ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL ODO INTERNO Curso HANS 09. Hipoacusia neurosensorial. Prtesis en audicin.

26-28 de Noviembre de 2009

Jos Ramn Garca Berrocal

Definicin de sordera autoinmune (AIED)

Hipoacusia sensorineural bilateral, rpidamente progresiva (semanas o meses), asimtrica, con afectacin de la funcin vestibular tan simtrica que, raramente produce vrtigo, y que responde al tratamiento con esteroides y/o ciclofosfamida
Mc Cabe BF, 1979

FISIOPATOLOGA
Enfermedad inmune primaria Enfermedad inmune secundaria

Efecto directo de enfermedad Localizada: autoinmunidad, inmune sistmica: defensa del husped inmunocomplejos que reaccionan frente a infeccin, trauma, con antgenos del odo interno tumor Efecto indirecto de enfermedad inmune sistmica: inmunocomplejos circulantes atrapados en la estra vascular, inmunocomplejos del LCR atrapados en la perilinfa, afectacin de la circulacin por vasculitis

Generalizada: inmunocomplejos circulantes con reaccin cruzada con antgenos de otros rganos

PRDIDA DE AUTOTOLERANCIA
Linfocitos T autorreactivos favorecidos por factor ambiental en un individuo genticamente predispuesto Infecciones:
Inducen la activacin inespecfica de linfocitos autorreactivos por linfocinas Las clulas B interaccionan con el Ag propio asociado a la bacteria y pueden recibir la colaboracin de las clulas T Activacin policlonal de linfocitos T o B por superAg microbianos Similitud estructural (mimetismo molecular) entre los Ag microbianos y los autoAg Liberacin de autoAg secuestrados en sitios inmunolgicamente privilegiados

Traumatismos
Liberacin de autoAg secuestrados en sitios inmunolgicamente privilegiados

ENFERMEDADES AUTOINMUNES QUE PUEDEN AFECTAR AL ODO INTERNO

Enf. del tejido conectivo: LES, artritis reumatoide, s. Sjgren, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, polimiositis y dermatomiositis, esclerodermia-s. Crest, enf. mixta del tejido conectivo, amiloidosis, policondritis recidivante Enf. hematolgicas: alteraciones hemolticas inmunes adquiridas, prpura trombocitopnica autoinmune Enf. endocrinas y de rganos asociados: enf. Hashimoto y enf. Graves, anemia perniciosa y gastritis atrfica, enf. inflamatoria intestinal, infertilidad

Enf. en rganos no endocrinos: miastenia gravis, esclerosis mltiple, sarcoidosis, glomerulonefritis, uvetis, enf. miocrdicas

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTMICAS

Aunque la mayora de los pacientes con enfermedades autoinmunes no padecern una EIOI, el 15-30% de pacientes con sordera autoinmune desarrollarn una enfermedad autoinmune sistmica (poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, LES, artritis reumatoide, espondilitis anquilopoytica, colitis ulcerosa y s. de Cogan) Hipoacusia subclnica o lentamente progresiva en SS, LES, granulomatosis de Wegener y esclerosis sistmica, sin existir correlacin con la actividad de la enfermedad

SNDROME DE COGAN
Prototipo de EIOI Queratitis intersticial no sifiltica y disfuncin audiovestibular indistinguible de una enfermedad de Menire Forma atpica: AR, policondritis recidivante, PAN Ac frente a pptido similar al autoAg SSA/RO, frente a una protena expresada en las clulas de sostn del rgano de Corti y clulas endoteliales; se unen a la conexina 26 (sordera gentica) AP: hidrops endolinftico, infiltracin linfoplasmocitaria del ligamento espiral, vasculitis de la arteria auditiva interna y desmielinizacin del nervio auditivo

POLIARTERITIS NODOSA
Hipoacusia neurosensorial sbita uni o bilateral como nico sntoma de presentacin Vasculitis: osteoneognesis y fibrosis en las espiras basales, desaparicin del rgano de Corti, atrofia de la estra vascular, colapso de la membrana de Reissner, distorsin de la membrana tectoria

GRANULOMATOSIS DE WEGENER
La afectacin otolgica ms frecuente es la otitis serosa, asociada con infeccin y/o obstruccin granulomatosa de la nasofaringe y disfuncin secundaria de la trompa de Eustaquio Otitis media crnica con tejido de granulacin y destruccin inflamatoria del odo medio Hipoacusia neurosensorial: vasculitis necrotizante de los vasos del saco endolinftico

ENFERMEDAD DE BEHET La hipoacusia suele ser bilateral , lentamente progresiva o fluctuante, y frecuentemente se asocia con sntomas vestibulares en la forma de enfermedad de Menire autoinmune.

POLICONDRITIS RECIDIVANTE
Anticuerpos anticartlago y anticolgeno tipo II y IX (presentes en la membrana tectoria y cpsula tica) y activacin de los linfocitos del paciente tras exponerse con el cartlago Hipoacusia sbita o progresiva en el 50% de los pacientes y puede ser neurosensorial (vasculitis necrotizante), conductiva (inflamacin del cartlago de la trompa de Eustaquio) o mixta.

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Hipoacusia neurosensorial subclnica muy frecuente (58%): el uso de drogas antimalricas es un factor potencial en este tipo de afectacin auditiva. AP: fibrosis severa en todo el laberinto con sustitucin de todas las estructuras neurosensoriales y un infiltrado inflamatorio muy marcado en el interior coclear as como vasculitis en el odo medio Sndrome antifosfolpido:
Ac activan a las clulas endoteliales induciendo la formacin de microtrombos en los vasos labernticos Primario/secundario (LES) Menire Tto: warfarina, glucocorticoides

ARTRITIS REUMATOIDE
Las manifestaciones otolgicas aparecen publicadas espordicamente e incluyen disfuncin audiovestibular (enfermedad de Menire) y afectacin de las articulaciones incudomaleolar e incudoestapedial Hipoacusia neurosensorial, conductiva o mixta

SNDROME DE SJGREN
Primario: destruccin inmunomediada de las glndulas exocrinas En la forma secundaria el sndrome seco se acompaa de otras conectivopatas, generalmente de artritis reumatoide El riesgo de padecer un linfoma no Hodgkin es 44 veces superior La hipoacusia y los acfenos pueden aparecer en el 25% de los enfermos aunque la prdida auditiva subclnica es mucho ms frecuente, siendo detectable slo por audiometra

COLITIS ULCEROSA
Anticuerpos frente a la heat shock protein 70 : no est claro si estos anticuerpos juegan un papel etiolgico primario en la enfermedad autoinmune del odo interno o si representan un epifenmeno secundario Es poco probable establecer una asociacin entre el empeoramiento de la audicin y la actividad de la enfermedad

ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL ODO INTERNO Y FACTORES GENTICOS: MHC

Brazo corto del cromosoma 6, en humanos Protenas codificadas intervienen en reconocimiento inmunolgico:
Clase I: clulas multinucleadas, linfocitos T CD8+, loci A-B-C Clase II: APC (macrfagos, cls de Langerhans), linfocitos B , linfocitos T activados, CD4+, loci DR-DP-DQ Clase III: HSP-70, TNF-alfa, C4A-C4B-C2

Hipoacusia progresiva idioptica: HLA DRB1 0301, DRB3 0101, DQB1 0201 Enfermedad de Menire: HLA CW7, A1, B8/ DR3 (CIC, autoAc) Sordera sbita: HLA DRB1 14, HLA DRB1 04 Enfermedades autoinmunes sistmicas: HLA-A1, B8, DR3: artritis reumatoide HLA-DR4, DMID HLA-DR3/DR4, espondilitis HLA-B27, sndrome de Sjgren HLA-DRw52/53

HIPOACUSIA GENTICA y ENFERMEDAD INMUMEDIADA DEL ODO INTERNO DFNA16

2q23-q24.3: regin cromosmica que incluye 3 canales de Na+ (SCN1A, SCN2A1 y SCN3A) Fenotipo: hipoacusia neurosensorial rpidamente progresiva con fluctuaciones, de comienzo precoz (20 aos) nica forma de hipoacusia no sindrmica autosmica dominante que responde a terapia con esteroides

EPIDEMIOLOGA DE LA ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL ODO INTERNO PRIMARIA

Afectacin muy rara Incidencia difcil de estimar Menos frecuente que la sordera sbita (1/5000-1/10000 al ao)

HISTOPATOLOGA
Escaso nmero de estudios Dos mecanismos patogenticos:
Fibrosis y osteoneognesis: estadio final de inflamacin Atrofia celular en ausencia de inflamacin: isquemia por vasculopata inespecfica

PATOGNESIS
Modelos animales de laberintitis experimental Modelos animales de enfermedad autoinmune multisistmica, no-rgano especfica, LES-like:
ratn MRL-Faslpr ratn C3H- Faslpr

Controversies and criticisms on designs for experimental autoimmune labyrinthitis.Garca Berrocal JR et al. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 113:404-10

RAF-1
(28kDa)

COLGENO TIPO II, IX

Betatubulina
(52 kDa)

Beta-tectorina
COCLNA

PROTENA P0 KHRI-3
(68-72 kDaHSP70) (30 kDa)

ANTGENO
PROTENAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR: Colgeno tipo II Beta-tectorina

LOCALIZACIN
Hueso encondral de la cpsula tica, tejido conectivo laberinto membranoso y saco endolinftico, membrana tectoria, mculas utrculo-sacular Regin basal del penacho de cilios de las clulas ciliadas, mb tectoria Fibrocitos de ligamento y limbo espiral, cresta ampular Membrana basilar, rgano de Corti, estra vascular, ligamento espiral, epitelio vestibular

FUNCIN
Proporciona propiedades biomecnicas a los tejidos (estabilizacin estructural y fuerza tensional) Formacin de filamentos Transporte de K+ Transmisin de seales entre membrana y ncleo regulando la proliferacin, desarrollo y diferenciacin celular---expresin de genes y sntesis de ADN Polaridad celular, forma celular, soporte estructural, movimiento de organelas Transmisin del impulso nervioso

Coclina PROTENA RAF-1 (28 kDa) Protein kinasa serina-treonina

-TUBULINA (52 kDa) protena de los microtbulos PROTENA DE LA MIELINA P0 (30 kDa) PROTENA KHRI-3 (68-72 kDa)
Receptor ADN, transporter-like colina

Laberinto membranoso y fraccin neural: clulas sensoriales y clulas de sostn Nervio acstico y ganglio espiral

Clulas de sostn del odo interno

Metabolismo clulas sensoriales

COCLEOLABERINTITIS SIMPTICA
(Lehnhardt E, 1959)

Durante infeccin viral, trauma o ciruga del odo interno, los linfocitos se pueden sensibilizar tras la exposicin a protenas de la cclea lesionada (pacientes con SSNHL previa en un odo). Estas protenas anatmicamente secuestradas son reconocidas como extraas y se comportan como Aginduccin y sensibilizacin de linfocitos. Los linfocitos recirculan como clulas de memoria y pueden alcanzar la cclea sana contralateral (SSNHL en el odo sano).

LABERINTITIS EXPERIMENTAL
Cocleolaberintitis simptica experimental: se induce laberintitis estril con KLH (Gloddek B et al, 1994) o coclina (Solares C et al, 2004) en animales; se extraen linfocitos de sangre perifrica y se inyectan en animales no tratados provocando laberintitis e hipoacusia marcada.

RGANO AISLADO
dentro de la cpsula tica ausencia de drenaje linftico carencia de linfocitos barrera hemato-laberntica estrecha en la estra vascular laxa en el ligamento espiral

SISTEMA INMUNE LOCAL

Inmunoglobulinas en perilinfa

Saco endolinftico
rodeado de rica red de vasos linfticos, capilares fenestrados y vnulas clulas inmunocompetentes (linfocitos y macrfagos) e IgA secretora= rgano MALT su bloqueo reduce la respuesta inmune en el odo interno de forma muy marcada

RESPUESTA INMUNE SISTMICA

El acmulo de leucocitos procede del torrente circulatorio (trfico de linfocitos del anillo de Waldeyer) facilitado por mediadores (IL-2) que podran originarse en el saco (iniciador y potenciador de la respuesta inmune permitiendo la proliferacin de clulas T procedentes de la circulacin = rgano MALT) justificacin terapia sistmica.

RESPUESTA INMUNE LOCAL

Vena espiral modiolar (VEM)-Vnula endotelial alta = trfico de leucocitos ICAM-1- reclutamiento celular:
PMN en 10 minutos macrfagos en 10 horas linfocitos T, B y clulas NK en 7-10 das

Produccin de Ac especficos= fase tarda

CLULAS DEL ENDOTELIO VASCULAR COCLEAR

Las clulas endoteliales favorecen la aparicin de una vasculitis al secretar citocinas pro-inflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF- as como diversas molculas de adhesin, permitiendo la entrada de linfocitos y la formacin de una perivasculitis (EIOI y SS viral). Trombosis por Ac antifosfolpido (LES y s. antifosfolpido primario). Estas lesiones se tratan mediante la administracin de glucocorticoides. No existe una hiperviscosidad sangunea, por lo que la plasmafresis no garantiza mejora clnica (Garca Callejo FJ et al. Acta Otorrinolaringol Esp 2006;57:90-5)

CLULAS INMUNOCOMPETENTES
.

Interaccin clulas T/CPA Generacin de linfocitos antgeno-especficos y clulas de memoria Fibrosis/osificacin de la matriz inflamatoria

LESIN MEDIADA POR ANTICUERPOS

ESPECFICOS INESPECFICOS

IC IgG
Fibrocitos tipo II

K+

ANA

ESTUDIO POR MICROSCOPA ELECTRNICA DE BARRIDO

PRESENTACIN CLNICA
Descripcin original de Mc Cabe Inicialmente, hipoacusia unilateral durante meses (diagnstico diferencial con sordera sbita) Fluctuaciones de la audicin con deterioro progresivo de sta El 50% presenta sntomas de disfuncin vestibular: el 20% experimenta episodios de vrtigo indistinguibles de la enfermedad de Menire (diagnstico diferencial)

Diagnstico diferencial de la enfermedad inmunomediada del odo interno (EIOI)

Curso temporal Lentamente progresiva (>3 meses-aos) Enfermedades asociadas
s. Menire Presbiacusia Sfilis terciaria o latente Neurinoma acstico EIOI primaria y secundaria Drogas ototxicas Enfermedad de Lyme Sfilis terciaria o latente DFNA 16 Neurinoma acstico Trauma acstico Laberintitis Sfilis precoz o secundaria

Sntomas vestibulares
S No A veces A veces A veces S A veces A veces A veces S A veces A veces S S

Intermedia (das-3 meses)

Sbita (horas-3 das)

PROTOCOLO DIAGNSTICO APLICADO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL ODO INTERNO (EIOI)

Batera inmunolgica: VSG, Igs, factores de Complemento, ANA, FR, Inmunofenotipo, Western blot para heat shock protein-70, Ac Sndrome antifosfolpido Microbiologa: Sfilis (VDRL, FTA-abs) , Mycoplasma pneumoniae , virus de la parotiditis, EBV, HSV, VZ, CMV, VRS, Influenza (A,B), parainfluenza, adenovirus. Estudio de imagen del odo interno mediante resonancia magntica (RM).

Author, year
Harris and Sharp, 1990 Veldman et al, 1993

Inner ear disease (% WB +)

IPSNHL (35%) RPSNHL (73%), SD (65%)

Cochlear protein (weight/source)

68 kDa- bovine inner ear 27,45,50,68 kDa- swine inner ear, brain and kidney 68 kDa- human and bovine inner ear 68 kDa (hsp 70)-bovine inner ear 68 kDa (hsp 70)-bovine renal extract 68 kDa- bovine inner ear 30, 58 kDa- guinea pig inner ear Hsp 70 (bovine kidney cells) 68 kDa, 42-45 kDa- bovine inner ear

Moscicki et al, 1994 Billings et al, 1995 Bloch et al, 1995 Gottschlich et al, 1995 Cao et al, 1996 Shin et al, 1997 Atlas et al, 1998

IPSNHL (58%) RPSNHL (32%) IPBSNHL () BRPSNHL (22%), MD (50%) IPSNHL (37.5%), SD (18.2%) MD (33.3%) MD (73% active disease; 29% inactive disease)

Hirose et al, 1999

RPSNHL (43% steroid responsive; 10% non responsive) IPSNHL (8.3%), SD (10.5%), MD (10%)

Hsp 70 (bovine kidney and mouse kidney cell) Hsp 70 (bovine kidney cell)

Garca Berrocal et al, 2002

Garca Callejo et al, 2003 Zeitoun H et al, 2005

SD (31%), Ulcerative colitis (49%) ASNHL (68%)

68-70 kDa- bovine inner ear 68-72 kDa- guinea pig inner ear (KHRI-3)

ANTICUERPO MONOCLONAL KHRI-3

Desarrollado en ratones inmunizados con rgano de Corti de cobaya Se une a las clulas de sostn e identifica una protena de 68-72 kDa en extractos de odo interno Ratones con el hibridoma KHRI-3 desarrollan hipoacusia en altas frecuencias y prdida de CCE en la espira basal La infusin coclear del Ac KHRI-3 se une a las clulas de sostn del cobaya produciendo prdida de CC e hipoacusia Pacientes con ASNHL tienen Ac frente a la protena 68-72 kDa y frente a las clulas de sostn Suero con Ac frente a las clulas de sostn identifican una protena de 68-72 kDa procedentes de extractos de odo interno de cobaya inmunoprecipitada por el Ac KHRI-3

PERFIL DEL PACIENTE TPICO CON ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL ODO INTERNO (EIOI)

Cuadro clnico: paciente adulto joven o de edad media que presenta hipoacusia neurosensorial rpidamente progresiva que puede fluctuar en el curso del cuadro, con acfenos y vrtigo en crisis indistinguibles de EM, de predominio bilateral Anticuerpos antinucleares positivos (ANA +) Disminucin de clulas T nativas (CD4CD45RA) frente a las clulas de memoria (CD4CD45RO) Respuesta positiva al tratamiento con esteroides

Comparative analysis of the steroid-responsive group of patients considering the diverse criteria used for the immunologic study.
Garca-Berrocal et al. Immunologic work-up study: looking for a rational strategy. Acta Otolaryngol 2005;125:814-8.
GROUP ANA > 1:80 CD4CD45RA<17 % Systemic autoimmune disease HSP 70 a ESR a IMIED group

SSNHL a n =45 b n =20

15 (33.3%) 10 (50%)

26 (57.7%) 8 (40%)

4 (8.8%) 3 (15%)

1 (2.2%) NP

3 (6.6%) NP

26 11

PSNHL a n= 8 b n= 3

4 (50%) 2 (66.6%)

3 (37.5%) 2 (66.6%)

0 1 (33.3%)

0 NP

0 NP

4 2

FSNHL a n= 6 b n= 6

1 (16.6%) 1 (16.6%)

2 (33.3%) 3 (50%)

0 1 (16.6%)

1 (16.6%) NP

0 NP

1 2

Prices of the tests () included in a previous study. 1 = 1.33 USD

Complete blood count Erythrocyte sedimentation rate (ESR) Antinuclear antibody (ANA)* Immunoglobulins IgA, IgG, IgM Western Blot for heat shock protein 70 Immunophenotype of peripheral blood lymphocytes* Complement factors C3 and C4 Fluorescent treponemal antibody (FTA)* Audiogram MRI 22.55 16.54 41.47 30.56 41.35 55.60 90.22 676.69 18.08 15.60

TRATAMIENTO
La recuperacin espontnea es infrecuente y la sordera pueda ser bilateral y profunda Una terapia con altas dosis de esteroides puede mejorar significativamente la audicin El tratamiento se debe instaurar en menos de 2 semanas El 60% de los pacientes responden a la terapia esteroidea: mejora de 15 dB en una frecuencia o 10 dB en dos frecuencias consecutivas o mejora de un 15% en la inteligibilidad La pauta ms recomendada es 1mg/kg/da de prednisona durante 4 semanas
No respuesta: el tratamiento cesa en 2 semanas Respuesta positiva: mantener dosis alta hasta que el audiograma mensual se estabilice, descendiendo en 8 semanas hasta la dosis de mantenimiento 10-20mg/da durante 6 semanas

El tratamiento debe mantenerse 6 meses para evitar recadas, que se manifiestan con la aparicin de tinnitus

TRATAMIENTO
6-metilprednisolona: 1 mg/kg/da en pauta descendente durante 3 semanas; en pacientes con sordera profunda (>70 dB) : 3 bolos de 500
mg. en pacientes con patologa sistmica que contraindique el tratamiento: administracin transtimpnica de 0,3-0,5 ml de 6metilprednisolona (40 mg/ml) 1 dosis semanal durante 2 meses.

Pacientes con enfermedad recalcitrante, recurrente y/o ausencia de respuesta a los esteroides: metotrexate (7,5-15mg/semana)+ cido flico.
administracin transtimpnica de 0,3-0,5 ml de 6metilprednisolona (40 mg/ml).

Adverse effects of glucocorticosteroid therapy for inner ear disorders. Garca-Berrocal et al. ORL Basle 2008;70:271-4.

Sudden SNHL Cushing features Muscle weakness Hyperglycemia Reduction in libido Insomnia Peptic ulcer Avascular necrosis of femoral heads Vertigo Otorrhea Perforation of the tympanic membrane 2 1 (oral scheme) 1 (pulse-dose therapy) 1

Progressive SNHL

Fluctuating SNHL 4

1 1 1 1 2

1 1 1

Time-related costs of therapy for immune-mediated inner ear disease. Cost is estimated in (1 = 1.33 USD).
TNF-alfa blockers vs glucocorticoids modulation of the immune system: a hearing loss experimental study. Lobo et al. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngol 2006; 263:622-6 6-methylprednisolone 1 month 75.18

6-methylprednisolone 500 mg/bolus Methotrexate

5 days

133.64

6 months

451.12

Etanercept (soluble form of 6 months the TNF- receptor)

4285.71

COMPARACIN ENTRE 6-METILPREDNISOLONA Y ETANERCEPT

DRUG Blockage of the immune system 6-Methyl prednisolone
Inhibit the secretion of IL-1 system, IFN- and recirculation of CD4+T Induce apoptosis of activated lymphocytes TNF 25 mg twice weekly im Itching, pain, swelling, redness at the site of injection, headache, dizziness, nasal and throat irritation Multiple sclerosis, myelitis, optic neuritis, opportunistic infections, lymphoma 6356 (c)

Dose for IMIED

1mg/kg/ day 4 weeks and slow tapering

Frequent side effects

Fluid retention, high blood pressure

Severe adverse effects

Gastric ulcer, diabetes, cataract, osteoporosis, bone fractures

Cost of treatment
52.38 (a) 55.44 (b)

Etanercept

TERAPIA INMUNOMODULADORA (LABERINTITIS EXPERIMENTAL)

SISTMICA LOCAL

Transtimpnica/sistemas Metilprednisolona: reduce cambios dispensadores de frmacos vasculares (bombas de perfusin osmtica, Ciclofosfamida: disminuye la I biomateriales) poblacin de cls. inmunes en Corticoides: I laberintitis por CMV CC II mejoran el flujo sanguneo Ac anti ICAM-1: reduce el II microvascular coclear CS infiltrado inflamatorio reduce sntesis de linfocitos III Bloqueo TNF-alfa: disminuye la III Th1 y Th2 y la produccin de anticuerpos expresin de iNOS y el infiltrado inflamatorio permite alcanzar grandes Clulas de sostn con Tincindosis evitando efectosIII de los fibrocitos tipo sistmicos colaterales inmunotincin muy marcada Mayor densidad de receptores de GC: ligamento espiral (fibrocitos tipo III) y clulas de sostn del rgano de Corti.

CONSERVACIN DE LA AUDICIN: 6-METILPREDNISOLONA vs ETANERCEPT DISEO DEL EXPERIMENTO

2 semanas

PEATC
100

1 Inmunizacin CFA+KLH

90 2 Inmunizacin IFA+KLH 80

1 semana

70

Metilprednisolona Etanercept
1 semana

60

dB

Metilprednisolona
6 methylprednisolone

3 das

50

40

30

Etanercept
postimmunization

Etanercept

20

Inmunizacin coclear preimmunization Eutanizacin PEATC

10

Control

EFECTO INMUNOSUPRESOR DE LOS GLUCOCORTICOIDES

ANTIGEN STIMULATION

Macrophages and monocytes

GC
IL-12 IL-1 system IL-1 IL-1ra IL-4, IL-13

Th1 lymphocytes

Th2 lymphocytes

IL-2

TNF*

IFN-

IL-4

IL-10

IL-13

GC

25% de pacientes con EIOI tienen clulas T productoras de IFN- especficas para odo interno

MECANISMO DE ACCIN DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Glucocorticoids: the best therapy for immune-mediated inner ear diseas. Garca Berrocal JR et al. Curr Topics Steroid Res 2004;4:99-104.

Anti-inflammatory effect

Immunesuppresion effect

Another effects

Inhibit the recruitment of Inhibit the secretion and Vasodilatation neutrophils, monocytes activation of IL-1 system and macrophages to Increase microvascular inflammatory sites Inhibit IFN- blood flow of the cochlea due to an antioxidative Inhibit the prostaglandins Inhibit recirculation of effect synthesis by inhibiting CD4+T cells arachidonic acid release Interfere with the function from phospholipids Suppress activated T cells of endothelial cells and fibroblasts Induce apoptosis of activated lymphocytes Increase levels of Na+ K+ATPase in the inner ear

PAPEL DE LAS CLULAS DE SOSTN

Sudden presentation of immune-mediated inner ear disease: characterization and acceptance of a cochleovestibular dysfunction . Garca-Berrocal et al. J Laryngol Otol 2003; 117:775-9
Pptido de Cogan Diana inmune Receptor de Glucocorticoides Metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas Transporte inico antgeno DEP-1/CD148 Receptor-like tirosina fosfatasa KHRI-3(68-72 KDa) Diana Inmune Proliferacin celular Respuesta inmune

INVESTIGACIONES ACTUALES
Estudios de las secciones cocleares, que permitirn aclarar el rol de las diferentes poblaciones celulares del rgano de Corti, estra vascular (clulas marginales) y ligamento espiral (fibrocitos) en el dao inmunomediado.

COCLINA OTOSPIRALINA GAP-JUNCTIONS CANALES DE K+ ATPasa Na+K+dep

K+

II

MET

III

IV

Intervencin de los fibrocitos del ligamento espiral en la regulacin metablica del odo interno. JR Garca Berrocal, I Mndez-Benegassi, C Martn, R Ramrez Camacho. Acta Otorrinolaringol Esp 2008;59:494-9. Mndez2008;59:494-

INVESTIGACIONES FUTURAS
Bsqueda de un perfil diagnstico de sospecha o marcador ms especfico. Administracin local (odo medio, saco endolinftico) de estas drogas mediante sistemas no invasivos (metacrilatos). Bsqueda de frmacos con mayor especificidad antiinflamatoria contra la respuesta inmune localizada en la cclea y con menor potencial de reacciones adversas. Plantear la utilizacin de nuevos frmacos inmunomoduladores por va sistmica (bloqueantes de IL-I) o transtimpnica (infliximab: Ac monoclonal humano contra TNF-alfa) en este grupo de enfermedades.

Implantes cocleares

REGENERACIN DE CLULAS CILIADAS