TEMA 19. BASES BIOQUMICAS DE LA CARCINOGNESIS. 1.

- PERSPECTIVA HISTORICA E INTRODUCCION Dos de las primeras observaciones acerca de la relacin entre exposicin de personas a ciertos agentes qumicos y aumento de la incidencia de cncer, fueron realizadas en los aos 1761 y 1775, independientemente. Estas observaciones hacan referencia al cncer nasal (debido a sustancias inhaladas) y cncer de escroto (en los deshollinadores). En el ao 1918 se demostr experimentalmente esta relacin en animales. Finalmente, en la dcada de 1930-1940 se aisl un agente carcinognico del alquitrn del carbn, el benzopireno, hidrocarburo aromtico policclico que resulta de la combustin incompleta de molculas orgnicas. Hacia 1950 se describi una amplia variedad de agentes qumicos de diversas estructuras que podan producir cncer en animales. Se sugiri que estas sustancias requeran la activacin metablica a intermediarios electroflicos reactivos que se unen covalentemente a centros nucleoflicos de protenas, ARN o ADN. Desde entonces se han descrito muchos ms carcingenos que actan de esta forma y producen mutaciones en clulas procariticas y eucariticas. En cuanto a la forma de actuacin, muchos carcingenos qumicos pueden alterar la secuencia primaria del ADN. Los proto-oncogenes (genes especficos que se encuentran en clulas normales) pueden ser dianas de tales carcingenos, sufriendo mutaciones que les da la capacidad de transformar determinadas clulas. El papel de las protenas codificadas por estos oncogenes y proto-oncogenes, as como las interacciones covalentes de agentes qumicos con los proto-oncogenes, son reas activas en la investigacin actual. Los carcingenos pueden actuar tambin a travs de un mecanismo epigentico (en el que no se altera la secuencia primaria del ADN), alterando la expresin o represin de ciertos genes o funciones de la clula (tales como proliferacin o diferenciacin). Un ejemplo de este tipo de actuacin es el de los promotores tumorales. CARCINOGNESIS El cncer (significa maligno y procede del griego karkinos = cangrejo), es una condicin que se caracteriza por la replicacin y crecimiento descontrolado de las clulas somticas del organismo. Un cncer es el resultado de dos procesos sucesivos: aumento de proliferacin celular (tumor o neoplasia) y adquisicin de capacidad invasiva que les permita escapar de su lugar natural y colonizar y proliferar en otros tejidos u rganos (metstasis). Si slo ocurre la primera parte se considera un tumor benigno. En el segundo caso se denomina tumor maligno o cncer. Las metstasis son las responsables de la gran mayora de las muertes por cncer.

Curso 08/09

FASES DE LA APARICIN DE UN CNCER Tejido normal I. Tumor primario benigno Tumor maligno II. Tumor secundario o metstasis Existen unos 200 tipos de clulas distintas en nuestro organismo. Segn el tipo de clula afectada los tumores reciben distintos nombres. Los tumores generados por: Clulas epiteliales (90%) se denominan carcinomas Clulas del tejido conectivo o muscular: sarcoma Clulas de la sangre: leucemias, linfomas, mielomas. Clulas del S.N.: neuroblastomas y gliomas. Se consideran tumores agudos si son de aparicin rpida y crnicos si aparecen gradualmente. El tumor epitelial se denomina tambin adenoma si es benigno y adenocarcinoma si es maligno. INVASIVIDAD Y METSTASIS AUMENTO DE LA PROLIFERACIN

ORIGEN DEL CANCER El proceso de formacin de un tumor a partir de una clula implica la acumulacin sucesiva de alteraciones en los genes durante el periodo de aos de crecimiento hasta que se hace aparente. Las clulas van adquiriendo alteraciones en su material gentico que les proporciona ventaja en cuanto al crecimiento frente a las normales, van siendo seleccionadas y sern mayoritarias en el tumor. As, el proceso de carcinognesis tumoral se compone de alteracin gentica (mutacin), competicin y seleccin celular y tiene lugar durante aos.

Curso 08/09

Clulas normales MUTACIN

MUTACIN

Competicin

Clulas tumorales

Seleccin
Tumor policlonal Tumor monoclonal

El cncer es una enfermedad gentica, pero generalmente no hereditaria. Existen dos posibilidades: cambio gentico en el ADN celular (la mayora, ya que dan lugar a nuevas clulas cancerosas) o cambio epigentico (alteracin en la forma de expresarse los genes). 2.- GENES IMPLICADOS EN LA APARICION DEL CANCER a) Protooncogen: gen normal con posibilidad de mutar. A veces se les llama oncogenes Oncogen: gen normal mutado o forma activada de protooncogenes. b) Genes supresores de tumores: originan protenas que bloquean el proceso de divisin. c) Genes de reparacin del ADN: son los responsables de subsanar los errores producidos en la incorporacin de los nucletidos durante la replicacin del ADN, y reparar las alteraciones inducidas en el ADN por radiaciones y agentes qumicos. celulares y se escribe: c-jun, c de celular ( v si es de un virus) y jun de la protena.

NOMBRE

N aproximado

Mutados en tumores humanos

Mecanismo de oncogenicidad cambio de funcin prdida de funcin prdida de funcin

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------Proto-oncogenes Genes supresores de tumores Genes de reparacin del DNA 100 30 25-35? 30 15 >6?

Curso 08/09

a) ONCOGENES Y TRANSFORMACION CELULAR La transformacin de una clula normal en clula cancergena puede tener lugar espontneamente, ser causada por agentes qumicos o producirse como resultado de una infeccin con virus tumorgenos. Se denominan oncogenes a los genes que confieren a las clulas la capacidad para convertirse en tumorgena. El oncogn se define como un fragmento de ADN capaz de provocar alteraciones morfolgicas en la clula y de inducir su transformacin. Al menos en algunos casos, es muy posible que para producir la transformacin tumoral no baste con un solo oncogen, sino que se precise la cooperacin de varios. Los denominados protooncogenes representan la versin normal y no modificada del oncogn. La activacin de un protooncogn lo convierte en un gen canceroso u oncogen. La aparicin del tumor es el resultado de una ganancia de funcin, es decir, un efecto biolgico distinto del que tienen los protooncogenes normalmente. b) GENES SUPRESORES DE TUMORES Los genes supresores de tumores y las protenas que codifican funcionan como reguladores negativos del crecimiento celular, en contraste con la funcin de los oncogenes transformantes que actan como reguladores positivos del crecimiento celular. Por ello, a los genes supresores de tumores se les llama tambien anti-oncogenes, oncogenes recesivos y genes supresores del crecimiento. Cuando estos genes se pierden (delecin, mutacin, etc.) ya no son capaces de regular negativamente el crecimiento celular y se desarrolla el cancer. Es posible que la funcin de algunos genes supresores de tumores pueda ser regular negativamente la expresin de proto-oncogenes u otros genes implicados en la diferenciacin y/o proliferacin.

Curso 08/09

MODELO DE COOPERACIN ENTRE UN PROTO-ONCOGENES Y UN GEN SUPRESOR DE TUMORES SOBRE LA PROLIFERACION CELULAR. Las mutaciones en uno u otro tipo de genes conducen a la aparicin de tumores.
TXICOS
formacin de aductos desreparacin replicacin transcripcin desapareamiento PROTO ONCOGEN ras transcripcin ONCO GEN traduccin

PROTENA PROTO ONCOGNICA (seal activada)

+

traduccin

Mutacin

PROTENA ONCOGNICA (activada)

+ + +

APOPTOS IS//MITOSIS

PROLIFERACIN CONTROLADA

PROLIFERACIN DESCONTROLADA

APOPTOS IS // MITOSIS

PROTENA SUPRESORA DE TUMORES (activa)

traduccin transcripcin

GEN SUPRESOR DE TUMORES

(p53)

Mutacin
desapareamiento replicacin desreparacin formacin de aductos

GEN SUPRESOR DE TUMORES MUTADO

traduccin transcripcin

PROTENA SUPRESORA DE TUMORES MUTADA (inactiva)

TXICOS

c) GENES DE REPARACION DEL ADN La mutacin producida en los genes de reparacin de errores durante la replicacin del ADN conduce a la aparicin de mltiples mutaciones en el genoma. Estas mutaciones tendrn efectos cancergenos cuando impliquen a proto-oncogenes o genes supresores de tumores. REPARACIN DEL ADN EN CLULAS DE MAMFEROS
Reparacin Escisin Escisin de Bases o apurnica Escisin de Nt Reparacin posreplicacin Foto-reactivacin Fase S Estado del ciclo celular Todos Agentes alquilantes Rayos X Radiacin ionizante Dmeros de Pi (via UV) Agentes arilantes Todos Dmeros de Pi 2 Nt 1-4 Nt 1h Tipo de dao Longitud de la regin reparada Duracin de la reparacin

15-50 Nt

24h

Curso 08/09

3.- CARCINGENOS: Los carcingenos son agentes capaces de producir cncer. Se encuentran, entre otros, en el humo del tabaco, contaminantes de alimentos y en solventes usados en la industria y la manufactura.

Se pueden clasificar en: Agentes qumicos, tales como nitrosaminas, agentes alquilantes e hidrocarburos aromticos policclicos. Suelen llamarse carcingenos qumicos (tema 18).

Agentes fsicos, tales como la radiacin ionizante (rayos X y rayos ), luz U.V. y fibras minerales. Agentes biolgicos, como retrovirus. Factores genticos. Curso 08/09

A) CARCINGENOS QUMICOS. Se dividen en dos grandes categoras, aunque esta clasificacin no es del todo exacta por el hecho de que ciertos qumicos, en determinadas dosis, poseen ambas actividades: iniciadora (genotxica) y promotora (no-genotxica). 1.- Genotxicos, que producen alteraciones en el material gentico del husped. Por ejemplo, los agentes inorgnicos, como el arsnico, cromo, nquel, que interfieren con enzimas relacionadas con la replicacin del ADN alterando la fidelidad. Pueden ser de accin: a) directa, si no requieren activacin y reaccionan con grupos nucleoflicos en los cidos nucleicos. Por ejemplo, los gases mostaza ntrico y sulfrico. b) indirecta, si requieren activacin por enzimas. Como por ejemplo los hidrocarburos policclicos aromticos (benzopireno, cloruro de vinilo) y las aminas. Como ya se ha comentado en otros temas, las sustancias que no requieren activacin se llaman carcingenos primarios de accin directa. Las sustancias que requieren activacin metablica se llaman procarcingenos, las intermedias carcingenos prximos, y las que son responsables finales del efecto se llaman carcingenos ltimos. 2.- Epigenticos (no genotxicos) alteran la expresin de genes por transcripcin o traduccin pero no alteran la secuencia primaria del ADN. Estos cambios se relacionan con alteraciones en la proliferacin y diferenciacin celular. Ejemplos: xenobiticos inmunosupresores, hormonas y promotores tumorales (fenobarbital). La mayora de las sustancias clasificadas como carcingenos epigenticos son promotores que actan tras la iniciacin. Muchos promotores de tumores son ligandos de receptores y suelen inducir una respuesta proliferativa en las clulas. Sus efectos incluyen un aumento del nmero de clulas tumorales y disminucin del tiempo de desarrollo de los tumores (tiempo de latencia). Los promotores no son mutgenos y no producen tumores por s solos. No inician el cncer, no son electroflicos y no se unen al ADN, pero se necesitan para inducir un neoplasma despus de la aplicacin de un iniciador de tumor. B) AGENTES FISICOS MUTAGENICOS Las radiaciones poseen un elevado potencial mutagnico (5% de los cnceres en el hombre) al incidir sobre la molcula de ADN, a la que alteran de distintos modos, causando roturas en las cadenas de nucletidos o induciendo la formacin de enlaces covalentes estables entre bases de la misma o distinta cadena, lo que genera a su vez errores durante la replicacin o expresin del ADN. La accin de los mutgenos puede ser directa o, a veces, indirecta, mediante la interaccin con otras molculas y la formacin de radicales libres que daarn el ADN. Las radiaciones ionizantes (con energa suficiente para provocar la separacin de uno o ms electrones de un tomo o de una molcula), producen la liberacin de grandes cantidades de energa capaz de romper los enlaces qumicos de las molculas de ADN y de Curso 08/09

protenas. El mecanismo ms probable de accin de este tipo de radiaciones, como las del radn (causante de cnceres especialmente de pulmn), es la generacin de deleciones o prdidas de fragmentos en el ADN, y de traslocaciones cromosmicas. La radiacin UV, por su parte, est asociada a la aparicin de cnceres de piel. El mecanismo de la accin mutgena es la formacin de dmeros de pirimidina en el ADN (ver figura), y ademas tiene efectos nocivos sobre el sistema inmune. El posible efecto mutagnico de radiaciones electromagnticas dbiles provenientes de fuentes de emisin industriales o caseras (microondas) no ha sido demostrado.

Timinas adyacentes

De las fibras, los asbestos son las que tienen un potencial mutagnico mejor estudiado. Son un grupo de silicatos minerales que cristalizan formando fibras de distintos tamaos y morfologas. Se utiliza desde hace tiempo por sus propiedades de aislante trmico, y ms recientemente en la industria moderna como protector del fuego. Causa principalmente cncer de pulmn. Parece ser que ms que la composicin qumica, es la estructura fsica (forma, tamao) de las fibras la responsable de su capacidad carcinognica.

Curso 08/09

CONSECUENCIAS DEL DAO AL ADN: MUTACIONES

Agente modificante
Aducto pequeo Aducto grande Luz ultravioleta Oxidaciones Oxidaciones Rad. ionizantes Agente intercalante

Bases apareadas Ejemplo Reconocido como antes despus

G----Me.G A T T T G:C G:C G:C G:C Deleciones Deleciones Cambio de cuadro A:T T:A A:T T:A

G----G.benzopireno Dmeros de C G-----8-OH.G Ruptura de cadenas Ruptura de cadenas

Insercin o eliminacin de pares de bases

RELACIN ENTRE EL TIPO DE CNCER Y EL FACTORDE RIESGO PROBABLE TIPO DE CANCER Pulmn Cavidad oral y faringea Esfago Estmago Mama Prstata tero Linfomas Hgado Cuello tero Nasofarngeo Melanoma Leucemia Radiaciones Virus Hormonas sexuales Tabaco PROBABLE FACTOR DE RIESGO + asbestos, radn + alcohol + alcohol + salazones, ahumados, Helicobacter pylori estrgenos andrgenos estrgenos VIH y HTLV-I, -II Virus de la hepatitis B, C papilomavirus Epstein-Barr luz UV solar rayos X

Curso 08/09

RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE El sistema inmunolgico acta como sistema de defensa del organismo, protegiendolo de los xenobiticos, agentes infecciosos (virus, bacterias) y clulas neoplsicas que dan lugar a tejido canceroso. La exposicin a sustancias peligrosas causa efectos adversos sobre el sistema inmune. Estas sutancias pueden ser inmunosupresoras, que debilitan los mecanismos de defensa natural del organismo, o pueden hacer que el sistema inmune pierda la capacidad de controlar la proliferacin celular, causando la leucemia o linfoma. Otra respuesta importante del sistema inmune es la alergia hipersensibilidad. Ello ocurre cuando el sistema inmune acta de forma exagerada frente a un agente extrao o su metabolito, causando la autodestruccin. Entre los xenobiticos que pueden causar estas alteraciones se encuentran el berilio, cromo, niquel, formaldehido, pesticidas, resinas y plsticos.

Curso 08/09

4.- CARCINOGNESIS QUIMICA EN HUMANOS A) CLASIFICACION DE CARCINGENOS HUMANOS CONOCIDOS

B) CAUSAS Y GRADO DE MORTALIDAD DE CANCERES HUMANOS Se estima, mediante estudios epidemiolgicos, que entre un 35-80% de los canceres estn asociados con el medio ambiente en que vivimos o trabajamos. Las migraciones de poblaciones junto con la diferente incidencia del cancer entre comunidades ha dado mucha informacin sobre el papel del medio ambiente en la incidencia del cancer.

Curso 08/09

FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGA DEL CNCER HUMANO Factores principales Dieta Tabaco Comportamiento reproductivo y sexual Virus Trabajo Factores geofsicos Alcohol Contaminacin Aditivos de la comida Medicinas Productos industriales Otros factores 3% 3% 2% 1% 1% 1% 8% 5% 4% Estimacin aproximada 35% 30% 7%

Est claro que la dieta y el tabaco (fundamentalmente el humo) constituyen los factores principales asociados con la incidencia de cancer humano.

Pulmn Clon ..... tero Estmago Pecho Clon Prstata

Curso 08/09