do SNC seguida de depresso. Foi formulada a hiptese de que, inicialmente, os anestsicos locais bloqueiam seletivamente vias inibitrias no crtex cerebral, resultando na fase excitatria da toxicidade do SNC. medida que as concentraes de AL aumentam no SNC, todas as vias neuronais excitatrias, bem como inibitrias so bloqueadas, resultando em depresso do SNC. Por fim, pode ocorrer morte por insuficincia respiratria. A hipersensibilidade aos anestsicos locais rara. Esse efeito adverso manifesta-se, habitualmente, na forma de dermatite alrgica ou asma. Ocorre hipersensibilidade induzida por AL quase exclusivamente com os AL de ligao ster. Por exemplo, um metablito da procana, o cido para-aminobenzico (PABA), um alrgeno conhecido (bem como o agente ativo em muitos protetores solares).

Um dos metablitos da procana o PABA, um composto necessrio para a sntese de purina e de cidos nuclicos de algumas bactrias. As sulfonamidas antibacterianas so anlogos estruturais do PABA que inibem competitivamente a sntese de um metablito essencial na biossntese de folato (ver Cap. 31). O excesso de PABA pode reduzir a eficincia das sulfonamidas e, conseqentemente, exacerbar as infeces bacterianas. Conforme assinalado anteriormente, o PABA tambm um alrgeno.

Tetracana
A tetracana um AL com ligao ster, de ao longa e altamente potente. Sua longa durao de ao resulta de sua elevada hidrofobicidadepossui um grupo butila ligado a seu grupo aromtico, permitindo a permanncia do frmaco no tecido que circunda um nervo por um longo perodo. A hidrofobicidade da tetracana tambm promove uma interao prolongada com o seu stio de ligao no canal de sdio, determinando uma maior potncia do que a da lidocana e procana. A tetracana utilizada principalmente na anestesia espinal e tpica. Seu metabolismo efetivo lento, apesar do potencial de rpida hidrlise pelas esterases, visto que liberada apenas gradualmente dos tecidos para a corrente sangnea.

Cocana
A cocana, o prottipo e o nico AL de ocorrncia natural, possui uma ligao ster. Tem potncia mdia (metade daquela da lidocana) e durao mdia de ao. A estrutura da cocana ligeiramente incomum para os anestsicos locais. Sua amina terciria faz parte de uma estrutura cclica complexa qual est fixado um grupo ster secundrio. Os principais usos teraputicos da cocana so na anestesia oftlmica e como parte do anestsico tpico TAC (tetracana, adrenalina, cocana; ver anteriormente). semelhana da prilocana (ver adiante), a cocana possui acentuada ao vasoconstritora, que resulta da inibio da captao de catecolaminas nas terminaes sinpticas do sistema nervoso perifrico e sistema nervoso central (ver Cap. 9). A inibio desse sistema de captao tambm constitui o mecanismo do potencial cardiotxico pronunciado da cocana e da excitao associada a seu uso. A cardiotoxicidade e a euforia limitam o valor da cocana como anestsico local.

AGENTES INDIVIDUAIS
Uma vez discutidas as propriedades gerais dos anestsicos locais, esta seo trata sucintamente dos anestsicos individuais de uso clnico atual, dando nfase s diferenas na potncia e meia-vida desses agentes.

Anestsicos Locais com Ligao ster

Procana
A procana (Novocain) um AL com ligao ster de ao curta. Em virtude de sua baixa hidrofobicidade, a procana rapidamente removida do local de administrao pela circulao, resultando em pouco seqestro do frmaco no tecido local que circunda o nervo. Na corrente sangnea, a procana rapidamente degradada por pseudocolinesterases plasmticas, e os metablitos so subseqentemente excretados na urina. A baixa hidrofobicidade da procana tambm resulta em sua rpida dissociao de seu stio de ligao no canal de sdio, explicando a baixa potncia desse agente. O uso primrio da procana restrito anestesia infiltrativa e procedimentos dentrios. Em certas ocasies, utilizada em bloqueios nervosos diagnsticos. A procana raramente utilizada para bloqueio de nervos perifricos devido sua baixa potncia, incio lento e curta durao de ao. Entretanto, o homlogo da procana de ao curta e rapidamente hidrolisado, a 2-cloroprocana (Nesacaine), popular como anestsico obsttrico, algumas vezes administrado como anestesia epidural logo antes do parto para controlar a dor.

Anestsicos Locais com Ligao Amida

Lidocana e Prilocana
A lidocana, o AL mais comumente utilizado e que foi administrado no caso de EM, um frmaco com ligao amida de hidrofobicidade moderada. Sua ao possui incio rpido e durao mdia (cerca de 1-2 horas), com potncia moderada. A lidocana apresenta dois grupos metila no anel aromtico, que aumentam a sua hidrofobicidade em relao procana e que reduzem a sua velocidade de hidrlise. A lidocana possui um valor relativamente baixo de pKa, e uma grande frao do frmaco encontra-se presente na forma neutra em pH fisiolgico. Isso resulta em rpida difuso da lidocana atravs das membranas e em rpido bloqueio. A durao de ao da lidocana baseia-se em dois fatores: a sua hidrofobicidade moderada e a ligao amida. A ligao amida impede a degradao do frmaco pelas esterases, e a hidrofobicidade permite ao frmaco permanecer prximo rea de administrao (isto , no tecido local) por muito tempo. A hidrofobicidade tambm permite que a lidocana tenha uma ligao mais firme

Farmacologia dos Anestsicos Locais

143

do que procana ao stio de ligao dos AL no canal de sdio, aumentando a sua potncia. Os efeitos vasoconstritores da epinefrina co-administrada podem estender significativamente a durao de ao da lidocana. A lidocana utilizada na anestesia infiltrativa, no bloqueio de nervos perifricos e na anestesia epidural, espinal e tpica. tambm administrada como antiarrtmico de classe I. O mecanismo de ao antiarrtmica consiste no bloqueio dos canais de sdio nos micitos cardacos. Em virtude de seu metabolismo lento na circulao, a lidocana um agente antiarrtmico til (ver Cap. 18). Os AL com ligao amida mais potente, como a bupivacana, ligam-se muito firmemente aos canais de sdio cardacos para atuarem como agentes antiarrtmicos teis; esses frmacos causam bloqueio de conduo ou taquiarritmias (ver adiante). A lidocana sofre metabolismo no fgado, onde inicialmente N-desalquilada por enzimas do citocromo P450 (ver Cap. 4). Subseqentemente, sofre hidrlise e hidroxilao. Os metablitos da lidocana possuem atividade anestsica apenas fraca. Os efeitos txicos da lidocana manifestam-se principalmente no SNC e no corao. Os efeitos adversos podem incluir sonolncia, zumbido, espasmo muscular e at mesmo convulses. Ocorrem depresso do SNC e cardiotoxicidade com nveis plasmticos elevados do frmaco. A prilocana assemelha-se lidocana, exceto que possui atividade vasoconstritora, bem como atividade anestsica local. Como a prilocana no exige a administrao concomitante de epinefrina para prolongar a sua durao de ao, esse frmaco constitui uma boa escolha para pacientes nos quais a epinefrina est contra-indicada.

prilocana, a articana singular entre os anestsicos locais, em virtude de seu grupo amina secundrio. (Praticamente todos os outros AL possuem um grupo amina tercirio.) A articana tambm estruturalmente singular, visto que contm um grupo ster ligado a um anel tiofeno; a presena do grupo ster significa que a articana pode ser parcialmente metabolizada no plasma pelas colinesterases, assim como no fgado. O seu rpido metabolismo no plasma pode minimizar a toxicidade potencial da articana. A articana atualmente utilizada em odontologia, mas poder ter aplicaes adicionais com a realizao de mais estudos sobre as suas propriedades clnicas.

EMLA
A EMLA (Mistura Euttica de Anestsico Local) uma combinao de lidocana e prilocana administrada topicamente como creme ou emplastro. A EMLA clinicamente til, visto que possui uma maior concentrao de anestsico local por gota em contato com a pele do que as preparaes tpicas convencionais. Mostra-se efetiva em diversas situaes, incluindo funo venosa, canulao arterial, puno lombar e procedimentos dentrios, particularmente em crianas que tm pavor da dor das injees.

Concluso e Perspectivas Futuras

Os anestsicos locais so vitais para a prtica da medicina e da cirurgia, visto que so capazes de produzir bloqueio regional da sensao da dor. Suas aes clnicas envolvem o bloqueio dos neurnios de dor, denominados nociceptores. Os nociceptores so neurnios aferentes cujos axnios so classificados em fibras A ou C. Os anestsicos locais bloqueiam todos os tipos de fibras nervosas que percorrem os nervos perifricos, incluindo as fibras dos nociceptores, bloqueando os canais de sdio regulados por voltagem nas membranas neuronais. Os AL atuam sobre os canais de sdio a partir do lado citoplasmtico da membrana. Em geral, os anestsicos locais possuem um grupo aromtico ligado a uma amina ionizvel atravs de uma ligao ster ou amida. Essa estrutura comum a quase todos os anestsicos locais e contribui para sua funo. Tanto a hidrofobicidade, que atribuvel, em grande parte, ao anel aromtico e seus substituintes, quanto a ionizabilidade (pKa) da amina determinam a potncia dos AL e a cintica da ao anestsica local. As molculas com valores de pKa de 8-10 (bases fracas) so as mais efetivas como anestsicos locais. A forma neutra pode atravessar as membranas, alcanando o stio de ligao dos AL no canal de sdio, enquanto a forma protonada est disponvel para ligar-se com alta afinidade ao stio-alvo. O canal de sdio ocorre em trs estados: aberto, inativado e em repouso. Existem tambm vrias formas fechadas transitrias entre os estados de repouso e aberto. Os anestsicos locais ligam-se fortemente s conformaes fechada, aberta e inativada do canal de sdio. Essa ligao firme inibe o retorno do canal ao estado de repouso, prolonga o perodo refratrio e inibe a transmisso de potenciais de ao. Os anestsicos locais parecem ter efeitos alm da inibio dos canais de sdio nas fibras nervosas. Alguns desses efeitos auxiliares representam uma promessa teraputica e podem levar potencialmente a outras indicaes dos AL. Por exemplo, foi relatado que os AL afetam a cicatrizao de feridas, a trombose, a leso cerebral induzida por hipoxia/isquemia e a hiperatividade brnquica. Os AL tambm esto sendo pesquisados para uso

Bupivacana
A bupivacana um AL com ligao amida de longa durao de ao. altamente hidrofbica (e, portanto, altamente potente) em decorrncia de um grupo butila fixado ao nitrognio tercirio. A bupivacana diluda, administrada como anestesia epidural, tem mais efeito sobre a nocicepo do que sobre a atividade locomotora. Essa propriedade, somada longa durao de ao e alta potncia do frmaco, torna a bupivacana til no bloqueio espinal, epidural e de nervos perifricos, bem como na anestesia infiltrativa. A bupivacana metabolizada no fgado, onde sofre N-desalquilao por enzimas do citocromo P450. Tem sido amplamente utilizada em baixas concentraes para anestesia no trabalho de parto e no ps-operatrio, visto que proporciona 2-3 horas de alvio da dor sem o bloqueio motor imobilizante. Entretanto, devido sua cardiotoxicidade em concentraes mais altas, a bupivacana no mais utilizada com tanta freqncia para esses propsitos. (O frmaco bloqueia os canais de sdio do micito cardaco durante a sstole, porm muito lento para dissociar-se durante a distole. Em conseqncia, pode deflagrar arritmias atravs da promoo de vias de reentrada.) Como a bupivacana contm um centro quiral, ela ocorre numa mistura racmica de enantimeros R e enantimeros S especulares. Os enantimeros R e S possuem afinidades diferentes pelo canal de sdio e, conseqentemente, diferentes efeitos cardiovasculares. O enantimero S foi separado e comercializado como levobupivacana, mais segura e menos cardiotxica, assim como o seu correspondente estruturalmente homlogo, a ropivacana.

Articana
A articana um AL com ligao amida que foi aprovado para uso clnico nos Estados Unidos em 2000. Juntamente com a

144

Captulo Dez

no manejo da dor crnica e neuroptica, como aquela observada em pacientes com neuropatia diabtica, neuralgia psherptica, queimaduras, cncer e acidente vascular cerebral. O desenvolvimento de AL de ao ultralonga (cujos efeitos podem estender-se por vrios dias) continua sendo investigado; esses estudos envolvem a alterao da estrutura dos AL em nvel molecular, o uso de variedade de sistemas de liberao do frmaco e a descoberta de diferentes classes de bloqueadores do impulso neuronal. O efeito potencial dos AL sobre a resposta inflamatria representa uma rea muito interessante de pesquisa. Foi constatado que os AL inibem o recrutamento e a funo dos granulcitos polimorfonucleares (PMN). Como os PMN no expressam canais de sdio, o mecanismo de inibio provavelmente difere do mecanismo de anestesia induzida pelos AL. Estudos preliminares verificaram que os AL afetam vrias etapas da inflamao, incluindo a liberao de citocinas, a migrao de PMN no local de leso, e o seu acmulo neste local e a liberao de radicais livres. No momento atual, esto sendo investigadas aplicaes a doenas nas quais a resposta inflamatria hiperativa como a sndrome de angstia respiratria aguda (SARA), a doena

intestinal inflamatria e o infarto do miocrdio e leso de reperfuso.

Leituras Sugeridas
Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural blockade. 3rd ed. New York: Lippincott-Raven; 1998. (Texto detalhado mas de leitura agradvel. Uma boa referncia para os conceitos apresentados neste captulo.) McLure HA, Rubin AP. Review of local anaesthetic agents. Minerva Anestesiol 2005;71:5974. (Discusso clara de conceitos gerais e agentes especficos.) Strichartz GR, Berde CB. Local anesthetics. In: Miller RD, et al, eds. Millers anesthesia. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. (Resumo dos mecanismos e, principalmente, das aplicaes clnicas dos anestsicos locais.) Ulbricht W. Sodium channel inactivation: molecular determinants and modulation. Physiol Rev 2005;85:12711301. (Excelente reviso tcnica.) Yanagidate F, Strichartz G. Local anesthetics. In: Stein C, ed. Analgesia: handbook of experimental pharmacology, vol. 177. Berlin: Springer-Verlag; 2006. (Reviso detalhada e complexa para os leitores que desejam conhecimentos mais profundos sobre os anestsicos locais.)

Resumo Farmacolgico
Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

Captulo 10 Farmacologia dos Anestsicos Locais

Frmaco

Aplicaes Clnicas

ANESTSICOS LOCAIS COM LIGAO STER Parada cardaca e hipotenso em conseqncia da absoro sistmica excessiva, depresso ou excitao do SNC, parada respiratria Dermatite de contato Iguais aos da procana Alm disso, ceratoconjuntivite induzida pelo frmaco Acelera a aterosclerose Hipersensibilidade a produtos contendo coronariana, taquicardia, cocana convulses Depresso ou excitao do SNC, ansiedade Infeco localizada no local necessrio de aplicao tpica Utilizar a anestesia epidural com extrema cautela em pacientes com doena neurolgica, deformidades espinais, septicemia ou hipertenso grave A hidrofobicidade da procana permite a rpida remoo do frmaco do seu local de administrao atravs da circulao, mas tambm responsvel pela sua baixa potncia e meia-vida curta O excesso de PABA (metablito da procana) pode reduzir a eficincia das sulfonamidas A alta hidrofobicidade confere maior durao de ao e maior potncia; a tetracana mais potente do que a lidocana e a procana No injetar grandes doses em pacientes com bloqueio cardaco Potncia mdia (metade daquela da lidocana), durao mdia de ao, acentuada ao vasoconstritora, cardiotxica A cardiotoxicidade e a euforia limitam o valor da cocana como anestsico local

Mecanismo Inibem os canais de sdio regulados por voltagem nas membranas excitveis

Procana 2-cloroprocana

Anestesia infiltrativa Anestesia obsttrica, administrao epidural antes do parto (2-cloroprocana)

Tetracana

Anestesia tpica Anestesia espinal

Cocana

Anestsico local das mucosas e oftlmico Diagnstico da pupila da sndrome de Horner

ANESTSICOS LOCAIS COM LIGAO AMIDA Parada cardaca e respiratria, arritmias, diminuio da contratilidade do miocrdio, metemoglobinemia, convulses Zumbido, tontura, parestesias, tremor, sonolncia, hipotenso, irritao cutnea, obstipao Iguais aos da lidocana Iguais s da lidocana Hipersensibilidade a anestsicos locais com ligao amida Metemoglobinemia congnita ou idioptica A lidocana possui rpido incio de ao, durao mdia de ao (cerca de 1-2 horas) e potncia moderada, devido sua hidrofobicidade moderada Pode ser necessria a administrao concomitante de epinefrina para prolongar a sua durao de ao

Mecanismo Inibem os canais de sdio regulados por voltagem nas membranas celulares excitveis

Lidocana

Anestesia infiltrativa Bloqueio de nervos perifricos Anestesia epidural, espinal e tpica Antiarrtmico de classe I

Prilocana

Anestesia infiltrativa dentria e bloqueio nervoso Iguais aos da lidocana Alm disso, cardiotoxicidade em concentraes mais altas

A prilocana no necessita de epinefrina para prolongar a sua durao de ao, tornando-a uma boa escolha para pacientes nos quais a epinefrina est contra-indicada Altamente hidrofbica, alta potncia e longa durao de ao A sua cardiotoxicidade em concentraes mais altas limita o seu uso O enantimero R e o enantimero S possuem diferentes afinidades pelo canal de sdio e, conseqentemente, diferentes efeitos cardiovasculares; o enantimero S a levobupivacana; seu homlogo estrutural a ropivacana

Bupivacana

Anestesia infiltrativa, regional, epidural e espinal Bloqueio nervoso simptico

Infeco no local necessrio de anestesia espinal Contra-indicada para uso na anestesia espinal na presena de septicemia, hemorragia grave, choque ou arritmias, como bloqueio cardaco completo Infeco no local de injeo (especialmente puno lombar) Choque Hipersensibilidade a anestsicos locais com ligao amida

Farmacologia dos Anestsicos Locais

Articana

Anestesia dentria Anestesia epidural, espinal e regional

Iguais aos da lidocana

A aplicao clnica atual da articana , em grande parte, na odontologia

EMLA (mistura euttica de lidocana e prilocana)

Anestsico local tpico para a pele intacta normal, mucosas e procedimentos dentrios

Iguais aos da lidocana

Administrao tpica como creme, swab ou emplastro Clinicamente til, devido maior concentrao de anestsico local por gota em contato com o tecido do que as preparaes tpicas convencionais

145