Anda di halaman 1dari 3

Obat Hepatotoksik Pada Anak

Dr. Bambang Suasono

PENDAHULUAN Obat hepatotoksik adalah obat yang dapat menyebabkan kelainan pada hepar. Saat ini tercatat ± 63.000 bahan yang

dipakai sebagai obat, 11.500 bahan di antaranya dipakai dalam campuran makanan. Semua ini merupakan tantangan sistem biologis manusia.

penting dalam metabolisme obat,

harus bekerja keras untuk menjinakkan dan mengekskresi

bahan/obat,

tidak berguna,

yang justru dapat mengganggu hepar.

Hepar sebagai

organ

khususnya metabolitnya

yang

Kerusakan pada hepar seringkali sulit dibedakan dengan

Sampai saat ini belum ada tes khusus

gejala hepatitis lain.

untuk kepastian diagnosa. Pada dasarnya, obat dianggap sebagai penyebab kerusakan hepar kalau :

1. Obat tersebut telah dikenal selalu mengakibatkan gangguan hepar, dan ini dapat dibuktikan pada binatang percobaan.

2. Obat tersebut menyebabkan gangguan pada hepar yang se-

gera menyembuh bila obat dihentikan, serta timbul ganggu- an hepar bila diberikan obat lagi. Bahan ini sering mem- punyai dosis hepatotoksik tidak tentu. Sayang sekali pelaporan tentang obat hepatotoksik pada anak ini belum banyak. Di Inggris, tahun 1974 dilaporkan oleh "Boston Collaborative Drug surveillance Program" terdapat 364 anak dengan berbagai gejala sampingan obat, hanya 8% dengan gejala gangguan hepar, dan 1% dengan kegagalan. fungsi hepar. Di bagian Ilmu Kesehatan Anak RS. Dr. Soetomo, Surabaya, sejak 1980 — 1984 tercatat 8 anak diduga meng- alami gangguan hepar karena obat -obatan. Pada kenyataan terdapat sangat sedikit efek obat hepa- totoksik pada anak dibanding pada orang dewasa. Namun demikian, kita harus selalu waspada terhadap kemungkinan terjadinya efek hepatotoksik akibat pemberian obat, sebab kelainan yang ditimbulkan dapat menjadi menahun, Sirosis, keganasan, kegagalan hepar (fulminan) dan kematian.

METABOLISME OBAT

Hepar adalah organ utama dalam metabolisme obat, ter- utama obat-obat per oral. Pada dasarnya enzim hepar merubah obat menjadi bahan yang lebih polar dan mudah larut dalam air sehingga, mudah diekskresi melalui ginjal dan empedu. Metabolisme obat dalam hepar ada 2 tahap. Pada tahap I, terjadi reduksi hidrolisa dan terutama oksidasi. Pada tahap ini belum terjadi proses detoksikasi, karenanya kadang-kadang terbentuk suatu bahan metabolit yang justru bersifat toksik. Pada tahap ke II, terjadi reaksi konyugasi dengan asam gluko- ronat, sulfat glisin dan lain-lain, sehingga terbentuk bahan yang kurang toksik, mudah larut dalam air dan secara biologis

kurang aktif.

hati, dan yang berperan: NADPH C Reduktase dan Sitokrom p 450.

KLASIFIKASI OBAT HEPATOTOKSIK

Metabolisme ini terjadi dalam mikrosom sel

A.

Secara garis besar dibagi 2 grup

I.

Kelompok yang dikenal Hepatotoksik (predictable) dengan sifat :

— Dose — dependent, besarnya dosis menentukan

— Sering disertai gangguan organ lain : ginjal, gastrointestinal, susunan syaraf pusat dan lain- lain.

— Dapat dibuktikan dengan binatang percobaan.

II.

Kelompok yang tidak dikenal sebagai Hepatotoksik (unpredictable) idiosinkratik, dengan sifat :

Dose - idenpendent

— Lebih sering pada dewasa.

— Sering bersifat hipersensitif.

B.

Menurut cara dalam menimbulkan gangguan

pada

Hepar

I.

Direct - hepatotoxicity , dapat menimbulkan

Cermin Dunia Kedokteran No. 40, 1985

31

 

langsung gangguan hepar. Contohnya : Tetrasiklin.

 

II. Metabolite - Related - Hepatotoxicity, menimbul- kan gangguan hepar melalui bahan metabolitnya. Misalnya

 

Isoniazid,

Parasetamol, karbon tetra-

 

klorida, metildopa, metotreksat, halotan.

 

III. Hipersensitivitas. Misalnya: fenotiazin_ , Sulfonamida, nitro furantion, eritromisin – estolat , obat anti tiroid, difenilhidan toin, fenilbutazon.

C. Menurut perubahan Histopatologic yang ditimbul- kan, misalnya

Gambaran PA

Obat penyebab

– Nekrotik zonal

– Asetaminofen, karbon tetra kiorida.

– Hepatitis nonspesifik.

– Aspirin, oksasilin.

Viral hepatitis like lesion

Isoniazide, metildopa.

Hepatitis kronlk.

Nitrofurantion, metil- dopa.

Kolestasis.

Klorpromazine, eritro- misin estolat, anabolik steroid, estrogen.

Perlemakan hati.

Kortikosteroid, etanol, tetrasiklin.

– Lesi vaskular.

Kontraseptif oral, anti

 

tumor agents,

anabo-

I.

" Direct Drugs Hepatotoxicity"

lik steroid.

 

Yaitu obat yang tanpa memerlukan perubahan, "Biotrans-

formasi"

berupa gangguan pada sintesa protein, dapat menimbulkan perlemakan hati karena penumpukan trigliserida dalam sel hepar akibat kekurangan bahan pengangkutnya (lipoprotein). Intoksikasi tetrasiklin adalah suatu contoh yang tepat. Kerusakan yang ditimbulkan meningkat bila pemberian dosis

yang lebih tinggi, dan menjadi lebih hebat bila ada gangguan

Pemberian tetrasiklin sering

ekskresi

gangguan pada kehamilan trimester terakhii, keadaan mal-

nutrisi atau infeksi saluran air seni.

dapat menyebabkan hepatotoksik. Gangguannya

urin.

menyebabkan

II. "Metabolite

related hepatotoxicity"

Sebagian besar obat menimbulkan Hepatotoksis melalui jalan ini. Kerusakan sering berupa nekrosis Centrizonal dengan sedikit sel infiltrat. Kadang - kadang gangguan hepar timbul beberapa waktu kemudian setelah pemberian obat dosis kecil berulang, dengan gambaran histopatologik mirip hepatitis. Bahan meta-

bolit yang toksis terbentuk setelah enzim mikrosom merubah dari bentuk asal. Proses nekrosis hepar dapat timbul akibat ikatan langsung antara bahan metabolit dengan protein, atau

melalui proses imunologik, di mana bahan metabolit tersebut menjadi suatu antigen. Pada umumnya berat ringan kerusakan hepat ditentukan pula oleh pola genetik serta ada tidaknya

Inducers yang merangsang aktivitas enzim mikrosom.

Enzym

PARASETAMOL / ASETAMINOFEN

Pad a umumnya efek hepatotoksik terjadi bila minum obat ini secara berlebiih (15 gram/hari). Namun, sudah ada

32 Cermin Dania Kedokteran

No. 40, 1985

laporan tentang intoksikasi pada pemakaian yang lama dengan

ikut ber-

pengaruh pemakaian obat-obat lain

serta status gizi penderita. Dalam hepar secara enzimatis obat ini dirubah menjadi bahan toksik oleh enzim sitokrom P450. Bahan toksik ini

dalam keadaan normal dinetralisir melalui proses konyugasi

dengan glutation.

kekurangan glutation akibat pembentukan bahan metabolit

yang terlalu banyak. Tetapi pemberian glutation dari luar tidak bermanfaat, karena tidak dapat memasuki sel hepar. Yang

Precursor glutation seperti

dosis pengobatan biasa, dan nampaknya di sini

(Enzym

inducer), alkohol

Kerusakan hepar terjadi kalau terdapat

dapat dikerjakan ialah pemberian

sisteamin. Gejala klinis dapat timbul beberapa jam setelah pemberian obat. Penderita menjadi anoreksia, mual dan muntah. Ikterus timbul setelah had kedua, dapat berlanjut dengan gangguan kesadaran, koma, dan akhirnya meninggal. Pada kasus yang berat angka kematian tinggi. Dalam perjalanan penyakitnya, serum transaminase meningkat sangat tinggi, dan oleh be- berapa ahli dianggap mempunyai nilai prognostik. Pengobatan selain segera mengeliminasi obat serta memberi obat suportif/ simtomatis dapat diberikan M. asetil sistein.

ASPIRIN / ASAM ASETIL SALISILAT Dikenal sebagai obat hepatotoksik yang tergantung pada besarnya dosis (Predictable). Gejala hepatotoksik timbul bila kadar salisilat serum lebih dari 25 mg/dl (dosis : 3 - 5 g/hari), tapi ada laporan terjadinya hepatotoksik pada dosis biasa dengan kadar serum l lmg/dl. Keadaan ini nampaknya sangat erat hubungannya dengan kadar albumin darah, karena bentuk salisilat yang bebas inilah dapat merusak hepar.

ISONIAZID (INH) Isoniazid mengalami inaktivasi di hepar melalui proses

asetilasi menjadi asetil Isoniazid yang kemudian dihidrolisis

menjadi Free Acetyl Hydrozine

P450 dirubah menjadi bahan metabolit yang toksis. Pada penderita yang termasuk kelompok proses asetilasi cepat,

mempunyai - risiko terjadinya efek hepatotoksik yang lebih besar. Efek hepatotoksik juga meningkat dengan pemberian

Inducer secara bersamaan, misalnya : luminal, prifam-

Enzym

pisin atau alkohol. Pengaruh hepatotoksik sangat jarang terjadi pada pemakai- an kombinasi dengan PAS : dikatakan karena PAS dapat memblokir proses asetilasi.

dan oleh enzim sitokrom

RIFAMPISIN

Kerusakan hepar oleh obat ini melalui 3 jalur :

1) Telah dikenal

dapat

(predictable),

tergantung besarnya dosis,

menyebabkan gangguan Hepatic up take terhadap

bilirubin, sulfobromoftalein

reversibel. 2) Rifmpisin dapat menjadi Microsomal enzym inducers sehingga dapat meningkatkan efek hepatotoksik obat-obat yang tergolong metabolite related - hepatotoxicity" terutama isoniazid. 3) Rimfapisin dapat menimbulkan Viral like hepatitis

dan asam empedu. Efek ini

METIL DOPA (ALDOMET, DOPAMET)

Dilaporkan adanya kasus fatal

(massive Hepatic Necrosis)

tetapi ada juga yang asimtomatis (6 - 35%). Patogenesis terjadinya kelainan hepar melalui :

• Proses hipersensitivitas.

• Penghambatan fungsi Supressor T ‚ Cell.

Proses pembentukan bahan metabolit - hepatotoksik.

Karena itu, faktor-faktor genetik,

lingkungan

ini. Ikterus nampak setelah setelah pemberian obat.

segera membaik bila obat segera dihentikan. Gambaran histo- patologiknya sering kolestatik.

status gizi dan keadaan

proses

hepatotoksik

minggu sampai 8 bulan

mempengaruhi terjadinya

3 - 16

Pada umumnya keadaan ini akan

HALOTEN

"Banyak

penulis-penulis

mengatakn terjadinya karena

proses hipertensitivitas, karena tidak bisa dibuktikan pada binatang percobaan, dan sering terjadi setelah pemberian

ulang. Bahan metabolit

yang hepatotoksik adalah : asam tri-

fluoroasetat, ion bromida dan klorida. Perubahan histologisnya sulit dibedakan dengan

Hepatitis

virus. Klinis sering ditandai dengan panas pasca bedah,

timbul 8 - 13

dan gejala gastrointestinal. Ikterus timbul setelah 10 - 28 hari

pemakaian pertama atau

hari pada pemakaian ulang.

yang

hari setelah operasi disertai kelemahan umum

3 - 17

Angka kematianyang ikterus cukup tinggi, ± 20 %.

III. Hipersensitivitas

Obat hepatotoksik melalui proses hipersensitivitas secara Minis sering ditandai adanya panas, rash, artralgia dan adanya

lasniofilia. Keadaan ini jarang pada anak, timbulnya tergantung dosis serta umumnya terjadi setelah pemberian berulang kira-

kira

dapat berbeda tergantung obat yang

eritromisin estolat bersifat hepatoselular, promazin menyebab- kan kolestasis, fenilbutazon pembentukan granuloma.

1 minggu setelah pemberian obat. Kelainan pada hepar

diberikan,

misalnya

PEMBERIAN OBAT PADA PENDERITA PENYAKIT HEPAR

.

Ada 2 aspek yang ha ru s kita pikirkan, yaitu aspek farma kologtkc obat serta efek toksik obat terutama pada hepar. Akibat gangguan hepar, profil faimakokinetik obat dapat

berubah. Sayang pengetahuan tentang hal ini sampai sekarang masih terbatas. Pada dasarnya, perubahan-perubahan aliran

darah, ikatan

pengaruhi eliminasi obat

dan bergantung pula pada rasio ekstraksi obat. Hal-hal yang perlu diperhatikan pada pemakaian obat pada penyakit hepar antara lain :

protein,

kemampuan intrinsik hepar mem- dari tubuh. Pengaruh ini bervariasi

1. Pertimbangan secara benar keuntungan dan risiko pemakai- an.

2. Pergunakan obat yang tidak bersifat hepatotoksik.

3. Pengobatan dimulai dengan dosis kecil.

4. Monitoring yang

baik, bila perlu pengukuran kadar obat

dalam plasma.

KEPUSTAKAAN

1. Arena JM, et al : Acetaminophen : Report of an Unusual Poisoning,

Pediatrics 1978; 61 : 68 - 72.

2. Gorman TO, et at : Salicylate Hepatitis, Gastroenterology, 1977; 72 : 726 - 728.

3. Miller, J, at al : Acut Isoniazid Poisoning in Child hood, Am J Dis Child 1980;134: 290 - 292.

4. Michael Nz, at al : Drug Induced liver injury, in Chandra RK editor : The liver and biliary system in infant and chlbdren, London 1979, Churchill Livingstone P 229 - 241.

5. Sherloch Sheila : Drugs and the liver, London 5 th Edit. 1975

P. 340 - 348.

6. Wong P at el : Acute rifampin overdose Aphamakokinetic Study,

J. Pediart 1983;104 : 781 - 783.

* Di bawakan pada Simposium Penyakit Hati Kalimantan Timur, Samarinda 20 Oktober 1985.

pada Simposium Penyakit Hat i Kalimantan T im ur, Samarinda 20 Oktober 1985. Cermin Dunia Kedokteran

Cermin Dunia Kedokteran No. 40,1985

33