TOMOGRAFA POR EMISIN DE POSITRONES

M. DOLORES RUIZ PEREA; ESTER R. MARTNEZ SOLER; JOS C. CABRERO MARTOS SUMMARY. This review provides an approach to the technique of Positron Emission Tomography addressing their physical and technical basis of nuclear medicine including definition, procedure, production of radiotracers, and applications in the clinical setting and research. KEY WORDS: Positron Emission Tomography, photon, cyclotron, radiotracer, 18F-FDG.

INTRODUCCIN

El descubrimiento de los rayos x por Rentgen en 1885, la radioactividad por Becquerel en 1886, el positrn en 1930, las investigaciones en Radioactividad Artificial por I.Curie y F.Joliot en 1932, la invencin del ciclotrn por Lawrence entre 1930 y 1936 y su primera aplicacin en el hospital Hammersmith de Londres en 1955 hicieron que la aplicacin de los principios de la tomografa computa-

En Espaa el PET fue introducido en el 1995 por la Universidad Complutense de Madrid y en 1996 por la Clnica Universitaria de Navarra. Actualmente existen 39 equipos PET funcionando, de los cuales 28 estn en manos privadas (72% del total), segn un informe de la Sociedad Espaola de Medicina Nuclear. Las ventajas de esta tcnica sobre otras tcnicas como la Tomografia Axial Computerizada (TAC) o la Resonancia Magntica (RM) que proporcionan

rizada (TC), desarrollada por Bownell et al. en la dcada de 1970 para la deteccin de molculas marcadas con istopos radiactivos, avanzaran de forma considerable hasta la creacin de nuevas tcnicas de vanguardia en medicina nuclear. Estas tcnicas son la Tomografa Computarizada por Emisin Fotn nico (SPECT, del ingls Single Photon Emission

informacin estructural y anatmica, es que sta facilita informacin funcional sobre la perfusin y bioqumica tisular. De esta forma ciertos procesos

biolgicos, como es el caso de las enfermedades oncolgicas o neuro-

lgicas, han sido sensibles a la tcnica PET en estadios asintomticos de la enfermedad cuando todava no exista evidencia de cambios anatmicos por TAC o RM. Tambin ha permitido

Computed Tomography) y la Tomografa por Emisin de Positrones (PET, del ingls Positron Emission Tomography).1
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Anexo I. Diferencias entre SPECT y PET.

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investigar la fisiopatologa de los trastornos mentales y estudiar adems el mecanismo de accin de los frmacos que ejercen su accin en el sistema nervioso central (SNC). Por tanto el PET ha sido utilizado ampliamente como herramienta de

investigacin en medicina por varias dcadas, pero desde mediados de los 90 se ha incrementado marcadamente la disponibilidad de sistemas PET

comerciales con progresivo inters en la aplicacin clnica de estos instrumentos.

FUNDAMENTOS DE LA TOMOGRAFA POR EMISIN DE POSITRONES.

La Tomografa por Emisin de Positrones permite obtener imgenes tomogrficas de la distribucin tridi-mensional en el organismo de radio-frmacos marcados con

paciente permanece

tumbado sobre una

camilla que se desplaza lentamente hacia el interior del escner (en forma de tubo). En el interior del escner se obtienen las imgenes

radionucleidos emisores de positrones, los cuales representan procesos bioqumicos in vivo. As, mediante PET se pueden visualizar numerosas funciones biolgicas como son el metabolismo de la glucosa, el transporte de aminocidos, el flujo sanguneo, y la densidad y ocupacin de neuroreceptores entre otros. El procedimiento consiste en la produccin inicial de un radiofrmaco a partir de un acelerador de partculas llamado ciclotrn. Posteriormente se procede a la administracin del radiofrmaco, generalmente por va
Figura .Procedimiento de la Tomografa de Emisin de Positrones.

tomogrficas de la zona anatmica a estudiar y son enviadas a un ordenador para su definicin y su estudio posterior. La duracin del examen depender de la zona anatmica a estudiar y de la cantidad de imgenes necesarias para completar el estudio.

intravenosa; aunque en algunos estudios podr administrarse por va oral o por inhalacin. Una vez el radiofrmaco se ha distribuido por los tejidos que se deseen estudiar, se captan las imgenes tomogrficas para lo cual, el

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Fundamento Fsico. Esta tcnica, propia de la medicina nuclear, se sustenta en las bases de la fsica. La comprensin de su funcionamiento requiere el conocimiento de los fundamentos que la sustentan. Para ello, debemos recurrir a la explicacin del fenmeno de la radioactividad. La radioactividad es la propiedad de los istopos inestables (o radioactivos), cuyos tomos, al desintegrarse, emiten energa en forma de ondas electro-magnticas () o partculas subatmicas a travs del vaco o de un medio material (desintegracin cropuscular; y (positiva o negativa)). El istopo radioactivo tiene un ncleo atmico inestable ante el balance entre neutrones y protones. Esta caracterstica hace que emita energa cuando cambia de forma hacia condiciones ms estables. El funcionamiento del PET radica en la llamada desintegracin beta positiva Produccin de Radiofrmacos PET. Los radiofrmacos son compuestos qumicos a base de istopos que posibilitan el estudio de la morfologa y el funcionamiento de las estructuras corporales, al incorporarse a las rutas metablicas del cuerpo y emitir una cantidad pequea de radiacin que es Un tomgrafo para PET est diseado para registrar la radiacin electromagntica
Figura .El positrn es aniquilado al interactuar con un electrn emitiendo rayos gamma con energa de 511 KeV que viajan en direccin opuesta en 180.

procedente de la reaccin de aniquilacin de los positrones con los electrones de la materia, en este caso del paciente. Se administra al sujeto relevante un radiotrazador marcado con biolgicamente radionucleidos

emisores de positrones y se detecta la distribucin del radiofrmaco en el organismo mediante un tomgrafo o cmara PET.

producida por la emisin de positrones. El positrn es una partcula que posee la misma masa del electrn pero con carga elctrica opuesta. Cuando un positrn interacta con un electrn del medio, ambos se aniquilan (desaparecen). La masa del electrn y positrn se convierte en energa electromagntica, bajo la forma de rayos gamma (cada uno de 511 KeV), que viajan en sentidos opuestos (a 180).

registrada por equipos. En medicina nuclear se utilizan radionucleidos de origen artificial emisores de radiaciones ionizantes que se consiguen bombardeando

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ncleos de tomos estables con partculas subatmicas provocando (neutrones, reacciones protones, nucleares etc.) y

glucosa no marcada, por difusin pasiva facilitada por protenas transportadoras, siendo despus fosforilada a
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FDG-6-Fosfato por la

convirtiendo ncleos estables en inestables (radiactivos). La obtencin de los radionucleidos utilizados en tomografa de emisin de positrones se lleva a cabo fundamentalmente por medio de aceleradores de partculas, los ciclotrones. La produccin de un radiotrazador consiste en marcar con algn tomo radiactivo

hexoquinasa y glucoquinasa. sta queda atrapada en las clulas porque no puede continuar la va metablica de la glucosa. Y as, podemos observar la localizacin del radiotrazador gracias al tomgrafo PET.

Sistema de Deteccin del Radiofrmaco. El tomgrafo PET posibilita la deteccin de los fotones producidos en la aniquilacin de los positrones por medio de un sistema de mltiples bloques detectores con una

determinadas molculas cuyo comportamiento biolgico pretendemos seguir, de modo que su localizacin pueda ser determinada ubicando la radiacin emitida. Se puede obtener numerosos radiofrmacos PET considerando que cualquier sustancia que contenga en su molcula algn tomo de Oxgeno, Carbono o Nitrgeno puede
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disposicin en anillo, que rodean al paciente en los 360. Los bloques detectores, contienen cristales de xido de germanato de bismuto (BGO) acoplados a un tubo fotomultiplicador. El BGO es un material centelleador, el cual emite luz cuando sobre l inciden los fotones de 511 KeV resultantes del proceso de aniquilacin. Estos fotones luminosos se proyectan sobre un ctodo fotoemisor y generan numerosos electrones por cada fotn. Despus en el tubo fotomultiplicador se incrementa el nmero de electrones generados y finalmente se recoge esta seal elctrica en el nodo (electrodo positivo). En la tomografa de emisin de positrones interesa detectar los dos fotones de 511 KeV producidos en la aniquilacin del positrn y

transformarse en uno, al reemplazar ste por oxgeno-15, carbono-11 o nitrgeno-13,

respectivamente.

Adems otras muchas

molculas son fcilmente fluoradas con fluor18. De todos ellos, el radionucleido ms utilizado es el
18

F (fluor-18), con el cual se marca la

18

desoxiglucosa para producir el principal radiotrazador, la FDG ( F-2-flor-2-desoxiD-glucosa). La FDG es transportada al interior de las clulas por el mismo mecanismo que la
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Anexo II. Radiotrazadores.

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determinar su lnea de emisin, ya que son emitidos en direccin contraria (180), por ello los detectores se disponen en oposicin. A su vez, existe un dispositivo electrnico que determina si los fotones (en se detectan

sistema

permite

determinar

aquellas

detecciones que ocurren simultneamente y que por tanto se supone que proceden del mismo evento de aniquilacin.

simultneamente denominado

coincidencia) electrnica. Este

colimacin

APLICACIONES

El TEP se utiliza preferentemente en los campos de la neurologa, la cardiologa y la oncologa con fines diagnsticos y de investigacin. Permite estudiar mltiples

En

el

caso

de

la

oncologa,

dependiendo del radiofrmaco utilizado, el PET permite explorar el tumor por la va del metabolismo de la glucosa (F-18-FDG), la proliferacin perfusin celular (C-11-timidina), O-15-agua), la la

procesos bioqumicos y fisiolgicos tales como el metabolismo glicdico, el transporte de aminocidos, la tasa de sntesis proteica, la actividad enzimtica, el flujo sanguneo, la tasa de consumo de oxgeno, la proliferacin celular, el metabolismo b-oxidativo, el pH intracelular, la transmisin de seales e incluso la expresin gnica y su regulacin, entre otros. Tambin mediante esta tcnica es posible analizar la densidad y ocupacin de neuroreceptores de una zona concreta, la cintica de la unin receptor ligando o enzima-sustrato, la afinidad de un compuesto por un receptor determinado, o el efecto de un frmaco en cualquiera de los procesos fisiolgicos previamente referidos.

(N-13-amonio,

hipoxia (F-18-imidazoles) o el estado de los receptores hormonales (F-18-FES). El

radiofrmaco PET ms utilizado es la 18Ffluorodeoxiglucosa (18F-FDG). Las clulas neoplsicas tienen un crecimiento anormal, por eso su consumo metablico se ve incrementado, con el consiguiente aumento en la captacin y retencin celular de 18F-FDG. Esta informacin metablica tumoral es utilizada para la diferenciacin entre lesiones benignas y malignas, para el estudio de la estadificacin y extensin previo a la terapia, valoracin precoz de la eficacia de la radioterapia y/o quimioterapia con

determinacin de la agresividad tumoral y el

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diagnstico diferencial entre recurrencia frente a fibrosis3 y/o radionecrosis4. En el campo de la neurologa, las investigaciones usan agua marcada con

una hipocaptacin de glucosa debido a una disfuncin cerebral en la regin epileptgena.; tambin se utiliza el 11C-Flumazenil porque muestra alteraciones en la concentracin de receptores GABA en la regin epileptgena de pacientes con epilepsia temporal o

oxgeno-15 para medir el flujo cerebral, a veces con procedimientos de activacin donde ocurren cambios en la irrigacin como resultado de la actividad mental.

extratemporal. En las demencias generalmente se observa un hipometabolismo focal con FDG ligado a la neurodegeneracin. En el caso del Alzheimer se utiliza un derivado de la tioflavina-T, denominado PIB, como marcador de la acumulacin de protena beta-amiloide en el cerebro que permite realizar estudios en fases asintomticas de la enfermedad y un diagnstico precoz. En cardiologa se utiliza el PET para realizar diversas investigaciones: estudios del flujo sanguneo miocrdico (con amonio marcado con nitrgeno-13), estudios de metabolismo de cidos grasos y varios estudios de receptores. Sin embargo, las investigaciones se han centrado, sobretodo, en estudios de viabilidad miocrdica. Un patrn de aumento de la captacin de FDG en

Recientemente el inters se ha focalizado en el desarrollo de compuestos marcados que miden la actividad de receptores cerebrales

especficos, lo cual es particularmente til en el diagnstico y en la evaluacin de la eficacia del tratamiento mdico. Algunos ejemplos son las imgenes de receptores de dopamina en pacientes con varios tipos de demencia y trastornos del movimiento. En el mbito clnico, su aplicacin bsica se centra en pacientes con epilepsia frmaco resistente y en el diagnstico de demencias como puede ser Alzheimer. En el primer caso se utiliza 18F-FDG para la evaluacin prequirrgica, ya que se produce

Fibrosis es la formacin o desarrollo en exceso de tejido conectivo fibroso en un rgano o tejido como consecuencia de un proceso reparativo o reactivo, en contraposicin a la formacin de tejido fibroso como constituyente normal de un rgano o tejido. La fibrosis se produce por un proceso inflamatorio crnico, lo que desencadena un aumento en la produccin y deposicin de matriz extracelular. 4 La radionecrosis es la muerte celular de un tejido causada por exposicin a radiacin ionizante. Puede confundirse tanto con una recidiva tumoral como con un tumor nuevo.

relacin con el flujo sanguneo en regiones con perfusin reducida indica que existe tejido que puede recuperarse mediante ciruga de revascularizacin.

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ANEXO I [DIFERENCIAS SPECT VS. PET]

SPECT

VERSUS

PET

Menor resolucin espacial Radionucleos pesados emisores de radiacin gamma (99Tc, 111ln, 123l, 67Ga) Vida media Larga (Horas) Molculas grandes con quelatos metlicos. Producidos en instalaciones especializadas: no necesita de la generacin del istopo in situ

Mayor resolucin espacial Radionucleos ligeros emisores de positrones (15O, 13N, 11C, 18F) Vida media Corta (Minutos) Molculas Biolgicas: glucosa, aminocidos, frmacos Producidos en el centro de uso

ANEXO II [RADIOTRAZADORES]

Radiotrazador
15O-H20 18F-FDG 11C-metionina 11C-Flumazemil 11C-PK11195 18F-FMISO 11C-Harmina 11C-Raclopride 18F-FDOPA 11C-AMT 11C- PMP 11C-PIB 11C-NNC112 11C-SCH23390 11C-JHU75528 11C-DASB 11C-RTI121 y 32 18F-L-DOPA 18F-Metatirosina 11C-diprenorfina 11C-carfentanil

Utilidad
Flujo Sanguneo Consumo Metablico de Glucosa Sntesis de protenas Receptor Gabargico GABA-A Receptor Perifrico de benzodiacepinas Hipoxia Tisular MAO-A Receptor Dopaminrgico D2 Sntesis Dopamina Sntesis Serotonina Actividad Acetilcolinesterasa Placas amiloides Receptores Dopaminrgicos D1 Receptores Dopaminrgicos D1 Receptores CB1 Transportador Serotonina Recaptacin Dopamina Densidad de Neuronas Dopaminrgicas Densidad de Neuronas Dopaminrgicas Receptores , , Receptor

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ANEXO III [CASO PRCTICO]

IMAGEN METABLICA POR TOMOGRAFA POR EMISIN DE POSITRONES USANDO [18F]FLUORODEOXIGLUCOSA EN LOS TRASTORNOS DEL DESARROLLO.

Revista de Neurologa, 2004; 38 (Supl 1): S24-S27.

A. Maldonado, L. Garca, M.C. Resino, M. L. Domnguez, J.A. Muoz, C. Otero.

Los trastornos del desarrollo no suelen presentar alteraciones anatmicas caractersticas en las diferentes pruebas de imagen neuroanatmicas como la tomografa axial computarizada o la resonancia magntica. Es por ello que la utilizacin de la PET puede facilitarnos la respuesta a cuestiones referidas a la localizacin de las anomalas funcionales cerebrales y la manera con que stas se producen en este tipo de trastornos. La sintomatologa asociada a los trastornos del desarrollo, concretamente el autismo, consta de movimientos estereotipados (prensin patolgica oculomanual),

conservacin de la memoria visual, del gusto y olfativa (memoria filogentica). Este estudio se basa en la premisa de que los nios con trastorno del espectro autista tienen agresiones

neurolgicas derivadas del trastorno. Estas agresiones segn su hiptesis pueden ser detectadas mediante medicina nuclear y neuroimagen de forma precoz durante el primer ao de vida en el caso de que la afectacin tenga lugar en el proceso de maduracin. Es por ello que, basndonos en la sintomatologa

anteriormente descrita, cabra esperar de estos pacientes un hipometabolismo de 18F-FDG en el subcrtex (tlamo) y el crtex temporal, as como en el lbulo frontal. Concretamente se incluyeron en el estudio un total de 39 pacientes el

alteracin en la somatognosia (sobre los 6 meses), con la consiguiente alteracin de la autoconciencia y, en definitiva, con el fallo de la conciencia y la consiguiente alteracin en la memoria de trabajo (memoria ontogentica) y en la

peditricos

remitidos

desde

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Departamento Hospital del

de

Neuropediatra de

del

Las

reas

que

mostraron

Mar de

Barcelona del

alteraciones en este tipo de pacientes fueron el crtex temporal mesial, los complejos talmicos y el crtex

diagnosticados

trastornos

desarrollo. En todos los casos se realiz un estudio PET-FDG tras la inyeccin de 150 Ci/kg de [18F]-FDG . Se procedi a realizar un anlisis cualitativo de las imgenes de metabolismo cerebral en los tres planos del espacio. En los casos en que se dispona de estudio por RM, se procedi a la obtencin de una imagen de fusin PET-RM 2D/3D que permita obtener datos anatomicometablicos del
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orbitofrontal. En todos los casos la alteracin era bilateral. Los hallazgos se centraban, por tanto, en el sistema lmbico. Cuando se correlacionaron las alteraciones metablicas con la evolucin clnica de estos pacientes, se observ que cuanto menor mejor era la alteracin clnico

metablica,

pronstico

presentaban. De forma inversa, cuando el estudio basal ms de metabolismo peor los

presentaba

alteraciones,

pronstico clnico mostraban pacientes.

Se observa hipometabolismo talmico del sistema lmbico y del crtex prefrontal.

cerebro.

Se

procedi

igualmente

comparar los hallazgos PET-FDG con la evolucin clnica de estos pacientes

Las imgenes se obtuvieron en una cmara de positrones PET de anillo completo con 9.216 detectores (ECAT Exact 47, Siemens).

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BIBLIOGRAFA
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