Introduo
A luta contra as infeces bacterianas uma das grandes histrias de sucesso da Qumica Medicinal. As bactrias foram identificadas por volta de 1670 por Leeuwnhoek, aps a inveno do microscpio. No entanto, s por volta do sculo XIX a ligao entre as bactrias e as doenas pode ser melhor estudada, principalmente graas aos experimentos de Pasteur. Um dos defensores dessa teoria foi o cirurgio Lister, que aumentou a taxa de sobrevivncia de seus pacientes atravs da utilizao de antispticos.
Introduo
Na segunda metade do sculo XIX cientistas como Koch identificaram bactrias responsveis por doenas como tuberculose, clera e febre tifide.
Quem de fato pode ser considerado o pai da quimioterapia Paul Erlich, que dedicou grande parte da sua carreira ao estudo da Histologia e Imunologia.
Erlich criou o Princpio da Quimioterapia, o qual determina que o agente qumico interfere diretamente com o microorganismo em concentraes que so toleradas pelo hospedeiro.
Introduo
De acordo com esse princpio, os agentes antibacterianos eram popularmente conhecidos como balas mgicas, por terem a capacidade de encontrar e destruir as bactrias sem afetar o hospedeiro. Essa seletividade pode ser medida pelo ndice quimioterpico, que compara a menor dose efetiva com a dose mxima tolerada pelo hospedeiro.
Introduo
Erlich desenvolveu o primeiro agente antibacteriano completamente sinttico, a arsfenamina (composto arsnico), que era efetivo contra a doena do sono (uma tripanossomase) e contra a sfilis (causada por bactrias espiroquetas).
NH2
H2N HO As As
OH
Arsfenamina (Salvarsan)
Introduo
Nessa poca houve grande progresso na descoberta de agentes antiprotozorios, mas poucos agentes antibacterianos. Um dos primeiros agentes utilizados foi a proflavina, usada na Segunda Guerra Mundial no tratamento de ferimentos profundos; no entanto, ela no era eficaz em atingir a corrente sangunea.
H2N
NH2
Proflavina
Introduo
O prontosil foi o primeiro quimioterpico eficaz in vivo. O prontosil na verdade um pr-frmaco de uma sulfonamida, que foi a nica classe de antibacterianos efetiva at que as penicilinas estivessem clinicamente disponveis.
H2N H2N N N O S O NH2 O Metabolismo H2N S O NH2
Prontosil
Sulfanilamida
Introduo
Apesar da penicilina ter sido descoberta em 1928, ela s foi utilizada clinicamente por volta de 1940, e representou uma revoluo no tratamento das infeces bacterianas, sendo muito mais efetiva do que as sulfonamidas.
Introduo
Aps a Segunda Guerra, foram descobertas vrias classes de agentes antibacterianos: Antibiticos peptdicos bacitracina (1945); Cloranfenicol (1947); Tetraciclinas (1948); Macroldeos eritromicina (1952); Cefalosporinas (1955); Quinolonas cido nalidxico (1962).
Introduo
Atualmente, existem muitos agentes antibacterianos disponveis e a maioria das doenas so mantidas sob controle (sfilis, tuberculose, febre tifide, gangrena gasosa, peste bubnica, lepra, difteria, ttano, gonorria).
Isso representa um ganho representativo para a Qumica Medicinal e para a humanidade, por aumentar muito a sobrevida das pessoas infectadas.
Definies
Agentes antimicrobianos so substncias usadas no combate a microorganismos patognicos. Antibacterianos Antifngicos Antivirais Antiprotozorios Antibiticos so substncias qumicas produzidas por organismos vivos capazes de inibir o crescimento de microorganismos ou destru-los. Quimioterpicos so substncias obtidas atravs de sntese capazes de inibir o crescimento de microorganismos ou destru-los.
Um antibacteriano ideal
Ser de amplo espectro; No oferecer riscos; Ser bactericida; No provocar hemlise; No precipitar as protenas do soro; Ser solvel em gua ou soro fisilogico; Ser estvel; No afetar o sistema imunolgico; Ser administrado por via oral; Ser seletivo; Possuir baixo custo.
O R
NH N O
CH3 CH3
COOH
cido 6-aminopenicilmico
Cistina
O R O NH N S CH3 CH3 COOH
Valina
Penicilinas: mecanismo de ao
Penicilinas: anlogos
Um mtodo de variar a cadeia cida lateral adicionar diferentes cidos carboxlicos ao meio de fermentao. No entanto, o nmero de cidos carboxlicos que podem ser usados limitado, alm de ser um processo O caro e demorado. NH
S CH3 CH3 COOH H2N N O S CH3 CH3 COOH PhOCH2COOH O O O NH N PhCH2COOH N O
Penicilina G
CH3 CH3
6-APA
COOH
Penicilina V
Penicilinas: anlogos
Em 1957 Sheehan conseguiu sintetizar a penicilina V com rendimento de 1%, mostrando que a sntese total possvel, mas invivel.
O isolamento do 6-APA por Beechams em 1958 permitiu a sntese de um grande nmero de anlogos pelo mtodo semi-sinttico.
O H2N N O S CH3 CH3 COOH R Cl O O N R NH S CH3 CH3 COOH
R NH O O
Anel -lactmico essencial
CH3 CH3
COOH
Carboxila livre essencial
1.
Tenso do anel: as ligaes sofrem forte tenso por conta do ngulo de ligao. A abertura do anel ocorre em meio cido, por liberar a tenso.
O R NH O O H2O H
+
S N
CH3 CH3
R O
NH HN OH
CH3 CH3
COOH
COOH
2. Reatividade da carbonila do anel -lactmico: altamente suscetvel ao ataque nucleoflico, devido a ausncia de estruturas de ressonncia com a amida terciria.
O R R N R R O
+
N R
3. Influncia do grupo cido lateral: o prprio grupo cido lateral provoca a abertura do anel -lactmico.
R
S CH3 CH3 COOH
X O
NH
Penicilina V
-lactamases so enzimas produzidas por bactrias resistentes s penicilinas, que catalisam a abertura do anel -lactmico. Esse problema tornou-se crtico por volta de 1960, devido ampla utilizao das penicilinas.
O R NH O O N S R CH3 lactamase CH3 COOH O NH HN OH S CH3 CH3 COOH
A principal estratgia bloquear o acesso da penicilina ao stio ativo da -lactamase (penicilinase). Isso pode ser conseguido atravs da incluso de um grupo volumoso na cadeia lateral.
Esse grupo deve ser volumoso suficiente para impedir a ligao com a penicilinase, mas no deve atrapalhar a ligao da molcula com a enzima responsvel pela sntese da parede celular bacteriana.
CH3 O
Meticilina
NH H3C O O O N S CH3 CH3 COOH
2. 3.
4.
5.
Baixa permeabilidade: as bactrias Gram-negativas possuem uma cobertura externa, constituda de lipdeos, acares e protenas, e que possui carga negativa. Altos nveis de transpeptidases Modificao das transpepdtidases Presena de -lactamases Transferncia de -lactamases: atravs de plasmdeos
Melhorando o espectro de ao
Infelizmente um processo que envolve a sntese de uma grande variedade de compostos, que devem ser analisados atravs de tentativa e erro.
Algumas modificaes que produziram resultados resultam da incorporao de grupos hidrofbicos, que podem aumentar a atividade contra as bactrias Gramnegativas.
Essas modificaes trazem tambm diminuio da atividade contra bactrias Gram-positivas.
O N O
OH
Ligao dupla com configurao Z
COOH
Probenecida
CH3