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Diagnstico y tratamiento de las alteraciones de la oxidacin mitocondrial de las grasas

Mercedes Martnez Pardo1, Lilian Gmez Lpez2, Mnica Ruiz Pons3 Flix Snchez-Valverde Visus4, Jaime Dalmau Serra5
Hospital Ramn y Cajal. Madrid. 2Hospital Sant Joan de Du. Barcelona. 3Hospital Virgen de la Candelaria. Tenerife. 4Hospital Virgen del Camino. Pamplona. 5Hospital Infantil La Fe. Valencia.
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INTRODUCCIN La oxidacin de los cidos grasos en la mitocondria juega un papel primordial en la produccin de energa, especialmente en el ayuno en el que, tras ser estimulados por el glucagn, los triglicridos del adipocito salen al torrente sanguneo y se hidrolizan por la lipoprotenlipasa del endotelio vascular generando glicerol y cidos grasos libres (FFA) de cadena larga, con ms de 12 carbonos en su molcula. El glicerol se incorpora a la neoglucognesis heptica para sintetizar glucosa, y los FFA se transportan al citoplasma de los hepatocitos y de las clulas del tejido muscular esqueltico, para ser oxidados posteriormente en sus mitocondrias respectivas obteniendo Acetil CoA (AcCoA) y cuerpos cetnicos como sustratos energticos. Para ello precisa la integridad de varios pasos metablicos sucesivos: 1. Transporte citoplasmtico de los FFA y de carnitina. 2. Acilacin citoplasmtica de los FFA con CoA 3. Sistema del Transporte mitocondrial de los FFAcilCoA unidos a carnitina. 4. -oxidacin mitocondrial de los FFAcilCoA, para sntesis de Acetil CoA 5. Utilizacin del AcCoA para sintetizar cuerpos cetnicos Los FFA por un lado y la carnitina por otro, se transportan a travs de sus respectivos transportadores, al citoplasma de los hepatocitos y de los miocitos. All los FFA se acilan con el CoA citoplasmtico, por accin de la enzima Acil CoA sintasa, formndose los acilCoA de cidos grasos de cadena larga, FFAcilCoa, los cuales se transportan al interior de la membrana de

la mitocondria, en forma de steres de carnitina, FFAcilcarnitina. El Sistema de transporte mitocondrial de los FFAcilCoA unidos a carnitina est controlado por tres enzimas: Carnitin palmitoil transferasa I (CPT I) que trasforma los FFAcilCoA en FFAcilcarnitina en la membrana externa mitocondrial; Carnitin palmitoil transferasa II (CPT II) que trasforma los FFAcilcarnitina de nuevo en FFAcilCoA en la cara interna de la membrana mitocondrial y Traslocasa que transporta la carnitina desde la cara interna a la externa de la membrana mitocondrial, para volver a esterificarse con los FFAcilCoA. Los FFAcilCoA procedentes de cidos grasos con n de carbonos < de 12 (cadena media y corta) no precisan para entrar en la mitocondria, del Sistema de transporte unido a carnitina. Una vez dentro de la matriz mitocondrial, todos los FFAcilCoA, se oxidan en posicin a travs de la accin de cuatro enzimas, especficas para cada longitud de cadena, muy larga (>24 C, very long, VL), larga (de 13 a 24 C, long, L), media (de 6 a 12 C, medium, M) y corta (de 3-6 C, short, S): la primera reaccin enzimtica la controlan las Acil CoA deshidrogenasas de diferente longitud de cadena (VLCAD, LCAD, MCAD, SCAD), unidas todas ellas al complejo II de cadena respiratoria mitocondrial, el electro transfer flavoprotena, cuyo cofactor es el Flavinadenin dinucletido (FAD); la segunda la cataliza la Enoil CoA hidratasa, comn para todas las longitudes de cadena; la tercera reaccin la catalizan las 3OHacil deshidrogenasas, especficas para cada longitud de cadena (VLCHAD, LCHAD, MCHAD, SCHAD), unidas al complejo I de cadena respiratoria mitocondrial, cuyo cofactor es el Nicotinamidaa-

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denin dinucletido (NAD) y por ltimo la -ceto acil CoA tiolasa. Estas tres ltimas, se encuentran unidas formando la llamada Enzima trifuncional (MTP) compuesta por 4 subunidades alfa (actividades LCHAD+Enoil hidratasa) y 4 subunidades beta con actividad -ceto tiolasa. La espiral que sigue un FFAcilCoA intramitocondrial a travs de la -oxidacin da lugar a la sntesis de una molcula de Acetil CoA (AcCoA) intramitocondrial + un nuevo FFAcilCoA con 2 carbonos menos en su molcula de los que ha partido. Este nuevo FFAcilCoA (n - 2) vuelve a -oxidarse dando lugar a un nuevo AcCoA + FFAcilCoa (n - 4) y as sucesivamente hasta convertir el FFAcilCoA con n de carbonos < 12 que seguir la oxidacin especfica para FFAcilCoa de cadena media hasta n< 6 el cual entrar en la de cadena corta. Los AcCoA productos de la -oxidacin mitocondrial en el hepatocito: activan la piruvato carboxilasa, primera enzima de la gluconeognesis a partir de aminocidos, activan la sntesis de glucosa; son el sustrato, junto con la glutamina, para sntetizar el N-acetil glutamato, que a su vez activa el inicio del ciclo de la urea para metabolizar el amonio, por ltimo a partir del AcCoA, el hepatocito sintetiza cuerpos cetnicos (-OH butirato y acetoacetato), substratos alternativos de la glucosa para la obtencin de energa en el sistema nervioso central (SNC). Los AcCoA productos de la -oxidacin mitocondrial muscular, entran directamente al ciclo de Krebs muscular para su oxidacin en la cadena respiratoria mitocondrial y produccin de ATP (energa) + CO2 + H2O. TRASTORNOS DE LA OXIDACIN MITOCONDRIAL DE CIDOS GRASOS(1-7) Los trastornos de utilizacin mitocondrial de los cidos grasos clnicamente se expresan en hgado (hipoglucemia hipocetsica con hepatomegalia, hiperamoniemia y esteatosis), miocardio (muerte sbita, arritmias, miocardiopatas dilatadas e hipertrficas), msculo esqueltico (hipotona, miopata lipdica, rabdomiolisis, CPK aumentada), retinopata pigmentosa y trastornos del sistema nervioso central (hipsarritmias, leucodistrofias etc...). La tabla I resume la clnica de estos trastornos.

Fisiopatologa Los defectos de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos, van a dar lugar a dos graves problemas fisiopatolgicos, a un defecto de produccin de energa y/o a un acmulo de molculas txicas. Los defectos de transporte citoplasmtico de FFA de cadena > 12 C y de carnitina, as como la sntesis de FFAcilCoA citoplasmticos, imposibilitan cualquier continuacin de la oxidacin de aquellos con nula produccin de energa. Si el trastorno ocurre tras la acilacin citoplasmtica de los FFA: 1) El exceso de cidos grasos acilados (FFAcil CoA): - No se pueden -oxidar en las mitocondrias, acumulndose en stas y produciendo microesteatosis heptica y/o muscular/miocrdica/renal, llegando a producir roturas mitocondriales con acidosis lctica y fracaso multiorgnico consecuentes con la prdida de actividades mitocondriales. - Se -oxidan en los peroxisomas dando lugar a la formacin de cidos grasos dicarboxlicos, dioicos. Tanto los FFAcilCoA como sus correspondientes dioicos se esterifican con carnitina (acilcarnitinasque son txicas), produciendo una deficiencia de carnitina libre y aumentando la esterificada, y con glicina (acilglicinas), que pueden identificarse en plasma y en orina, respectivamente, para ayudarnos al diagnstico. El exceso de cidos dicarboxilicos (el subrico, octanodioico, fu un ejemplo experimental) + el aumento de amonio, inhiben la ATPasa NaK dependiente de los astrocitos dando lugar a un edema cerebral, mayor que el observado slo con el aumento de amonio. - El sistema de transporte de carnitina se inhibe por el exceso de acilcarnitinas de cadena larga y media, lo que conduce a una deficiencia de carnitina total, aumentando la toxicidad de los FFAcilCoA. 2) La ausencia de sntesis de AcCoA no activa la neoglucognesis (hipoglucemias), no se sintetizan cuerpos cetnicos (hipocetosis), fracasa la sntesis de sustratos energticos, y no se activa el ciclo de la urea (hiperamoniemia) con toxicidad grave neuronal.

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TABLA I. Enfermedades ms frecuentes en la oxidacin mitocondrial de cidos graso. Enfermedad Hallazgos bioqumicos En TODAS: hipoglucemia hipocetsica, con relacin en plasma de cidos grasos libres (mM))/ 30H-butirato (mM)> 2, aumento de GOT/GPT, CPK, amonio y lactato. Puede haber aumento de rico y de triglicridos (glicerol). Los cidos orgnicos en orina son tpicos en cada enfermedad. Las acilcarnitinas plasmticas tpicas de cada enfermedad Taquicardia, muerte sbita, Carnitinemia total < 15 mol/L. Acilcarnitinas y hepatopata, miocardiopata, orgnicos normales. hipoglucemia Sntomas y signos clnicos Locus del gen afectado

A) Alteraciones del transporte citoplasmtico de carnitina (FFA C>12) B) Alteraciones del sistema de transporte de carnitina mitocondrial (FFA C>12) 1. Deficiencia de CPT I 2. Deficiencia de CPT II

Cr 5, brazo largo

3. Deficiencia de traslocasa

CPTIA11q13 Hepatopata, hipoglucemia, Carnitina total y libre muy altas. Orgnicos y acidosis tubular. No miopata acilcarnitinas normales. ni miocardiopata CPT II: 1p32 Grave (infantil): hepatopata, Acilcarnitinas patolgicas, orgnicos Reyes Like, pancreatitis, anormales, Lhipoglucemia, miopata, carnitinemia < 19 mol/L arritmias, miocardiopata Forma tarda: solo patologa muscular. Cr 3p21-31 Episodios de hipoglucemia Igual que la deficiencia de CPT II con estrs o en ayunas. Hepatomegalia, encefalopata. Muerte sbita. Reye's like.

C) Alteraciones de la oxidacin mitocondrial. 1. Deficiencias de las Acil CoA deshidrogenasas. - Cad. muy larga: VLCAD Miocardiopata, hepatopata y miopata - Cadena larga: LCAD - Cadenamedia: MCAD

Dicarboxlicos de 6-18 C. Cr 17p11 5 cis tetradeceno dioico. Acilcarnitinas patolgicas Reyes like. Hepatopata. Dicarboxlicos de cadena Cr 1p31 media. 4 cis deceno dioico. Miopata. No miocardiopata Acilcarnitinas patolgicas. Hexanoilglicina.

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TABLA I. (Continuacin) Enfermedades ms frecuentes en la oxidacin mitocondrial de cidos grasos. Enfermedad - Cadena corta: SCAD Sntomas y signos clnicos Hallazgos bioqumicos Etilmalnico. Leve: asintomticos Acilcarnitinas Grave: ptosis palpebral, patolgicas. retraso psicomo tor, hipotona central, acidosis lctica e hiperamoniemia, hipsarritmia. Locus del gen afectado Cr 12q22-ter

2. Deficiencia de3-OH-acil deshidrogenasas: Cadena larga: LCHAD

Cadena corta: SCHAD Cadena media: MCHAD

3. Deficiencia del enzima trifuncional (MTP) cidos orgnicos de 4. Glutrico aciduria tipo II. Clsica: olor a pies, corta-media-larga y muy quistes renales, acidosis, Deficienciamltiple de larga cadena. Isovalrico hipoglucemia. AcilCoADeshidrogenasas (olor a pies). L-Carnitina (MADD); deficiencia del Suave: baja. Acilcarnitinas - miopata y retraso ETF del Complejo II de patolgicas de mltiple psicomotor. cadena respiratoria. longitud de C. - asintomtico En ambas: Hipoglucemia Hiperamoniemia. Acido D)Alteracin de la sntesis 3OH3 metil glutrico con intensa acidosis. Aveces de cetnicos, Deficiencia siempre presente en discreta hepatomegalia. de 3-OH-3-metil orina. Reye's like. Pancreatitis. glutarilCoAliasa (L) y Muerte sbita. sintetasa (S) MENOS FRECUENTE * Deficiencia de la 2,4 dienoil CoA reductasa (oxidacin cidos grasos insaturados) Neonatos: malformaciones, 2 trans-4 cis C10:2 carnitina. Acidos acidosis respiratoria, orgnicos normales hipotona persistente. No hipoglucemia

Cr 2p23 Encefalopata, retinopata, Orgnicos patolgicos: (C14 -18:3OH miopata, miocardiopata, dicarboxlicos). hepatopata. HELLP Acilcarnitinas anormales materno (feto afecto) (3OH acilcarnitinas). Puede haber cetonuria ++ Cr 4q22-26 Pocos casos. Hiperinsulinemia No se conocen pacientes con MCHAD Cr 2p23 Igual que en LCHAD ETF/ETFQo. Hay 3 genes: aETF 15q23 bETF 19q13 ETFQo 4q32ter C.1p33-ter L Cr 5p13-14 S

Cr 8q21

Diagnstico y diagnstico diferencial Ante sntomas de afectacin multiorgnica especialmente con implicacin heptica, muscular, renal, miocrdica, retina y/o encefaloptica, hacer el estu-

dio inmediato bioqumico. La tabla II muestra el estudio bioqumico urgente que debemos realizar. La tabla III nos da el diagnstico diferencial.

TABLA II.

Lactato pH y Amonio (N < 2,5 gases en (N < 50 mol/L mM, < 20 sangre < 90 g/dl) mg/dl) < 6,9 E E <7,0 E E E E

<7,0

Si 3-OH-butirato > 0,5 mM (hay sntesis de GOT-GPT cuerpos (N< 40 CPK Triglicridos rico cetnicos) UI/L) (N<190 UI/L) (N< 7 mg/dl) (N < 150 mg/dl) < 0,3 mM (bajo) E E N N Bajo E E E+++ en No E LCHAD Bajo E E No E E

Diagnstico y tratamiento de las alteraciones de la oxidacin mitocondrial de las grasas

Con hipoglucemia: glucemia venosa < 45 mg/dl SACAR INSULINA y plasma para estudio metablico, cidos grasos libres, carnitina total y libre!!! Recoger la 1 orina que haga, para estudio metablico Trastornos de cetognesis Oxidacin mitocondrial de cidos grasos Glutricoaciduria tipo II. (MADD). Defecto mltiple de deshidrogenasas Hiperinsulinemia + hiperamonemia < 200 mol /L N N N N N

7,3-7,4

Siempre < 0,3

Diagnstico diferencial: N = normal. E= elevado. mol/L= micromol/L. mM= milimolar (milimol/L). mcg/dl=microgramos/decilitro. Analtica urgente (resultados antes de 2 h) a travs de la cual podemos tener una sospecha de la posible etiologa. El 3-OH butirato lo podemos determinaren una gota de sangre total en el OPTIUM EXCEED. Otros estudios urgentes: valoracin cardiolgica (confirmar miocardiopata y arritmias), valoracin oftalmolgica (ver si hay retinopata) El diagnostico definitivo lo obtendremos con los resultados del estudio metablico: aminograma (en plasma/orina), de la carnitina total y libre (plasma), de las acilcarnitinas (plasma), de la insulinemia (suero) y de cidos orgnicos (en orina), Tabla III.

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TABLA III. Estudio metablico: Diagnstico diferencial etiolgico definitivo. S= sangre. O= orina.

Acidos orgnicos diagnsticos (O) 3-OH-3 metilglutrico Acilcarnitinas (S) Isovalerilcarnitina

Carnitina total (S) N 50-65 umol/L N Carnitina libre (S) N 22-38 umol/L N o baja Insulina U/ml Con gluc < 45 mg/dl <2 <2

Enfermedad Aminocidos (S) 3-0H-3metil glutrico aciduria Trastornos de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos Trasportador citoplasmtico de FFA Trasportador de carnitina citoplasmtico CPT 1 Aumentados glutamina, CPT 2 alanina, Traslocasa metionina en todos VLCAD/LCAD Normales Normales Normales Patolgicos Patolgicos > 70 < 15 Normal Normal <5 Normal Baja Baja Baja Dicarboxlicos > 14C Normales Normales Normales Acilcarnitinas C>14 Acilcarnitinas C>14

MCAD Dicarboxilicos de 6-12C Hexanoil glicina

Baja

SCAD Etilmalnico 3-OH dicarboxlicos >14C 3-OH-dicarboxlicos 6-14C Glutrico, isovalrico y dicarboxlicos de 4-16C Normales

Normal N o baja N Baja Normal

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Normal o baja Baja N Baja Normal

Acilcarnitinas C > 14 y dicarboxlicas C >14 5 cis tetradecenodioico Suberil (8C) adipil (6C) Sebacil (10C) carnitinas. 4 cis decenodioico - Butiril carnitinas 3-OH-acil carnitinas C>14 > 10 Normales <2 Isovaleril +, glutaril + > 14C, + < 12C, 8C, carnitinas Insulina > 10 Normales Ins/glu > 0,34

LCHAD / MTP SCHAD Deficiencia mltiple de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos (MADD) Hiperinsulinemia con hiperamoniemia persistente

Ramificados bajos

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Tratamiento a seguir en los trastornos de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos Ir encaminado a obtener energa a partir de glucosa, evitar y/o quitar el acmulo de txicos (FFAcil CoA, acilcarnitinas, amonio, cidos orgnicos) y aportar cofactores. Por otra parte deberemos distinguir el tratamiento urgente, en el debut y en las descompensaciones, del tratamiento de mantenimiento/ preventivo: A) Tratamiento urgente: en el debut y/o descompensaciones a. Tomar las muestras adecuadas para el diagnstico diferencial etiolgico. b. Aporte de sustratos energticos: glucosa i.v 10 mg/kg/min + insulina si se precisara para mantener glucemias entre 100-120 mg/dl.. c. Quitar txicos: se debe corregir la acidosis metablica con bicarbonato; la hiperamoniemia(8) responde a la administracin de Ncarbamil glutamato, Carbagl, a dosis de 100 mg/kg/da repartido en 4 dosis/da. La hemodiafiltracin veno/ arteriovenosa en nios menores de 10 kg y la hemodilisis en los dems, son los mtodos de eleccin para eliminar todas las molculas potencialmente txicas y equilibrar el pH. d. Aporte de cofactores: La administracin de carnitina deber ponderarse adecuadamente pues las FFAcilcarnitinas, especialmente de cadena > 12 C, son muy txicas. La dosis media i.v es de 50 mg/kg/da en VCAD, LCAD y MCAD. Si se sospecha alteracin de LCHAD o de MTP (miocardiopata, retinosis, hepatopata, aumento de triglicridos) no sobrepasar los 15 mg/kg/da. Repartir en 46 dosis. La Riboflavina (vit B2), a 50-100 mg/8 h v.o, puede ser esencial en MADD. e. Prohibicin absoluta de administracin de aspirina, pivampicilina y valproato. B) Tratamiento de mantenimiento y/o preventivo de descompensaciones 1. Diettico En trastornos de cidos grasos de cadena > 12 C: Alimentacin evitando, ayunos superiores a 3 4 horas en el primer ao de vida en situacin de

stress metablico (fiebre, infecciones) y, superiores a 6 horas a partir del 1 ao de vida, siendo necesaria en ocasiones a dbito continuo especialmente en la noche. Normocalrica, normoproteica y con ingesta de hidratos de carbono normal, aunque puede ser necesario el aporte de almidones sin hidrolizar (maizena desliada sin cocer) a dosis entre 0,5 2 g/kg/da. Aporte de grasas del 20% mximo de las Kcal, siendo el 3,5% de cido linoleico, un 7% como linolnico y triglicridos de cadena larga. Dar MCT (1,5-2 cc/kg/da repartir en 6 dosis), pues se utilizan como precursores de sntesis de AcCoA, siendo indispensable como activador de la neoglucognesis, como sustrato activador del ciclo de la urea y base de la sntesis de cuerpos cetnicos. Frmulas actuales con limitacin de cidos grasos de C>12: MONOGEN, DIETA LIBRE DE GRASAS de SHS En trastornos de cidos grasos de cadena media y corta: alimentacin como en los trastornos de cadena larga. Prohibicin absoluta de ingesta de MCT. En MADD: en pacientes de presentacin neonatal (fenotipo grave) se recomienda alimentacin limitada en: protenas, grasas estando totalmente prohibido el MCT,y en hidratos de carbono. Los ayunos debern ser mximos de 4 horas en el primer ao de vida y de 6 horas en restantes edades. En las formas suaves de presentacin, no es necesario el tratamiento diettico pero s la prohibicin de ingesta de MCT. En 30H3metilglutarico aciduria: limitar protenas de alto valor biolgico a 1 g/kg/da, evitar ayunos de ms de 4 h en menores de 1 ao y de ms de 6 h en mayores de 1 ao. Utilizar almidn de maz (maizena) en crudo, en la ltima toma nocturna. Dar protenas exentas de leucina a dosis de 1-2 g/kg/da. Evitar dar MCT (no se forman cetnicos). Mantener 30H3metilglutrico en orina de 24 h < 2.000 mmol/mol de creatinina

2. Tratamiento de cofactores en los defectos de -oxidacin mitocondrial L-carnitina: dosis mxima de 15 a 25 mg/kg/da de trastornos de cadena larga, y dosis de 50-100 mg/kg/dia en los de cadena media. Repartir en el

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mayor n de tomas posibles. Riboflavina (vit. B2) a dosis de 100-300 mg/da en MADD. L-glicina: en MADD, para esterificarse con el cido isovalrico. Dosis 100-150 mg/kg/da para mantener glicinemia > 250 umol/L.

5.

6.

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