AN ALGSICOS AN T I INFLAM ATORIOS DE USO MS FRECUENTE.

CARAC T ER S T ICAS

Citaremos los ms empleados, no obstante en las tablas se contemplan datos de otros frmacos no opioides con el fin de respetar la opcin de empleo en funcin de la historia del paciente y la experiencia del mdico (Tabla 1).

Cuyas acciones ms importantes son: Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio del cido acetilsaliclico se admiti de forma oficial y unnime en el simposio sobre analgsicos celebrado en Miln en 1965, a dosis superiores a 4 g/da. Antipirtica cuando la temperatura se encuentra patolgicamente elevada. Analgsica frente a dolores muy diversos, cefaleas, dolores articulares, musculares, etc., a dosis entre 1-3 g/da. Sobre metabolismo del cido rico: a dosis altas (6 a 10 g/da) aumenta la eliminacin de cido rico; por inhibir la secrecin tubular de cido rico lo retiene y por inhibir la reabsorcin tubular proximal de cido rico lo elimina. Sobre SNC estimula el centro respiratorio dando lugar a hiperpnea e hipocapnia, lo que genera un cuadro de alcalosis respiratoria, con metabolismo tisular alterado. Estimulando la produccin de CO2 y metabolitos cidos por desacoplamiento de la fosforilizacin oxidativa, dando un cuadro final de acidosis mixta. Desplaza a las hormonas tiroideas de su unin a protenas plasmticas.

CIDO ACETILSALICLICO
La absorcin es bastante rpida, estando en relacin con el pH del medio, aumentada por la existencia de aclorhidria y disminuida por la presencia de alimentos Aparecen niveles plasmticos mximos entre 1-2 horas con un volumen de distribucin para el cido acetilsaliclico 0,15-0,2 I/kg y de 0,13 I/kg para el cido saliclico. La vida media plasmtica es para el cido acetilsaliclico de 15-20 minutos, normalmente la cintica es de primer orden, siendo hidrolizados a cidos saliclicos en estmago, sangre e hgado, la eliminacin es por va renal en un 50-70% como cido salicilrico, 10-20% como glucurnidos fenlicos, 5-10% como derivados acdicos, 15% como cido gentsico y 10% como cido saliclico. El cido acetilsaliclico es, sin duda, el ms representativo de todos los salicilatos y el ms comnmente utilizado. Es considerado como prototipo de todos los analgsicos no opioides.

131

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

FRMACOS NO OPIOIDES. CARACTERSTICAS GENERALES

Frmacos Va Dosis (mg) Intervalos Mxima dosis (h) intensidad (h) Duracin Efecto Efecto analgesia (h) analgsico antiinflamatorio

c. acetilsaliclico c. propinico Azapropazona Benzotiazina Butibufeno Diclofenaco

po po po po po po vr im,iv Tpica po po po po vr po po vr po po vr po po vr im po im,iv po po iv

500-1.000 200-800 300-600 20 500 50 100 75 2.000-4.000 500 200-600 300-600 100-200 250 600 50 100 200-400-600 20-50 100 20-40 25-50 100 50-100 10-15 10-50 500 500-2.000 2.000

4-6 8-12 6-12 12-24 12 8 18 6-8 6 8-12 12-24 12 8-12 8-12 6-8 6-8 12 8-6-4 6-12 12 24 6-8 12 4 6 4-6 8 6-8 12

2 1-2

4-6 4-6

+++ +++

+++ +++

2-4

24

+++

+++

Diflunisal Etodolaco Fenbufeno Fenilbutazona Fenoprofeno Flurbiprofeno Ibuprofeno Indometacina Nimesulida Ketoprofeno

4-6

+++

+++

Ketorolaco c. mefenmico Metamizol

0,5-0,75 2

4-5 4-5

++ ++

++ ++

Tabla 1.

132

Unidad Didctica 3. Captulo 2. Analgsicos antiinflamatorios de uso ms frecuente. Caractersticas

FRMACOS NO OPIOIDES. CARACTERSTICAS GENERALES (continuacin)

Frmacos Va Dosis (mg) Intervalos Mxima dosis (h) intensidad (h) Duracin Efecto analgesia (h) analgsico Efecto antiinflamatorio

Nabumetona Naproxeno Paracetamol Propacetamol Piroxicam Sulindaco Meloxicam Rofecoxib Parecoxib

po po vr po po iv po vr po po po im

500-1.000 250 500 500-1.000 1.000-2.000 10-20 20 200 20 12,5-25 20-40

12-24 12 12 4-6 6-8 12-24 24 12 24 24 6-12 0,5-1 4-6 +++ ---

Tabla 1.
Accin tpica: irritante-revulsivo, esclerosante, bacteriosttico, antifngico, queratoltico. Hematolgica: dosis superiores a 5 g/da, disminuyen la sntesis de protrombina. Siendo antiagregante plaquetario a dosis de 0,3-0,5 g/da. Efectos secundarios: Digestivos: dando lugar a irritacin en mucosa gstrica, la cual puede erosionar, ulcerar con hematemesis y melenas. Este cuadro va acompaado de dispepsias, nuseas y vmitos, cefaleas, zumbidos de odos y disminucin de la agudeza auditiva. Hipersensibilidad a salicilatos que cursa con edema angioneurtico, rinitis, poliposis nasal, urticaria, broncoespasmo y disnea. Esta hipersensibilidad es cruzada con otros AlNEs. En sangre: alteracin de la coagulacin, adhesividad plaquetaria, anemia hemoltica por dficit de Glu-6-P-dH e hipoprotrombinemia. Salicilismo por consumo prolongado de salicilatos, cuyas manifestaciones clnicas son: nuseas-vmitos, somnolencia, confusin mental, sed, parestesias, sudoracin, hiperventilacin, taquicardia, intolerancia a la glucosa, necrosis renal en papilas, a veces alteraciones hemorrgicas. Intoxicacin aguda: si las concentraciones plasmticas son superiores a 200 mg/ml. Se inicia con un cuadro de hiperventilacin que da lugar a alcalosis respiratoria, que es compensada con acidosis metablica que favorece la hipopotasemia. Posteriormente se produce una depresin del centro respiratorio, con acidosis respirato-

133

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

ria y metablica, con disminucin de la reserva alcalina. La traduccin clnica viene definida por: vrtigo, colapsos cardiovasculares, inquietud, locualidad, delirios, hipoprotrombinemia, miopa transitoria, fiebre hemorragia en sbana gastrointestinal, anemia, alucinaciones, convulsiones; si es grave, depresin del SNC y coma. Tratamiento: recuperar la homeostasis orgnica. Corrigiendo: la acidosis metablica, la hipoglucemia, la hipopotasemia, la hipertermia. Mediante rehidratacin alcalinizacin de la orina, dilisis, lavado de estmago, bicarbonato sdico intravenoso o THAM.

En aparato locomotor: osteitis deformante (Paget), enfermedades reumticas. En aparato digestivo: diarreas. En alteraciones del aparato cardiovascular: infarto de miocardio (convalecencia y prevencin), procesos tromboemblicos, prpuras trombocitopnicas trombticas, ductus arterioso persistente, varices.

CONTRAINDICACIONES
Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gstrica, gota, insuficiencia renal, insuficiencia heptica. Extremar las precauciones en: nios, deshidratados, alrgicos. Absolutas: ante proceso intestinal sangrante, hemoflicos. Enfermos con dficit de vitamina K y coagulopatas, si existe hipersensibilidad a salicilatos, nios menores de 1 ao.

INDICACIONES
Estn indicados: Como analgsicos en: algias postoperatorias, algias postparto, sndrome paraneoplsico, cefaleas, mialgias, artralgias, algias de estructuras tegumentales (no viscerales), migraa. En oftalmologa: Retinopata diabtica o secundaria a policitemia. Catarata senil. En alteraciones metablico-endocrinas: sndrome de Bartter, diabetes (por estimular la liberacin de insulina y glucagn), hiperpirexia, gota a dosis altas, intolerancia a la lactosa, hiperlipemias por disminucin de colesterol. En conectivopatas: enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso sistmico (3,6-7,6 g/da). En afecciones de la piel: lepra lepromatosa, como queratoltico (tpicamente) (en f. de dosis tambin es hiperqueratsico), micosis cutneas, picaduras de insectos.

INTERACCIONES
Potencian sus efectos txicos: los dicumarnicos, el alcohol, las sulfonilureas, los barbitricos, el metotrexato, los sedantes. Acortan la eficacia teraputica: el probenecid, la sulfinpirazona. Los salicilatos ms hidrxido de Al o Mg disminuyen los niveles plasmticos de salicilatos. Los salicilatos ms xido de Mg retrasan la absorcin. Disminuyen la unin a protenas plasmticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la nafcilina, la oxacilina, la benzilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. Interaccionan con: los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbnica, los corticoides, el diclofenaco, la furosemida, el metotrexato, el paracetamol, la espirolactona. Interfieren: la determinacin de albmina srica, bilirrubina, compuestos cetnicos, glu-

134

Unidad Didctica 3. Captulo 2. Analgsicos antiinflamatorios de uso ms frecuente. Caractersticas

cosa, cido 5-hidroxiindolactico, cido vanilmandlico en orina. Altera los niveles plasmticos de: teofilina, iodo, T3, T4, cido rico, amilasa. Altera la eliminacin de bromoftalena.

DOSIFICACIN
Adultos: Accin analgsica-antipirtica 500 mg/4-6 h va oral hasta un mximo de 4 g/da. Accin antiinflamatoria 3-8 g/da en 4-6 tomas. Nios: 10-25 mg/kg/da vo en dosis fraccionadas cada 4-6 horas. Si existe proceso reumtico podemos incrementar hasta 60-80 mg/kg/da.

IBUPROFENO
Administrado por va oral se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, llegando a los niveles plasmticos mximos a las 1-2 horas de haber sido ingerido. Por va rectal se tarda ms en alcanzar esos niveles mximos. Se suele unir a protenas en un 99%. Volumen de distribucin de 0,1 a 0,15 l/kg. Su vida media 2 horas. Pasa la barrera placentaria, llega al lquido sinovial y se elimina por orina. Inhibe la ciclooxigenasa. Igual que el resto de los antiinflamatorios antitrmicos analgsicos. Sus efectos gastrointestinales parecen tolerarse mejor que los de los salicilatos. Posee el reconocimiento de medicamento esencial por la OMS. El efecto secundario ms frecuente son las molestias gastrointestinales, incluso llegando a la ulceracin y a la hemorragia. Tambin podemos encontrarnos con un Sndrome de Stevens-Johnson, caracterizado por: prurito, rash cutneo, broncoespasmo, eritema multiforme, edema larngeo y urticaria. Se han descrito casos de: hepatitis txica, alopecia, insuficiencia renal, trastornos hema-

tolgicos: agranulocitosis, leucopenia y anemia hemoltica. Sndrome menngeo asptico. Alteraciones de la visin: escotoma, visin borrosa, ambliopa txica, modificaciones en la percepcin de colores. Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipacin. A veces hace resurgir un proceso tuberculoso antiguo. Entre las indicaciones nos encontramos: artritis reumatoide, poliartritis juvenil, gota, osteoartrosis, coxartrosis, gonartrosis, osteoartrosis, Sndrome de Bartter, dismenorrea, dolores postparto, contusin de tejidos blandos, ciruga oral y oftlmica, lumbago, bursitis, periartritis. Todas estas indicaciones se basan en el efecto antiinflamatorio analgsico antitrmico que posee el Ibuprofeno. Se administrara con precaucin en enfermos con vasculopatas, problemas de coagulacin y ulcus pptico. No se debe administrar a los alrgicos a salicilatos ni junto con aspirina. Dosis de ataque: 200-400 mg. Dosis de mantenimiento: 600-1.200 mg/da en varias tomas con comida. Dosis mxima/da 2.400 mg. Dosis en nios: 10-20 mg/kg. Dosis mxima de 500 mg/da en los nios, que pesen menos de 30 kg. Si se asocian a glucocorticoides disminuiremos las dosis. Ibuprofeno Arginato es una sal de Ibuprofeno, en el que destaca una rpida actividad analgsica unida a una elevada seguridad tras su administracin por va oral. La Arginina es un aminocido bsico que en la mucosa intestinal posee un mecanismo de transporte biolgico activo especfico. Esto conlleva a que el complejo inico presente un perfil farmacocintico ms favorable, que se traduce en la consecucin de una mayor rpidez de absorcin y mayores niveles plasmticos, mejorando la biodisponibilidad del Ibuprofeno.

135

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

Se ha demostrado claramente que arginina aumenta en un 30-60% la Cmx del Ibuprofeno y reduce el Tmx a menos de 25 minutos. En relacin a la seguridad de estos frmacos (AINEs), se sabe que la administracin de AINEs se asocia con un riesgo de complicaciones en el tracto digestivo. As, la incidencia de erosiones en la mucosa del cuerpo gstrico puede ser elevada tras el consumo de dosis plenas de estos frmacos. Mediante la incorporacin del aminocido Arginina, precursor fisiolgico del xido ntrico, se mantienen los mecanismos protectores de la mucosa gastrointestinal, lo que implica una disminucin del riesgo de lesin gstrica. En los estudios efectuados se ha observado un mayor margen de seguridad gstrica de Ibuprofeno Arginato respecto a Ibuprofeno solo. En resumen, gracias a sus mejores caractersticas farmacocinticas y a su efecto teraputico ms rpido, Ibuprofeno Arginato ha demostrado ser til en las situaciones clnicas que precisen un alivio rpido del dolor, reduciendo el riesgo de gastrolesividad.

Alteraciones nerviosas: cefaleas, vrtigos, somnolencia, prdida de conocimiento transitorio, irritabilidad, depresin, insomnio. Sordera pasajera. Muy poco frecuente: agranulocitosis, prurito y alteraciones cutneas, reaccin alrgica, descompensacin de la insuficiencia cardiaca, descenso del poder de contraccin uterina en parto. Est contraindicado en pacientes con lcera gastroduodenal, en embarazadas y mujeres lactantes, en los pacientes con insuficiencia renal y en los que poseen alergia a los antiinflamatorios acdicos. Disminuye el poder de la furosemida como diurtico, con los anticoagulantes dicumarnicos desplazndolos en su unin a protenas plasmticas, los anticidos disminuyen su absorcin por va digestiva, la asociacin naproxeno y aspirina disminuye los niveles plasmticos de aspirina, la asociacin naproxeno y probenecid aumenta los niveles plasmticos de naproxeno. Se puede emplear como antitrmico y analgsico, su efecto es semejante a la aspirina pero con mejor tolerancia, como antiinflamatorio est indicado en: espondiloartritis, sndrome de Bartter, poliartritis, fiebre reumtica, dismenorreas, menorragia, como uricoeliminador en la gota. Posologa: 250 mg/da en dos tomas cada 12 horas. Se puede llegar a 1.000 mg. En nio >5 aos 10 mg/kg peso/da en dos tomas cada 12 horas.

NAPROXENO
De absorcin rpida en el tracto gastrointestinal. Niveles plasmticos mximos de 2-4 horas postadministracin. Vida media de 1215 horas. Unin a protenas plasmticas en un 99%. Se elimina en orina el 95% y parcialmente en la leche. Pasa la barrera placentaria y la hematoenceflica. Toxicidad y efectos secundarios: suele ser de los AINEs mejor tolerados. Trastornos digestivos ms frecuentes son: nuseas, vmitos, diarreas, constipacin, si por va rectal molestias anales, melenas, lcera gastroduodenal y lesiones hepticas.

DICLOFENACO SDICO
Con niveles mximos plasmticos a las 2 horas de administrarlo. 90% unido a protenas. Eliminacin por va renal y tambin por bilis. Volumen de distribucin: 0,15-0,25 I/kg. Semivida plasmtica de 1,5 horas.

136

Unidad Didctica 3. Captulo 2. Analgsicos antiinflamatorios de uso ms frecuente. Caractersticas

A veces aparecen nuseas, vmitos, diarreas y gastralgia, que ceden sin necesidad de retirar el tratamiento. Raramente existe elevacin de transaminasas, exantema, edemas, alergias en enfermos sensibles a la aspirina, etc. El cuadro de intoxicacin se manifiesta con: irritabilidad, mioclonas, cefaleas, vrtigos, ataxias, convulsiones, agitacin motora; alteraciones digestivas con nuseas, vmitos, diarrea, ulcus gastroduodenal; oliguria, ictericia. Su tratamiento consistir en: retirar el frmaco del estmago mediante lavado gstrico, en evitar las convulsiones mediante diazepam o fenobarbital y descender los niveles plasmticos con dilisis. Diclofenaco puede dar lugar a alteraciones de la coagulacin, por ser antiagregante plaquetario, lo que plantea un cuidado especial con la asociacin de anticoagulantes orales. Las indicaciones son como antiinflamatorio y analgsico en procesos osteoarticulares como: artritis reumatoide, lumbalgias, poliartritis, etc. Se utiliza como analgsico y antitrmico en traumatismos que han producido tumefaccin inflamatoria. Esta contraindicado en enfermos con ulcus gastroduodenal. No se han descartado posibles efectos teratgenos, por lo que no se recomienda en embarazadas. Tambin est contraindicado en pacientes alrgicos a otros inflamatorios no esteroideos, ya que existe sensibilidad cruzada con ellos.

90% a protenas plasmticas. Es capaz de cruzar la barrera hematoenceflica. El metabolismo es heptico y se elimina por heces, orina, bilis y secrecin lctea. Los niveles txicos se manifiestan cuando existe en sangre 10 mg/ml, encontrndose efectos secundarios con niveles 6 mg/ml. Segn estadsticas recientes el 35% de los pacientes tratados con indometacina presentan algn efecto secundario y el 20% se agravan, siendo necesario retirar el tratamiento. Podemos citar como efectos secundarios ms importantes: Cefaleas frontales pulstiles. Gastrointestinales: nuseas, vmitos, ulcus gstrico, sangrado intestinal, diarrea y rectorragia si se administra por va rectal. Pancreatitis aguda (frecuente). Hepatitis txica cuadro ictrico (muy grave). Vrtigos, acfenos. Relacionados con SNC: obnubilacin, somnolencia, temblores, confusin mental, visin borrosa, insomnio, etc. Con menor frecuencia encontramos: depresiones, psicosis, confusin, convulsiones, sncopa y coma. Se han descrito suicidios. Neuropata perifrica. Reacciones de hipersensibilidad. Existen cuadros cruzados con la hipersensibilidad a aspirina (broncoespasmo, rashs, edema angineurtico). Hematolgicamente: anemia por sangrado intestinal crnico, neutropenia, trombocitopenia (sobre todo), anemia aplsica y agranulocitosis. Alteraciones de la coagulacin: epxtasis y hemorragias vaginales.

INDOMETACINA
Por va oral se absorbe bien por intestino, con bicarbonato sdico y con hidrxido de aluminio. Los niveles plasmticos mximos se alcanzan a 1/2 a 2 horas tras la administracin. Vida media plasmtica: 2-3 horas. Se une el

137

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

Oftalmologa: retinopata, opacidad corneal, alteracin de la agudeza visual. Metabolismo: hiperpotasemia, hiperglicemia e hipoaldosteronismo. A veces cuadros de porfiria. Efecto paradjico en artropata agravndola. Est indicado en patologa reumtica, como antiinflamatorio en procesos inflamatorios de partes blandas, dismenorreas, gota aguda, prevencin del parto prematuro, fiebres resistentes en enfermedad de Hodgkin, edemas musculares, osteomielitis; como analgsico en la enfermedad de Reiter, en neonatos en los que la persistencia del ductus les implique una insuficiencia cardiaca, hipotensin ortosttica, tambin es til en reaccin lepromatosa, migraa, clicos nefrticos y glomerulonefritis, asmticos con enfermedad respiratoria asociada. Contraindicado en enfermos con ulcus pptico e hipersensibilidad a los salicilatos, en pacientes que vayan a utilizar maquinaria peligrosa o conducir, en insuficientes hepticos. En: nefropata, coagulopata, epilepsia, parkinsonismo, trastornos de ndole psiquitrico en el anciano. En pacientes con tratamientos prolongados deben ser sometidos a controles oftalmolgicos y sanguneos. No se recomienda en embarazadas y en mujeres lactantes. No debe darse junto a diflunisal. Los anticidos como el carbonato magnsico, hidrxido de aluminio e hidrxido magnsico disminuyen su absorcin. Puede reducir la accin antihipertensiva de betabloqueantes, diurticos tiazdicos y furosemida. Asociados a glucocorticoides las ulceraciones gastrointestinales son ms frecuentes.

Por va oral la dosis es de 20-50 mg/2-3 veces/da asociando leche o anticidos o tomndolo tras las comidas. Para dolor nocturno y/o rigidez matutina 100 mg al acostarse. Dosis mxima 200 mg/da. Duracin del tratamiento: 5-14 das, las dosis de mantenimiento se ajustarn en funcin del paciente y resultados. Va rectal: 100 mg al acostarse y otros 100 mg al levantarse a la maana siguiente. En un cuadro de gota: 50 mg/3-4 veces/da/2-3 das (5). En un ductus arterioso persistente: 2-3,75 mg/kg durante 2 das.

SULINDACO
Insoluble en agua, su poder de actuacin se debe a su metabolismo sulfurado, 500 veces ms potente como inhibidor de la ciclooxigenasa. Pero en general su poder teraputico es menor que el de la indometacina. Por otra parte posee rapidez de accin, buena tolerancia gastrointestinal y vida media ms prolongada (permite dosificacin cada 12 horas). Est indicado en: Procesos reumatolgicos. Enfermedades inflamatorias osteoarticulares: osteoartritis, espondilitis anquilosante, periartritis escapulohumeral, tenosinovitis, artritis gotosa, traumatismos artioculares y de partes blandas, inflamaciones en general. Est contraindicado: En enfermos con hipersensibilidad al frmaco. En pacientes que han sufrido ataques de asma con antiinflamatorios no esteroideos. Pacientes con sangrado activo gastrointestinal.

138

Unidad Didctica 3. Captulo 2. Analgsicos antiinflamatorios de uso ms frecuente. Caractersticas

No dar a nios, embarazadas o lactantes. Precaucin en enfermos con: lcera pptica activa, tratamiento anticoagulante o hipoglucemiantes orales. Incompatibilidades: el probenecid aumenta los niveles plasmticos de sulindaco y de su metabolito sulfona y menos del metabolito sulfuro. En general es mejor tolerado que la indometacina, pudiendo provocar los mismos efectos secundarios que sta, remitiendo generalmente al reducir la dosis. Se han descrito cuadros de neumonitis txica y de necrlisis epidrmica. Siendo las dosis de 200 mg cada doce horas, junto a alimentos. No se recomiendan dosis superiores a 600 mg/da.

Est indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones msculo-esquelticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos msculo-esquelticos, dolores postparto. Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus pptico. La dosis oral es de 10-20 mg/da. Puede aumentarse a 40 mg/da en casos agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/da en una sola toma el primer da y 40 mg/da en varias tomas los das siguientes.

KETOROLACO
La absorcin de ketorolaco es rpida y completa. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre los 30 o 40 minutos despus de su administracin oral y a los 40 o 50 de la administracin intramuscular. Ketorolaco no sufre un grado significativo de metabolismo presistmico, y estudios realizados en voluntarios sanos indican que la biodisponibilidad oscila entre el 81 y casi el 100%. La vida media de ketorolaco en el plasma oscila entre las 5 y 7 horas, segn la edad del paciente; en sujetos jvenes sanos la vida media en plasma es de 5,3-11 horas y sujetos ancianos sanos es de 7-11,4 horas. El volumen de distribucin de ketorolaco es bajo, ya que ms del 97% se liga a protenas plasmticas. La va de eliminacin metablica ms importante de ketorolaco es la conjugacin con cido glucurnico. Acta inhibiendo la ciclooxigenasa, en el metabolismo del cido araquidnico, y de ese modo inhibiendo la sntesis de prostaglandinas. Como consecuencia, desensibiliza los receptores nerviosos sensitivos perifricos y amortigua la gnesis de la sensacin dolorosa a nivel de receptores nociceptivos perifricos; este bloqueo impide la captacin y propaga-

PIROXICAM
Presenta una absorcin oral y rectal buena. Vida media de unas 38 horas por va oral y 40 horas por va rectal, pero en funcin de variaciones en cada individuo. Se une en un 99,3% a protenas plasmticas. Eliminacin por aclaramiento renal. Cuyas acciones son como analgsico, antipirtico, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario. Dentro de los efectos secundarios los ms frecuentes son: Gastrointestinales: son los ms frecuentes, pero normalmente no es necesario retirar el tratamiento. Necrosis papilares renales. Interaccin con el periodo motor del parto. Alargan el tiempo de Quick al asociarlos a anticoagulantes. Cefaleas y mareos.

139

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

cin de la sensacin dolorosa hacia los centros nerviosos medulares y cerebrales. La intensidad del dolor es aliviada o totalmente eliminada. La casustica de reacciones adversas ha sido establecida a travs de la amplia experiencia clnica mundial con ketorolaco. Las reacciones adversas detectadas con ketorolaco, tanto en la fase experimental como en la fase de postcomercializacin, son las atribuibles a cualquier AINE; y se centran principalmente en el tracto gastrointestinal (estreimiento, diarrea, dispepsia, dolor gastrointestinal, nuseas) y en el sistema nervioso central (vrtigos, cefaleas, insomnio, excitabilidad, somnolencia). Las reacciones adversas suelen ser reversibles, de baja intensidad y dosis dependientes. En diferentes estudios se ha comprobado que la RAM (reacciones adversas por milln de prescripciones) para ketorolaco sera: RAM totales 31 casos por milln de prescripciones. RAM digestivas 11 casos por milln de prescripciones. Muertes 1,9 casos por milln de prescripciones. En cuanto a otros AINEs de uso frecuente, los RAM totales oscilan desde 13,2 para el ibuprofeno hasta 68,1 para el piroxicam; las RAM digestivas de 6,6 para ibuprofeno hasta 58,7 para piroxicam; en cuanto a las muertes van de 0,7 para ibuprofeno hasta 6,2 para piroxicam; comprobando segn estos datos que ibuprofeno se encuentra siempre en el rango inferior de riesgo. A instancias de la FDA se ha realizado en Estados Unidos un estudio sobre la seguridad de ketorolaco comparada con la de analgsicos opioides (estudio del profesor Strom), este estudio se llev a cabo durante casi dos aos en 35 hospitales, en pacientes hospitalizados que requeran analgesia. Al tratarse de frmacos con mecanismos de accin y perfil distintos, los

efectos adversos encontrados en ambos grupos fueron diferentes, tal como ya se haba previsto. En el grupo de ketorolaco apareci un ligero aumento del sangrado gastrointestinal y postoperatorio, especialmente en pacientes ancianos, ya que estas reacciones adversas son atribuibles a cualquier AINE. Por otro lado, tambin en el grupo ketorolaco, se constat una disminucin en el riesgo de reacciones alrgicas, en el riesgo de complicaciones clnicas, un marcado descenso en el riesgo de infarto de miocardio y una disminucin en el riesgo de muerte. El ketorolaco trometamol, es un AINE con un marcado efecto analgsico y una potencia antiinflamatoria mucho menor, por lo tanto est especialmente indicado para el tratamiento del dolor agudo. Ketorolaco pertenece al grupo de los derivados del cido pirrolactico Ketorolaco ha demostrado ser una alternativa teraputica en el tratamiento del dolor desde leve o moderado hasta severo. Las dosis orales de 10 mg, tambin han mostrado ser tan efectivos como 1.000 mg de paracetamol asociado a 60 mg de codena, 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de fenilbutazona, 50 mg de diclofenaco, 100 mg de propoxifeno asociado a 100 mg de AAS, y 100 mg de defenazona. Se debe contraindicar en pacientes con hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos. Existe la posibilidad de hipersensibilidad cruzada con el AAS. No se recomienda durante el embarazo o la lactancia: Administracin oral: 10 mg hasta cuatro veces al da durante siete das. Administracin parenteral: im o iv, 50 mg hasta 90 mg al da, durante dos das.

PARACETAMOL
Con buena absorcin gastrointestinal. Se une un 20-50% a protenas plasmticas.

140

Unidad Didctica 3. Captulo 2. Analgsicos antiinflamatorios de uso ms frecuente. Caractersticas

Siendo la vida media de 1-4 horas. Con metabolizacin heptica y eliminacin renal. Las acciones son: analgsico, antitrmico, no antiinflamatorio, no antiplaquetario. Efectos secundarios: poco frecuentes y de menor gravedad. Destacan: las lesiones en piel y mucosas, necrosis heptica si damos de 10-15 g, alteraciones sanguneas: agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, metahemoglobinemia, anemia hemoltica ligada al dficit de Glu-6-P-dH. Fiebre farmacolgica. Nefritis intersticial. Intoxicacin aguda: nuseas, vmitos, cianosis, anorexia y dolor abdominal, posteriormente encontramos aumento de la bilirrubina con ictericia y aumento del tiempo de protrombina. Un estado de acidosis metablica con intolerancia a la glucosa y glucosuria. Puede surgir una encefalopata heptica que puede conducir al coma y muerte. Tratamiento: vaciado y lavado gstrico con un purgante (sulfato sdico 30 mg en 250 ml de agua) y carbn vegetal. Forzar la diuresis. Contraindicado en individuos alrgicos al paracetamol, en pacientes con insuficiencia renal y/o heptica. Se usa como antilgico y antipirtico en pacientes donde no se pueden administrar los derivados acdicos. til en: cefaleas, algias estomatolgicas, cuadros gripales febriles. Posee unas ventajas sobre el AAS por poder utilizarse en: alrgicos a salicilatos, enfermos con coagulopata e intolerancia gstrica, en tratamientos con anticoagulantes orales y en pacientes con asma, ulcus, hiperuricemia, artritis gotosa. Interacciones: paracetamol ms alcohol o fenobarbital pueden dar un cuadro de hepatotoxicidad. Con anticoagulantes orales, cloranfenicol y antiepilpticos.

Posologa es de 500 mg/4 horas, siendo la dosis mxima: 600-800 mg/3 horas.

METAMIZOL
Presenta una buena absorcin por va oral, alcanzando el nivel plasmtico mximo a la hora y media de su adminitracin, la vida media es de 6-7 horas. Su eliminacin se produce en un 71,6% por va urinaria en las primeras 24 horas. Est comprobado que atraviesa la barrera hematoenceflica y hematoplacentaria. Entre las reacciones adversas destaca la agranulocitosis y la anemia aplsica. Se ha comprobado que el riesgo de padecer agranulocitosis es bajo, aproximadamente de 1,1 casos por milln, referido a una o ms exposiciones del frmaco en la semana precedente, segn se desprende del estudio Boston. El riesgo de anemia aplsica es muy bajo si se compara con otros AINEs. Su accin sobre la mucosa gstrica es baja. Posee, en consecuencia, una excelente tolerancia gstrica. El riesgo de hemorragia gastrointestinal es comparable al presentado por paracetamol. Otros efectos adversos son las reacciones cutneas tipo exantema, somnolencia e hipotensin tras la administracin intravenosa rpida. La dosis habitual es de 500-2.000 mg cada 6-8 horas dependiendo de la intensidad del dolor. Por va oral 500 mg / 6-8 h son suficientes en dolor moderado y por va parenteral 2 g/8 h si el dolor es severo. El metamizol presenta una eficacia analgsica superior a los salicilatos y con un menor riesgo de hemorragia gastrointestinal. Su principal indicacin es en el dolor de intensidad moderada a severa. Posee un efecto relajante sobre la musculatura lisa, lo que lo hace til en el dolor de tipo clico. Asimismo, es til en el tratamiento de las odontalgias y en el dolor postoperatorio.

141

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

OTROS NO OPIOIDES DE NUEVA GENERACIN

Existe un grupo de frmacos de reciente aparicin que actan de forma ms o menos especifica sobre la COX-2, con escasa experiencia en su aplicacin en clnica. En teora, los inhibidores especficos de la COX-2 ofreceran por fin la perspectiva de una mejor tolerancia y seguridad digestiva, al precio de una eficacia conservada en el tratamiento de enfermedades con dolor crnico como la artritis reumatoide o la osteoartritis invalidante. Por tanto, la aparente ausencia de alteraciones digestivas de los inhibidores selectivos de la COX-2 sugiere un uso incrementado en la clnica en los prximos aos. Sin embargo, dada la implicacin de la COX-2 en diversas enfermedades, adems de la inflamacin y de las enfermedades reumticas, queda an mucho por aprender sobre las acciones pleiotrpicas de este enzima. Aunque la idea existente en la actualidad, del efecto beneficioso de la inhibicin especifica de la COX-2, est bien consolidada, datos recientes sugieren que, en algunos modelos experimentales, las prostaglandinas pudieran ser beneficiosas en la resolucin de la inflamacin o en el dao tisular. En un modelo de inflamacin pleural, inducido por la inyeccin local de carragenina, se observ que durante la fase temprana, en la cual existe acmulo de clulas polimorfonucleares, la COX-2 puede ser proinflamatoria. Sin embargo, en la fase tarda, en la cual predominan las clulas mononucleares, la COX-2 podra regular la inflamacin aguda generando una serie de prostaglandinas, tales como las de la familia de la ciclopentenona. Aunque los datos de este estudio no son extrapolables a las enfermedades con dolor crnico de origen inflamatorio, sugieren, por el contrario, la necesidad de estudios adecuados a largo plazo en este tipo de pacientes

de AINEs clsicos durante varios meses, e incluso aos. Est an por determinar si dosis mayores de los inhibidores de la COX-2 utilizadas de manera crnica evitaran la aparicin de accidentes digestivos. Los efectos de la inhibicin crnica de la COX-2 a nivel renal tampoco son conocidos y deben ser estudiados, en particular en pacientes de riesgo (enfermedades renales o cardiovasculares previas, u otras). Como es lgico, tampoco son conocidas las repercusiones a largo plazo de una inhibicin crnica de la COX-2 en los tejidos en que no exista inflamacin. Aunque es esperable que los inhibidores especficos de la COX-2 tengan un gran impacto en el tratamiento de la inflamacin y la analgesia, no est an plenamente demostrada su superioridad real en relacin a los inhibidores preferenciales de la COX-2 en situaciones clnicas concretas. Las diferencias en el diseo en los estudios clnicos publicados (dosis, duracin del tratamiento, enfermedades estudiadas, etc.) hace difcil obtener conclusiones directas sobre la superioridad manifiesta en materia de seguridad de los inhibidores especficos versus los preferenciales. Nosotros, por el inters que tienen estos frmacos y las espectativas que presentan, las citaremos de forma somera, divididos en dos grupos.

INHIBIDORES PREFERENCIALES DE LA COX 2

El meloxicam es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam. En diversos ensayos se ha estimado que el meloxicam es entre 3 y 7 veces ms selectivo para la COX-2. Por esta selectividad restringida algunos autores han denominado a este AINE como inhibidor preferencial de la COX-2. El meloxicam tiene una vida media de alrededor de 20 horas, lo que permite una dosificacin diaria. Su efecto antiinflamatorio es similar o mejor que los de otros

142

Unidad Didctica 3. Captulo 2. Analgsicos antiinflamatorios de uso ms frecuente. Caractersticas

AINEs en modelos animales y su ndice teraputico es mayor. En voluntarios sanos, dosis de 7,5 o 15 mg de meloxicam indujeron menos lesiones en la mucosa gastroduodenal, observada por gastroscopia, que 20 mg de piroxicam, aprecindose una diferencia significativa entre la dosis de 7,5 mg de meloxicam y piroxicam. En ensayos clnicos comparativos, el meloxicam fue por lo menos tan eficaz como piroxicam y naproxeno en pacientes con artritis reumatoide, y que diclofenaco y piroxicam en pacientes con osteoartritis. En ensayos de tolerabilidad en gran escala, 7,5 mg diarios de meloxicam causaron significativamente menos efectos adversos que 100 mg diarios de diclofenaco En un modelo experimental de artritis en el conejo se ha observado que 1 mg/kg da de meloxicam es tan eficaz como 15 mg/kg de diclofenaco en la reduccin del nmero de polimorfonucleares en el lquido sinovial. Por el contrario, slo meloxicam fue capaz de disminuir los niveles de la COMP (cartilage oligomeric matrix protein), protena que est siendo considerada como un marcador de dao articular. Por tanto, estos datos preliminares sugeriran que el meloxicam, por mecanismos an desconocidos, ejercera un cierto efecto condroprotector. Est indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones msculo esquelticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos msculoesquelticos, dolores postparto. Las contraindicaciones son: pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus pptico. Por va oral se emplea a dosis 20 mg/da. Puede aumentarse a 40 mg/da en casos agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/da en una sola toma el primer da y 40 mg/da en varias tomas los das siguientes. La nimesulida, un AINE introducido en 1985, se diferencia qumicamente de otros frmacos antiinflamatorios en el grupo cido del anillo

sulfonanilido. Al contrario de la indometacina, la nimesulida inhibe de forma ms potente la sntesis de PGE-2 y tromboxano A2 en los exudados inflamatorios que en la mucosa normal del estmago. La nimesulida ha demostrado poseer un importante efecto antiinflamatorio y analgsico en un gran nmero de modelos experimentales, incluida la artritis por adyuvante en la rata. Experimentalmente, la nimesulida es alrededor de 4 veces ms potente que la indometacina en disminuir la inflamacin en tests convencionales. La nimesulida es entre 5 o 6 veces ms selectiva para la COX-2 y su vida media es de 1,5 y 5 horas. Estudios clnicos han demostrado que la nimesulida tiene efectos analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos en diversas situaciones clnicas. Sin embargo, la tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a otros AINEs y un estudio epidemiolgico sugiere que las complicaciones ulcerosas de la nimesulida son tan comunes como los de otros AINEs. Adems de inhibir la sntesis de PGE2, la nimesulida tambin disminuye la produccin de radicales libres de oxgeno, fenmeno que puede ser de gran importancia, puesto que se han implicado en la patogenia de muchas enfermedades inflamatorias. Adems, la nimesulida controla tambin la expresin y sntesis de algunas proteasas extracelulares que participan en la degradacin de la matriz del cartlago, favoreciendo, por tanto, la sntesis de sus componentes.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2

El celecoxib fue aprobado por la FDA en diciembre de 1998 como frmaco para a artritis reumatoide y osteoartritis. Basados en ensayos con enzima recombinante humano, el celecoxib es alrededor de 375 veces ms selectivo para la COX-2. Es rpidamente absorbido y presenta una vida media alrededor de 11 horas. Dosis superiores al 50% de las recomendadas en la prctica clnica no tienen efecto so-

143

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

bre el tromboxano srico y plaquetario. La incidencia de lceras gastroduodenales, evaluada por endoscopia, despus de un perodo de tratamiento prolongado de 3-6 meses (200, 400 y 800 mg por da en dos tomas) fue similar a la del placebo e inferior a la del naproxeno (1.000 mg en dos tomas al da) o diclofenaco retard (160 mg da en dos tomas). El rofecoxib es selectivo alrededor de 800 veces para la COX-2. La vida media del rofecoxib es larga y por tanto su rgimen de administracin es un comprimido al da. Rofecoxib 50 mg es muy superior al placebo y al menos tan eficaz como el ibuprofeno 400 mg o el naproxeno 550 mg para aliviar el dolor tras una extraccin dental. En la osteoartritis, 12,5 y 25 mg de rofecoxib por da fueron tan eficaces como 800 mg de ibuprofeno tres veces por da. La tolerancia gstrica apreciada por endoscopia es similar al placebo y superior a 2,4 g de ibuprofeno o 2,6 g de aspirina por da. Las dosis recomendadas de 12,5 y 25 mg, una vez al da, han resultado un tratamiento eficaz y seguro, algunos autores cuestionan la selectividad de rofecoxib y consideran que el bloqueo de la COX-2 no es suficiente para inducir analgesia, en modelos de inflamacin articular aguda. El valdecoxib, segn Torres LM, es un inhibidor competitivo de baja afinidad para COX-1 y de alta afinidad y no competitivo para la COX-2, debido a esto, la duracin de accin de valdecoxib es ms larga que su vida media. La CI50 COX-2/COX-1 es 100 veces ms selectivo que la de celecoxib. En un estudio de DP, en pacientes a los que se haba extrado dos o ms de los terceros molares, se administr valdecoxib 20 mg, 40 mg, placebo u oxicodona 1.000 mg + paracetamol 1.000 mg. Valdecoxib fue ms eficaz que el comparador. En un segundo estudio del mismo tipo donde se compar valdecoxib 20, 40, 100 mg con ibuprofeno, se vio que el inicio de accin se alcanz a los 30 minutos y que la

mxima actividad analgsica se consigui con 40 mg de valdecoxib, por lo que parece que esta es la dosis ms adecuada. En todos estos ensayos se realizaron estudios de endoscopia digestiva al principio y a los 7 das del tratamiento, comparndolos con frmacos activos como naproxeno. Los pacientes que recibieron valdecoxib tuvieron una tasa ms baja de ulceraciones gastroduodenales que los que recibieron naproxeno. Este frmaco presenta las mismas indicaciones que celecoxib, y al ser ms eficaz, probablemente lo sustituya en el futuro. El parecoxib sdico es un profrmaco de valdecoxib, hidrosoluble (formulado para administracin parenteral). Su grupo sulfonamida es importante porque le confiere hidrosolubilidad y capacidad para ser administrado por va parenteral. Cuando se administra por esta va se convierte en valdecoxib por hidrlisis en el hgado. El frmaco ha sido estudiado en un amplio programa clnico de desarrollo, demostrando su inhibicin de la COX-2 y casi nula inhibicin de la COX-1. Su eficacia analgsica y su perfil de seguridad indican su uso tanto pre como postoperatoriamente y viene a llenar un hueco para los pacientes en los que no pueden usarse opioides o AINEs clsicos. Se ha predicho que en combinacin con agentes centrales, tanto opioides como no opioides, como propacetamol o metamizol, podra producir una alta efectividad analgsica con un elevadsimo perfil de seguridad. La ausencia de efectos sobre la agregacin plaquetaria y, por tanto, sobre el sangrado perioperatorio lo perfilan como el agente ideal para administracin pre e intraoperatoriamente. En este contexto el frmaco puede ser til no slo para el tratamiento del dolor, sino tambin para su prevencin. Las indicaciones actuales son: prevencin y tratamiento a corto plazo del dolor agudo y ahorro de opioides cuando se usa concomitantemente con ellos.

144

Unidad Didctica 3. Captulo 2. Analgsicos antiinflamatorios de uso ms frecuente. Caractersticas

La capacidad para producir lcera gastroduodenal ha sido estudiada sistemtica y exhaustivamente mediante evaluacin endoscpica no encontrando ni hemorragias, ni erosiones. Su efecto sobre las plaquetas es nulo, sobre la funcin renal se han encontrando evidencias de que puede producir una reduccin en el flujo renal y en la diuresis. Aunque actualmente es evidente que existe una COX-2 constitutiva en el rin, los diferentes modos de expresin y localizacin renal, de COX-1 y COX-2, sugieren que las dos isoenzimas podran tener diferentes funciones bajo condiciones normales o patolgicas, en cuanto los efectos hemodinmicos, se han encontrado leves disminuciones de la presin arterial y de la frecuencia cardiaca, sin efectos adversos sobre el electrocardiograma. Tras la administracin del frmaco y una vez que es hidrolizado a valdecoxib, su va metablica es igual a la de ste administrado por va

oral. Su vida media terminal es de 8 horas, el pico plasmtico se consigue a los 30 minutos, y entre 1-2 horas por va im. Se une fuertemente a las protenas plasmticas (98%). Se metaboliza casi totalmente y slo el 10% se elimina por va urinaria. En los pacientes ancianos, 65-95 aos, se ha encontrado un 30% de disminucin en su aclaramiento, resultando en un 40% de incremento en sus niveles plasmticos, por lo que deben ajustarse las dosis en estos pacientes. La dosificacin inicial recomendada actualmente es de 40 mg, seguida de una dosis de 20 mg cada 6-12 horas, segn necesidades, hasta un mximo de 80 mg al da. Conclusin, parecoxib es un frmaco que representa un perfil de seguridad y una efectividad analgsica al menos igual que los AINEs ms potentes para el tratamiento del dolor, y que, debido a su capacidad para ser administrado por va parenteral, mejorar el tratamiento del dolor de los pacientes quirrgicos.

145