Neuropata perifrica y deterioro de las funciones cognitivas asociados a exposicin crnica por Organofosforados.

Desde la restriccin del uso de los insecticidas organoclorados, los insecticidas organofosforados o COFA (compuestos rgano fosforados anticolinesterasa), se han convertido en los insecticidas de mayor uso. (1) Se encuentran registrados numerosos formulados que poseen generalmente alto riesgo de toxicidad aguda y subaguda. (2) Son utilizados en la agricultura, el hogar, la jardinera y en la prctica veterinaria, se presentan en forma de lquidos, polvos, pastas o gel (1,5). Son steres del cido fosfrico, con estructura qumica inestable, se hidrolizan fcilmente en medio alcalino y tienen baja persistencia en el ambiente (3). Todos comparten un mecanismo comn de inhibicin irreversible de la colinesterasa, pudiendo causar sntomas similares, sin embargo, existe una gran variabilidad entre la toxicidad de los diferentes agentes de esta gran familia de insecticidas, junto a una notable variacin en cuanto a la absorcin cutnea y el depsito en tejidos grasos, lo que hace que su identificacin y manejo especfico sea relevante. La mayor incidencia de intoxicaciones por estos compuestos se observa en primavera y verano, por ser la poca de mayor utilizacin(1, 2,6). El escaso conocimiento sobre la peligrosidad de estos qumicos, sus mltiples vas de absorcin y su uso indiscriminado, hacen que se transforme en el responsable de un alto nmero de intoxicaciones e inclusive muertes. (3) Productos comerciales Organofosforados Clorpirifos Azinfos metil Metamidofos Mercaptotion Dimetoato Metidation Lorsban - Ecthol Cotnion - Gusathion Tamaron - Tamidex Malation - Hunter Perfekthion - Rogor L Supracid

Los organofosforados son absorbidos perfectamente por todas las vas (digestiva, mucosa, cutnea e inhalatoria), en general son liposolubles, hecho que facilita su penetracin al organismo.

Una vez en el interior del cuerpo poseen un amplio volumen de distribucin, sufriendo procesos de biotransformacin heptica, a travs de oxidasas, hidrolasas y posterior reacciones de conjugacin como las mediadas por la glutatin-S-transferasas. Pudiendo, formndose formarse nuevos metabolitos menos txicos de por estos procesos. Se acumulan en tejidos grasos, haciendo perdurar los sntomas de intoxicacin durante das o semanas. Los metabolitos se eliminan por va renal, heces y aire espirado. Atraviesan la barrera hematoenceflica y la placentaria, encontrndose en la sangre fetal concentraciones iguales o superiores a la materna. El cuadro clnico es debido a fosforilacin de la enzima acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas. Esta inhibicin de la acetilcolinesterasa lleva a una acumulacin de acetilcolina, que al no ser destruida, permanece en su sitio de accin sobreestimulando el miembro efector (1,3,4,5). La acetilcolina es el mediador qumico que acta en los receptores muscarnicos y nicotnicos del SNA, del SNC y del sistema nervioso perifrico, en tres sitios de accin: la unin neuromuscular, las fibras preganglionares del sistema simptico y las fibras pre y postganglionares del sistema parasimptico (1,2). En la absorcin drmica los signos y sntomas se manifiestan a las 2-3 horas despus de la exposicin, sin embargo es posible observar los efectos dentro de 1/2-1 hora, dependiendo de las circunstancias de la intoxicacin. Los efectos agudos parecen inmediatamente o poco tiempo despus de la exposicin (2,4). Algunos compuestos pueden retenerse en el tejido graso resultando en un retraso de los sntomas hasta por 24 horas (5). Los sntomas de intoxicacin se dividen en: 1.-Efectos muscarnicos: Incluyen diaforesis, pupilas puntiformes, sialorrea, epfora, broncoconstriccin, aumento de la secrecin de las glndulas bronquiales, bradicardia, espasmo abdominal con vmito y diarrea. 2.-Efectos nicotnicos: Incluyen taquicardia, fasciculaciones musculares o contracciones espasmdicas de los msculos finos; en casos ms severos del diafragma y msculos respiratorios

3.-Manifestaciones en el Sistema Nervioso Central: Incluyen cefalea, fatiga, vrtigo, ansiedad, confusin, convulsiones, depresin del centro respiratorio y coma. El inicio y la intensidad de los sntomas vara dependiendo del compuesto (inhibidor directo/indirecto), la ruta y el nivel de exposicin. Los primeros sntomas son usualmente nusea, cefalea, fatiga, vrtigo, visin borrosa muchas veces descrita "como un velo sobre los ojos" y constriccin pupilar. Dependiendo de la severidad de la intoxicacin estos sntomas pueden agravares agregndose vmito, dolor abdominal, diarrea, diaforesis y sialorrea. El empeoramiento progresivo se caracteriza por espasmos musculares que usualmente inician en la lengua y los prpados, progresando a crisis convulsivas y finalmente parlisis. Tambin hay broncoconstriccin e hipersecrecin bronquial y en la etapa final se observa parlisis, convulsiones, depresin respiratoria y coma. En la intoxicacin fatal por organofosforados la causa inmediata de muerte es generalmente la asfixia como resultado de depresin respiratoria. Para la mayora de los plaguicidas organofosforados, la exposicin drmica y la subsecuente absorcin a travs de la piel intacta, representa la ruta de entrada ms importante en caso de exposicin ocupacional. (1-5). La ruta oral es importante ms importante en caso de ingestin accidental o con fines suicidas. La ingestin ocupacional accidental ocurre como resultado de un deficiente adiestramiento en el trabajo y la falta de higiene personal. (1,3). La ruta respiratoria es generalmente la menos importante. La inhalacin de organofosforados depende de la volatilidad del compuesto, del tipo de formulacin y de la tcnica de aplicacin. La exposicin a altas concentraciones o por un perodo prolongado, puede originar cuadros clnicos que persisten por varios meses e incluyen alteraciones de las funciones cognoscitivas neuroconductuales y de la funcin neuromuscular. Debiendo tomar especial atencin a la presencia de debilidad muscular y

fasciculaciones, que debern ser especialmente observadas para indicar de manera precoz el apoyo ventilatorio, ya que el paro respiratorio puede sobrevenir repentinamente (1,5). De igual manera la broncorrea y broncoespasmos pueden ser un impedimento importante para la adecuada oxigenacin del intoxicado, siendo la causa principal de muerte. As, se han reconocido algunos sndromes y lesiones asociados con la exposicin crnica, figurando como principales los siguientes: Sndrome neurolgico: cefalea, vrtigos, irritabilidad, parestesias, temblor, ataxia, disartria, confusin, depresin del sensorio, convulsiones, coma, depresin del centro respiratorio y circulatorio a nivel bulbar. Sndrome nicotnico: fasciculaciones, calambres, mialgias palidez, taquicardia, hipertensin, debilidad, parlisis de msculos estriados, hiperglucemia, midriasis (inicial). Sndrome muscarnico: miosis, visin borrosa, bradicardia, hipotensin, sialorrea, broncorrea, broncoespasmo, tos y disnea, sudoracin, lagrimeo, nuseas, vmitos, clicos, diarrea, tenesmo, disuria, incontinencia urinaria y fecal. Lesin neuropsicopatolgica retardada. Puede manifestarse por fatiga crnica, cefalea, disminucin en la lbido, intolerancia al alcohol y nicotina e impresin de envejecimiento precoz o presencia de sncope, defecto de memoria y demencia, datos que pueden persistir hasta 10 aos despus Sndrome intermedio. Incluye debilidad muscular, afeccin de msculos inervados por nervios craneales (msculos de la respiracin y flexores cervicales) y alto riesgo de muerte por problemas respiratorios. Suele asociarse a los episodios de intoxicacin aguda y de neuropata retardada inducida por organofosforados ocurriendo a posteriori de la resolucin de la crisis colinrgica aguda, habitualmente entre 24 a 96 horas despus de la exposicin caracterizada por paresias respiratoria y debilidad muscular, en especial a nivel facial, de cuello y de los msculos proximales de las extremidades. Concomitantemente, el cuadro puede estar acompaado de parlisis de los pares craneales y depresin de los reflejos tendinosos. (4,5,7).

Este sndrome carece de sintomatologa muscarnica, y parece ser el resultado de una disfuncin pre y pos-sinptica combinada de transmisin neuromuscular. Los sntomas no responden bien a la atropina y oximas; por lo tanto, el tratamiento es principalmente de sostn (1,2,7). Es importante saber que propiedades especficas de los organofosforados podran hacerlos individualmente ms peligrosos de lo que la informacin toxicolgica bsica sugiere. As, pueden formarse productos secundarios a partir de productos almacenados por largo tiempo, los que podran inhibir considerablemente las enzimas hepticas responsables de la degradacin de estas sustancias, intensificndose su toxicidad. Ciertos organofosforados son excepcionalmente propensos a depositarse en tejido graso, prolongando la necesidad de administrar atropina durante varios das, mientras el plaguicida es liberado nuevamente a la circulacin. Mediante estudios realizados en animales se han demostrado la potenciacin de efectos cuando dos o ms compuestos organofosforados son absorbidos a la vez; donde las enzimas esenciales para la degradacin de uno de ellos es inhibida por el otro. (6). Sndrome de neurotoxicidad retardada. Se caracteriza por flacidez inicial, debilidad muscular de extremidades, seguida por espasticidad, hipertonicidad, hiperreflexia, clonus y reflejos patolgicos, indicativo de dao al haz piramidal y a neuronas corticales. (4,5,7). Efectos a largo plazo son los procesos patolgicos que se desarrollan en el organismo luego de un perodo de latencia y se deben a la exposicin repetida. Los plaguicidas organofosforados se han asociado a los siguientes efectos de este tipo : a. Efectos mutagnicos: Crossing-over de cromtides hermanas en fibroblastos de pulmones embrionarios humanos. Generalmente ocurre en una sola cadena de DNA, si se da en las dos cadenas ya es irreversible. Alquilacin del DNA. Mutagnesis en clulas somticas y germinales en Drosophila (mosca de la fruta) con dimetoato. b) Efectos teratognicos: Teratognesis en ratas albinas con fosfamidn.

c) Efectos carcinognicos: Linfoma No Hodgkin en trabajadores agrcolas con diazinn, diclorvos y malathion. Este es an un tema de discusin. (5,6). Los nios a menudo presentarn un cuadro clnico un poco diferente al de los adultos. Algunas seales colinrgicas tpicas, tales como bradicardia, fasciculaciones musculares, lagrimeo y transpiracin son menos comunes. Convulsiones y cambios mentales, incluyendo el letargo y coma son ms frecuentes de ver. Otras seales comunes en los nios, incluyen debilidad, debido a flacidez muscular, miosis y salivacin excesiva. Es necesario tener especial cuidado en los nios, ya que es frecuente el diagnstico errneo. Sumado a que los padres niegan inicialmente cualquier historial de exposicin (4). Puede existir un largo perodo asintomtico por lo cual no hay que descuidarse ni desinteresarse antes de tiempo, en estas graves intoxicaciones (2). Como prueba diagnstica, para diferenciar el envenenamiento por agentes anticolinestersicos de otras intoxicaciones, se puede utilizar la llamada Prueba de la Atropina, que consiste en administrar 1 mg de sulfato de atropina en adultos 0,01 mg/kg en nios menores de 12 aos, y observar la respuesta, si el paciente no presenta signos de atropinizacin se dir que la respuesta es negativa, es decir que el paciente probablemente se encuentra intoxicado con un inhibidor de la colinesterasa; en cambio, si presenta otro tipo de patologa o intoxicacin, inmediatamente observar que el paciente presenta: rubicundez, midriasis, taquicardia, sequedad de las mucosas y en algunos casos excitacin psicomotriz. (1,3,6) El grado de depresin de la actividad de la colinesterasa en eritrocitos y plasma puede determinarse mediante ensayos electromtricos, espectrofotomtricos, tintomtricos, de titulacin de pH o baromtricos. (6). Si existe un intervalo de 10 a 12 hrs. entre la recoleccin y el anlisis es necesario utilizar el mtodo tintomtrico. Los valores normales son de 1 a 2 mcgr/dl.

Las cifras de 30 a 50% indican exposicin, aunque los sntomas pueden aparecer slo hasta que se haya reducido a un 20% o menos la actividad (2). Se recomienda aplicar la prueba en: 1.- Personal que se pondr en contacto con estos agroqumicos (basales) 2.- Durante los das de trabajo, cuando se haya completado el rociado 3.- Cuando cualquier trabajador o persona en contacto con el agroqumico, manifieste datos clnicos sugestivos de toxicidad 4.- En personal en quien se haya detectado una disminucin asintomtica en los niveles de la enzima, lo cual deber repetirse hasta que sea evidente la recuperacin de dichos valores. La sangre deber extraerse de un rea del cuerpo no contaminada. Recuerde que si el paciente presenta signos de intoxicacin, el tratamiento debe comenzar de inmediato y no se deber esperar la confirmacin del laboratorio. Tambin puede ser de utilidad la deteccin de metabolitos en orina por cromatografa de gases, hemograma, Glucemia, Ionograma, Creatinemia, transaminasas (ASAT y ALAT), gases en sangre, E.C.G. y Radiografa de trax (6,7). Envenenamiento agudo: El personal que asiste a vctimas intoxicadas, debe evitar en todo momento el contacto directo con las ropas altamente contaminadas, as como con el vmito. Siempre usar guantes de nitrilo para la descontaminacin del paciente, el lavado de la piel y del cabello. Los guantes de ltex no ofrecen proteccin alguna. Procure el uso de botas y delantal impermeable, por parte del personal asistente (3). La descontaminacin debe proceder simultneamente con cualquier medida de resucitacin o con la administracin del antdoto necesario para preservar la vida (2,4). Como primera medida la ropa contaminada debe ser prontamente removida. Se eliminar la contaminacin ocular lavando con abundante cantidad de agua limpia, a baja presin, de no haber sntomas evidentes en un paciente que se mantiene alerta y fsicamente capaz, puede ser apropiado realizar una ducha de 15 minutos con el lavado de la cabeza con jabn, al mismo

tiempo que se mantiene la observacin cuidadosa del mismo, para reconocer precozmente la presencia de sntomas de envenenamiento que suelen aparecer de forma abrupta. Lavar con especial cuidado los restos de plaguicida que puedan haber quedado en los pliegues de la piel o debajo de las uas. Una vez concluida la descontaminacin, se vestir al paciente con ropa limpia, y la contaminada se dispondr adecuadamente en bolsas cerradas. Los zapatos de cuero contaminados debern ser descartados. Recordar que el plaguicida puede contaminar la parte interior de guantes, botas y gorros (2,3,4). Ante la ingesta reciente de compuestos organofosforados, se proceder inmediatamente a realizar las medidas de descontaminacin gastrointestinal: vaciado gstrico, seguido de lavado y administracin de 100 g de carbn activado en adultos y 1 g/Kg de peso en nios (1). Establezca una va area permeable, proporcione ventilacin artificial si es necesario (boca a boca, boca-nariz, boca-nariz-boca o mediante mascarilla y bolsa de respiracin si se cuenta con ella), y suministre una cantidad apropiada de oxgeno (6-12 litros por min.) Procure una buena oxigenacin tisular antes de administrar la atropina, para disminuir el riesgo de fibrilacin ventricular (3,4). En caso de que la contaminacin haya sido por exposicin CUTNEA, retire todo posible material contaminado incluyendo la ropa del paciente y descontamine la piel y mucosas lavando con abundantes cantidades de agua y jabn. En caso de INGESTIN efecte lavado gstrico con solucin salina a temperatura ambiente. En caso de contaminacin OCULAR lave copiosamente por 15 min. En relacin con el manejo medicamentoso se recomienda iniciar la administracin de SULFATO DE ATROPINA a dosis de 1mg subcutneo para casos leves, 1 mg intravenoso cada 20-30 min. hasta la desaparicin de los sntomas y/o aparicin de datos sugestivos de atropinizacin (enrojecimiento facial, fiebre, agitacin psicomotora y delirio (4), diaforesis taquicardia y en ocasiones midriasis) en casos moderados y 5 mg cada 20-30min. en casos severos. La dosis en menores de 12 aos es de 50 mcgr/kg/dosis. En las intoxicaciones leves o dudosas, se realizar previamente la Prueba de la Atropina, si no hay signos de atropinizacin, se comenzar con 3-4 mg de de sulfato de atropina, diluidas en Dextrosa al 5% en agua, en goteo regulable, hasta conseguir

atropinizacin del paciente (piel y mucosas secas, midriasis y frecuencia cardaca de 100 latidos por minuto). El objetivo de la terapia con atropina es antagonizar los efectos de la concentracin excesiva de acetilcolina en los rganos blanco que tienen receptores muscarnicos. La atropina no reactiva la enzima colinesterasa, ni acelera la eliminacin de los organofosforados. Si las concentraciones tisulares del organofosforado se mantienen elevadas, cuando el efecto de la atropina desaparece, puede surgir un recrudecimiento de la intoxicacin (1,2,4). La atropina es eficaz para controlar las manifestaciones muscarnicas, pero no lo es para las nicotnicas, ni del S.N.C., en especial la debilidad, el temblor muscular y la depresin respiratoria. Mantenga la atropinizacin con dosis recurrentes. (5) Existe conjuntamente el uso de reactivadores de la acetilcolinesterasa entre los cuales se encuentran la PRALIDOXIMA la cul se recomienda administrar a razn de 1 gr por dosis en pacientes adultos y 25-50 mg/kg/dosis en menores de doce aos, la cual deber administrarse en forma lenta durante un lapso de 30 a 50 min., diluida en 100 a 200 ml de solucin glucosada. En casos severos y de persistir la sintomatologa, se recomienda repetir una segunda dosis. Ante la falta de respuesta, deber indicarse la administracin de infusin continua a razn de 500 mg/hora en adultos 25 mg/hora en nios (1, 2,4). Existen drogas similares con menor posibilidad de efectos txicos entre los cuales se encuentra la obidoxima: CLOROHIDRATO DE OBIDOXIMA "TOXOGONIN" dosis de 6-8 mg/kg de peso corporal diluido en 250 ml de solucin fisiolgica o glucosada al 5 % a pasar de 30 a 60 minutos, se aplican otra dos dosis a las 3 horas y a las 9 horas posteriores a la primera dosis (2,3,7). En caso que la primera dosis no de repuesta de mejora en el paciente significa que la unin entre la acetilcolinesterasaorganofosforado ya no se puede romper o que la acetilcolinesterasa esta envejecida y por ms que se reactive no habr mejora clnica, por lo cual ya no se debern aplicar las otras dos dosis. Las oximas son fotosensibles debiendo cubrir el frasco y la tubuladura, que debe usarse paralelo al de la atropina, con un papel oscuro para que no precipite(5).

La presin sangunea debe ser controlada durante la su administracin, debido a la posibilidad de que ocurra una crisis hipertensiva. En esos casos, la administracin deber hacerse ms lenta, o interrumpirse, si la presin sangunea sube a niveles crticos. Las personas que hayan tenido manifestaciones clnicas no debern exponerse de nuevo a agentes qumicos inhibidores de la colinesterasa hasta que, tanto los sntomas como las seales, hayan desaparecido de forma total y la actividad de la colinesterasa en la sangre haya regresado, por lo menos, al 80% de los niveles previos a la intoxicacin(4,5) . Si no se midi el nivel de la colinesterasa en la sangre antes de la intoxicacin, la actividad enzimtica sangunea deber alcanzar por lo menos los niveles mnimos normales, para su laboratorio de referencia, antes de que el paciente regrese al ambiente laboral, donde puede estar nuevamente expuesto (3,6).

Bibliografa: 1.-Crdoba D., Cadavid S. y Ramos J.I. Inhibidores de colinesterasas. In: Crdoba D. Toxicologa. 6a. ed. Ediciones Corporacin de Estudios Mdicos. Medelln, 2004; 211-224. 2.- Acetylcolinesterase inhibitors: Case study of mixtures of contaminants with similar biological effects. In: Drinking Water

and Health. Vol 9 Selected Issues in Risk Assessment. National Academy Press. Washington D.C., 1999; 678, 680. 3,.-DeBleecker J, Van Den Neucker K, and Colardyn F. Intermediate syndrome in organophosphorous poisoning: A prospective study. Crit Care Med 2003;21:1706-11 4.-De Toledo Salgado P.E. y De Ferncola N. A.G.G. Nociones generales de toxicologa ocupacional. Centro Panamericano de Ecologa Humana y Salud/ Secretara del Estado de la Salud Sao Paulo, Brasil/ Facultad de Ciencias Farmacuticas UNESP Metepec, Estado de Mxico, 2004; 233-245. 5.-Henao, S. y Corey G. Plaguicidas inhibidores de las colinesterasas. (Serie Vigilancia 11). Centro Panamericano de Ecologa Humana y Salud. ECO/OPS/OMS. Metepec, Estado de Mxico, 2001; 45-56. 6.-International Programme on Chemical Safety. Organophosphorous insecticides: A general introduction. Environmental Health Criteria No. 63. Geneva, Switzarland, WHO/ILO, 1996; 115-119. 7.-Irene Orozco-De los Ros Pedro Miguel y cols. Neuropata perifrica y deterioro de las funciones cognitivas asociadas a exposicin crnica a Organofosforados. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. 2005; 43 (6): 479-486.