Ciclo Menstrual

Dra. Carmen Romero Transcrito por Vctor Vallejos El ciclo menstrual marca el perodo reproductivo de la mujer, el cual se extiende desde el inicio de la menstruacin (menarquia) y sigue durante la pubertad hasta su cese (menopausia). Se dice que el ciclo menstrual normalmente dura 28 das, lo cual es arbitrario y poco constante, ya que a excepcin de aquellas mujeres que usan anticonceptivos orales, en general, los ciclos menstruales no son regulares. El ciclo menstrual comienza el primer da de la menstruacin y termina con el primer da de la siguiente menstruacin, pudiendo durar ente 24 hasta 32-35 das, dividido en dos fases caractersticas desde el punto de vista del ovario y la secrecin de estrgenos. La fase folicular que va desde el primer da de la menstruacin hasta el da de la ovulacin y la fase ltea, desde el da de la ovulacin hasta el primer da de la siguiente menstruacin. Durante la fase folicular se produce el desarrollo folicular a partir de un folculo que crece hasta convertirse en folculo antral, para finalmente ovular, mientras que en la fase ltea, una vez que se ha producido la ovulacin, las clulas de la granulosa se luteinizan y forman el cuerpo lteo temprano, el cual va a perdurar hasta que el ovocito sea fecundado y haya un embrazo o bien, no haya fecundacin ni embarazo, por lo que el cuerpo lteo degenera. Como vimos anteriormente, el ciclo menstrual tiende a ser irregular, y dentro de este ciclo irregular, lo ms variable es la fase folicular, que puede ser tan corta como de 10 das o tan larga como 21 das, mientras que la fase ltea siempre dura 14 das. Fase Folicular Ocurre el crecimiento y desarrollo de los folculos, pasando por los estadios de folculos primordiales, primarios, secundarios y antrales. En esta imagen se observa la transformacin de un folculo primordial cuyas clulas de las granulosas son aplanadas, el cual luego se transforma en folculo primario, por lo que la capa celular de la granulosa se vuelve cuboidal. Posteriormente el folculo primario contina su desarrollo a partir de una serie de factores intraovricos, muy importantes en esta etapa, que corresponden a factores de crecimiento involucrados en la proliferacin de las clulas de la granulosa. Luego comienza a formarse un folculo secundario, que posee dos capas celulares de la granulosa, rodeadas tambin por las clulas de la teca.

En esta etapa de los folculos secundarios tardos pre-antrales, las clulas de la granulosa adquieren los receptores para FSH y esto es fundamental porque a partir de este momento van a responder a la FSH liberada desde la hipfisis. Posteriormente contina la proliferacin de las clulas de la granulosa, formndose mltiples capas de ellas, las cuales rodean al ovocito. Este folculo es la unidad funcional del ovario, ya que por una parte corresponde a la estructura encargada de entregar el ovocito, el gameto femenino, y por otra, se encarga de la sntesis de esteroides, los cuales son importantes en la expresin de una serie de caractersticas fenotpicas de la mujer, como las caractersticas sexuales secundarias y otras caractersticas femeninas. Y finalmente tenemos un folculo antral temprano, en el que ya se puede observar la formacin del lquido folicular. Y ac tenemos el folculo maduro previo a la ovulacin, en el que se aprecian las clulas del cmulo que rodean al ovocito. Podemos observar adems un folculo dominante previo a la ovulacin con una gran cantidad de vasos sanguneos que lo rodean. Resumiendo, durante la fase folicular ocurre el crecimiento del folculo en el ovario hasta llegar al folculo maduro, momento en el que ocurre la ovulacin. Las gonadotrofinas en este perodo estn bajas pero comienzan a aumentar una vez que ocurran cambios en la secrecin de esteroides dentro del folculo. En forma paralela, tempranamente en el folculo maduro las clulas de la teca expresan receptores para LH, por lo que son capaces de transforma el colesterol a progestgenos y de progestgenos a testosterona, la cual atraviesa la membrana basal del folculo para llegar a las clulas de la granulosa. Estas ltimas expresan receptores para FSH y LH, y convierten a la testosterona en estradiol. La FSH al unirse a estos receptores presentes en las clulas de la granulosa, induce la sntesis de enzimas que conviertes andrgenos en estrgenos, aumentando tambin la actividad de dichas enzimas. Por lo tanto son las clulas de la granulosa las que sintetizan gran cantidad de estradiol que luego sale hacia el torrente circulatorio y produce efectos endocrinos a distancia, en el endometrio, la mama y otros tejidos perifricos. Uno de los aspectos mas importantes de esta etapa ocurre en el endometrio, que gracias al estradiol es capaz de proliferar y producir un aumento de sus capas, lo cual es importante posteriormente para poder anidar al huevo. Las capas de clulas que proliferan en el endometrio, posteriormente se van a diferenciar por efecto de la progesterona durante la fase ltea. Este endometrio menstrual, se caracteriza por la disgregacin del estroma, adems de evidenciarse glndulas con infiltracin hemorrgica y polimorfonucleares. Fase Peri-Ovulatoria

Se considera desde el da de la ovulacin o inmediatamente despus del alza de las gonadotrofinas, ms menos dos das. En esta etapa se produce la ruptura del ovocito, el cual sale durante la ovulacin y es capturado por las trompas de Falopio para finalmente continuar su trayecto hasta el final de las trompas. Este perodo peri-ovulatorio constituye el perodo de mayor fertilidad de la mujer, lo cual va a depender tambin de la vida media del espermio y de la vida media del ovocito. Por su parte el espermio dura alrededor de 48 a 72 horas (otros autores afirman que dura entre 24 a 48 horas), lo cual es relativo, ya que va a depender las condiciones bajo las cuales se encuentre dicho espermio. Perodo Frtil El ovocito es liberado durante la ovulacin y viaja por la trompa de Falopio y si han habido relaciones sexuales durante este perodo, el ovocito es fecundado en el primer tercio de la trompa y va a llegar como huevo el da 7 ha anidarse al endometrio, el que se encuentra bastante engrosado para producir el saco gestacional. Por lo tanto si Uds. ven que aqu se produjo la ovulacin y estamos en el da 7 Cundo podramos saber que la paciente tiene un embarazo bioqumico? Y hablo de embarazo bioqumico porque muchas veces hay abortos tempranos y eso ocurre normalmente, fisiolgicamente muchas veces la mujer no sabe que tuvo un embarazo y que tuvo una prdida. Si se hicieran BHCG en forma seriada podran saber cuando hay un embarazo bioqumico, y por eso los programas de fecundacin asistida muchas veces encuentran un mayor porcentaje de embarazos bioqumicos que embarazos clnicos, ya que muchas veces por problemas en la implantacin, el huevo es eliminado durante la menstruacin. Fase Ltea Corresponde a la nica fase del ciclo constante, durando siempre 14 das, y caracterizada desde el punto de vista del ovario, por la transformacin de las clulas de la granulosa en el cuerpo lteo temprano, el cual posee la capacidad de sintetizar gran cantidad de estrgenos y gran cantidad de progesterona. Ahora, como podemos predecir el da de la ovulacin en el siguiente ciclo menstrual? Se saca un promedio de los tres ltimos ciclos. Suponiendo que la paciente hace 3 meses tuvo un ciclo menstrual de 30 das, despus 28 das y el ltimo de 32 das, como promedio, probablemente el prximo ciclo menstrual va a durar 30 das, y como la fase ltea es fija, resto los 14 das y por lo tanto la paciente posiblemente ovular el da 16, considerando al primer da del ciclo como el primer da de la menstruacin.

Volviendo al cuerpo lteo, que dijimos se forma inmediatamente despus de la ovulacin y produce gran cantidad de estrgenos y progesterona, induce adems en el endometrio un proceso de diferenciacin, que le permite desarrollar las condicione adecuadas para la recepcin del huevo. Y en cuanto a las caractersticas morfolgicas del endometrio durante esta etapa, se aprecia un epitelio secretor con glndulas de bordes bastante irregulares y un estroma que comienza la predecidualizacin. Finalmente, a modo de resumen del ciclo, y teniendo en cuenta algunas de los hormonas y factores involucrados en este, tenemos que en la fase folicular el hipotlamo libera un factor (GnRH) que estimula la liberacin de gonadotrofinas (FSH y LH) por parte de la hipfisis, lo cual va a producir un aumento y desarrollo de los folculos a nivel del ovario, estimulando a la vez una mayor sntesis de estrgenos, adems de progestgenos y testosterona. Estos estrgenos por su parte estimulan el crecimiento del endometrio. En la fase ltea, la FSH y la LH van a estar estimulando al cuerpo lteo o cuerpo amarillo, para que sintetice gran cantidad de estrgenos y progesterona lo cual a su vez estimula el crecimiento y la diferenciacin del endometrio, el que queda capacitado para anidar al huevo fecundado Efectos fisiolgicos de los estrgenos En el endometrio, estimulan la proliferacin de las clulas de la mucosa endometrial. En el ovario, como este produce estradiol, hay un efecto autocrino y paracrino, existiendo receptores para estrgenos en las mismas clulas de la granulosa que los sintetizan. En el hipotlamo hay receptores para estradiol, que le permiten saber cuando dejar de secretar el GnRH. Tambin existen receptores en la hipfisis, en los huesos y en el tejido graso. Respecto a los efectos sobre los ovarios, el estradiol es detectado por las clulas de la granulosa, produciendo un efecto en la proliferacin de estas mismas clulas, influyendo tambin en el crecimiento folicular, y adems, junto con FSH los estrgenos son capaces de inducir receptores de LH en las clulas de la granulosa. En este momento las clulas de la granulosa se luteinizan y son capaces de sintetizar mucha ms progesterona, ya que antes slo las clulas de la teca podan producirla. Y todo esto ocurre por efecto de las hormonas gonadotrofinas, como tambin por efecto de molculas locales intraovricas, junto con los esteroides producidos localmente. En cuanto a los efectos de los estrgenos sobre el tejido genital, tenemos principalmente la proliferacin del endometrio, la produccin mxima de moco cervical a la mitad del ciclo menstrual y el mantenimiento de una mucosa vaginal sana por maduracin del epitelio vaginal.

En relacin a los efectos de los estrgenos sobre tejidos extragenitales, tenemos el desarrollo de caractersticas sexuales secundarias, como desarrollo mamario, crecimiento de la vellosidad, etc. Paralelamente provocan un aumento de la SHBG en el hgado, y juegan un rol en el mantenimiento de la estructura sea y la prevencin de la osteoporosis. Cambios en la vagina por accin de los estrgenos Tenemos que la vagina se encuentra recubierta por epitelio escamoso poliestratificado, el cual se modifica en respuesta a los cambios hormonales. Estos cambios se observan en frotis obtenidos de pared vaginal lateral, presentando diferencias celulares cclicas. Efecto de los estrgenos en la trompa de Falopio Podemos ver que hay cambios especficamente en los cilios. Los cilios son estructuras que estn dentro de la trompa de Falopio que permiten al ovocito avanzar hacia la cavidad uterina. Y estos cilios son los que van a cambiar, experimentando cambios en su proliferacin por efecto de los estrgenos. Los cilios se regeneran cclicamente por efecto de los estrgenos y alcanzan el desarrollo completo durante el alza estrognica previa a la ovulacin, para luego involucionar durante la fase ltea. Por lo tanto, si no tenemos una suficiente secrecin de estradiol o de estrgenos desde el ovario, vamos a tener complicaciones en el transporte ovular por la trompa de Falopio. Efectos fisiolgicos de la progesterona Esteroides secretados por el ovario, inducen cambios en el estroma endotelial, aportando a la diferenciacin a la desidua. El cuerpo lteo es responsable del mantenimiento del embarazo en las primeras semanas de la gestacin, ya que este acta durante un tiempo importante, para luego involucionar y dejar de funcionar cuando la placenta se encuentra madura y logre sintetizar los esteroides. La deficiencia de progesterona puede causar aborto precoz retenido (cigoto queda retenido tempranamente en el endometrio, durante las primeras etapas de su desarrollo). Acta adems en el desarrollo de la mama. La progesterona adems, produce un descenso en la frecuencia de pulsos de secrecin de GnRH, ya que el hipotlamo tiene receptores para la progesterona al igual que para el estradiol, y pequeos incrementos de la progesterona a la mitad del ciclo menstrual provocan el alza pre-ovulatoria de LH. La progesterona tambin provoca un ligero aumento de la temperatura corporal, que se emplea para estimar si ha tenido lugar la ovulacin o no. Esto se haca mucho antiguamente porque no se tena la posibilidad de medir la

progesterona y se puede utilizar ahora tambin, pidindole a la paciente que se tome la temperatura basal todos los das en la maana a la misma hora. La escala que tiene que usarse en este caso es grande, con el objetivo de determinar el aumento de la temperatura basal que corresponde a la fase ltea. Este puede ser uno de los mtodos que pueden utilizar las pacientes o las parejas con problemas de fertilidad, buscando tener un coito programado asociado a estos cambios de la temperatura basal. En el caso de que ocurra un embarazo la temperatura basal se mantiene alta. En el caso de que no ocurra fecundacin la temperatura basal se mantiene relativamente alta durante la fase ltea del ciclo y desciende inmediatamente antes de la menstruacin. Efectos de la progesterona en las mamas Es caracterstico que la mujer sienta los cambios en el tejido mamario antes de la menstruacin, observndose cambios glandulares bien definidos durante la fase ltea tarda y edema en el interior y alrededor de las glndulas. La acumulacin de lquido, resultado de los cambios hormonales postovulatorios puede producir dolor (mastalgia) y sensacin de pesadez en las mamas. Cambios en el cuello uterino y moco cervical por accin de los esteroides durante el ciclo menstrual El cuello uterino est recubierto de componentes glandulares que exhiben cambios durante el ciclo menstrual, y bajo la accin estrognica, las secreciones se hacen ms abundantes, claras y receptivas a los espermios. De ah que, si ponemos el moco cervical entre un portaobjetos y un cubreobjetos podemos observar su filancia, y mientras mayor sea la financia, corresponde al perodo de mayor secrecin y por lo tanto, la probabilidad de una fecundacin es mayor. Esta filancia ayuda a los espermios a subir hasta la cavidad uterina. El moco preovulatorio normal puede estirarse y formar un delgado filamento entre el portaobjetos y el cubreobjetos, y estos cambios son caractersticos y permiten determinar si la paciente ovul o no, ya que si al estirar el moco cervical entre el cubre y portaobjetos, este permanece bajo, quiere decir que la paciente no ha ovulado. Por otra parte, al microscopio puede observarse que el moco cervical en el perodo de ovulacin, tiende a cristalizar en forma de hojas de helecho. Anomalas en el ciclo menstrual Amenorrea: Ausencia total de menstruacin que puede ser primaria o secundaria. En la primaria nunca ha habido menstruacin. Por ejemplo, una mujer que durante la etapa de la pubertad no ha menst ruado, a pesar de que puede presentar ciertos cambios fenotpicos como crecimiento de vello o cierto desarrollo mamario. En este caso, cuando no llega la menstruacin corresponde a una amenorrea primaria. Si por ejemplo, tenemos una mujer de 17 aos cuyo fenotipo no corresponde al de una mujer de esa edad, asociado a amenorrea, inmediatamente pensamos en una amenorrea primaria por hipogonadismo, siendo necesario medir las gonadotrofinas y el estradiol. Una alternativa es que las gonadotrofinas estn elevadas y que el estradiol est bajo, porque no tiene las caractersticas sexuales secundarias que debera

tener. La otra alternativa es que tanto las gonadotrofinas como el estradiol se encuentren bajo los lmites normales. De lo anterior se desprende la existencia de un hipogonadismo hipergonadotrpico y un hipogonadismo hipogonadotrpico. Para determinar a qu nivel se encuentra la falla hacemos un test de GnRH, tomando una muestra de hormonas basal luego post administracin de GnRH a las 3, 6 y 24 horas. Dismenorrea: Menstruacin dolorosa que puede ser primaria, sin bases orgnicas que justifiquen el dolor o secundarias a causas orgnicas, generalmente problemas ovricos y/o uterinos. Y cuando esto ltimo ocurre hay que hacer inmediatamente una ecografa para determinar la causa del dolor. Hipermenorrea: Menstruacin abundante o excesivamente prolongada de ms de 7 das de duracin. Hipomenorrea: Menstruaciones escasas en su cantidad o excesivamente breves, menores a dos das de duracin. Polimenorrea: Menstruaciones muy frecuentes en perodos o ciclos menores a 24 das. Oligomenorrea: Menstruaciones muy espaciadas en el tiempo y por lo tanto de poca frecuencia, caractersticas de los perodos premenopusicos, que tambin se observan en el SOP. Metrorragia: Sangrado de tipo menstrual, de breve duracin y cantidad variable, que se presenta durante el ciclo menstrual, que puede no ser grave, pero que debe ser tomado en cuenta ya que podra ser indicativo de lesiones graves, como por ejemplo un cncer. Amenorrea Ya vimos que poda ser primaria o secundaria, pero tambin puede ser hipotalmica, lo cual lo vemos en mujeres con una alta actividad fsica, deportistas, mujeres con alta carga de trabajo, o tambin la podemos observar en la anorexia nerviosa, que puede detectarse por presentar tanto las gonadotrofinas como el estradiol bajos, pudiendo incluso las gonadotrofinas estar indetectables. Patologas asociadas e la amenorrea Prolactinoma Hipogonadismo hipogonadotrpico Hipogonadismo hipergonadotrpico Anorexia nerviosa, amenorrea hipotalmica Hiperandrogenismo por tumores productores de andrgenos en ovarios o suprarrenales. SOP Insuficiencia ovrica prematura.

Cmo estn las hormonas en una insuficiencia ovrica prematura? Por ejemplo, tenemos una mujer de 18 aos que estaba ovulando y menstruando en forma regular, pudiendo incluso haber tenido hijos, que debuta con una amenorrea secundaria. Acude al clnico y este le pide los niveles de FSH, LH y estradiol, observndose el estradiol bajo y las gonadotrofinas altas, ya que corresponde a un ovario resistente a las gonadotrofinas, algo as como una menopausia temprana. No se conoce la causa de esta patologa, pero posiblemente podra deberse a factores locales que impiden al folculo crecer, ya que si uno biopsia el ovario, se ven folculos pero estos no crecen, existiendo gonadotrofinas suficientes para estimular su crecimiento.

Estados fisiolgicos asociados con amenorrea Embarazo: Gonadotrofinas bajas, estradiol y progesterona altos. Menopausia: Gonadotrofinas altas, estrgenos muy bajos.

Cmo podemos saber si efectivamente una mujer ovul? A travs de una eco que visualice al folculo que se rompi y liber al ovocito. Midiendo los niveles de progesterona entre los das 21 y 23, intentando objetivar si dicha hormona se encuentra dentro de los rangos normales.

Sin embargo, la nica manera de objetivar a ciencia cierta que la paciente ovul, es con un embarazo. Para ver si hay una hipofuncin o una hiperfuncin uno mide los niveles perifricos de las hormonas, pero se olvida de que para que las hormonas se liberen y logren un efecto endocrino a distancia, hay una sntesis, secrecin y glicosilacin, la que se produce en el citoplasma, existiendo diferentes grados de glicosilacin, lo cual determina que existan muchas isoformas, de las cuales no todas son fisiolgicamente activas. Por ejemplo, hay muchas pacientes que tienen hiperprolactinemia con ciclos menstruales conservados, e incluso se pueden embarazar, lo cual permiti en los aos 80 a un grupo de investigadores demostrar la existencia de ms de una isoforma de prolactina, siendo slo alguna de las isoformas biolgicamente activas. En el caso de las mujeres con prolactinoma, se mide la concentracin de macroprolactina, una prolactina de alto peso molecular, ya que cuando esta se encuentra elevada, se observa una mala respuesta a la terapia mdica, siendo la nica solucin la ciruga. En cambio, cuando en el prolactinoma las molculas pequeas estn en una mayor proporcin, tiene la paciente una mejor respuesta a la terapia mdica. Tambin hay que tener en cuenta la presencia de receptores, y que el sistema post-receptor se encuentre funcionando, para que se cumplan los efectos fisiolgicos esperados, por lo que muchas veces uno tiene que pensar que cuando los resultados de los exmenes de un paciente no concuerdan con la clnica, es necesario pensar en todos los niveles que podran estar fallando. Por otra parte, los esteroides una vez que salen a la circulacin se unen a protenas altamente especficas como la SHBG, la cual es fundamental medirla en los casos de SOP, porque nos va a dar el ndice de andrgenos libres que corresponde a una de las caractersticas importantes que debemos medir. Cmo evaluar la funcin reproductiva de la mujer Determinar si tiene un ciclo menstrual normal. Historia clnica y examen fsico completos. Ecografa y laparoscopa si fuese necesario. Medicin de niveles sricos de hormonas. Pruebas funcionales, como en el caso del hipogonadismo hipogonadotrpico, para determinar a qu nivel se encuentra la falla, para decidir como tratamos a la paciente.

Si yo tengo una paciente con hipogonadismo hipogonadotrpico, le damos GnRH. Si la falla est en el hipotlamo hay aumento de las gonadotrofinas y aumento del estradiol. Si la falla es a nivel de la hipfisis, no hay cambios en las concentraciones hormonales, y si la falla es a nivel primario de las gnadas, slo aumentan las gonadotrofinas pero el estradiol permanecera igual.