Los cidos grasos almacenados en los tejidos son utilizados por la clula para la produccin de energa.

La utilizacin de esta energa, vara de tejido a tejido, adems de estar directamente relacionada con el estado metablico del organismo. El msculo cardiaco y el esqueltico son los que ms dependen de los cidos grasos como fuente de energa. La principal oxidacin de cidos grasos que se efecta en los tejidos, proviene de los triacilglicridos almacenados en el tejido adiposo, los cuales son liberados por la accin de la lipasa de triacilglicridos sensible a hormonas. Una vez liberados de los adipocitos, los cidos grasos, son transportados por el torrente sanguneo en el complejo albmina-cidos grasos hasta el citoplasma de los hepatocitos, en donde son activados por la acil-CoA sintasa (tiocinasa), reaccin dependiente de ATP. Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA se degrada para obtener una molcula de 2 carbonos, el acetil-CoA.

La -oxidacin de los acil-CoA, al igual que el transporte de los cidos grasos a la matriz mitocondrial, ocurre en cuatro reacciones:

1.- Formacin del doble enlace trans-, a travs de la deshidrogenacin de la flavoenzima acil-CoA deshidrogenasa.

2.- Hidratacin del doble enlace por la enoil-CoA hidratasa para formar 3-L-hidroxiacil-CoA.

3.- Deshidrogenacin NAD+-dependiente del -hidroxiacil-acil-CoA por la 3-L-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, para formar el -cetoacil-CoA correspondiente.

4.- Ruptura del enlace C - C en una reaccin de tiolsis catalizada por la -cetoacil-CoA tiolasa (a menudo llamada solamente tiolasa) para formar acetil-CoA y un nuevo acil-CoA con dos tomos de carbono menos que el original.

Figura: resumen de la oxidacin.

Las primeras tres reacciones, recuerdan qumicamente las reacciones del ciclo de los cidos tricarboxlicos para convertir succinato en oxaloacetato

Figura: representacin de las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs. Las mitocondrias contienen tres acil-CoA deshidrogenasas con especificidades para cadenas largas, medianas y cortas de cidos grasos (unidos a acil-CoA). La reaccin catalizada por estas enzimas conlleva la remocin de un protn del carbono y la transferencia de un hidruro al carbono del FAD. La hidroquinona (FADH2) resultante de la oxidacin de los cidos grasos es reoxidada por la cadena de transporte de electrones mitocondrial, a travs de una serie de reacciones de transferencia de electrones intermedias. La flavoprotena que transfiere electrones (ETF), transfiere un par de electrones del FADH2 a la flavoprotena ETF: ubiquinona oxidorreductasa (que contiene un centro fierro-azufre), la cual a su vez transfiere el par de electrones a la cadena de transporte de electrones mitocondrial, reduciendo a la coenzima Q (CoQ). La reduccin del oxgeno molecular a H20 en este punto resulta en la produccin de 2 ATPs por par de electrones transferido. La funcin de la oxidacin de los cidos grasos es generar energa metablica. Cada vuelta de la oxidacin produce un NADH, un FADH y un acetil-CoA. La oxidacin del acetil-CoA va el ciclo del cido ctrico genera NADHs y FADHs adicionales que son reoxidados a travs de la fosforilacin oxidativa para formar ATP.Por lo tanto la oxidacin completa de una molcula de cido graso es un proceso altamente exergnico, produce un nmero elevado de ATPs.

Ejemplo:

La oxidacin completa del palmitoil-CoA (que contiene 16 tomos de carbono), involucra siete vueltas de la oxidacin, lo cual produce:

7FADH2 7NADH 8acetil-CoA

La oxidacin de estos acetil-CoA a su vez produce:

8GTP 24NADH 8FADH2

Por lo tanto, la fosforilacin oxidativa de 31NADH produce 93 ATP y la de 15FADH2, 30 ATP; restando los 2ATP equivalentes necesarios para la formacin del acil-CoA, la oxidacin completa de una molcula de palmitato produce129 ATPs. FASE 1: BETAOXIDACIN El proceso de betaoxidacin tiene lugar en la *matriz mitocondrial, pero inicialmente los cidos grasos de cadena larga que van a someterse a oxidacin estn en el citosol (procedentes de la ingesta o movilizados desde el tejido adiposo), y son incapaces de pasar directamente a travs de las membranas mitocondriales, por lo que es necesario previamente activarlos y transportarlos a la matriz mitocondrial, proceso que es conocido como *lanzadera de la carnitina. *Aunque la mayor parte de los cidos grasos sufren beta oxidacin en la matriz mitocondrial, se ha observado que los peroxisomas estn implicados en este proceso, betaoxidando cidos grasos de un n elevado de carbonos, liberando de ste modo a la mitocondria de la elevada carga metablica a la que se halla sometida (en el peroxisoma tiene lugar la oxidacin del cido graso hasta que alcanza una longitud de entre 12 y 14 carbonos, continuando posteriormente la betaoxidacin de ste en la mitocondria). *En los vegetales es el peroxisoma, y no la mitocondria, el orgnulo en el que transcurre normalmente el proceso de betaoxidacin (en semillas se lleva a cabo en peroxisomas especializados, denominados glioxisomas) * Lanzadera de la carnitina: incluye tres reacciones enzimticas (detalladas posteriormente en el texto): Esterificacin con el CoA (activacin mediada por AcilCoA sintetasa). Transesterificacin a carnitina (CAT I) seguida de transporte. Transesterificacin de nuevo con CoA (CAT II). Dividiremos as la primera fase de la oxidacin de los cidos grasos (con n par de tomos de carbono y saturados) en tres etapas:

1) Activacin. 2) Transporte. 3) Degradacin de los cidos grasos en la mitocondria o Betaoxidacin propiamente dicha. 1.Activacin Catalizada por enzimas presentes en la membrana mitocondrial externa (tambin en el retculo), las *Acil-CoA sintetasas. * Las acilCoA sintetasas son una familia de isoenzimas presentes en la membrana mitocondrial externa, que presentan diferente especificidad para cidos grasos con cadenas carbonadas cortas, intermedias o largas. La activacin mediada por las Acil-CoA sintetasas consiste en la formacin de un enlace tioster entre el grupo carboxilo del cido graso y el grupo tiol del coenzima A para generar un acil graso-CoA, acoplada a la escisin de ATP a AMP + PPi. La reaccin tiene lugar en dos pasos y comporta la formacin de un intermediario acil graso adenilato. Esta es la cnica reaccin en la oxidacin de cidos grasos en la que se requiere ATP y que hace que la reaccin sea prcticamente irreversible, sobre todo por la energa aportada por la reaccin acoplada de hidrlisis del pirofosfato a 2Pi (IMP: se consumen dos enlaces fosfato de alta energa).

*La activacin de cidos grasos que se desprenden en el interior de la mitocondria (procedentes del recambio de membrana), corre a cargo de enzimas acilCoA ligasas, que utilizan GTP en lugar de ATP. *Los cidos grasos de cadena corta difunden a travs de las membranas mitocondriales sin requerir protenas transportadoras. 2. Transporte de los derivados activados a la mitocondria. Los steres de acil graso-CoA formados en el lado citoslico de la membrana mitocondrial externa pueden ser transportados al interior de la mitocondria y oxidarse para producir ATP, o bien ser utilizados para sintetizar lpidos de embrana en el citosol y retculo (en cuyo caso no participaran en el proceso de transporte al interior de la mitocondria). Los cidos grasos que van a participar en el proceso de betaoxidacin se unen transitoriamente al grupo hidroxilo de una molcula de *carnitina para formar acil-carnitina mediante una reaccin de transesterificacin catalizada por un enzima localizado en la membrana externa mitocondrial, la carnitina aciltransferasa I (CAT I). * La conversin en ster de carnitina compromete la porcin acilo graso a un destino oxidativo.

El acil-CoA pasa as a acil-carnitina y es transportado a travs del espacio intermembrana mediante grandes poros formados por la protena porina. El ster acil graso-carnitina penetra a continuacin por difusin facilitada mediante el transportador de acilcarnitina/ carnitina de la membrana mitocondrial interna. Por ltimo el grupo acilo graso es transferido nuevamente a una molcula de CoA mediante el enzima carnitina aciltransferasa II (CAT II), localizada en la membrana mitocondrial interna: se regenera de este modo el acil graso-CoA y se libera, junto con carnitina libre, al interior de la matriz (la carnitina vuelve a penetrar en el espacio intermembrana utilizando el mismo transportador).

figura 17-6 Entrada de los cidos grasos en la mitocndria a travs del transportador acil-carnitina. Depus de su formacin en la membrana externa o en el espacio intermembrana, el acil graso-carnitina penetra en la matriz por difusin facilitada a travs del transportador de la membrana interna. En la matriz, el grupo acilo se transfiere al CoA mitocondrial, liberando carnitina, que retorna al espacio intermembrana utilizando el mismo transportador. La aciltransferasa I es inhibida por el manolil-CoA, el primer intermediario de la sntesis de cidos grasos. Esta inhibicin evita la sintess y degradacin simultneas de cidos grasos. 3. Betaoxidacin en la matriz mitocondrial Se trata de un proceso en espiral que debe su nombre al modo en que se inicia la oxidacin, ya que tiene lugar en el carbono beta (carbono n3 de los cidos grasos). En la ruta de betaoxidacin los cidos grasos activados (acilCoA) sufren la eliminacin oxidativa de unidades sucesivas de 2 tomos de carbono en forma de acetilCoA, a partir del extremo carboxilo de la cadena de cido graso.

Por ejemplo, el palmitoil-CoA (16 C) es sometido 7 veces a esta secuencia oxidativa, perdiendo en cada una de stas, 2 carbonos en forma de acetilCoA, de manera que el resultado global es la conversin de la cadena de 16 carbonos del palmitato en 8 grupos acetilo de 2 carbonos (8 molculas de acetilCoA).

La formacin de cada acetilCoA al final de cada vuelta o ciclo requiere la eliminacin de 4 tomos de hidrgeno (dos pares de electrones y cuatro H+), que tiene lugar mediante el transcurso secuencial de 4 reacciones enzimticas: 1 Oxidacin (deshidrogenacin): en esta primera reaccin el enzima *acil-CoA deshidrogenasa (flavoprotena) genera un doble enlace entre los carbonos alfa y beta (C2 y C3), dando lugar a un trans-D2-enoilCoA. El aceptor de electrones utilizado por la flavoprotena es el FAD, por tanto se formar el transportador reducido FADH2. *esta reaccin presenta diferencias cuando transcurre en los peroxisomas 2 Hidratacin: la enoil-CoA hidratasa adiciona una molcula de agua al doble enlace antes generado, rindiendo el estereoismero L-b-hidroxiacil-CoA 3 Deshidrogenacin: catalizada por el enzima b-hidroxiacil CoA deshidrogenasa, dando lugar al b-cetoacil-CoA . El aceptor de electrones utilizado por la deshidrogenasa es el NAD, se formar por tanto el equivalente de reduccin NADH. 4 Tiolisis y liberacin de acetilCoA: la acil-CoA acetil transferasa o tiolasa promueve la reaccin entre b-cetoacil-CoA y una molcula de CoA libre para generar un fragmento de 2 C (acetilCoA) y un acil-CoA con dos tomos de carbono menos.

*Los tres ltimos pasos de esta secuencia de cuatro pasos estn catalizados por uno de dos conjuntos de enzimas, segn la longitud de la cadena del acilo graso: - para cadenas de 12 C, las reacciones estn catalizadas por un complejo multienzimtico asociado a la membrana mitocondrial interna, la protena trifuncional TFP. - para cadenas de < 12 C, las reacciones son catalizadas por un conjunto de 4 enzimas solubles en la matriz. En sntesis, cada vuelta de la b-oxidacin produce un FADH2, un NADH y un acetil-CoA. Partiendo del ejemplo de la betaoxidaci'n del palmitoilCoA, tenemos que, al cabo de 7 vueltas se obtienen, en esta primera fase en la oxidacin de los cidos grasos: 8 acetilCoA 7 NADH 7 FADH2