Curso Cancer II

Curso de f.m.c.
SEPAR con el patrocinio
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Edita Depsito legal: Printed in Spain Imprime: Grficas ROAL.
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Captulo I
EVALUACIN DEL NDULO
PULMONAR SOLITARIO
Carlos Jos lvarez Martnez
Servicio de Neumologa. Hospital universitario 12 de Octubre.
Correspondencia: Carlos Jos lvarez Martnez Avda. Crdoba s/n. 28041 Madrid calvarezm.hdoc@salud.madrid.org Telfono 91 390 84 56
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EVALUACIN DEL NDULO PULMONAR SOLITARIO
Resumen
El ndulo pulmonar solitario es un problema frecuente en la prctica clnica neumolgica. Aunque puede deberse a muchas enfermedades, la mayora son carcinomas o ndulos benignos como granulomas y hamartomas. El objetivo es identificar y tratar correctamente los carcinomas de pulmn y otras neoplasias, y evitar los riesgos de las tcnicas diagnsticas y teraputicas y sus costes en ndulos benignos. La evaluacin del NPS depende de la accesibilidad y experiencia en las distintas tcnicas, de la opinin del paciente y de la probabilidad de malignidad (PM). La PM se estima en funcin de las caractersticas del paciente (edad, tabaquismo, neoplasia concomitante) y de las caractersticas del ndulo (tamao, densidad radiolgica, carcter de sus bordes y crecimiento). Ndulos con PM alta pueden diagnosticarse mediante puncin transtorcica o biopsia o tratarse quirrgicamente. Ndulos con PM baja deben someterse a observacin radiolgica. Los de probabilidad intermedia se pueden diagnosticar mediante puncin o biopsia y, de no conseguirse, estudiarse mediante PET para resecarse, de ser positiva, u observarse si no hubiera captacin.
computarizada torcica (TC) realizada por indicacin mdica o para el diagnstico precoz del carcinoma pulmonar (8;9). 2. Frecuencia y etiologa La frecuencia de ndulos en la poblacin general es desconocida. Se estima que puede verse un NPS en 1 2 radiografas por cada mil practicadas en un mbito clnico (3;5;6). La incidencia de lesiones nodulares en la TC practicada en adultos fumadores para el diagnstico precoz del cncer de pulmn es muy elevada, un 20 - 40 %, generalmente menores de 10 mm (2;4;8;9). El NPS es la manifestacin radiolgica de muchas enfermedades (6) (Tabla I). Sin embargo, la mayor parte de los ndulos se deben slo a unas pocas entidades, principalmente neoplasias pulmonares, granulomas y hamartomas (5;6). La prevalencia de malignidad es enormemente variable entre diferentes
Evaluacin del ndulo pulmonar solitario

1.Concepto de ndulo pulmonar solitario El ndulo pulmonar solitario (NPS) (Figura 1) se define como una opacidad radiolgica intrapulmonar de forma ms o menos redondeada y no asociada a otras lesiones radiolgicas pleuroparenquimatosas o mediastnicas relevantes (1-5). Actualmente se emplea tambin el trmino de lesin focal, pues con frecuencia la forma no es lo suficientemente esfrica como para llamarlo ndulo. El dimetro que separa ndulo y masa pulmonar es arbitrario y suele establecerse en 30 mm, aunque ha oscilado entre 20 y 60 mm (1;5;6). El tamao mnimo del ndulo pulmonar depende de la capacidad de deteccin de la tcnica radiolgica y del tipo de lesin que lo produce. En radiografa simple es 8-10 mm, menos si son ndulos de alta densidad (7). Clsicamente el NPS era un hallazgo de radiografa simple. En la actualidad es cada vez ms frecuente el ndulo, nico o mltiple, encontrado en la tomografa
Figura 1: Radiografa torcica anteroposterior de una mujer de 42 aos, fumadora. Presenta un ndulo pulmonar de 15 mm en campo medio izquierdo. En recuadros superpuestos se muestra un detalle del ndulo (derecha) y la imagen de TC con ventana de pulmn (izquierda). Ntese la buena definicin de los bordes. El diagnstico final fue hamartoma.
Tabla I: Etiologa del Ndulo Pulmonar Solitario Ndulos Malignos Carcinoma broncognico: adenocarcinoma, epidermoide, clulas grandes, clulas pequeas; Carcinosarcoma, Sarcoma pulmonar, Melanoma pulmonar, Hemangioendotelioma, Plasmocitoma, Carcinoide, Linfoma pulmonar, Metstasis pulmonar. Ndulos benignos Granulomas infecciosos: tuberculosis, histoplasmosis, coccidiomicosis, sfilis, brucelosis; Parsitos: Ascaris, Toxocara, Echinococcus, Dirofilaria, a, Pneumocystis; Micetoma; Neumona redonda, Absceso; Bronquiectasia rellena; Neumona organizada; Lesiones congnitas: atresia bronquial, hipoplasia, malformacin adenomatoidea, secuestro, quiste broncognico; Patologa vascular: malformacin arteriovenosa, aneurisma o variz; Granulomatosis de Wegener; Granuloma eosinfilo; Sarcoidosis; Ndulo reumatoide; Tumor inflamatorio; Silicoma y silicoantracoma; Hamartoma; Amiloidoma; Tumores benignos: lipoma, leiomioma, quemodectoma, fibroma, condroma, hemangiopericitoma, hemangioma, papiloma, neurofibroma; Ganglio intrapulmonar; Endometrioma; Infarto pulmonar; Atelectasia redonda; Hematoma y contusin pulmonar; Impacto mucoide; Neumona lipoidea; Neumatocele o bulla rellenos
ganglios intrapulmonares, de las neoplasias malignas tratables, pues presentan diferencias en muchos aspectos. 3.1. Factores relacionados con el paciente: La edad es uno de los factores ms fuertemente asociados a malignidad (6;14;15). La exposicin a tabaco, principal factor de riesgo del carcinoma broncognico, tambin se asocia a malignidad (14), como probablemente la exposicin a radiaciones, asbesto u otros cancergenos. El NPS en pacientes con neoplasia maligna previa o concomitante tiene alta probabilidad de malignidad: puede representar una metstasis o un carcinoma de pulmn (segundo primario), aunque tambin puede ser benigno (13;16). Pacientes con tuberculosis, artritis reumatoide, enfermedad de Rendu-Osler o neumoconiosis pueden tener ndulos asociados a esas patologas. Tambin es diferente el espectro etiolgico de los ndulos en pacientes inmunosuprimidos, como los trasplantados o los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, en los que aumenta la proporcin de infecciones, linfomas y otras neoplasias (17). 3.2. Factores radiolgicos: El mayor tamao se asocia fuertemente a malignidad; los ndulos pulmonares benignos generalmente son menores de 20 mm (1;6;10;14;15). En NPS detectados en TC, la probabilidad de malignidad es mnima si miden menos de 5 mm, y baja si miden menos de 10 (1;8;9). No obstante, el pequeo tamao no descarta un origen neoplsico, sobre todo en pacientes con neoplasia previa (1;10;18). Las caractersticas de los
series, desde un 5 hasta un 80% o ms (2;4;5;10-12) segn procedan de exmenes en salud o de estudios sobre tcnicas diagnsticas. La proporcin de NP malignos entre los encontrados en la TC en los estudios de diagnstico precoz de carcinoma de pulmn es muy baja, del 1 al 10% segn el tamao del ndulo (2;8;9). La mayor parte de los NPS malignos (8090%) son carcinomas pulmonares (10). Las metstasis representan menos del 10% de los NPS salvo que los pacientes tengan otra neoplasia (13) y el carcinoide un 1-3% (6;10). Hay lesiones benignas que precisan diagnstico y tratamiento oportuno, como la tuberculosis activa, hidatidosis y otras infecciones, o malformaciones arteriovenosas pulmonares. Sin embargo, el 90% de los ndulos benignos son granulomas o hamartomas que no representan otro problema clnico que la distincin segura con un tumor (46). Los hamartomas suponen menos del 10% de los NPS; pueden presentar calcificacin, a veces con un patrn caracterstico "en palomitas" y, en la TC, apreciarse zonas de densidad grasa, lo que permiten el diagnstico hasta en la mitad de los casos (1;2) (Figura 2). 3. Diferencias entre ndulos malignos y benignos En general, la evaluacin del NPS va dirigida a la diferenciacin entre NPS benignos que no requieren tratamiento, como granulomas, hamartomas, fibrosis o
Figura 2: Hamartoma de 30 mm de dimetro en lbulo inferior izquierdo en contacto con la pared posteromedial. La imagen de TC fue tomada en decbito prono durante la puncin transtorcica, aprecindose la densidad metlica de la aguja. En el interior del ndulo se aprecian mltiples zonas de baja densidad, a pesar de no ser un corte fino. La imagen es caracterstica de un hamartoma y el estudio citolgico fue compatible con ello.
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bordes y el carcter esfrico o lobulado tambin se relacionan con la etiologa maligna o benigna (2;4;6;10;15;19;20). Ndulos esfricos con bordes ntidos son ms frecuentemente benignos (Figura 1), aunque tambin la forma geomtrica (18). Bordes mal definidos se asocian a malignidad. Cuando se aprecian bordes espiculados en la TC (figura 3) la probabilidad de malignidad supera el 80-90% (1-3;5). Los ndulos benignos suelen ser "slidos". Cuando la densidad es tipo "vidrio deslustrado" o, sobre todo, mixtos, con
Figura 4: Imagen de TC que muestra un ndulo totalmente calcificado en lbulo inferior izquierdo. tiempos de duplicacin entre 20 y 450 das. Crecimientos ms rpidos suelen deberse a patologa inflamatoria aguda, como neumonas, abscesos, hemorragias o infartos. La estabilidad radiolgica durante 24 meses, que implica un tiempo de duplicacin mayor de 730 das, es criterio de benignidad, aunque con ciertas limitaciones (1-4;8;10;22). Cuando el NPS no es visible en radiografas previas hay que asumir que es un ndulo en crecimiento, y por tanto, con alta probabilidad de malignidad. Valorar
Probabilidad de Malignidad estimada en funcin del dimetro mayor del ndulo, en milmetros (diferentes lneas) y la edad del paciente, cuando hay una buena definicin de los bordes de la radiografa de trax
Figura 3: En la parte izquierda, imagen de TC que muestra un ndulo de 25 mm y bordes espiculados en lbulo superior derecho. En la parte superior derecha, imagen PET que muestra intensa actividad metablica del ndulo; la actividad de fondo mediastnica prcticamente no se aprecia. En la parte inferior derecha, imagen de fusin TC-PET. Histologa: adenocarcinoma. parte slida y parte semislida, la probabilidad de malignidad aumenta (18). Tanto los carcinomas primitivos como los granulomas son ms frecuentes en lbulos superiores (10), aunque esta localizacin se asoci a malignidad en un estudio (14). La calcificacin del ndulo se asocia a benignidad (1;2;4;5). Cuando el tipo de calcificacin es central, laminar o total se consideran un buen criterio de benignidad, excepcin hecha de pacientes con neoplasias que puedan calcificarse, como osteo o condrosarcomas (4;10). Los tumores malignos rara vez presentan calcificacin y cuando lo hacen, es excntrica. La identificacin del calcio en la radiografa simple puede no ser segura: sensibilidad 50% y especificidad 87% en un estudio (21). La TC (figura 4) es mucho ms segura para valorar este aspecto (1;2). 3.3.Estabilidad o crecimiento del ndulo El tiempo de duplicacin es el periodo de tiempo en que un ndulo dobla su volumen (1;10). Si el NPS es visible en radiografas previas, puede calcularse la velocidad de crecimiento. Aproximadamente, el incremento del dimetro en un 30% supone la duplicacin del volumen (2). Las neoplasias malignas suelen tener
La misma grfica cuando los bordes estn mal definidos
Figura 5
Figura 6: Nodulo pulmonar en lbulo inferior izquierdo que corresponde a un carcinoma epidermoide (1). En el recuadro se muestra la misma imagen tras la inyeccin rpida de contraste, aprecindose un aumento de la densidad equivalente al que se aprecia en la aorta descendente (3).
NPS <30 mm seleccionamos slo tres variables asociadas de forma independiente a malignidad: edad, dimetro del ndulo y definicin, buena o mala, de los bordes. El modelo generado es eficaz (2 98,5, p < 0,0001; R2, 0,56), est bien calibrado, es decir las probabilidades que asigna se corresponden con las realmente observadas (prueba de Hosmer-Lemeshow) y tiene alta capacidad discriminante entre NPS malignos y benignos (parmetro c, equivalente al rea bajo la curva ROC, 0,91). En la figura 5 se muestran las PM asignadas por nuestro modelo en funcin de la buena o mala definicin de los bordes. El mensaje de estos estudios no es la cifra concreta de PM que asignan a cada paciente con NPS, sino la prueba de que sta depende de una serie de caractersticas fciles de obtener, y que con ellas se define mejor la PM que mediante la estimacin subjetiva (4). De la PM estimada depende la indicacin de las distintas pruebas y su interpretacin (5). 5. Tcnicas Diagnsticas en el Estudio del NPS 5.1.Tomografa computarizada torcica La TC es muy superior a la radiografa simple en la valoracin del NPS (1;3-5). Permite detectar otros ndulos o adenopatas mediastnicas (3), diagnosticar los pseudondulos y ayuda en la planificacin de la biopsia o de la puncin del ndulo (5;10). Las caractersticas radiolgicas del NPS se aprecian mejor en la TC, particularmente si se hacen cortes finos y se emplean equipos helicoidales y multicorte. Valora mejor el tamao, la calcificacin, la densidad y el carcter de los bordes (1-3;5;10). En algunos casos permite un diagnstico especfico, como malformaciones arteriovenosas, micetomas, atelectasias redondas o hamartomas (3;10). Densitometra: Algunos estudios demostraron diferencias de densidad entre los ndulos benignos y malignos, permitiendo descartar malignidad en una proporcin de NPS. Las dificultades para reproducir estos resultados entre diferentes observadores y equipos, y la necesidad de un simulador para comparar han dificultado su uso en la prctica (2;4;10). Intensificacin con el contraste: Los NPS malignos tienen mayor aporte vascular que los granulomas (1;24). Esto puede valorarse mediante el estudio de la captacin de contraste y el aumento de la densidad radiolgica en la TC tras la administracin del mismo (figura 6). Un estudio multicntrico prospectivo demostr una sensibilidad del 98% para malignidad (con un punto de corte de 15 unidades Hounsfield de incremento) y especificidad del 58% (24). No obstante hay falsos negativos y falsos positivos, tiene limitaciones en NPS pequeos, cavitados o con necrosis y tiene cierta variabilidad interobservador. Su papel en el estudio del NPS an no est establecido (1;2;5). 5.2. Tomografa de emisinde Positrones Teniendo en cuenta la capacidad de la tomografa de emisin de positrones tras inyeccin de 18F-deoxi-Dglucosa (FDG-PET) para diferenciar lesiones en funcin
prospectivamente el crecimiento del NPS, como se hace cuando se indica una pauta de observacin, puede ser poco fiable sobre la radiografa simple en NPS pequeos. Incluso con TC puede ser difcil por la dificultad para establecer diferencias de pocos milmetros, dada la variabilidad debida al observador y la debida a la tcnica, y porque el crecimiento puede no ser igual en todos los ejes. Los nuevos equipos de TC con los programas adecuados permiten valorar el volumen y detectar cambios en la forma y diferencias en el tamao de tan slo 0,3 mm, permitiendo as detectar crecimientos en rango maligno en tan slo 4 a 6 semanas (1;2;4;8;23). 4. Estimacin de la Probabilidad de malignidad La mayora de los factores asociados a malignidad o benignidad valorados hasta ahora pueden obtenerse ya en la primera entrevista con el paciente, y con ellos puede hacerse una primera estimacin de la probabilidad de malignidad del NPS (PM). Se han propuestos diferentes modelos y reglas de clasificacin del ndulo pulmonar solitario: Cummings (19) seleccion Prevalencia, Dimetro, Edad y Tabaquismo como variables asociadas a malignidad. Gurney (20) propuso otro modelo similar, aunque con ms variables. Swensen (14) formul una regla de clasificacin en base a un modelo de regresin logstica con datos propios obtenidos retrospectivamente. Las variables asociadas a malignidad fueron: edad, tabaquismo, antecedente neoplsico (ms de 5 aos antes, pues estaban excluidos los pacientes con neoplasia en los ltimos 5 aos), dimetro medio, carcter de los bordes y localizacin. La capacidad diagnstica del modelo fue buena (rea bajo la curva ROC de 0,83 0,02). En un anlisis de nuestra experiencia en pacientes con NPS de origen indeterminado en la radiografa simple de trax valorados en nuestro Servicio (6;15), aplicando un modelo multivariable de regresin logstica, en el grupo con
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de su metabolismo, el estudio del NPS ha sido una de las principales indicaciones (figura 3) . La captacin de FDG es mayor en lesiones malignas que en las benignas (11;25-27). Los falsos negativos se asocian a mala tcnica, pequeo tamao, pues el umbral de deteccin es de unos 7 mm (3;25), tumores carcinoides, carcinomas bronquioloalveolares y algunos adenocarcinomas. La hiperglucemia puede ser, tambin, causa de falsos negativos. Los falsos positivos son ms frecuentes; lesiones inflamatorias como tuberculosis, neumonas, micosis y otras infecciones pueden dar imgenes calientes. Son numerosos los estudios que evalan la PET en el diagnstico del NPS, la mayora de calidad cientfica deficiente como se ha sealado en dos metanlisis, uno publicado en 2001 (26) que agrupo 1474 lesiones (NPS y masas) y otro realizado en nuestro grupo (11;28) con 26 estudios (8 de ellos publicados como abstracts) y 1349 pacientes con NPS. Los defectos metodolgicos observados convergen en la sobrevaloracin de la capacidad diagnstica. La prevalencia media de malignidad en estos estudios fue 73%, (rango 47 a 81%) lo que implica un sesgo de seleccin. El rango de la sensibilidad de la FDG-PET en el diagnstico del NPS era 90-100% (27), aunque incluyendo estudios ms recientes realizados en sureste asitico el rango es mayor, como se aprecia en la figura 7, incluso por debajo del 80% en algunos de ellos (11). El rango de especificidad es ms amplio, 52-90%, y con intervalos de confianza grande. El rea
bajo la curva ROC, ponderada, fue 0,94 (figura 7), la sensibilidad media 0,93 (0,90-0,95) y la especificidad media 0,80 (0,74-0,85). Nuestras conclusiones han sido que la FDG-PET parece tener alta capacidad diagnstica, en particular buena sensibilidad en NPS mayores de 10-15 mm, aunque la calidad cientfica de los datos es muy pobre (11;28). En NPS de pequeo tamao la sensibilidad puede ser menor: 80% en NPS menores de 15 mm (valoracin semicuantitativa) (25), 32% de falsos negativos en PET en otro estudio de NPS detectados en TC en un programa de deteccin precoz de cancer (29). La principal utilidad de la FDG-PET es su valor para descartar malignidad, reduciendo mucho la probabilidad posprueba cuando el estudio es negativo. Cuando el NPS es neoplsico la PET contribuye a la estadificacin, valorando metstasis mediastnicas o sistmicas (27). La mayor limitacin actual para su uso es la accesibilidad, al ser equipos muy costosos. Se estn evaluando cmaras SPECT y otros istopos, con sensibilidad y especificidad aceptables aunque hasta el momento son pocos los estudios y parecen tener poca rentabilidad para NPS menores de 20 mm (27). Un estudio multicntrico de 114 pacientes (ndulos hasta 60 mm de dimetro, 77% malignos) ha evaluado el Tc-99-depreotido SPECT: sensibilidad, 97% (IC 90-99%), especificidad, 73% (52-88%) (30). 5.3. Obtencin de muestras Citohistolgicas Un diagnstico especfico requiere, en muchos casos, anlisis citohistolgico del ndulo, para lo que se precisa una muestra obtenida por puncin transtorcica (figura 2), mediante broncofibroscopia o por exresis quirrgica. -Puncin transtorcica con aguja fina guiada por TC o radioscopia Un anlisis de la literatura sobre 48 estudios (12) demuestra buena sensibilidad para el diagnstico de malignidad, 86% (84-88%), y gran especificidad, 99% (98-99%). En enfermedad benigna la especificidad es menor. La frecuencia media de neumotrax fue 25% y precisaron drenaje un 7% (12). Est contraindicada en caso de mala colaboracin, funcin respiratoria muy deficiente o pulmn nico, ditesis hemorrgica y si existe enfisema o bullas extensas en la proximidad del ndulo (3). Hay un 3 a 29% de falsos negativos (5). En NPS con PM intermedia, un resultado negativo reduce discretamente esta probabilidad. Si la PM es alta la tasa de verdaderos negativos es igual a la de falsos negativos. - Broncofibroscopia y tcnicas asociadas Para obtener muestras histolgicas se realiza biopsia o puncin transbronquial (BTB) dirigida al ndulo mediante control radioscpico (31). La rentabilidad diagnstica para carcinoma broncognico vara entre el 20 y el 80% (2;5;31-33). En NPS benignos es del 10%. Es ms rentable en ndulos de localizacin central y mayor tamao (3;5). En nuestra experiencia, analizada en dos momentos diferentes (6;32;33), la rentabilidad es del 80% para el diagnstico de carcinoma, indepen-
Figura 7: Sensibilidad y especificidad media e intervalos de confianza de los diferentes estudios que evalan FDG-PET en el diagnstico del ndulo pulmonar solitario, y la curva ROC globalizada que se obtiene de ellos. Los estudios incluyen artculos y abstracts (n: 26 estudios, 1349 pacientes)
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Figura 8: Algoritmo de Solitario. PM: probabilidad de Computarizada Torcica, Tomografa de emisin de
manejo del Ndulo Pulmonar malignidad. TC: Tomografa incluyendo cortes finos. PET: positrones.
diente del tamao, mayor o menor de 20 mm, y de la localizacin. Los riesgos de la BTB son escasos y menores que los de la puncin transtorcica (5;31): neumotrax en un 2-5%, hemoptisis o hematomas menos frecuentemente; puede hacerse ambulatoriamente (32). Se estn evaluando broncoscopios ultrafinos para acceder mejor a las lesiones (2) y ecografa endoscpica para mejorar el rendimiento (34). - Videotoracoscopia y toracotoma Una importante indicacin de la videotoracoscopia es la exresis diagnstica o diagnstico-teraputica del NPS (2;5). Puede ser difcil localizar el ndulo al no ser posible la palpacin manual. Hay varios procedimientos para marcarlo previamente, generalmente mediante puncin transtorcica previa dirigida con TC e introduccin de un colorante o de un arpn metlico. Los riesgos son bajos, sin apenas mortalidad (menor del 1%), escasa morbilidad y buen rendimiento en el diagnstico del ndulo, similar al de la toracotoma pero con menos morbilidad (5). Cuando el NPS es un carcinoma pulmonar, si la situacin clnica del enfermo lo permite, se convierte en toracotoma para su reseccin reglada (5). La toracotoma tiene escasa mortalidad, segn el carcter del NPS, menor del 1% si es benigno y del 25% si es maligno, el tipo de reseccin (reseccin menor, lobectoma o neumonectoma), edad del paciente y comorbilidad. (2;5),
6. Evaluacin secuencial del NPS El estudio de un NPS finaliza en el momento en que se hace un diagnstico especfico, momento en el que lo que se evala y trata es esa enfermedad en cuestin. No obstante muchos ndulos benignos no son fciles de diagnosticar si no es con su exresis completa, reseccin que es, teraputicamente, intil. El objetivo, pues, es diagnosticar y tratar NPS que representan enfermedades activas, en particular cncer de pulmn, y no someter a los costes y riesgos de los distintos procedimientos a pacientes con granulomas, hamartomas y otras lesiones benignas inespecficas (5). No hay una forma de actuacin aceptada unnimemente. En la evaluacin, los elementos claves son: estimacin de la probabilidad de malignidad; accesibilidad a las distintas pruebas diagnsticas y experiencia con ellas; y valores y actitud del paciente (2;5). En la figura 8 mostramos la evaluacin secuencial del NPS en nuestro medio (32). La evaluacin clnica y radiolgica inicial (4;32) comprende la anamnesis y exploracin completas y la valoracin de las caractersticas radiolgicas iniciales en la radiografa simple y en la TC si se dispusiera de ella, as como la valoracin de estudios radiolgicos previos que deben buscarse de forma diligente. Consideramos situaciones especiales aquellos pacientes que tienen datos clnicos que orienten fuertemente hacia la etiologa del NPS y que, por tanto, requieran un estudio particularizado (32). Es el caso de pacientes con inmunosupresin grave, clnica aguda sugerente de neumona, absceso, embolismo o contusin pulmonar, telangiectasia hemorrgica hereditaria (Rendu-Osler), o pacientes con neoplasia maligna actual o previa, en los que la probabilidad de malignidad de los ndulos es muy alta y las decisiones a tomar dependern mucho de las opciones teraputicas. Tambin incluimos pacientes con otra focalidad clnica o radiolgica como adenopatas mediastnicas prominentes o lesiones focales en otros rganos, y pacientes con comorbilidad grave, pues requieren un manejo adaptado a esas situaciones clnicas. Ndulos calcificados y estables ms de dos aos son de probabilidad de malignidad baja y se recomienda observacin (1;4;5;8). En caso contrario, y de no haberse efectuado antes, se recomienda TC, incluyendo cortes finos sobre el ndulo (2;3). El estudio mediante TC puede diagnosticar ciertas etiologas. Es el caso de algunos hamartomas, malformaciones arteriovenosas, lesiones qusticas, micetomas, pseudondulos o ndulos calcificados (3;10). Pueden apreciarse otras lesiones pulmonares o mediastnicas relevantes que tambin requieren estudio individualizado. Equipos con experiencia en el estudio con contraste del NPS pueden incorporar esta tcnica a la evaluacin (24). En este momento, en base a la edad, factores de riesgo de carcinoma pulmonar y caractersticas radiolgicas, se estima la PM (figura 5). La PM es baja cuando los NPS son de pequeo tamao (menores de 10 mm) (1;8;9), los bordes son netos o el paciente es menor de 40 aos, recomendndose observacin (32). La PM es alta en NPS mayores de 15 mm, bordes
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espiculados, densidad inhomognea con parte slida y parte en vidrio deslustrado (18), de aparicin reciente o con evidencia de crecimiento (8). En este caso algunos autores invocan la ciruga diagnstico-teraputica (5). Nuestro grupo favorece el diagnstico histolgico previo, en base a la alta rentabilidad de la biopsia transbronquial y de la puncin transtorcica en el diagnstico de carcinoma de pulmn, y la mejora que este diagnstico histolgico supone para la estadificacin y la decisin teraputica individualizada (32). En NPS de PM intermedia, si son accesibles, recomendamos biopsia transbronquial o puncin transtorcica (se diagnostican el 80% de los carcinomas) (6;32). Si estas pruebas no son diagnsticas, la PM del ndulo se ha reducido relativamente poco. Si el tamao es mayor de 10 mm, recomendamos PET (3;29;35). Un resultado negativo reduce bastante la PM y puede recomendarse observacin (5). Un resultado positivo la aumenta y aconseja diagnstico histolgico, si es preciso mediante ciruga: videotoracoscopia o toracotoma (5). La observacin radiolgica puede hacerse con radiografa simple aunque es ms precisa la TC. En el futuro prximo, con equipos de ltima generacin y programas que permitan evaluar el volumen del NPS, podr repetirse el estudio en 6 semanas para detectar crecimiento. En la actualidad, se recomienda un control trimestral durante el primer ao, semestral el segundo y luego anual (2;32). Los ndulos menores de 5 mm en TC, en pacientes sin neoplasia conocida se reevalan con TC en un ao (8;9).
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Bibliografa
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CUESTIONARIO
1.- Cul de las siguientes variables no se asocia positivamente a malignidad a) Mayor edad b) Mayor dimetro del ndulo c) Espiculacin de los bordes d) Forma geomtrica e) Crecimiento en semanas 2.- Cual de las afirmaciones sobre la FDG-PET en el estudio del NPS es falsa: a) Un resultado positivo prcticamente confirma el carcter neoplsico del NPS b) Tiene alta sensibilidad para el diagnstico de malignidad c) En ndulos menores de 10 mm hay frecuentes falsos negativos d) Tanto la interpretacin cualitativa como la cuantitativa tienen alta rentabilidad e) Puede ser negativa en el carcinoma bronquioloalveolar 3.- Una de las premisas siguientes referidas al NPS es falsa: a) Un resultado negativo de la puncin transtorcica descarta malignidad b) La puncin transtorcica es muy especfica para malignidad c) La biopsia transbronquial es poco rentable en NPS benignos d) La videotoracoscopia es muy rentable para el diagnstico del ndulo e) La toracotoma no est indicada si la probabilidad de malignidad es baja 4.- La causa ms frecuente de NPS malignos es: a) Tumor carcinoide. b) Metstasis pulmonar nica c) Carcinoma pulmonar d) Carcinoma adenoide qustico e) Sarcoma pulmonar
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5.- La prevalencia de ndulos en TC encontrada en estudios poblacionales para el cribado de cncer de pulmn es: a) 1-5% b) 10-20% c) 20-50% d) 70-80% e) 90-100% 6.- La frecuencia de malignidad entre los ndulos detectados en CT en los estudios efectuados para diagnstico precoz del cncer de pulmn es: a) > 50% b) 40% c) 30% d) 20% e) < 10% 7.- Varn de 60 aos con EPOC leve y un NPS de 20 mm en lbulo superior derecho de bordes irregulares. La probabilidad de malignidad estimada es: a) 100% b) > 80% c) 50-60% d) 30-40% e) < 20% 8.- El lmite de tamao en mm admitido que separa ndulos de masas es: a) 10 b) 20 c) 30 d) 40 e) 60
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9.- La principal indicacin de la PET para el estudio del NPS es: a) NPS con alta probabilidad de malignidad para confirmar el diagnstico b) Descartar malignidad en NPS menores de 10 mm detectados en TC c) Valorar la actividad inflamatoria de los granulomas d) Descartar metstasis sistmicas en caso de que el NPS fuera maligno e) Descartar malignidad en NPS con probabilidad de malignidad intermedia 10.- Cual de los siguientes tipos de calcificacin no es un buen criterio de benignidad del NPS: a) Total b) Excntrica c) Laminar d) Central e) Central, en "palomitas"
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Respuestas fascculo 1, captulo I (Ndulo Pulmonar Solitario. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)

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Captulo II
DIAGNSTICO DEL CNCER DE PULMN TCNICAS BRONCOSCPICAS
Eduardo de Miguel Poch
Facultativo Especialista de rea Servicio de Neumologa Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
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Correspondencia: Eduardo de Miguel Poch Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid Direccin: Rafael Bergamn, 11, 10 C. 28043 Madrid e-mail: eduardodemiguel@infonegocio.com Telfono: 619219095 - DNI: 50283406R
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DIAGNSTICO DEL CNCER DE PULMN TCNICAS BRONCOSCPICAS

Resumen
La broncoscopia es la tcnica ms rentable en el diagnstico del cncer de pulmn (CP). A travs del fibrobroncoscopio puede realizarse una exploracin visual del rbol trqueo-bronquial al menos hasta niveles segmentarios y pueden obtenerse muestras cito-histolgicas de forma eficaz, sencilla y con escasa morbilidad mediante sus distintas tcnicas: lavado bronquial, lavado broncoalveolar, cepillado bronquial, puncin transbronquial, biopsia bronquial o biopsia trasbronquial. Adems del diagnstico, con la broncoscopia se puede obtener una primera estadificacin de la enfermedad: permite estadificar la extensin local de la enfermedad mediante la visin o comprobacin histolgica de los mrgenes de la lesin, sentando as la indicacin de la posible reseccin quirrgica; adems puede realizarse una estadificacin de la afectacin mediastnica mediante la comprobacin de una parlisis recurrencial, o la obtencin de muestras de regiones ganglionares mediastnicas a travs de la puncin transbronquial, pudiendo as evitarse la necesidad de tcnicas ms invasivas como la mediastinoscopia. Las nuevas tecnologas aplicadas a la fibrobroncoscopia abren nuevas fronteras que sin duda en un futuro prximo podrn ser generalizadas en el diagnstico y estadificacin del CP.
Indicacin y rentabilidad de las tcnicas broncoscpicas

La sospecha de CP es habitualmente realizada a partir de una radiografa de trax anormal, asociada o no a
una sintomatologa causada por los efectos locales o sistmicos del tumor (1). La radiografa de trax es adems imprescindible para seleccionar el procedimiento ms adecuado de obtencin de muestra citohistolgica (2). Desde el punto de vista broncoscpico, el CP puede presentarse como un tumor endoscpicamente visible o no visible a la exploracin broncoscpica. Recientemente se ha descrito la utilizacin de broncoscopios ultrafinos que pueden aumentar el campo de visin del fibrobroncoscopio (FB) convencional, e incluso obtener muestras cito-histolgicas (3). Los tumores endoscpicamente visibles suelen presentarse en la radiografa de trax como prominencia o aumento de la densidad hiliar, masa hiliar o perihiliar, atelectasia o prdida de volumen pulmonar. En la exploracin broncoscpica estos tumores pueden presentarse como una masa endobronquial exoftica (figura 1), infiltracin de la mucosa (figura 2), o como signos indirectos que sugieren infiltracin submucosa (eritema, hipervascularizacin, edema de mucosa con pliegues engrosados y estenosis) o tumor peribronquial causando compresin extrnseca bronquial. (4,5). En estos tumores la combinacin de diferentes tcnicas fibrobroncoscpicas (tabla I) suele proporcionar un diagnstico citohistolgico seguro en un porcentaje cercano al 90% (4). La tcnica ms til en estos tumores es la biopsia bronquial mediante frceps o pinzas, realizada bajo visin directa sobre la zona patolgica. Se recomienda la realizacin de al menos cinco tomas de biopsia, aunque existen algunos casos en los puede ser necesario realizar ms tomas: tumores submucosos recubiertos de
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TABLA I. TCNICAS DIAGNSTICAS BRONCOSCPICAS
Utilidad Tcnica Aspirado-lavado bronquial Cepillado bronquial Lavado broncoalveolar Puncin transbronquial Biopsia bronquial Biopsia transbronquial * Endoscpicamente Muestra Citolgica Citolgica Citolgica Citolgica o histolgica Histolgica Histolgica Tumores visibles* x x x x x Tumores invisibles* x x x x x
FIGURA 1. Carcinoma epidermoide endoscpicamente visible en forma de masa endobronquial.
FIGURA 2. Carcinoma endoscpicamente visible en forma de infiltracin mucosa.
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mucosa normal, o tumores con gran componente necrtico en los que es necesario retirar la superficie de mucosa normal o de necrosis hasta encontrar tejido tumoral. La realizacin de lavado y cepillado bronquial asociados a la biopsia bronquial en lesiones visibles puede aumentar la sensibilidad de la broncoscopia (6), y se recomienda su uso sobre todo teniendo en cuenta su coste-efectividad (7) y sus escasas complicaciones. La puncin transbronquial (PTB) es una alternativa a la biopsia bronquial en tumores que se presentan como infiltracin submucosa o de crecimiento peribronquial, donde la biopsia bronquial con frecuencia slo obtiene muestras superficiales, pues la puncin puede atravesar con facilidad la mucosa superficial y penetrar en el tumor (5). La PTB tambin puede ser una alternativa a la biopsia bronquial en tumores con alto riesgo de sangrado, con gran cantidad de necrosis o que no han podido ser diagnosticados mediante biopsia bronquial (8,5). Cuando existe lesin endobronquial, la biopsia bronquial tiene una sensibilidad del 74%, y puede elevarse a 88% cuando se asocia a aspirado-lavado bronquial, cepillado bronquial o puncin transbronquial (4) (tabla II).
cas: ndulos, masas o infiltrados pulmonares. Estos tumores pueden diagnosticarse con la ayuda de tcnicas fibrobroncoscpicas o mediante la puncin-aspiracin pulmonar percutnea o puncin transtorcica. En la eleccin de uno u otro mtodo deben valorarse factores tales como el grado de conocimiento y experiencia de la persona que vaya a realizar las distintas tcnicas, la disponibilidad del instrumental necesario en el centro de trabajo y la localizacin o el tamao de la lesin en la radiografa de trax o la tomografa axial computarizada (TAC) torcica (2). Esta ltima aporta informacin complementaria muy til para la eleccin de la tcnica de obtencin de la muestra y para la realizacin de la tcnica misma.
La puncin transtorcica tiene una alta rentabilidad en las lesiones neoplsicas perifricas de cualquier tamao, pero tiene mayor tasa de complicaciones que la broncoscopia (fundamentalmente neumotrax). Sin embargo, dado que no evita la necesidad de realizar una broncoscopia previa a la reseccin de un ndulo maligno para valorar el rbol bronquial en busca de afectacin endobronquial o lesiones sincrnicas endobronquiales, consideramos que la primera aproximacin Los tumores endoscpicamente no visibles suelen prediagnstica de ndulos o masas perifricas debe ser la sentarse en la radiografa de trax como lesiones perifribroncoscopia para la obtencin de muestras cito-histolgicas bajo control fluoroscpico. TABLA II. SENSIBILIDAD DE LOS PROCEDIMIENTOS DIAGNSTICOS BRONCOSCPICOS Esta exploracin puede adems asoPARA CNCER DE PULMN CENTRAL* ciarse a la PTB para su estadificacin ganglionar, especialmente si existen Sensibilidad anormalidades mediastnicas (5). Todos los mtodos Nmero de estudios analizados Nmero de pacientes 14 Biopsia bronquial 20 Cepillado bronquial 18 Lavado PTB/BTB En estas lesiones perifricas pueden utilizarse una o varias de las siguientes tcnicas broncoscpicas: biopsia transbronquial (BTB), PTB, cepillado bronquial, lavado bronquial o lavado broncoalveolar. La tcnica ms til en estas lesiones es la BTB, pues permite obtener muestras histolgicas de lesiones perifricas. La mayor rentabilidad y seguridad de la BTB se obtiene cuando se utiliza bajo control fluoroscpi-
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Modificado de cita 3. Metanlisis sobre 30 estudios de 4.136 pacientes con enfermedad central.
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La combinacin de las distintas tcnicas fibrobroncoscpicas en el diagSensibilidad nstico de tumores perifricos obtiene una sensibilidad global del 69% Todos BTB Cepillado LBA PTB (4), aunque depende de distintos faclos mtodos bronquial tores propios del tumor (tamao, Nmero naturaleza benigna o maligna, aspecde estudios 12 18 15 13 5 to de los bordes, localizacin y relaanalizados cin del tumor con la va area o preNmero sencia del signo del bronquio positivo de pacientes 1470 2519 1646 2268 793 en la TAC) y de las condiciones en las que se realiza la broncoscopia (fluo0,69 0,46 0,52 0,43 0,67 roscopia, experiencia del endoscopista, tolerancia del paciente, presencia Modificado de cita 3. Metanlisis sobre 19 estudios de 4.136 pacientes con de cito-patlogo, tcnicas utilizadas y enfermedad perifrica. combinacin de stas) (5,11). As, en lesiones mayores de 2 cm. la sensibilidad es del 62% mientras en lesiones co (figura 3) y se recogen al menos seis muestras de menores de 2 cm. es del 33% (1). biopsia (9). En los casos en los que no es posible diagnosticar la La fluoroscopia permite realizar la BTB con mayor efilesin con las tcnicas referidas, y ante la ausencia de cacia y seguridad, teniendo en todo momento el control algn foco metasttico ms fcilmente accesible, ser de la localizacin de la pinza y su apertura, y en defininecesario realizar, si se mantiene una alta sospecha de tiva mejorando la rentabilidad diagnstica y minimizanCP, los procedimientos quirrgicos habituales como la do la posibilidad de neumotrax. La fluoroscopia tammediastinoscopia, mediastinotoma, toracoscopia o bin es til para la evaluacin post-BTB de la eventuatoracotoma. lidad de un neumotrax. La BTB es una tcnica que requiere un mayor grado de entrenamiento y la disponibilidad de un instrumental accesorio (fluoroscopia). Su principal dificultad estriba en la adecuada localizacin de la lesin, especialmente si esta es pequea, y en la aplicacin de las medidas de seguridad para evitar complicaciones. Las nicas contraindicaciones absolutas de la BTB son la falta de consentimiento del paciente o sus familiares y la falta de disponibilidad de personal con experiencia o del utillaje necesario. Como en todo procedimiento mdico invasivo, la mayora de las contraindicaciones para la BTB son relativas, y debe valorarse en cada paciente el balance riesgo-beneficio de la tcnica. Lo ms importante es reconocer las situaciones relacionadas con un mayor riesgo, que son: Falta de colaboracin por parte del paciente, uremia, hipertensin arterial pulmonar y obstruccin de vena cava superior o ditesis hemorrgica. Las complicaciones principales de la BTB son el neumotrax y la hemorragia. El neumotrax ocurre en menos del 1% de los casos si se realiza bajo control fluoroscpico, y la hemorragia en menos del 2% (10). Las mayores hemorragias ocurren en pacientes con plaquetopenia inferior a 50.000/ l, uremia mayor de 30 mg/dl o creatinina por encima de 3 mg/dl. La PTB es una alternativa a la BTB en el diagnstico de lesiones perifricas (ndulos o masas) de difcil acceso con las pinzas o cepillos, pues la aguja puede penetrar en el ndulo a travs de un bronquio estenosado (5).
TABLA III. SENSIBILIDAD DE LOS PROCEDIMIENTOS DIAGNSTICOS BRONCOSCPICOS PARA CNCER DE PULMN PERIFRICO*
La broncoscopia en la valoracin de la resecabilidad del cncer de pulmn no microctico (CPNM).

En la exploracin broncoscpica diagnstica del CPNM pueden ya encontrarse datos de irresecabilidad como es una afectacin del nervio recurrente secundaria al tumor, demostrable por la visin de una parlisis recurrencial, una invasin traqueal extensa o de la carina traqueal o de los 2 cm. proximales del bronquio principal (12). Adems la broncoscopia puede informar de la presencia de afectacin de los ganglios mediastnicos mediante la toma de muestras a travs de la PTB. Como se ha mencionado anteriormente, la PTB es una tcnica til para el diagnstico de lesiones endobronquiales y lesiones pulmonares perifricas, como alternativa a la biopsia bronquial y BTB respectivamente. Adems la PTB es una tcnica ya establecida para obtener muestras de adenopatas o masas mediastnicas o hiliares. La tcnica consiste en la puncin-aspiracin sobre la pared traqueal o bronquial adyacente a la lesin mediastnica. El catter-aguja es introducido a travs del canal de trabajo de un FB, y para la localizacin del punto de puncin la zona de puncin se toma como referencia las estructuras reconocibles en la visin broncoscpica y en la TAC (carina, origen de los bronquios lobares y bronquio intermediario) (5). El calibre de las agujas disponibles oscila entre 18 y 23 gauges (ga). Las agujas de 18 ga y 19 ga permiten
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TABLA IV. Accesibilidad a las regiones ganglionares mediastnicas a travs del la puncin transbronquial y de la puncin transesofgica.
Regiones ganglionares mediastnicas* 1. Ganglios mediastnicos ms altos 2. Paratraqueales Superiores 3. Prevasculares y retrotraqueales
Puncin transbronquial
Puncin transesofgica
Accesibles
No
Accesibles
No
Accesibles los retrotraqueales, no los prevasculares. Accesibles
No
lbulo superior derecho y los signos de compresin por crecimiento ganglionar, ensanchamiento o enrojecimiento de la carina (5). Un meta-anlisis recientemente publicado (14) informa que la sensibilidad de la PTB en identificacin de metstasis ganglionares del CPNM vara entre 39% y 78% y la especificidad entre 95% y 99%, dependiendo especialmente de los mtodos de estudio utilizados y de la poblacin estudiada. As, aunque la especificidad de la PTB es alta, en poblaciones con una baja prevalencia de metstasis mediastnicas, la sensibilidad es baja. Teniendo en cuenta la posibilidad de falsos negativos, una PTB negativa no excluye la afectacin neoplsica de un ganglio, y en estos casos se recomienda continuar con una estadificacin quirrgica del mediastino. La amplia experiencia existente con la PTB ha demostrado que es una tcnica segura. Tras la puncin suele presentarse un mnimo sangrado en el punto de puncin, pero es rara la hemorragia significativa incluso tras una puncin vascular. El neumotrax es raro y suele relacionarse con punciones en la cara postero-lateral de la trquea. Se ha descrito raras complicaciones como neumomediastino, hemomediastino, pericarditis bacteriana o bacteriemia.
4. Paratraqueales inferiores
Accesibles (especialmente la del lado izquierdo) Accesibles
5. Subarticos (ventana aorto-pulmonar) 6. Paraarticos (aorta ascendente o frnica)
No
No
No
Ultrasonografa endobronquial (USEB)

La visin que obtenemos a travs de un broncoscopio est limitada a la luz y la superficie de la va area. Las lesiones que afectan a la pared de la va area o se encuentran por fuera de esta slo son sospechadas por signos indirectos. La incorporacin de los ultrasonidos a la broncoscopia ha permitido expandir la visin de la broncoscopia. La USEB puede realizarse usando una sonda radial insertada a travs del canal de trabajo del BF, o usando un ecobroncoscopio sectorial que tiene incorporada una sonda convexa de ultrasonidos en su punta. La sonda radial de ecografa endobronquial dispone de un transductor rotatorio miniaturizado que emite un haz de ultrasonidos de 360 en frecuencias de 12-20 MHz y que se introduce a travs del canal de trabajo del broncoscopio. La sonda dispone de un baln en su extremo distal, que es inflado con agua, actuando de mecanismo de contacto entre la sonda y la pared de la va area. No es necesario inflar el baln cuando la sonda es localizada en bronquios perifricos de 2-3 mm de dimetro. Estas sondas permiten la obtencin de una imagen de 360 de la va area y de las estructuras parabronquiales o paratraqueales. De esta forma pueden localizarse zonas patolgicas para ser diagnosticadas mediante una PTB. A pesar de conseguirse una mejor localizacin del "rea diana" con la USEB, la puncin sigue siendo "ciega". Recientemente se ha desarrollado un ecobroncoscopio con un transductor de ultrasonidos con una frecuencia de 5-7,5 MHz integrado en su punta. El transductor
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7. Subcarinales 8. Paraesofgicos
Accesibles Solo si estn muy agrandados. No
Accesibles Accesibles
9. Ligamento pulmonar
Accesibles
(*) Clasificacin de Mountain y Dresler 1997
obtener muestras histolgicas. Esta tcnica permite obtener muestras de las regiones paratraqueales superiores e inferiores (regiones 2 y 4), prevasculares y retrotraqueales (regin 3), subcarinales (regin 7), hiliares (regin 10) y ganglios interlobares (regin 11), algunas de ellas no alcanzables por mediastinoscopia (5) (tabla IV). La rentabilidad diagnstica de la PTB en la estadificacin mediastnica del CPNM es dependiente de las caractersticas del ganglio (tamao, localizacin, grado de necrosis y de invasin tumoral) y de la experiencia del endoscopista y del patlogo. La presencia de un cito-patlogo en la sala de broncoscopia que informe de la calidad de la muestra en el momento de realizar la puncin aumenta la rentabilidad (13). Se asocia con una mayor rentabilidad de la PTB la observacin de adenopatas mediastnicas aumentadas en la TAC, los tumores visibles endoscpicamente o localizados en el
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emite un haz de ultrasonidos de 50 o 90 y la imagen ultrasnica puede visualizarse junto a la imagen broncoscpica en un mismo monitor. Un modo doppler color ayuda a localizar vasos sanguneos. El ecobroncoscopio cuenta con un canal de trabajo independiente que permite realizar una PTB "en tiempo real" bajo monitorizacin ultrasnica y visin directa de la imagen endoscpica (USEB-PAAF) (15,16). Mediante la USEB puede realizarse una evaluacin del grado de invasin tumoral de la pared bronquial, una estadificacin mediastnica basada en las imgenes ultrasnicas, y una estadificacin ganglionar a travs de la puncin transbronquial realizada tras la localizacin de la lesin mediante USEB, o bajo visin ultrasnica "en tiempo real" (USEB-PAAF). La localizacin previa de la lesin mediante USEB mejora significativamente la sensibilidad de la PTB en todas las regiones mediastnicas (84% vs 58%) excepto en la regin subcarinal (86% vs 74%) (17). La PTB bajo control ultrasnico "en tiempo real" (USEB-PAAF) tambin mejora la sensibilidad de la PTB bajo control ultrasnico secuencial (18). Aunque la experiencia an es limitada, la USEB-PAAF supone un gran avance en la estadificacin mediastnica del CP.
una puncin aspirativa con aguja fina "en tiempo real" guiada por USET (USET-PAAF), obteniendo muestras citolgicas del mediastino (19). La USET permite valorar la afectacin tumoral de las estructuras mediastnicas (T4), aunque su mayor utilidad se centra en la estadificacin ganglionar mediastnica del CPNM pues puede visualizarse y tomar muestras de ganglios linfticos de regiones que son inaccesibles o difciles de acceder mediante una mediastinoscopia. Las regiones ganglionares accesibles a la puncin a travs del esfago son fundamentalmente la subcarinal (regin 7), paraesofgica (regin 8), ligamento pulmonar (regin 9), ventana aorto-pulmonar (regin 5) y paratraqueal baja izquierda (regin 4L) (tabla IV). Las dos tcnicas referidas, la USEB y la USET con su correspondiente capacidad para realizar una PAAF mediastnica, pueden realizarse en rgimen ambulatorio y bajo anestesia local o sedacin y suponen una menor morbilidad y menor coste que las tcnicas quirrgicas. Las dos tcnicas utilizan la misma tecnologa y son complementarias ya que cada una de ellas permite un acceso a distintas regiones ganglionares (20). La combinacin de ambas tcnicas permite una completa estadificacin mediastnica del CP, pueden evitar tcnicas quirrgicas y pueden aumentar la seguridad en esta estadificacin. Su papel en la estadificacin mediastnica del CP debe ser integrado dentro de un protocolo diagnstico-teraputico ya que estas nuevas tcnicas pueden complementar las tcnicas existentes (12).
Ultrasonografa endoscpica transesofgica (USET)

Esta tcnica, utilizada inicialmente para el estudio de neoplsicas digestivas y de lesiones pancreticas, ha sido aplicada al estudio de lesiones mediastnicas adyacentes al esfago, y por tanto se ha incorporado a la estadificacin mediastnica del CPNM. La USET se realiza utilizando la tcnica habitual para la endoscopia digestiva alta, bajo sedacin consciente, pudiendo estudiar el mediastino medio y posterior a travs del esfago. Con los nuevos ecoendoscopios puede realizarse FIGURA 3. Biopsia transbronquial de un ndulo pulmonar solitario con control fluoroscpico.
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Nuevas perspectivas.
Sistema de navegacin electromagntica. Una nueva tecnologa, el sistema de navegacin electromagntica, basado en la broncoscopia virtual y TAC tridimensional en tiempo-real, puede ayudar a la localizacin y acceso de pinzas o agujas de puncin de lesiones perifricas pulmonares y por tanto mejorar la rentabilidad de la broncoscopia (21). Otras tcnicas que pueden ayudar a la accesibilidad de las tcnicas broncoscpicas son la TAC fluoroscopia y la broncoscopia virtual. Broncoscopia autofluorescente. La broncoscopia autoflorescente se ha establecido ya como una tcnica til como gua para biopsia endobronquial en la localizacin de neoplasias endobronquiales. La fluorescencia es un fenmeno fsico, una forma de luminiscencia o emisin de luz "fra". Cuando una luz monocromtica de una determinada longitud de onda ilumina la superficie bronquial, los cromforos subepiteliales son estimulados a emitir luz de una mayor longitud de onda. La autofluorescencia de los tejidos no es visible debido a su pequea intensidad; sin embargo mediante una instrumentacin adecuada esta puede ser visualizada. La intensidad de esta autofluorescencia difiere significativamente entre tejidos normales y neoplsicos, y esta diferencia pue-
de ser utilizada para aumentar la capacidad de localizar reas de neoplasias intraepiteliales en el rbol bronquial. Sin embargo la indicacin precisa de la broncoscopia autofluorescente en la deteccin del CP est an por definir (22). Caracterizacin biolgica del CP El anlisis de los patrones de expresin gnica del CP puede ser de gran utilidad en un futuro para conseguir mejorar los actuales sistemas de clasificacin y estadificacin del tumor e individualizar ms oportunamente la estrategia teraputica de cada paciente. Para el anlisis de los perfiles de expresin gentica de un tumor es necesaria la obtencin de una muestra cito-histolgica adecuada, por ello las tcnicas broncoscpicas pueden tener un nuevo papel en el estudio del CP (23,24).
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CUESTIONARIO
1.- Cul de estas lesiones radiolgicas se relacionara con la presencia de un tumor visible en la broncoscopia? a) Atelectasia. b) Aumento hiliar. c) Masa hiliar. d) Infiltrado alveolar. e) A, B y C son correctas. 2.- Ante el hallazgo broncoscpico de una lesin endobronquial en forma de edema de la mucosa, Cul de estas tcnicas broncoscpicas estara indicada para la obtencin de muestras cito-histolgicas? a) Biopsia transbronquial b) Biopsia bronquial c) Puncin transbronquial d) Biopsia bronquial o puncin transbronquial e) Todas son correctas 3.- Ante la presencia de una lesin endobronquial sugerente de neoplasia, la puncin transbronquial sera una alternativa a la biopsia bronquial. a) En tumores potencialmente sangrantes. b) En tumores con gran cantidad de necrosis. c) En tumores que no han sido diagnosticados con biopsia bronquial. d) En tumores con aspecto de infiltracin submucosa. e) Todas son ciertas. 4.- Cul sera la primera tcnica diagnstica ms adecuada para el diagnstico cito-histolgico de un ndulo pulmonar solitario de menos de 2 cm. de dimetro? a) Broncoscopia y biopsia transbronquial b) Puncin transtorcica c) Toracotoma d) Depender de la experiencia de la persona que vaya a realizar las tcnicas, disponibilidad del instrumental y localizacin de la lesin. e) Ninguna es correcta. 5. El signo del bronquio positivo: a) Significa que un bronquio est estenosado por infiltracin tumoral b) Es la presencia en la TAC de un bronquio que se dirige a una lesin perifrica c) Se relaciona con una mayor rentabilidad de la BTB d) Es una indicacin de realizar una puncin transbronquial. e) B y C son correctas. 6. La PTB no puede acceder a las siguientes regiones ganglionares a) Paratraqueal inferior izquierda. b) Paratraqueal inferior derecha. c) Subcarinal. d) Ligamento pulmonar. e) Retrotraqueales. 7. Son regiones ganglionares mediastnicas accesibles mediante puncin con aguja fina bajo control de ultrasonografa endoscpica transesofgica (USET-PAAF): a) Ligamento pulmonar (regin 9), b) Hiliares (10). c) Paratraqueal alta (2). d) Retrotraqueales (3). e) Ninguna es correcta.
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8. Con qu calibre de agujas de puncin transbronquial pueden obtenerse muestras histolgicas? a) 23 ga. b) 20 ga. c) 18 ga. d) 6 ga. e) Todas son correctas. 9. La localizacin previa de la lesin mediastnica mediante ultrasonografa. Mejora la sensibilidad de la PTB? a) S, en todas las regiones ganglionares b) S en todas las regiones mediastnicas excepto en la subcarinal c) S, todas las regiones mediastnicas excepto en las paraesofgicas d) No. La ultrasonografa slo es til para la puncin transesofgica. e) La aumenta pero de forma no significativa. 10. Teniendo en cuenta las regiones ganglionares accesibles a la PTB y a la USET-PAAF, Cul consideras que es la prueba "gold standard" en la estadificacin mediastnica del CPNM? a) La mediastinoscopia, pues puede acceder a regiones ganglionares que no acceden las tcnicas de puncin. b) Las tcnicas de puncin pues puede acceder a regiones ganglionares que no acceden la mediastinoscopia. c) La asociacin secuencial de las tcnicas de puncin y la mediastinoscopia. d) La Tomografa por Emisin de Positrones e) No existe una prueba "gold standard" para la estadificacin mediastnica del CPNM.
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Respuestas fascculo 1, captulo II (Diagnstico del Cncer de Pulmn. Tcnicas Broncoscpicas. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Captulo III
ANLISIS DEL ESPUTO Y DEL SUERO
Antoni Rosell Gratacs
Servicio de Neumologa Hospital de Bellvitge (Barcelona)
Pablo Daz Jimnez

Ignacio Martnez Ballarn

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Correrspondencia: Dr. Antoni Rosell Hospital Universitari de Bellvitge Servei de Pneumologia Feixa Llarga s/n 08907 Hospitalet del Llobregat Telf.: 93.260.75.00 E-mail: 25081arg@comb.es; arosell@csub.scs.es
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ANLISIS DEL ESPUTO Y DEL SUERO

Resumen
La citologa de esputo sigue siendo la prueba diagnstica menos invasiva para el diagnstico del cncer de pulmn; sin embargo, la facilidad para la realizacin de la broncoscopia flexible ha relegado el papel diagnstico del esputo para aquellos casos en los que la exploracin endoscpica resulta inapropiada. La utilidad clnica del anlisis del esputo pudiera relanzarse en caso de que los nuevos programas de cribaje y estratificacin de riesgo para cncer de pulmn resultaran efectivos, aadiendo al estudio citolgico, marcadores de dao gentico como la aneuplodia del ADN por citometra, la metilacin aberrante o los anticuerpos anti hnRNP B1/A2. El diagnstico por biomarcadores en suero constituyen uno de los objetivos ms apreciados de la investigacin oncolgica. La deteccin por inmunoanlisis de protenas individuales del tumor presenta marcadas limitaciones en sensibilidad y especificidad. La sensibilidad podra incrementarse con la combinacin de ProGRP con NSE en el carcinoma pulmonar de clula pequea (88%) y CYFRA 21-1 con CEA en el carcinoma pumonar de clula no pequea (82%). Sin embargo, las nuevas tecnologas que permiten el anlisis mltiple y simultneo del proteoma del suero, estn aportando nuevos marcadores con gran potencial discriminante.
gramas de cribaje y estratificacin de riesgo para cncer de pulmn resultaran efectivos. Mientras que la citologa de esputo como prueba diagnstica est sumida en un progresivo declive, los marcadores sricos diagnsticos de cncer de pulmn. Sin embargo, hoy en da an no disponen de suficiente robustez y validacin.
1. Anlisis de esputo
El esputo es una valiosa muestra representativa del rbol traqueobronquial. La citologa convencional sigue siendo la principal fuente de informacin proporcionada por el esputo, aunque actualmente la aplicacin de marcadores de dao gentico, como la metilacin aberrante de ciertos oncogenes, ofrecen nuevas e interesantes lneas de investigacin.
1.1 Citologa
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Diagnstico del cncer de pulmn. Anlisis del esputo y del suero - Introduccin
El estudio diagnstico del cncer de pulmn se inicia en base a un hallazgo radiolgico la mayora de ocasiones acompaado de sntomas originados por los efectos locales o sistmicos del tumor. La estrategia diagnstica depende del tamao y localizacin del tumor primario, la presencia de metstasis, la situacin clnica del paciente y del plan teraputico inicial. La citologa de esputo sigue siendo la prueba diagnstica menos invasiva; sin embargo, la facilidad para la realizacin de la broncoscopia flexible ha relegado el papel diagnstico del esputo para aquellos casos en los que la exploracin endoscpica resulta inapropiada. Su utilidad clnica pudiera relanzarse en caso de que los nuevos pro-
La sensibilidad y especificidad de la citologa de esputo son difciles de definir en base a la gran variabilidad metodolgica de los estudios realizados. Se contemplan variables tcnicas como el nmero o representatividad de muestras, o bien variables clnicas como la prevalencia de cncer en la muestra estudiada, o el tamao y localizacin del tumor (central versus perifrico). En un anlisis conjunto de 16 artculos con un total de 28.477 pacientes estudiados, Schreiber (1) muestra que la sensibilidad vara entre 0,42 y 0,97 y la especificidad vara entre 0,68 y 1; ofreciendo una sensibilidad global de 0,66 y una especificidad global del 0,99. En esta compilacin, la citologa de esputo presenta una proporcin de falsos
Figura 1. Citometra cuantificada automatizada
Tabla I. Sensibilidad de marcadores en plasma (13)
Pro GRP (Gastrin-releasing peptide) NSE (neuron-specific enolase) CEA (carcinoembrionary antigen) CYFRA 21-1 (fragmento de la subunidad citoqueratina 19) SCC-Ag (squamos cell carcinoma antigen)
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positivos de un 9% y de falsos negativos en un 6% de los casos. Sin embargo, en una seleccin de 8 estudios con un total de 2.455 pacientes en los que se combinan citologa de esputo y posteriormente broncoscopia, se determina que la sensibilidad global del esputo es de tan slo 0,22. En pases desarrollados, el papel de la citologa quedara relegado a aquellos pacientes con alta sospecha de malignidad pero en los que la broncoscopia estuviese contraindicada. En estos casos es necesaria la toma de hasta 5 muestras para descartar con seguridad la presencia de cncer (2). Si la muestra resulta inadecuada, el esputo inducido con suero salino hipertnico ha demostrado incrementar la sensibilidad (3). Los alentadores resultados prelimares sobre el UPF inhalado (uridine 5-triphosphate), un estimulador de los receptores epiteliales P2Y2, no han podido demostrarse tras un estudio aleatorizado a doble ciego (4) . El diagnstico de cncer preinvasivo central en pacientes de riesgo requiere la realizacin de una broncoscopia con autofluorescencia. Una forma de seleccionar a los candidatos puede ser la deteccin de displasia en esputo en base a los riesgos ajustados obtenidos por el grupo de la Universidad del Colorado. El odds ratio (OR) es de 1,10 para atipia leve; 1,68 para atpia moderada y 31,4 para atpia severa o carcinoma in situ. Actualmente el diagnstico de lesiones preneoplsicas slo se contempla en estudios de investigacin.
muestras para otras tcnicas (biologa molecular, inmunohistoquCPCNP CPCP mica). Este sistema comercialiN=187 N=66 zado como ThinPrep, se introdujo para el anlisis de las mues30% 73% tras ginecolgicas pero actualmente est expandindose para todo tipos de muestras biolgicas. 22,52% 64% A nivel respiratorio, Rana et al (6) describen en el nico estudio comparativo entre citologa con55,6% 53% vencional y citologa en fase lquida, un incremento del nmero de diagnsticos de malignidad (de 29 65,2% 46% a 31), una reduccin de las muestras no satisfactorias (de 12 a 10) y una reduccin en el tiempo has26,7% 4,5% ta el informe final (3h versus 5h). El coste del material fungible es casi el doble, con lo que el balance final coste efectividad en muestras respiratorias an debe demostrarse.
1.2 Marcadores de dao gentico
Existen diversas tcnicas analticas aplicables en el esputo para determinar el dao gentico que se produce durante la carcinognesis. Aunque su principal objetivo es estratificar el riesgo y poder detectar de forma anticipada los sujetos que desarrollaran un cncer de pulmn, algunos autores han aplicado estrategias para poder diagnosticar la neoplasia en fases iniciales. Su determinacin, sin embargo, no excluye la tipificacin final anatomopatolgica convencional para poder establecer un diagnstico, pronstico y tratamiento segn normativas.
1.2.1 Anlisis de la imagen nuclear: citometra
La citologa en fase lquida
La recogida de muestras en medio lquido y su ulterior procesamiento automatizado para proveer una monocapa celular permite reducir ostensiblemente los casos subptimos (grumos, sangre, moco, desecacin), aumentar la cantidad de clulas recuperadas para el anlisis (en escobillados y punciones), incrementar la sensibilidad diagnstica al mejorar el detalle nuclear y la arquitectura celular, y finalmente permite reutilizar las
El anlisis pluridimensional asistido por ordenador del ADN teido con la reaccin de Feulgen-Thionin, permite una aproximacin global cualitativa y cuantitativa del contenido nuclear de ADN (Figura 1). Las aberraciones cromosmicas en nmero o estructura se reflejan de forma conjunta y visible denominndose "aneuploida del ADN". El grado de aneuploida del ADN permite diferenciar clulas normales de las neoplsicas/preneoplsicas. Los sistemas comercializados son automatizados y permiten una captura digital y posterior anlisis en 30 minutos. En el estudio de McWilliams (7), la presencia de aneuploida en esputo consigue discriminar el subgrupo de sujetos a los que se diagnostica posteriormente cncer de pulmn (13 sujetos vs 1 sujeto con esputo normal). El 28,5% correspondan a un estadio 0. En el estudio RIDTELC (8), de las 27 neoplasias diagnosticadas del grupo de 2461 voluntarios, 10 fueron diagnosticadas al detectarse aneuploda del ADN nuclear en esputo. El 14,8% correspondan a un estadio 0.
1.2.2 Metilacin
La metilacin es un evento epigentico (cambios en la expresin del gen sin alteracin en el ADN) por el cual
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pueden activarse oncogenes o inactivarse genes supresores. La unin de grupos metilo a la citosina conduce a un silenciamiento del gen. El grupo de Belinsky (9) determin que la metilacin de p16 y/o MGMT (O6methylguanine-DNA methyltransferase) se detectaba hasta 3 aos antes de la aparicin del tumor en la totalidad de los esputos de pacientes que desarrollaron carcinoma escamoso. Hirsch et al (10) en un estudio casocontrol evaluaron la metilacin de un panel de genes en una cohorte de pacientes con riesgo, concluyendo que la odds ratio (OR) era de 3,4 en caso de haber algn gen metilado. No existe en la literatura estudio alguno centrado en el diagnstico precoz en base a los hallazgos de metilacin aberrante en muestras de esputo.
bilidad y especificidad. Por ello, su utilidad radica fundamentalmente en el seguimiento del paciente que ha recibido tratamiento radical. Sin embargo, su positividad ante la sospecha de un proceso neoformativo puede ser de utilidad en la prctica clnica diaria. Se detalla en la tabla 1 la sensibilidad de cada marcador segn el grupo histolgico de un reciente estudio comparativo. Las combinaciones que aportan mayor sensibilidad son ProGRP con NSE en el CPCP (88%) y CYFRA 21-1 con CEA en el CPCNP (82%). Los niveles plasmsticos se relacionaron con tipo histolgico y la extensin, siendo el Pro GRP el marcador ms sensitivo para CPCP, el CEA para el adenocarcinoma y el CYFRA 21-1 para el carcinoma escamoso(13).
1.2.3 Inmunocitoqumica
La utilizacin del anticuerpo monoclonal contra la ribonucleoprotena heterogenea A2/B1 en muestras de esputo, demostr en una cohorte retrospectiva poder detectar aquellos sujetos que posteriormente desarrollaron cncer de pulmn hasta 48 meses antes (11). Sueoka et al(12) han confirmado su positividad en un subgrupo de pacientes con cncer oculto. Actualmente no existen publicaciones que valoren la hnRNP A2/B1 como factor determinante en la estrategia diagnstica del cncer inicial.
2.2 Protemica 2.2.1 Deteccin de perfiles por espectometra de masas (SELDI y MALDI)
El genoma humano est compuesto por ms de 30.000 genes, que codifican todas las protenas que se requieren para mantener las funciones bsicas de los organismos. La protemica es el sucesor natural de la genmica y su objetivo es identificar la estructura y funcin de 2. Anlisis del suero las protenas expresadas por el genoma dirigidas a las vas de regulacin de la funcin celular. Las protenas se regulan ms all del nivel del ADN y del ARN, a par2.1 Marcadores tumorales: Pro GRP, tir de distintos mecanismos como las interacciones protena-protena, activacin/degradacin, compartimenCEA, SCC-Ag, CYFRA 21-1 y NSE La deteccin por inmunoanlisis de protenas individuatacin o transporte. La comparacin de perfiles de proles del tumor presenta marcadas limitaciones en sensitenas en suero entre sujetos sanos y cncer debe permitir distinguir aquellos elementos que intervienen en procesos bioqumicos intermedios obligados. La electroforesis en gel ha dejado paso a nueva y potente metodologa como el SELDI-TOF-MS (surface enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry) o el MALDI-TOF-MS (matrix assisted laser desorption/onization time-of-flight mass spectrometry) que utiliza micromatrices multiprotenas (proteinchip microarrays) y complejos algoritmos bioinformticas discriminantes (14). Una de las mayores limitaciones es que se identifican picos que representan pptidos de una determinada relacin masa/carga elctrica que no corresponden a ninguna protena conocida (Figura 2). Por ejemplo, recientemente Yang et al (15) utilizando la matriz WCX2 en sueros Figura 2. Identificacin de protenas en suero de pacientes de 158 pacientes con cncer de con cncer de pulmn pulmn y 50 sujetos normales, han detectando 5 picos con masas
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cin de una sola (sensibilidad 0,82 y especificidad 0,83). No existi correlacin entre los niveles de anticuerpos contra dichas protenas y la histologa o estado del cncer.
2.3. Material gentico circulante

Se detecta ADN en plasma de sujetos normales, en enfermedades benignas y en cncer. Su origen es diverso: lisis y apoptosis de las propias clulas sanguneas o de clulas cancerosas circulantes, por necrosis tumoral directa y por liberacin activa desde el tumor. El ADN circula en sangre en varias formas: ADN libre, asociado a histonas formando complejos denominados nucleosomas, ligado a otras protenas plasmticas o bien como cuerpos apoptticos. En pacientes con cncer Figura 3. Niveles de ADN circulante en pacientes con cncer la cantidad y las caractersticas del ADN y controles son distintas. La cantidad inicial de ADN circulante no parece tener relacin con el tamao y estadio, y s con el estado de neoangiogneentre 2.000 y 12.000 Daltons que permiten clasificar sis tumoral. En pacientes con reseccin curativa se adecuadamente los pacientes con cncer con una senobjetiva un rpido descenso, mientras que en los sibilidad del 86,9% y una especificidad del 80% y un pacientes que presentan una mala evolucin los niveles valor predictivo positivo del 92,4%, sin poder especifide ADN no se modifican o incluso aumentan. Segn car a qu protenas corresponden y cual es su funcin. Sozzi et al (17), la mediana de ADN circulante analizado por PCR en pacientes con cncer de pulmn multiplica por 8 la de los pacientes sin cncer (Figura 3). 2.2.2 Deteccin por anticuerpos Con un punto de corte de 25 ng/ml es posible discriminar ambos grupos con una sensibilidad del 46% y una especificidad del 99%. Si se analiza como una variable circulantes contra protenas tumorales continua, el incremento de una unidad de ADN libre (ng/ml) representa un incremento de 21% de padecer especficas El sistema inmune responde frente a protenas sobreCPCNP. El ADN circulante tumoral posee las mismas expresadas o aberrantes del tumor sintetizando anticaractersticas que el ADN del tumor, como la presencia cuerpos que pueden detectarse en suero. De los ms de oncogenes especficos (18), mutaciones del k-ras, de 2000 anticuerpos descritos asociados a cncer, prdida de heterocigocidad (19) o la metilacin abemenos de 50 corresponden a CPCNP. Se han evaluado rrante de promotores de genes supresores (20). La distintos anticuerpos como marcadores independientes determinacin del origen del ADN circulante permite un de enfermedad hallndose en frecuencias distintas: anlisis ms exacto de su valor diagnstico. p53 (15-30%) , annexina I (30%), annexina II (33%), NY-ESO-1 L-myc (8%), C-myc (10%) y M2BP (30%). 2.3.2 ARN La utilizacin de un extensa batera de anticuerpos perExisten menos estudios enfocados a la deteccin del mite detectar nuevas protenas, y por ende marcadoARN extracelular circulante (21). En el estudio de res, expresados por el cncer de pulmn. Zhong y colaSueoka et al (22) no parecen detectarse diferencias en boradores (16) utilizan una archivo de virus bacterifael total de ARN libre circulante, aunque s a nivel cualigos modificados genticamente en su cpside con distativo. La protena hnRNP A2/B1 es el mayor compotintas secuencias de ADNc para detectar posibles antinente del complejo nuclear que regula la maduracin cuerpos contra protenas imputables al tumor. De las del ARN y est sobreexpresada en distintos tumores. 57 protenas detectadas por los fagos, 45 corresponden Es posible detectar el ARNm hnRNP A2/B1 en plasma y a protenas conocidas que cubren un amplio espectro suero de pacientes con cncer de pulmn en concende funciones, y de ellas, 5 protenas (HSP70, HSP90,p traciones significativamente ms altas que en sujetos 130, GAGE y BMI-1) se estudiaron por ELISA (enzymenormales (0,23 vs 0,99 pg/microg de ARN), establelinked immunosorbent assay). La combinacin de todas cindose el punto de corte a 0,7 pg/microgr de ARN). El ellas tuvo ms poder discriminante que la determina12% de sujetos normales presentan ARNm hnRNP
2.3.1 ADN
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mientras que en procesos benignos se detecta un 20,8% y en cncer de pulmn alcanza el 45,5%. No parece existir una correlacin con la estadificacin y s con el tipo histolgico, expresndose ms en el carcinoma escamoso.
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CUESTIONARIO
1. Qu combinacin de marcadores en plasma es ms sensible para detectar CPCP? a) ProGRP con NSE b) SCC con CEA c) CEA con NSE d) CYFRA 21-1 con SCC e) ProGRP con CYFRA 21-1 2. En relacin a la tcnica MADLI- TOF o la SELDI-TOF, seale la correcta: a) Permite aislar el material gentico daado circulante en plasma b) Es una tcnica basada en la espectrometra de masas para la deteccin simultnea de un gran nmero de protenas c) Cuantifica el ARN libre circulante d) Cuantifica el ADN libre circulante e) La tcnica detecta los polimorfismos ms frecuentes 3. En qu situaciones es posible aislar ADN o ARN extracelular circulante en plasma? a) En sujetos normales b) En pacientes con enfermedades infecciosas c) En pacientes con neoplasias benignas d) En pacientes con neoplasia maligna e) Todas son correctas 4. Cuntos anticuerpos contra protenas especficas tumorales se han aislado en CPCNP? a) Ms de 2.000 b) Entre 1000 y 2.000 c) Entre 500 y 1.000 d) Entre 200 y 500 e) Menos de 200
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5. Seale la respuesta errnea en referencia a la citologa de esputo: a) En estudios con correlacin broncoscpica la sensibilidad global es de tan slo 0,22 b) El esputo inducido con suero hipertnico aumenta el nmero de muestras ptimas. c) La inhalacin de UPF aumenta el nmero de muestras ptimas. d) Su principal indicacin es el abordaje diagnstico en pacientes en los que la broncoscopia est contraindicada. e) Para asegurar negatividad deben conseguirse hasta 5 muestras. 6. Seale la respuesta falsa en relacin con la citologa en fase lquida (ThinPrep): a) Obtiene una monocapa celular b) Mejora el nmero de muestras no ptimas para el anlisis citolgico c) Permite reutilizar las muestras para otras tcnicas d) Su sensibilidad en muestras respiratorias es casi el doble que la citologa convencional e) El coste del material fungible es casi el doble 7. Qu caracterstica no es propia del anlisis de la imagen nuclear (citometra)? a) Requiere la tincin especfica de ADN (Feulgen-Thionin) b) Realiza un anlisis de mltiples caractersticas pticas de la cromatina c) Permite obtener una aproximacin de la aneuploida cromosmica d) Detalla las delecciones cromosmicas ms relevantes e) Es automatizado.
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8. La metilacin aberrante de promotores de un panel de genes en esputo indic un incremento del riesgo de padecer neoplasia de pulmn de: a) OR 2,6 b) OR 1,8 c) OR 3,4 d) OR 8,1 e) OR 4,3 9. Indique la errnea en relacin al ADN circulante: a) Procede exclusivamente del tumor b) Est incrementado en pacientes con cncer de pulmn, siendo el riesgo incremental en relacin a su concentracin c) En los pacientes tratados con ciruga curativa, los niveles se reducen d) El ADN circulante tumoral presenta el mismo perfil de defectos genticos que el tumor e) Su concentracin se relaciona sobretodo con el grado de neoangiognesis del tumor. 10. Qu aseveracin es falsa en relacin a la aplicacin de tcnicas de micromatrices multiproteinas en el anlisis del proteoma del suero de pacientes con cncer de pulmn? a) Permite un anlisis exhaustivo en poco tiempo y pocas muestras b) La espectrometra de masas por MALDI-TOF o SELDI-TOF son las tcnicas de referencia c) Todas las protenas aisladas son identificadas y su funcin conocida d) Puede ofrecer resultados que generen ms hiptesis que conclusiones e) La gran cantidad de informacin obtenida precisa de complejos sistemas bioinformticos discriminantes.
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Respuestas fascculo 1, captulo III (Anlisis del esputo y del suero. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Captulo IV
PUNCIN, BIOPSIA O PUNCIN BIOPSIA DEL TUMOR O DE SUS METSTASIS
Jos Belda Sanchis
Jefe de Servicio de Ciruga Torcica. Hospital Mutua de Terrasa Plaza Dr. Robert 5, 08221. Terrasa (Barcelona) Telfono: 937365050 Direccin electrnica: 27685jbs@comb.es
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Correspondencia: Jos Belda Sanchis Jefe de Servicio de Ciruga Torcica. Hospital Mutua de Terrasa Plaza Dr. Robert 5, 08221. Terrasa (Barcelona) Telfono: 937365050 Direccin electrnica: 27685jbs@comb.es
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PUNCIN, BIOPSIA O PUNCIN BIOPSIA DEL TUMOR O DE SUS METSTASIS

Resumen
La puncin transtorcica con aguja es la tcnica invasiva no quirrgica de eleccin para el diagnstico citohistolgico de masas, ndulos o infiltrados pulmonares sospechosos de malignidad, particularmente en los casos en que no se obtiene el diagnstico por fibrobroncoscopia. Adems, est indicada para confirmar la existencia de metstasis pleurales y para la estadificacin de un carcinoma broncognico o neoplasia maligna de origen extratorcico mediante la puncin de adenopatas hiliares y mediastnicas. La mejora de las tcnicas de diagnstico citopatolgico y de los mtodos radiolgicos para guiar la puncin como la TAC, TAC-fluoroscopia y ecografa, han incrementado su rentabilidad diagnstica hasta el 75-95%, con una tasa de complicaciones baja y una excelente relacin coste-beneficio.
sos de la pleura) y para el estudio de extensin de un carcinoma broncognico o de una neoplasia maligna de origen extratorcico (PTA de adenopatas hiliares y mediastnicas). La PTA es la tcnica diagnstica de eleccin en pacientes en los que el tratamiento quirrgico no est indicado, bien por la extensin tumoral, bien por la comorbilidad o estado general del paciente. An hoy persiste el debate acerca de la indicacin de la PTA en pacientes con una lesin sospechosa de malignidad, candidatos a un tratamiento quirrgico. Mientras algunos autores realizan una PTA a casi todos los pacientes aunque la probabilidad de evitarles una toracotoma sea baja (5), otros defienden una indicacin ms selectiva argumentando que no modifica la indicacin quirrgica (6,7). Desde el punto de vista clnico y teraputico, una importante ventaja es la de proporcionar un diagnstico diferencial de certeza entre el carcinoma de clulas pequeas, el carcinoma de clulas no pequeas y los sndromes linfoproliferativos. Adems, la obtencin del diagnstico antes de la ciruga puede ser importante desde la perspectiva del enfermo.
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Introduccin
La puncin transtorcica con aguja (PTA) para el diagnstico del carcinoma broncognico (CBG) fue descrita por primera vez en 1886 por Menetrier (1). Las complicaciones relacionadas con el uso de agujas de gran calibre hicieron que no fuera una tcnica ampliamente aceptada hasta que en los aos 60 Dahlgren y Nordenstrom (2) introdujeron las agujas de pequeo calibre (18-22 gauge, 0,9-1,1 mm. de dimetro interno). La mejora de las tcnicas de diagnstico citopatolgico y de los mtodos radiolgicos para guiar la puncin (TAC, TAC fluoroscopia) han hecho de la PTA la tcnica invasiva no quirrgica de eleccin para el diagnstico del CBG, con una precisin diagnstica alta, una tasa de complicaciones baja (3) y una excelente relacin coste-beneficio principalmente por la reduccin del nmero de toracotomas y de la estancia hospitalaria (3,4).
Indicaciones
La PTA est indicada para el diagnstico citohistolgico de masas, ndulos o infiltrados pulmonares sospechosos de malignidad, para confirmar la existencia de metstasis pleurales (engrosamientos focales o difuFigura 1. Tumoracin pulmonar en hemitrax derecho de localizacin paramediastnica posteroinferior. Importante enfisema pulmonar con reas confluentes de destruccin de parnquima en ambos pulmones.
Un resultado negativo de la PTA (ausencia de clulas malignas) no debe alterar el manejo de estos pacientes, debindose realizar los procedimientos necesarios para obtener el diagnstico de cereteza de la lesin. Finalmente, en los casos en los que se obtiene un resultado especfico de benignidad, la PTA puede evitar ms procedimientos diagnsticos o la ciruga (8).
Tcnica de la puncin transtorcica con aguja Tcnicas de imagen para guiar la puncin
La fluoroscopia es la tcnica ms clsica para dirigir la PTA. Sus principales ventajas son la rapidez y la posibilidad de visualizar el avance de la aguja de puncin. La TAC es la tcnica ms utilizada actualmente. Aunque la puncin no se realiza bajo visin en tiempo real y requiere ms tiempo, tiene la ventaja de permitir seleccionar la trayectoria de puncin y evitar as atravesar en la medida de lo posible, bullas, reas de enfisema o vasos. Adems, la TAC permite seleccionar el lugar de puncin al diferenciar las reas de necrosis tumoral de las reas viables, mejorando as el rendimiento diagnstico de la tcnica (12). El desarrollo de la TAC-fluoroscopia o TAC en tiempo real, permite combinar las ventajas de ambas tcnicas y mejorar as la rentabilidad diagnstica. La PTA dirigida por ultrasonidos de lesiones de base pleural es una tcnica segura, rpida, que no irradia al paciente y que tiene una elevada precisin diagnstica (13-16). Algunos autores han encontrado que la PTA dirigida por ultrasonidos es la tcnica de mayor rentabilidad diagnstica en los grandes tumores necrticos (17). La seleccin de la tcnica de puncin depende fundamentalmente de la localizacin de la lesin, de la experiencia del radilogo y de los medios de que se dispone.
Contraindicaciones
Aunque no existen contraindicaciones absolutas, la presencia de uno o ms de los siguientes factores puede incrementar el riesgo de complicaciones potencialmente graves: alteraciones de la coagulacin de cualquier origen con recuento de plaquetas <100x109 /L o INR >1,4 (8,9), falta de colaboracin del paciente (incapacidad para realizar una apnea o colocarse en la posicin necesaria), neumonectoma previa, enfisema o bulla en el trayecto de la puncin, sospecha de malformacin arteriovenosa e hipertensin pulmonar. En la actualidad, las tcnicas de puncin en tiempo real (TAC-fluoroscopia o ecografa) pueden permitir la PTA en pacientes poco colaboradores en los que sera muy difcil la puncin guiada con tcnicas de imagen estticas. Limitar el nmero de pases de la aguja, utilizar agujas de reducido calibre (10), y seleccionar adecuadamente el trayecto de puncin (11) son medidas que pueden reducir el riesgo de neumotrax (Fig. 1 y 2). Corregir los trastornos de la coagulacin (transfusin de plaquetas, plasma o administracin de vitamina K) o suspender con antelacin suficiente los antiagregantes y anticoagulantes, son maniobras que pueden reducir el riesgo de hemorragias importantes.
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Agujas de puncin
Las agujas de PTA pueden dividirse en dos tipos, las que obtienen la muestra por corte y las que la obtienen por aspiracin. Las primeras proporcionan material para estudio histolgico y las segundas obtienen material para estudio citolgico. Las principales caractersticas de las agujas son su reducido dimetro para minimizar el riesgo de complicaciones, la ptima relacin entre el dimetro interno y externo para obtener la mayor muestra posible, su rigidez y su extremo, que debe estar muy afilado y ser duro para atravesar tejidos fibrosos o calcificados. La mayor parte de agujas tiene un calibre entre 20 y 25 gauge.
Mtodos de obtencin de la muestra

Figura 2. Puncin transtorcica de la tumoracin. En la imagen se observa la correcta posicin de la aguja en el interior de la tumoracin. Se ha seleccionado un trayecto de puncin extrapulmonar, paramediastnico para reducir el riesgo de neumotrax post-puncin. La tcnica de obtencin de la muestra vara segn el tipo de aguja utilizado. Existen fundamentalmente dos maneras de obtener la muestra de tejido. La primera utiliza una sola aguja con la que se realizan mltiples punciones percutneas para obtener mltiples muestras. La segunda utiliza dos agujas, una externa de
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Figura 3. Puncin transtorcica aspirativa de una masa pulmonar sospechosa de malignidad en lbulo pulmonar superior derecho. Se puede observar la correcta colocacin de la aguja de puncin. mayor calibre que se sita en el borde de la lesin que se pretende biopsiar, y otra que se introduce a travs de la anterior y mediante la que se realizan una o varias biopsias. En esta segunda tcnica se realiza una sola puncin percutnea. En ambos casos, la posicin del paciente depender de la localizacin de la lesin. La puncin percutnea se realiza sobre un campo estril. El trayecto de puncin debe infiltrarse con un anestsico local, teniendo la precaucin de no sobrepasar la pleura parietal. La aguja de puncin debe avanzar a travs de la pared torcica con el paciente en apnea. Cuando el estilete central de la aguja est en el borde de la lesin, se retira y se conecta una jeringa. Movimientos suaves de avance y retroceso de la aguja al tiempo que se aspira provocar el paso de material al interior de sta. A continuacin, la muestra se fija con alcohol en un porta para estudio citolgico si es un aspirado celular, o se sumerge en formol si es un fragmento de tejido para estudio histolgico. Algunos autores defienden que el procesamiento y anlisis inmediato de las muestras por un citopatlogo permite asegurar que la muestra es adecuada con el menor nmero de pases (18). Tras la biopsia debe realizarse una nueva TAC a nivel del lugar de puncin para descartar la presencia de un neumotrax.
monar obstructiva crnica (20), el incremento del nmero de pases (21), atravesar ms de una pleura visceral (22), la localizacin ms central de la lesin (23) y la edad, incrementan el riesgo de neumotrax post-puncin. El calibre mayor de la aguja no parece estar relacionado con la aparicin de un neumotrax tras la puncin (21). Como se ha comentado previamente, tras la biopsia debe realizarse una nueva TAC a nivel del lugar de puncin para descartar la presencia de un neumotrax (Fig. 3 y 4). Si no se ha producido ningn neumotrax o ste es mnimo, se traslada al paciente a una unidad de observacin durante unas horas. Transcurridas stas se le realiza una radiografa simple de trax y si es correcta se le da el alta. Debe instruirse al paciente acerca de la posibilidad de que aparezcan sntomas como disnea o dolor torcico en cuyo caso deber regresar al hospital. Esta manera de proceder se basa en el hecho demostrado de que la mayora de neumotrax se producen inmediatamente tras la puncin, siendo infrecuente la aparicin tarda de un neumotrax importante (24). Cuando el neumotrax es mayor del 30%, aumenta su tamao o produce disnea o dolor torcico, debe tratarse con un drenaje pleural. La incidencia de neumotrax post-puncin que requiere la colocacin de un drenaje pleural oscila entre el 1,6% y 17%. La hemorragia tras una puncin y su traduccin clnica ms habitual que es la hemoptisis se produce en el 5-
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Complicaciones
Las complicaciones ms frecuentes son el neumotrax y la hemoptisis. La incidencia de neumotrax tras una PTA oscila entre el 5-61% (19). La presencia de una enfermedad pul-
Figura 4. Neumotrax post-puncin.
10% de casos y suele ser de escasa cuanta y autolimitada. A pesar de ello, la hemorragia es la complicacin potencialmente ms grave y la primera causa de muerte tras una PTA (25). La hemoptisis masiva es extremadamente rara con las agujas de calibre 20 gauge o menor, habindose asociado con el uso de agujas de 18 gauge o mayor calibre con mecanismo de corte para la obtencin de la biopsia (26-28). Otras complicaciones mucho menos frecuentes son la embolia area (29,30), el implante tumoral a lo largo del trayecto de la aguja (31), el hemotrax, el empiema, el taponamiento cardiaco (32), la torsin lobar (33), la perforacin de una cavidad cardiaca (34) y la fstula broncopleural.
agujas de corte ha permitido mejorar esta concordancia diagnstica (43). Para los carcinomas de clulas pequeas, la correlacin diagnstica es muy alta (44), siendo menor para los diferentes subtipos de carcinomas de clula no pequea (45).
Resultados
La rentabilidad diagnstica de la PTA en pacientes con un CBG es del 75-95% (35), con una sensibilidad del 90-98%. La especificidad y valor predictivo positivo en estos pacientes son muy altos (un resultado falso positivo es extremadamente raro) (6). Los factores que influyen para la obtencin de un resultado de malignidad son: el calibre de la aguja, nmero de pases, tamao y localizacin de la lesin y la experiencia del radilogo que realiza la puncin. En los CBG de localizacin perifrica, la PTA mediante la tcnica de corte no parece tener ventajas sustanciales respecto a la PTA aspirativa. La mayor parte de autores recomiendan la realizacin de una PTA aspirativa como tcnica inicial de diagnstico en todos los casos en los que se sospecha un CBG y reservar la PTA con corte cuando el diagnstico con la PTA aspirativa no es concluyente o se precisa mayor cantidad de muestra (35,36). Un resultado negativo debe interpretarse con precaucin ya que puede ser consecuencia de la dificultad para obtener una muestra vlida. En estos pacientes deben realizarse nuevos procedimientos diagnsticos para la obtencin del diagnstico, especialmente si la lesin es sospechosa de malignidad. En pacientes seleccionados, afectos de un CBG, la precisin diagnstica de la puncin transtorcica de adenopatas mediastnicas con agujas de mayor longitud es del 84-100%, con una sensibilidad del 90-98% (37-40). En base a esta alta sensibilidad para el diagnstico de metstasis ganglionares hiliares y mediastnicas, algunos autores recomiendan la realizacin de la PTA como mtodo de diagnstico inicial en pacientes con adenopatas aumentadas de tamao y un CBG (37-40). Establecido el diagnstico de malignidad, la concordancia entre el diagnstico citolgico y el diagnstico histopatolgico final oscila entre el 60-90% (41,42). El mayor tamao de la muestra que se obtiene con las
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CUESTIONARIO
1. Ante un paciente con una masa pulmonar con criterios de malignidad en la TAC, una fibrobroncoscopia normal y una PTA negativa, una de las siguientes respuestas es correcta: a) Repetir la TAC transcurridos 3 meses para valorar el tiempo de duplicacin tumoral. b) Repetir la PTA hasta obtener un diagnstico especfico. c) Completar los estudios de operabilidad y resecabilidad y realizar una ciruga diagnstica y teraputica si es posible. d) Solicitar una resonancia magntica para caracterizar mejor la masa. e) Solicitar un estudio de marcadores tumorales. 2. Todas las siguientes son una contraindicacin relativa de la PTA excepto una: a) Recuento de plaquetas <100x109/L o INR>1,4. b) Falta de colaboracin del paciente. c) Presencia de necrosis en reas del tumor. d) Enfisema o bulla en el trayecto de la puncin. e) Sospecha de malformacin arteriovenosa. 3. Cual de las siguientes no es una tcnica til para guiar una PTA?: a) Resonancia magntica. b) Fluoroscopia. c) TAC-fluoroscopia. d) Ecografa. e) TAC. 4. Todas las siguientes excepto una incrementan el riesgo de neumotrax tras una PTA: a) La presencia de una enfermedad pulmonar obstructiva crnica. b) El incremento del nmero de pases de la aguja. c) Atravesar ms de una pleura visceral. d) La localizacin ms perifrica de la lesin. e) La edad. 5. Seale la respuesta incorrecta en relacin con el neumotrax tras una PTA: a) Generalmente aparece a las 12-24 horas tras la puncin. b) Si es pequeo y no produce clnica el tratamiento puede se conservador. c) Tiene una incidencia de 5-61% d) La presencia de una enfermedad pulmonar obstructiva crnica aumenta el riesgo de aparicin. e) La incidencia de neumotrax post-puncin que requiere la colocacin de un drenaje pleural oscila entre el 1,6% y 17%. 6. Seale la respuesta incorrecta en relacin con la hemorragia tras una PTA de una masa pulmonar: a) Se produce en el 5-10% de casos. b) Suele ser de escasa cuanta y autolimitada. c) Es la complicacin potencialmente ms grave y la primera causa de muerte tras una PTA. d) La hipertensin pulmonar incrementa el riesgo de aparicin. e) Su incidencia post-puncin no tiene relacin ni con el calibre de la aguja ni con el mecanismo de obtencin de la muestra. 7. En relacin con la rentabilidad diagnstica de la PTA todas son ciertas excepto: a) La rentabilidad diagnstica de la PTA en pacientes con un CBG es del 75-95% . b) La especificidad y valor predictivo positivo son muy altos. c) El calibre de la aguja, nmero de pases y el tamao y localizacin de la lesin influyen en el resultado de la PTA. d) En los CBG de localizacin perifrica, la PTA mediante la tcnica de corte tiene ventajas sustanciales respecto a la PTA aspirativa. e) Establecido el diagnstico de malignidad, la concordancia entre el diagnstico citolgico y el histopatolgico final es del 60-90%.
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8. Seale la respuesta falsa en relacin con la tcnica de la PTA de una tumoracin pulmonar: a) La posicin del paciente depende de la localizacin de la lesin. b) La puncin percutnea se realiza habitualmente con anestesia general. c) La aguja de puncin debe avanzar a travs de la pared torcica con el paciente en apnea. d) Cuando el estilete central de la aguja est en el borde de la lesin, se retira ste, se conecta la aguja a una jeringa y se realizan suaves movimientos de avance y retroceso al tiempo que se aspira. e) La muestra obtenida se fija inmediatamente en un portaobjetos para su estudio. 9. En un paciente con una tumoracin pulmonar, una de las siguientes sospechas diagnsticas no es una indicacin de una PTA: a) CBG de clulas grandes. b) Metstasis pulmonar. c) CBG de clulas pequeas. d) Quiste hidatdico. e) Tumor fibroso benigno de la pleura. 10. Todas las siguientes afirmaciones son ciertas excepto una: a) La sensibilidad de la PTA para el diagnstico del CBG es del 90-98%. b) La embolia gaseosa y el hemotrax tras una PTA de un tumor pulmonar son complicaciones raras. c) La correlacin diagnstica entre la PTA y el diagnstico definitivo es menor para los diferentes subtipos de carcinomas de clula no pequea que para los carcinomas de clulas pequeas. d) La ecografa es la tcnica de eleccin para guiar la PTA de tumores de localizacin ms central. e) La PTA es la tcnica diagnstica de eleccin en pacientes en los que el tratamiento quirrgico no est indicado bien por la extensin tumoral, bien por la comorbilidad o estado general del paciente.
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Respuestas fascculo 1, captulo IV (Puncion, Biopsia o Puncion Biopsia del Tumor o de sus Metstasis. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Captulo V
NORMAS CLASIFICATORIAS GENERALES PARA EL SISTEMA TNM ESTADOS
Jos L. Duque Medina
Hospital Universitario de Valladolid Avda. Ramn y Cajal 47003 Valladolid
Correspondencia: Jos L. Duque Medina Hospital Universitario de Valladolid Avda. Ramn y Cajal 47003 Valladolid Tel: 983 42 00 00 (Ext. 20271) Fax: 983 25 75 11 Correo electrnico: jduque@telefonica.net
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NORMAS CLASIFICATORIAS GENERALES PARA EL SISTEMA TNM ESTADOS

RESUMEN
Estadificar es cuantificar la extensin anatmica de la enfermedad neoplsica en un paciente, a fin de permitir la agrupacin de enfermos con caractersticas similares, y establecer para cada grupo unas perspectivas pronsticas y opciones teraputicas, as como comparar los resultados obtenidos para definir su validez. La clasificacin TNM es punto de referencia obligada, ya que integra una serie de parmetros anatmicos que son el elemento fundamental, aunque incompleto, que nos permite la consecucin de esos objetivos. La estadificacin es un proceso multidisciplinario en el que deben estar implicados diversos especialistas responsables del diagnostico y evaluacin ulterior de estos pacientes. Es cada da mas evidente la existencia de una gran variabilidad pronstica en algunos estados, debido a que esta clasificacin TNM es meramente anatmica y en la que la agresividad tumoral no est contemplada aunque si puede ser reflejo de ella; es por ello que cada da se estn considerando ms otros factores que, de forma independiente y sobre todo en estudios multivariantes, nos puedan ofrecer un mejor conocimiento de la supervivencia de estos enfermos. No obstante, en el momento actual permanece como el mejor predictor de la teraputica y pronstico en estos pacientes.
cer una valoracin conjunta de la situacin del tumor al diagnstico que fuera globalmente aceptada. Ello requiri inexcusablemente una clasificacin tumoral que, si bien fuese especfica de cada tumor concreto, fuera aplicable a cualquier localizacin; dinmica al poder ser complementada con informacin obtenida de la histologa y/o ciruga, y basada en el conocimiento profundo de la expresin y evolucin de las clulas cancergenas. Se han propuesto muchos sistemas para la clasificacin tumoral, apoyados en criterios anatmicos. Como elementos propios deberan considerar: 1 Lugar, tamao y nmero de tumores, 2 Afectacin adenoptica locorregional, 3 Existencia o no de metstasis, y 4 Tipo celular y grado de diferenciacin. El sistema de clasificacin TNM cumpla esos objetivos al ser una clasificacin basada en la extensin anatmica objetivada por medios clnicos y modificable en funcin las aportaciones histo y/o anatomopatolgicas. Por otro lado aport, como se esperaba, una serie de ventajas probadas como: - Ayudar en la decisin teraputica. - Permitir evaluar el pronstico. - Homogeneizar muestras que permitan estudios clnicos y de investigacin rentables. - Facilita el intercambio de informacin entre diferentes equipos para comparar resultados, homogeneizar tratamientos, contribuir a la investigacin continuada sobre el cncer y establecer nuevas guas de actuacin.
1. INTRODUCCIN
Hasta la segunda mitad del siglo XX, la teraputica antitumoral se centraba en bases empricas y la seleccin de tratamientos se realizaba ms por la experiencia prctica de sus efectos y toxicidad que por el conocimiento a priori de sus mecanismos. Sin embargo, en las ltimas dcadas del siglo pasado, los progresos en el campo del diagnstico y la teraputica han ido mejorando el conocimiento de esta enfermedad. Ulteriormente los avances en el campo de la biologa molecular y la gentica han permitido la aparicin de teraputicas basadas en la comprensin y anlisis de los procesos neoplsicos. La decisin de un consenso internacional que permitiese unificar decisiones teraputicas y establecer pronsticos fue esencial. Para ello fue imprescindible estable-
2. RECUERDO HISTRICO
La clasificacin TNM fue propuesta por primera vez por el francs Pierre Denoix1 entre 1943 y 1952, y, posteriormente fue elaborndose progresivamente por comits de expertos entre los que cabe destacar los formados por la Unin Internacional contra el Cancer (UICC) fundada en 1935 y los de la American Join Comit on Cancer (AJCC) a partir de 1959. En 1950, la UICC nombr un "Comit de Nomenclatura Tumoral y Estadstica" y adopt las definiciones generales de la extensin local de los tumores malignos propuesta por el subco-
mit de registro de casos de cncer de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como base para su trabajo de clasificacin por estados clnicos. En 1953 el Comit de Nomenclatura de Tumores de la UICC, en una reunin conjunta con la Comisin Internacional de Agrupacin por Estadios en Cncer y Presentacin de los Resultados del Tratamiento del Cncer, se acuerda adoptar como mtodo de clasificacin para todos los tumores el sistema TNM de Pierre Denoix. Las primeras clasificaciones que surgen, en 1958, son las de mama y laringe ya que son accesibles a una clasificacin puramente clnica. En los aos 1960-1970 la mayor parte de los tumores son dotados de reglas propias de clasificacin. En 1968 se publica el "Livre de Poche" antecedente de las normativas actuales2. En ediciones posteriores se consideran nuevas localizaciones tumorales y modificaciones a las clasificaciones publicadas previamente debidas a que peridicamente los comits de expertos las ajustan y actualizan en funcin de los mtodos de investigacin y de la teraputica entre otros.
2 Son necesarias dos clasificaciones por cada localizacin: - Clasificacin clnica (cTNM) que se basa en la evidencia adquirida antes del tratamiento y es secuente a la exploracin fsica, tcnicas de imagen e instrumentales y eventualmente exploraciones quirrgicas. - Clasificacin patolgica (pTNM) que se basa en la evidencia adquirida despus del tratamiento 3 Una vez asignadas las categoras T, N y M, clnica o patolgica, stas se pueden agrupar por estados, que una vez establecidos, deben mantenerse sin modificaciones en la historia clnica del paciente. 4 En caso de duda en la adscripcin a un determinado factor (T,N o M) o aun determinado estado se debe escoger la categora mas baja.
4.1 Clasificacin TNM 4.1.1 Factor T.

Representa el tumor primitivo, su tamao y extensin a rganos adyacentes. Se suele aadir un nmero subndice del 1 al 4 en funcin del tamao tumoral que representa un pronstico diferente. As por ejemplo, en los tumores de mama se considera que es T1 cuando el dimetro mximo es menor o igual a 2 cm y sin embargo, en el tumor pulmonar es T1 cuando el dimetro mximo es menor o igual a 3 cm, rodeado por pulmn o pleura visceral, sin evidencia broncoscpica de invasin ms prxima que el bronquio lobar. Es decir, el tamao tumoral con significacin pronstica depende del rgano de origen. Por otra parte Tx indicara que no se puede evaluar el tumor primario; T0, que no existe evidencia de tumor primario y Tis, tumor in situ. Tambin se puede aadir un segundo subndice a, b, c d, si se precisa una mejor especificacin (T1a, T2b...) El paso de un nivel a otro en la categora T no depende slo del tamao tumoral sino tambin de los tejidos que infiltra, as un tumor de mama que infiltra piel pared torcica es T4 independientemente de su tamao. Por otra parte, la localizacin tumoral influye decisivamente en el tratamiento y pronstico ya que si por ejemplo se encuentra en un lugar de difcil acceso para la reseccin quirrgica ensombrecer claramente la perspectiva vital del paciente.
3. PRINCIPIOS GENERALES DEL SISTEMA TNM.

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Estadificar es cuantificar la extensin anatmica de la enfermedad neoplsica en un paciente, a fin de permitir la agrupacin de enfermos con caractersticas similares, y establecer para cada grupo unas perspectivas pronsticas y opciones teraputicas. Debe tratarse de una clasificacin simple, precisa, funcional y fcilmente reproductible, accesible con las mnimas exploraciones complementarias, y que pueda ser utilizada en cualquier pas. As, el sistema TNM puede establecer unos factores pronsticos que influirn decisivamente sobre tratamientos prospectivos, susceptibles de comparacin a nivel global, es decir, es una forma de lenguaje comn, de comunicacin entre los diferentes especialistas (onclogos, cirujanos) a nivel mundial. Adems debe ser dinmica para adaptarse a los nuevos conocimientos que se vayan adquiriendo. Se establecen tres categoras, T extensin del tumor a nivel local, N extensin de metstasis regionales o linfticas y M metstasis a distancia que a su vez son las tres etapas de la extensin anatmica del proceso neoplsico. Se trata de una notacin taquigrfica para describir la extensin del tumor maligno.
4. REGLAS GENERALES DEL SISTEMA TNM.

1 La UICC y la AJCC han establecido una clasificacin TNM para cada tumor donde todos los casos deben ser confirmados microscpicamente de forma que en cada paciente concreto pueda definirse un pronstico fiable.
4.1.2 Factor N.
Evala las adenopatas y por tanto la difusin regional del tumor. Los niveles N1, N2 y N3 traducen la localizacin ganglionar o su importancia segn la distancia a que se encuentren del tumor principal. Otras caractersticas tales como la fijacin de adenopatas a tejidos adyacentes pueden contribuir a la clasificacin. Aqu tambien Nx significa que no se pueden evaluar los gan-
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TABLA I. CLASIFICACIN DE "TUMOR DE CLULAS AISLADAS"
pN0
Sin metstasis regional de ndulos linfticos observable histolgicamente, sin exmen de clulas tumorales aisladas (ITC) Sin metstasis regional de ndulos linfticos observable histolgicamente, hallazgos morfolgicos
pN0 (i -) negativos de ITC pN0 (i +) positivos de ITC pN0 (mol -)
Sin metstasis regional de ndulos linfticos observable histolgicamente, hallazgos morfolgicos
Sin metstasis regional de ndulos linfticos observable histolgicamente, hallazgos de ITC no morfolgicos negativos Sin metstasis regional de ndulos linfticos observable histolgicamente, hallazgos de ITC no morfolgicos positivos
pN0 (mol +)
Cuando el exmen se realiza en el ganglio centinela se aade el smbolo (sn). As, por ejemplo, en el pN0(mol +) en un ganglio centinela sera pN0(mol +)(sn)
glios linfticos regionales y N0 que no se demuestran metstasis ganglionares regionales. Pueden aadirse como segundo subndice las letras minsculas a, b c como ocurre en el melanoma a las metstasis microscpicas o macroscpicas.
4.1.2.1 Ganglio linftico centinela
penetracin en las paredes sinusales vasculares o linfticas. Cuando se demuestra su presencia en cadenas ganglionares o en localizaciones distantes deben clasificarse como N0 y M0, respectivamente. Lo mismo ocurre con los hallazgos de clulas tumorales o sus componentes por tcnicas no morfolgicas como citometra de flujo o anlisis de DNA. Estos casos deben ser analizados por separado y su clasificacin se refleja en la tabla I.
Es el primer ganglio que recibe el drenaje linftico del tumor primario. As, si presenta invasin tumoral significa que otros ganglios pueden estar afectados pero, por el contrario si no lo presenta, en principio los otros ganglios no contendrn contenido metastsico. Ocasionalmente puede haber mas de un ganglio centinela. Se representa con las letras "sn" entre parntesis, pNX (sn) - no se puede evaluar-, pN0 (sn) -sin metstasis en el ganglio centinela- y pN1 (sn)- metstais en el ganglio centinela-.
5. AGRUPAMIENTO POR ESTADIOS
Dicho agrupamiento es necesario para establecer un pronstico. Adems si dividimos la categora T en cuatro niveles, la N en tres y la M en dos, obtendramos 24 grupos funcionales diferentes cada uno con un pronstico concreto. La agrupacin en cuatro estadios, del I
TABLA II.- SIMBOLOGA OPCIONAL: Invasin vascular y linftica y factor R
4.1.3 Categora M.
Representa la difusin general del tumor. Aqu se establecen tres niveles: Mx, no se pueden evaluar las metstasis a distancia; M0, no existen metstasis objetivables y M1, s existen. Se ha propuesto aadir con siglas el lugar donde estn las metstasis: PUL, pulmonares OSS, seas MAR, mdula sea HEP, hepticas PER, peritoneo PLE, pleura.
V Lx V L0 V L1 V L2 RX R0 R1 R2
4.1.4 Tumores de clulas aisladas
Son clulas tumorales nicas o pequeos clusters de clulas3 con una dimensin menor a 0,2 mm que suelen ser detectadas por inmunohistoqumica. Normalmente no muestran actividad metastsica ni
invasin vascular o linftica desconocida. invasin vascular o linftica inexistente. invasin vascular o linftica prxima al tumor. invasin vascular o linftica a distancia en profundidad. No se puede evaluar. Reseccin completa Reseccin microscpicamente incompleta Reseccin macroscpicamente incompleta.
TABLA III: SIMBOLOGA OPCIONAL: Factor de Certeza
7.3 OTRA SIMBOLOGA:
C1
Evidencia por mtodos diagnsticos standard (inspeccin, palpacin, radiografa, endoscopia endoluminal) Evidencia por mtodos diagnsticos especiales (TC, RNM, biopsia y citologa) Evidencia por la exploracin quirrgica Evidencia por el examen patolgico de la muestra extirpada Evidencia por la autopsia
Prefijo "y": se utiliza cuando la clasificacin del tumor se hace durante o despus de la terapia inicial multimodal. Prefijo "a": se utiliza cuando la clasificacin se determina en la autopsia.
C2
C3 C4
8.- SIMBOLOGA OPCIONAL.
C5
(tumor local sin invasin ganglionar) al IV (existencia de metstasis) parece ms asequible intentando asegurar, en la medida de lo posible, que cada grupo sea ms o menos homogneo respecto a la tasa de supervivencia.
6. GRADO HISTOLGICO
Cuanto menor es la diferenciacin histolgica, mayor es la agresividad tumoral. La clasificacin TNM no la incorpora formalmente pero recomienda su utilizacin para definir la estrategia teraputica de ciertos tumores en especial los sarcomas. Se clasifica de la siguiente manera: G0: No se puede evaluar el grado de diferenciacin. G1: Bien diferenciado. G2: Moderadamente diferenciado. G3: Pobremente diferenciado. G4: Indiferenciado.
Bsicamente se refiere a la posible invasin vascular y linftica, la calidad de la ciruga y al grado de certeza de la clasificacin. - Invasin vascular y linftica.- Se representa con las letras V y L respectivamente y cada uno de ellos tiene cuatro niveles (Tabla II) - Clasificacin del tumor residual (Factor R).- Influye decisivamente en el pronstico. La diferencias pronsticas observadas entre la ciruga completa (R0) e incompleta son tan importantes como las sealadas al referirnos a las diferentes posibilidades clasificatorias de los otros dos factores. Se representa con la letra R y se le confieren tambin cuatro niveles. (Tabla II) - Factor C.- Es un factor de certeza, refleja la calidad de la clasificacin segn los mtodos diagnsticos empleados. La cTNM puede ser obtenida con un factor de certeza C1, C2 o C3 y la pTNM equivale a C4. (Tabla III)
9. CLASIFICACIONES ESPECFICAS
7. SIMBOLOGA ADICIONAL. 7.1 TUMORES MLTIPLES

En caso de tumores mltiples de un mismo rgano, se representa con una letra "m" que precede al TNM pTNM y el nmero de tumores debe indicarse entre parntesis, por ejemplo, mT3(5). En este caso la categora T se referir al tumor primitivo de mayor tamao. En cnceres simultneos bilaterales de rganos pares, cada tumor debe ser clasificado de forma independiente.
Existen algunos tumores con clasificaciones paralelas a la clasificacin TNM, que han sido aceptadas por los diferentes comits de expertos por demostracin general de su funcionalidad. -Tumores colorrectales. Siguen la clasificacin de DUKES que se basa en la exploracin endoscpica digestiva. Presenta el sesgo de la variabilidad entre observadores. -Linfomas malignos. En stos es imposible determinar el lugar del tumor primitivo por lo que se usa la clasificacin de Ann- Arbor. - Tumores ginecolgicos. Se sigue la clasificacin FIGO.
10. FACTORES CLNICOS DE PRONSTICO NO ANATMICOS

Aparte de la clasificacin de base anatmica existen otros factores no anatmicos que influyen en el pronstico como: el estado general en mltiples tumores sobre todo en los linfomas; la edad en los tumores de tiroides; el grado histolgico en los sarcomas de partes blandas, tumor de prstata o cerebral; la existencia o ausencia de tumor residual tras la reseccin quirrgica en los neuro y nefroblastomas. No obstante tres son los parmetros clnicos con especial significacin pronstica:
7.2 RECIDIVA
Si se trata de una recidiva de un tumor ya tratado, se representa con la letra "r", que tambin antecede al TNM pTNM.
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TABLA IV: Escala de Karnofsky
Conservacin de las actividades habituales
Incapacidad para una actividad profesional. Autonoma para necesidades bsicas. Incapaz de realizar sus necesidades bsicas.
Enfermedad evolucionada
100: Estado normal 90: Sntomas menores 80: Las actividades habituales son posibles pero requieren mayor esfuerzo 70: Incapaz de realizar actividades profesionales. 60:Necesita ayuda intermitente. 50:Necesita ayuda importante y frecuente. 40: Alteracin del estado general. Necesita ayuda constante. 30: Precisa hospitalizacin. Estado general severamente alterado. 20: Necesita hospitalizacin y terapia intensiva. 10: Paciente moribundo. 0: Paciente muerto
10.1. Factores ligados al estado general.
Los parmetros de mayor significacin pronstica son el peso y el ndice de actividad. La prdida de peso es evaluable cuando es atribuible al tumor, y no es por tanto intencionada, especialmente en tumores bronquiales y de tubo digestivo. En general, se considera significativa una prdida de peso mayor o igual al 10% del inicial. El tumor puede provocar prdida de peso porque acelera el catabolismo proteico por produccin de citoquinas; por caquexia, como expresin de un sndrome paraneoplsico porque las clulas cancerosas crecen en un medio anaerobio consumiendo las reservas glucdicas del paciente. Puede ser tambin una manifiestacin funcional en caso de obstruccin parcial o total del tubo digestivo. ndice de actividad: La prdida de la actividad profesional y de la autonoma del paciente para realizar sus actividades cotidianas es tambin un ndice de agresividad tumoral. Se define en base a una escala creada por el onclogo americano David Karnofsky y por el East Cooperative Oncology Group (ECOG) (Tablas IV y V). Se considera significativo un ndice de actividad menor del 70% segn la escala de Karnofsky y menor o igual a 2 en la escala ECOG (los pacientes con ECOG= > de 2 presentan en general enfermedad extendida o importante comorbilidad). En la tabla VI se refleja la importancia pronstica de estos factores, tomando como ejemplo 5022 pacientes con tumor bronquial irresecable4. Otros parmetros se pueden aadir al estado general y al ndice de actividad, como la prdida de apetito o la aparicin de dolor.
establecer una relacin homognea entre el grado de elevacin de un marcador y el grado de extensin y/o evolucin de un tumor.
10.3. Factores pronsticos para el futuro
En los ltimos aos la biologa molecular ha permitido un progreso sustancial en la comprensin de los mecanismos tumorales tanto de las causas del inicio del proceso neoplsico como en su capacidad de difundir y evolucionar invadiendo regionalmente y a distancia. Es decir, el proceso oncolgico es la expresin de una serie de sucesos mutagnicos y de sntesis anormal de factores de crecimiento celular. Por otro lado, el progreso de la histoqumica y de las tcnicas de ingeniera gentica ha permitido nuevas investigaciones en los procesos de activacin de oncogenes y expresin de receptores de membrana de factores de crecimiento. La presencia en un tejido de dichos oncogenes indica el potencial proliferativo y metastsico del mismo. As podremos, en un futuro relativamente cercano, hacer una aproximacin mucho ms certera de la difusin y evolucin tumoral. Por fin, los modelos pronsticos multiparamtricos, modelos matemticos, que basados en la clnica, histologa y biologa molecular pretenden obtener un modelo fiable que distinga los factores independientes, es decir, con significacin pronstica por s misma, de los factores dependientes. Fueron creados por el matemtico britnico Cox5 y calculan los coeficientes de regresin para cada factor pronstico estudiado. As en los linfomas de alto grado se han identificado como factores pronsticos independientes, el aumento de LDH el estado III-IV de la clasificacin de Ann-Arbor6.
10. 2.- Factores biolgicos
Para determinados tumores, la elevacin de marcadores biolgicos tiene implicacin pronstica y teraputica. Sin embargo, no se han incluido en la estandarizacin y estadificacin tumoral internacionales debido a problemas de unificacin de dosis y a la dificultad de
TABLA V: Escala de ECOG
Indice 0 Indice 1 Indice 2 Indice 3 Indice 4
Paciente plenamente activo Restriccin de actividades fsicas intensas, pero mantiene su autonoma Incapaz de realizar actividad profesional pero mantiene autonoma bsica. Reduccin en la autonoma de necesidades bsicas Alteracin profunda del estado general, precisa ayuda constante.
NORMAS CLASIFICATORIAS GENERALES PARA EL SISTEMA TNM ESTADOS Y PARA EL CANCER DE PULMN. 1. INTRODUCCIN
El cncer broncognico (CB) es una de las principales causas de mortalidad en la actualidad; su tipo histolgico y la importancia de su extensin son los factores determinantes en su pronstico7,8. La clasificacin TNM para el cncer de pulmn solo se refiere a carcinomas y evidentemente debe haber confirmacin histolgica de la enfermedad. Segn la OMS, dentro de las neoplasias epiteliales del CB existen nueve tipos distintos que esquemticamente podemos dividir en tumores de clulas pequeas y no clulas pequeas: los tumores de clulas pequeas tienen muy mal pronstico por lo que, en general y con ciertas reservas, no se les suele clasificar como el resto de los tumores.
TABLA VI: Importancia de los Factores Ligados al Estado General
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Parmetro
Media de supervivencia en semanas ndice de actividad ECOG 0, 34 Karnofsky100 ndice de actividad ECOG 1, 24-27 Karnofsky 90-80 ndice de actividad ECOG 2, 14-21 Karnofsky 70-60 ndice de actividad ECOG 3, 7-9 Karnofsky 50-40 ndice de actividad ECOG 4, 3-5 Karnofsky 30-20 Prdida de peso <5kg 22 Prdida de peso >5kg 11 Ausencia sntomas generales 28 Presencia de sntomas generales 15 No presenta reduccin del apetito 27 Presenta reduccin del apetito 15
La clasificacin TNM para el cncer broncognico esta unificada internacionalmente9 y constituye en estos momentos el sistema fundamental en la comunicacin cientfica. Desde un punto de vista histrico, la estadificacin del CB ha ido pareja al resto de los tumores: - 1943-1952: Pierre Denoix1 desarrolla la clasificacin TNM para el estudio de los tumores malignos - 1966: La UICC recomienda la clasificacin TNM para el carcinoma de pulmn. - 1973: Se inicia el agrupamiento por estados aceptandose la propuesta de la AJCC. Se consideran en este momento solamente tres estadios. - 1978: El agrupamiento por estados de la AJCC fue sustituido por el de la UICC. Sus principales cambios consistieron en la subdivisin del Estado I en A y B, en relacin a la existencia (IB) o no (IA) de adenopatas hiliares o peribronquiales, y la consideracin de un estado IV para significar los tumores con metstasis. - 1986: Mountain propone una nueva estadificacin que es ampliamente aceptada: Se unifica el estado I y se subdivide el III, que es muy heterogneo en IIIA y IIIB9. - 1997: ltima modificacin y actual clasificacin; los estados I y II se subdividen en A y B respectivamente en funcin del factor T (fundamentalmente del tamao tumoral) y la situacin T3N0M0 pasa a ser estado IIB10. Las contnuas actualizaciones realizadas (en el 2007 posiblemente se modifique la clasificacin actual de 1997) y la capacidad para, en un momento determinado, completarse con otro tipo de parmetros clnicos biolgicos, moleculares etc. ponen de manifiesto el carcter dinmico de esta clasificacin.
2. CLASIFICACIN TNM PARA EL CANCER DE PULMN

En la tabla VII se exponen los parmetros clasificatorios para cada uno de los factores de la clasificacin TNM de 199710.
2.1 TUMOR PRIMARIO
En relacin al factor T la clasificacin de 1997 fue semejante a de 1986 excepto en la consideracin de los ndulos satlites: Si estos asientan en el mismo lbulo que el tumor primario se debe considerar como
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TABLA VII: Descriptores TNM de acuerdo a la ltima Revisin de Mountain (1997)
Tumor primario (T) Tx Tumor primario que no puede ser establecido o tumor probado por la presencia de clulas neoplsicas en el esputo o lavado bronquial, pero sin evidencia radiolgica o broncoscpica. T0 Tis T1 No hay evidencia de tumor primario. Carcinoma "in situ". Tumor de 3cm o menos de su dimetro mayor, rodeado de pulmn o pleura visceral, sin evidencia broncoscpica de invasin del bronquio fuente Tumor con cualquiera de los siguientes tamaos o extensin: -ms de 3cm en su dimetro mayor -compromiso del bronquio fuente, con un mnimo de invasin de 2cm distal a la carina -invasin de la pleura visceral Tumor de cualquier tamao que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared torcica (incluyendo el sulcus superior), diafragma, pleura mediastinal, pericardio parietal o tumor en el bronquio fuente a menos de 2cm de la carina, pero sin compromiso de la carina, o atelectasia asociada, o atelectasia asociada a neumonitis obstructiva de todo el pulmn. Tumor de cualquier tamao que invade las siguientes estructuras: mediastino, corazn, grandes vasos, trquea, cuerpo vertebral, carina, o tumor con derrame pleural maligno o derrame pericrdico o con ndu los satlites tumorales en el mismo lbulo del tumor primario. Si el derrame no tiene clulas neoplsicas y no est directamente relacionado con el tumor, debe ser excluido como elemento de estadificacin como T1, T2 o T3. El derrame pericrdico es considerado bajo las mismas reglas.
T2
T3
T4
Ganglios linfticos regionales (N) Nx Los ganglios no pueden ser determinados. N0 Ausencia de metstasis ganglionares
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N1 Ganglios peribronquiales o hiliares ipsilaterales metastsicos y ganglios intrapulmonares comprometidos por extensin directa del tumor primario. N2 Ganglios mediastinales y/o subcarinales metastsicos.
N3 Metstasis en los ganglios mediastinales contralaterales, hiliares contralaterales, escalnicos o supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales. Metstasis a distancia (M) Mx No puede establecerse la presencia de metstasis. M0 Ausencia de metstasis.
M1 Presencia de metstasis. Ndulos tumorales separados del tumor primario que asientan en diferentes lbulos. *El infrecuente tumor superficial de cualquier tamao con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, el cual puede extenderse proximal al bronquio fuente tambin es clasificado como T. **La mayora de los derrames asociados con cncer de pulmn son debidos al tumor; sin embargo, hay unos pocos pacientes en los cuales mltiples exmenes histopatolgicos del derrame pleural son negativos para clulas neoplsicas. En esos casos el lquido no es hemorrgico ni constituye un exudado. Cuando esos elementos y el juicio clnico dictan que el derrame no est relacionado con el tumor, aquel debe ser excluido como un elemento de estadificacin y el tumor debe ser estadificado como T1, T2 o T3. El derrame pericrdico es clasificado de acuerdo a las mismas reglas.
TABLA VIII: Clasificacin Tumoral de Situaciones Especiales
Afectacin nervio frnico Parlisis cuerda vocal, obstruccin vena cava, afectacin traqueal o esofgica Parlisis cuerda vocal, obstruccin vena cava, afectacin traqueal o esofgica en tumores perifricos Afectacin pericrdica de la hoja parietal Afectacin pericrdica de la hoja visceral y /o derrame pericrdico Focos tumorales en pleura visceral o parietal sin continuidad con la masa tumoral Focos tumorales por fuera de la pleura parietal (pared costal o diafragma). Tumor del sulcus que afecta costilla, msculo intercostal y cadena simptica. Tumor del sulcus que afecta cuerpo vertebral o ajugero neural. Si presenta SCBH, dolor a nivel de C8-D1, atrofia muscular en mano, o afectacin de vasos subclavios.
T3 T4 N2, N3 T3 T4 T4 M! T3 T4 T4
Tumores sincrnicos T. sincrnicos bilaterales
Clasificacin T mas alta seguido del subfijo m (mltiple) o el nmero de tumores. Se clasifica cada uno por separado Uno debe ser clasificado como tumor (clasificar la T) y el otro como metstasis (M1)
Tumores bilaterales de carcter indeterminado
T4. Si es en otros lbulos distintos del tumor primario la situacin clasificatoria correspondera a un M1. Algunas situaciones especiales no claramente definidas se sealan en la tabla VIII11-13.
12
Durante aos han persistido dos clasificaciones: La defendida por la American Thoracic Society (ATS) y el Lung Cancer Study Group (LCSG) que fue utilizada entre otros por los grupos espaoles y la de Naruke apoyada por la American Joint Comit on Cancer (AJCC). Las diferencias en la clasificacin del status adaenoptico originaban confusin e impeda la comparacin de los resultados. En 1996 Mountain y Dressler14 acordaron la actual clasificacin de ganglios linfticos que ha sido adoptada por la AJCC y UICC. (Tabla IX)
2.2 GANGLIOS LINFTICOS REGIONALES
suma importancia: los objetivos son distintos; su consistencia clasificatoria tambin es diferente. Bsicamente existen dos momentos o situaciones clasificatorios: - La clasificacin clnica - La clasificacin quirrgico-patolgica. A la clasificacin que realizamos antes de la teraputica se la denomina clasificacin clnica y debe codificarse como TNMc. Los datos recogidos de la clnica, exploracin fsica, tcnicas de imagen ( Rx, TC, PET, Ecografa, RNM, etc), endoscopia, exploraciones quirrgicas (mediastinoscopia, mediastinotoma, videotoracoscopia) y otros exmenes exploratorios, representan la evidencia necesaria para la estadificacin en este momento. Evidentemente su mayor o menor exactitud va depender de la consistencia diagnstica de las distintas pruebas de las que dispongamos para elaborar la clasificacin clnica. El factor C, al que ya hicimos referencia es un factor opcional que determina las distintas opciones de certeza de la clasificacin. La rpida evolucin de los distintos mtodos exploratorios hace que posiblemente deba ser reconsiderada en sus distintos apartados. La clasificacin quirgico-patolgica (TNMq-p) representa la estadificacin ms segura, solo superada por la estadificacin que proporciona la autopsia TNMa. Inicialmente comprenda la clasificacin quirrgica (TNMq) que sealaba los hallazgos recogidos en el momento quirrgico y la clasificacin anatomopatolgica (TNMp). La clasificacin quirrgica es poco utilizada y, en general, no considerada, pero puede ser til en los casos de teraputica de induccin en los que la
2.3 METSTASIS A DISTANCIA
Representan la difusin general del tumor. No ha habido modificaciones excepto en la consideracin de M1 de los ndulos satlites que asientan en lbulos distintos del tumor primitivo. Se establecen tres niveles: MX, no se pueden evaluar las metstasis a distancia, M0, no existen metstasis objetivables y M1, s existen.
3. EL MOMENTO CLASIFICATORIO
El momento en el que se realiza la estadificacin es de
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TABLA IX: Definiciones del mapa ganglionar Mediastnico. Lmites Anatmicos de las estaciones Ganglionares
Ganglios N2
Todos los ganglios N2 se localizan en el interior del mediastino y estn rodeados por pleura 1. Ganglios mediastnicos ms altos. Ganglios situados por encima de la lnea horizontal trazada por el punto de cruce formado por el borde superior del tronco innominado con la lnea media traqueal. 2. Ganglios paratraqueales altos. Ganglios situados por encima de la lnea horizontal trazada tangencialmente a la convexidad del arco artico y por debajo de la lnea que marca el lmite inferior del primer grupo. 3. Ganglios prevasculares y retrotraqueales. Se pueden considerar 3A (anterior los prevasculares) y 3B (posterior los retrotraqueales). Los ganglios de la lnea media son considerados como laterales. 4. Ganglios paratraqueales bajos (incluyendo ganglios de la vena cigos). Ganglios situados a la derecha de la lnea media traqueal, quedando por debajo del lmite del grupo 2 (paratraqueales altos) y por encima de una lnea paralela a la anterior y que cruza el bronquio principal derecho justo por encima de la salida del bronquio del lbulo superior derecho, con la condicin de quedar dentro de la pleura mediastnica. Los investigadores pueden preferir denominar los ganglios paratraqueales como 4s (superior) o como 4i (inferior) a efectos de estudio, establecindose su separacin a nivel de la lnea horizontal trazada sobre el borde superior de la vena cigos. 5. Ganglios subarticos (ventana aortopulmonar). Los ganglios subarticos son laterales al ligamento arterioso, o a la aorta, o a la arteria pulmonar izquierda, y proximales a la primera rama de la arteria pulmonar izquierda y deben quedar dentro de la cobertura de la pleura mediastnica. 6. Ganglios para-articos (aorta ascendente o frnico). Sern los ganglios que se sitan anteriores o laterales a la aorta ascendente y el cayado artico o a la arteria innominada, por debajo de una lnea tangencial al borde superior del cayado artico. 7. Ganglios subcarinales. Ganglios situados por debajo de la carina traqueal, pero no asociados con los bronquios o arterias de los lbulos inferiores. 8. Ganglios paraesofgicos (por debajo de la carina). Ganglios situados adyacentes a la pared esofgica, a derecha o izquierda de la lnea media, excluyendo los ganglios subcarinales. 9. Ganglios del ligamento pulmonar. Situados en el ligamento pulmonar, incluyendo los de la pared posterior y los de la zona ms baja de la vena pulmonar inferior.
Todos los ganglios N1 estn situados distales a la reflexin de la pleura mediastnica y en el seno de la pleura visceral. 10. Ganglios hiliares. Ganglios lobares proximales, ms all de la reflexin de la pleura mediastnica y los ganglios hiliares adyacentes al bronquio intermediario en el lado derecho; radiolgicamente la sombra hiliar puede estar creada por agrandamiento de lso ganglios hiliares e interlobares. 11. Ganglios interlobares. Ganglios situados entre los bronquios lobares. 12. Ganglios lobares. Ganglios situados a los bronquios lobares distales. 13. Ganglios segmentarios. Ganglios situados adyacentes a los bronquios segmentarios. 14. Ganglios subsegmentarios. Ganglios alrededor de los bronquios subsegmentarios.
Ganglios N1
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informacin que ofrece la ciruga no se corresponde con la anatoma patolgica definitiva debido a la importante fibrosis peritumoral que se produce tras este tipo de teraputica. En cualquier caso, la estadificacin quirrgico patolgica o patolgica seala la informacin recogida por la clnica, la ciruga y sobre todo el estudio anatomopatolgico de la pieza operatoria. Existen, lgicamente, situaciones o momentos clasificatorios especiales que deben ser contemplados. No van a influir sobre las clasificaciones TNM que pudiramos llamar estandar, ni en su agrupacin por estados, pero si van a precisar anlisis distintos: Es lo que se denomina "simbologas adicionales" y que ya han sido comentadas (pg 9).
4. GRADACIN HISTOPATOLGICA
Cuanto menor es la diferenciacin histolgica, mayor es la agresividad tumoral. La clasificacin TNM no la incorpora formalmente pero recomienda su utilizacin para definir la estrategia teraputica de ciertos tumores en especial los sarcomas. Se clasifica como se seala en normas generales (pg. 8).
5. AGRUPAMIENTO POR ESTADIOS
Las diferentes posibilidades de combinacin entre los factores T, N y N, se pueden agrupar en distintos apartados que llamamos estadios y que tienen en comn, generalmente un pronstico y una teraputica semejantes. As, en 1997 los estadios I y II se subdividie-
TABLA X: Agrupamiento por Estadios-Subgrupos TNM
Estadio Estadio Estadio Estadio Estadio
0 IA IB IIA IIB
Estadio IIIA
Estadio IIIB
Estadio IV
Carcinoma "in situ" T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0 T4N0M0 T4N1M0 T4N2M0 T4N3M0 T1N3M0 T2N3M0 T3N3M0 Cualquier T Cualquier N M1
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ron, en funcin del factor T, en estadios IA y IB, y en IIA y IIB. Por otro lado la clasificacin T3N0M0 se ha considerado EIIB. (Tabla X) La clasificacin por estadios tiene la ventaja de aglutinar un determinado nmero de pacientes que presentan unas caractersticas ms o menos semejantes; sin embargo, se ha ido observando una cierta heterogenicidad en algunas situaciones lo que puede obligar a ciertas modificaciones en el 2007. En cualquier caso, la base en la que descansa la clasificacin TNM es la comprensin del comportamiento tumoral de tal forma que permitan identificar nuevos factores pronsticos que perfilen el tratamiento.
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Bibliografa
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CUESTIONARIO
1. De los siguientes Cul es el factor no anatmico con mayor valor pronstico en las neoplasias? a) Prdida de peso < 10% b) ECOG 2 c) Edad > 70 aos d) FEV1 1.300 ml e) Karnofsky 80% 2. La clasificacin TNM presenta unos smbolos OPCIONALES Cul o cuales de los siguientes es o son opcionales?. a) Factor C b) Smbolo y c) Smbolo m d) Smbolo L e) A y D 3. En un paciente que presenta una clasificacin patolgica pN0(i+), siginifica? a) Estudio del ganglio centinela sin afectacin del mismo b) Con metstasis microscpica del ndulo linftico c) Sin mettasis en ndulo linftico observado histolgicamente, con hallazgos de ITC no morfolgicos positivos d) B y C e) Ninguna de las sealadas 4. Paciente estudiado con mtodos de imagen que presenta adenopatas sugestivas de malignidad en la TC. Se le practica mediastinotoma anterior que es positiva. La clasificacin TNM tras la mediastino es?
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a) Clnica b) Quirrgica c) Patolgica d) Quirurgico- Patolgica e) Habra que utilizar una simbologa adicional 5. En el caso anterior Habra algn grado de Certeza? a) No b) Si C1 c) Si C2 d) Si C3 e) Si C4 6. Paciente con un tumor de 3 cm en LID y derrame pleural no hemtico y con citologa negativa. Cmo lo clasificara? a) T1 b) T2 c) T3 d) T4 e) M1
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7. Al mismo paciente se le practica una videotoracoscopia y se observa que la tumoracin de 3 cm infiltra la pleura visceral, con otro foco tumoral en pleura visceral sin continuidad con la primera. Como lo clasificara entonces? a) T1 b) T2 c) T3 d) T4 e) M1 8. Paciente con tumoracin pulmonar que infiltra cara parietal o mediastnica de pericardio y la vena pulmonar superior extrapericardicamente. Como lo clasificara? a) T1 b) T2 c) T3 d) T4 e) M1 9. Los ganglios ipsilaterales al tumor que califican una situacin N3 son: a) Los ganglios mediastnicos mas altos b) Los ganglios supraclaviculares c) Los ganglios escalnicos d) A y B e) B y C 10. Paciente con masa de 4 cm. en LSD con ndulo satlite en el mismo Lbulo y con otro ndulo de 2 cm. en LSI. Resto de estudio de extensin negativo. Sin evidencia de adenopatas por TC. Como lo calificara? a) T2N0M1 b) T4N0M1 c) T4N0M0 y T1N0M0 d) T2NOM1 y T1N0M0 e) B Y C SON POSIBLES
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Respuestas fascculo 2, captulo V (Normas Clasificatorias Generales para el Sistema TNM Estados. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Clasificaciones
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pulmn:
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2007
Captulo VI
CLASIFICACIONES INTERNACIONALES DE ESTADIFICACIN EN CNCER DE PULMN: 1997 Y 2007
Ramn Rami Porta
Adjunto Servicio de Ciruga Torcica Hospital Mutua de Terrasa Plaza Dr. Robert, 5. 08221 Terrasa (Barcelona)
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Correspondencia: Ramn Rami Porta Adjunto Servicio de Ciruga Torcica Hospital Mutua de Terrasa Plaza Dr. Robert, 508221 Terrasa (Barcelona) Tel: 937 365 050 Fax: 937 365 059 Correo electrnico: rramip@terra.es
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CLASIFICACIONES INTERNACIONALES DE ESTADIFICACIN EN CNCER DE PULMN: 1997 Y 2007

Resumen
La clasificacin del cncer de pulmn se basa en la extensin anatmica del tumor, se rige por las normas acordadas por la Union Internationale Contre le Cancer y el American Joint Committee on Cancer y se sustenta en la informacin de ms de 5.000 pacientes de Norteamrica. La edicin vigente data de 1997 y aport las novedades siguientes: el estadio I se dividi en estadio IA (T1N0M0) y estadio IB (T2N0M0); el estadio II se dividi en estadio IIA (T1N1M0) y estadio IIB (T2N1M0 y T3N0M0); el tumor con ndulos tumorales acompaantes en el mismo lbulo se defini T4 y en otros lbulos M1. La prxima revisin, de 2009, ser informada por el Comit de Estadificacin de la International Association for the Study of Lung Cancer, cuya base de datos incluye cerca de 100.000 pacientes de cuatro continentes. Su anlisis permitir valorar el impacto pronstico de algunos descriptores de extensin anatmica y refinar la actual clasificacin. comentarios sobre aspectos dudosos o incorporan informacin nueva que ayuda a completar la clasificacin sin modificar las definiciones establecidas. Esta es la funcin de los suplementos (4) y de las ediciones que suelen publicarse a los cinco aos de la ltima revisin (5). Adems, la UICC publica atlas con tablas y dibujos que facilitan la utilizacin prctica de la clasificacin (6). La clasificacin vigente en el momento actual es la de 1997 (1, 2) y es vlida tanto para carcinoma no microctico como microctico.
Clasificacin del cncer de pulmn de 1997

Esta clasificacin incorpor algunas modificaciones con respecto a la previa de 1986 (7, 8). Por lo que respecta a las definiciones bsicas, incluy en la categora de T4 aquellos tumores que se acompaan de uno o varios ndulos tumorales separados del tumor primario, pero en su mismo lbulo. Sin embargo, los ndulos tumorales acompaantes localizados en lbulos distintos a los del tumor primario se consideraron metstasis (M1). En cuanto a los estadios tumorales, continu con lo iniciado en 1986 con el estadio III: la subdivisin de estadios. La clasificacin de 1997 increment su nmero al dividir el estadio I en estadio IA y estadio IB, y el estadio II en estadio IIA y IIB. Al mismo tiempo, el grupo tumoral definido como T3N0M0 pas del estadio IIIA al estadio IIB. La tabla I muestra las definiciones de la clasificacin TNM actual. La tabla II muestra la agrupacin por estadios. Adems de los elementos TNM, que describen la extensin tumoral, la clasificacin dispone de ms elementos, unos esenciales (Tabla III) y otros optativos (Tabla IV), que la completan. Todos tienen trascendencia pronstica y califican la mera extensin anatmica del tumor. As, por ejemplo, la localizacin central o perifrica del tumor y su localizacin lobar tienen implicaciones diferentes en relacin a la extensin linftica y a las estructuras adyacentes que pueden estar afectadas. Los tipos histolgicos tienen tambin matices pronsticos, en especial el carcinoma de clulas pequeas en compara-
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Introduccin
La clasificacin y la estadificacin del cncer de pulmn se basan en la extensin anatmica de la enfermedad y se rigen por la normativa propuesta por la Union Internationale Contre le Cancer (UICC) (1) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2). Este sistema de clasificacin se fundamenta en la valoracin de la extensin tumoral a tres niveles: el tumor primario (T), la diseminacin linftica loco-regional (N) y la diseminacin metastsica (M). De forma simplificada se denomina clasificacin TNM. La base de datos en la que se sustenta esta clasificacin contiene informacin clnica y patolgica de ms de 5.000 pacientes registrados entre 1975 y 1988 en la University of Texas M.D. Anderson Cancer Center y en el National Cancer Institute Cooperative Lung Cancer Study Group; y ha sido gestionada y revisada peridicamente por Clifton C. Mountain (3). La vigencia de las sucesivas revisiones de la clasificacin del cncer de pulmn se establece en 10 aos. Sin embargo, entre una revisin y otra, pueden publicarse ediciones de la clasificacin que incluyen aclaraciones y
TABLA I: Definiciones de los diferentes componentes TNM de la clasificacin del cncer de pulmn de 1997.
Tumor primario Tx El tumor primario no puede ser evaluado o tumor demostrado por la presencia de clulas malignas en esputo o lavados bronquiales, pero no visualizado por tcnicas de imagen o broncoscopia. T0 No evidencia de tumor primario. Tis Carcinoma in situ. T1 Tumor de 3 cm o menos en su dimensin mayor, rodeado por pulmn o pleura visceral, sin evidencia broncoscpica de invasin ms proximal que el bronquio lobar (esto es, no en el bronquio principal)*. T2 Tumor con cualquiera de las caractersticas siguientes de tamao o extensin: ms de 3 cm en su dimensin mayor; afectacin del bronquio principal, 2 cm o ms distal a la carina; invasin de la pleura visceral; asociado a atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la regin hiliar, pero no afecta al pulmn entero. T3 Tumor de cualquier tamao que invade directamente cualquiera de lo siguiente: pared torcica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastnica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal menos de 2 cm distal a la carina *, pero sin afectacin de la carina; o atelectasia o neumonitis obstructiva asociada del pulmn entero. T4 Tumor de cualquier tamao que invade cualquiera de lo siguiente: mediastino, corazn, grandes vasos, trquea, esfago, cuerpo vertebral, carina; ndulo(s) tumoral(es) separado(os) en el mismo lbulo; tumor con derrame pleural maligno **. Ganglios linfticos regionales Nx Los ganglios linfticos regionales no se pueden evaluar. N0 No hay metstasis en los ganglios linfticos regionales. N1 Metstasis en ganglios linfticos peribronquiales ipsilaterales y/o hiliares ipsilaterales y ganglios intrapulmonares, incluyendo la afectacin por extensin directa. N2 Metstasis en ganglios linfticos mediastnicos ipsilaterales o subcarnicos. N3 Metstasis en ganglios linfticos mediastnicos contralaterales, escalenos o supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.
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Metstasis distantes Mx Las metstasis distantes no se pueden evaluar. M0 No hay metstasis distantes. M1 Hay metstasis distantes, donde se incluyen ndulo(s) tumoral(es) separados en un lbulo diferente al del tumor primario, ipsilateral o contralateral. * El infrecuente tumor con extensin superficial de cualquier tamao con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, tambin se clasifica como T1. ** La mayora de los derrames pleurales con cncer de pulmn se debe al tumor. En unos pocos pacientes, sin embargo, mltiples exmenes citolgicos del lquido pleural son negativos para tumor y el lquido no es hemtico y no es exudado. Cuando estos elementos y el juicio clnico dictan que el derrame no est relacionado con el tumor, el derrame debera ser excluido como elemento de estadificacin y el tumor debera ser clasificado como T1, T2 o T3.
cin con los otros tipos. A mayor indiferenciacin, peor pronstico. En cuanto a los elementos optativos, la existencia de invasin linftica y venosa implica un grado de invasin tisular superior y un peor pronstico. Lo mismo sucede con el tumor residual: las resecciones incompletas, tanto R1 como R2, tienen pronstico significativamente peor que las completas (9). Tambin el factor de certeza, que describe la intensidad con que se ha realizado la clasificacin tumoral, tiene implicaciones pronsticas: a mayor intensidad de exploracin, mejor determinacin de la extensin tumoral y, por tanto, mejor prediccin pronstica. Esto es especialmente importante en tumores avanzados, tanto por el factor T(10), como por el N (11). En el momento actual, esta clasificacin no contempla la incorporacin de datos cl-
nicos, como sntomas, estado funcional o comorbilidad, ni biolgicos, como alteraciones analticas o marcadores tumorales. Sin embargo, se ha comprobado que los pacientes sintomticos tienen peor pronstico que los asintomticos y que la asociacin de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), que se encuentra en cerca del 50% de los pacientes con cncer de pulmn sometidos a intervencin quirrgica, es un factor pronstico adverso cuya gravedad es directamente proporcional a la gravedad de la EPOC (12). En general, la validez de la clasificacin de 1997 se ha podido confirmar en diversas series de diferentes pases. Sin embargo, existen puntos de controversia que se observan de forma consistente y que merecen con-
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sideracin. En primer lugar, no suelen encontrarse diferencias pronsticas entre el estadio IB (T2N0M0) y el IIA (T1N1M0) (13, 14, 15, 16). Desde el punto de vista taxonmico, puede justificarse la separacin de tumores sin y con afectacin ganglionar N1, pero esta separacin ocasiona una situacin paradjica que no debera darse en un sistema de clasificacin del que se espera una degradacin pronstica fluida entre los diversos estadios. La similitud pronstica de los estadios IB y IIA se da tanto en la clasificacin clnica como en la patolgica (14) y puede ser debida al escaso nmero de pacientes con tumores T1N1M0. Otra situacin discordante es la similitud pronstica de los estadios clnicos IIA y IIB, y IIIB y IV (14); o de los estadios patolgicos IIIA y IIIB (16), y IIIB y IV (13). Las diferencias entre los dos estadios II pueden explicarse por el escaso nmero de tumores en estadio clnico IIA, cuyo impacto pronstico puede verse enmascarado por el de los tumores ms numerosos en estadio IIB. En una serie quirrgica de ms de 3.000 pacientes, solamente 54 tenan tumores en estadio clnico IIA y este nmero se elev a 114 en estadio patolgico, mientras que el nmero de pacientes con tumores IIB clnicos y patolgicos era de 469 y 432, respectivamente. En cuanto a los estadios ms avanzados de tumores resecados, puede que muchos tumores en estadio patolgico IIIB no lo fueran en su clasificacin clnica y que su extensin tumoral se manifestara intraoperatoriamente o que fueran un grupo muy seleccionado de tumores. Lo mismo sucedera con los tumores con metstasis a distancia resecados, que no son representativos de la totalidad del estadio IV. En lo que s parece haber uniformidad internacional (16, 17, 18) es en la transferencia de tumores T3N0M0 del estadio IIIA al IIB, junto a los tumores T2N1M0. Sin embargo, en dos de estas series (16, 18), no se encontraron diferencias entre las supervivencias de los pacientes con tumores resecados T1N1M0, T2N1M0 y T3N0M0, lo que indica la falta de discriminacin pronstica de los estadios IIA y IIB. Series quirrgicas muy detalladas han confirmado la idoneidad de definir los ndulos tumorales acompaantes del tumor primario en su mismo lbulo como T4; y como M1 si se encuentran en otro lbulo. En una serie de 1.534 carcinomas no microcticos resecados completamente, la supervivencia a 5 aos de 54 pacientes con tumores T4 sin ndulos acompaantes fue similar a la de 105 pacientes con tumores T4 as definidos por tener ndulos en el mismo lbulo: 34% en ambos casos. Las diferencias en la supervivencia a 5 aos de 18 pacientes con ndulos en distinto lbulo y la de 18 pacientes con metstasis distantes no fueron estadsticamente significativas: 11% y 6%, respectivamente (19). Sin embargo, en otras series ms reducidas, se ha visto que la supervivencia de los pacientes con tumores T4 por ndulos acompaantes en el mismo lbulo es mejor que la de los tumores en estadio IIIB (20) o similar a la de los tumores en estadio IV (21).
Tambin estas discrepancias pueden ser debidas al escaso nmero de pacientes con tumores en esta clasificacin o a la imposibilidad prctica de determinar si un ndulo del mismo tipo histolgico es un segundo primario o una metstasis; ambas situaciones conllevan un comportamiento biolgico diferente que puede asociarse a pronsticos dispares. Otra serie ha constatado la importancia pronstica de la afectacin ganglionar en los pacientes con tumores con metstasis pulmonares ipsilaterales en el sentido de que aquellos tumores con afectacin N0 o N1 tienen mejor pronstico que aquellos con afectacin N2 o N3 (22).
Clasificacin del cncer de pulmn de 2007

Aunque la clasificacin actual del cncer de pulmn se denomina internacional, la base de datos en la que se sustenta no lo es. Adems, esta base de datos empieza a ser antigua: recoge casos de entre 1975 a 1988 (3). Con el objetivo de tener una verdadera base de datos internacional con informacin ms actual, la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) cre, en 1998, un Comit de Estadificacin con la misin de alcanzar el objetivo deseado (23). El centro de recogida y control de datos se estableci en el Cancer Research and Biostatistics (CRAB), de Seattle, Washington, EE.UU., creado en 1997 para gestionar y analizar los datos de mltiples ensayos clnicos realizados en Estados Unidos (24). El proyecto est financiado con una beca educativa sin restricciones concedida por Lilly Oncology. Tras su constitucin, el Comit hizo un llamamiento mundial para que los propietarios o gestores de bases de datos enviaran sus casos para alimentar la base de datos internacional. Esto supuso adaptar o trasladar los registros de cada paciente a una hoja de recogida de datos diseada para este proyecto por los miembros del Comit de Estadificacin y CRAB. Los criterios para la inclusin de pacientes fueron: a) diagnstico de carTabla II. Agrupacin por estadios en la clasificacin del cncer de pulmn de 1997.
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Estadio Oculto 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV
T Tx Tis T1 T2 T1 T2 T3 T3 T1-3 Cualquier T T4 Cualquier T
N N0 N0 N0 N0 N1 N1 N0 N1 N2 N3 Cualquier N Cualquier N
M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Tabla III. Elementos esenciales del la clasificacin del cncer de pulmn.
Localizacin anatmica Bronquio principal Lbulo superior Lbulo medio Lbulo inferior Lesin solapante Pulmn, sin especificar Tipo histolgico Clulas escamosas (con la variante fusocelular) Clulas pequeas (con la variante de carcinoma de clulas pequeas combinado) Adenocarcinoma (con los tipos acinar, papilar, bronquioloalveolar y slido con formacin de moco) Clulas grandes. Grado de diferenciacin (G) Gx: el grado de diferenciacin no puede evaluarse. G1: bien diferenciado. G2: moderadamente diferenciado. G3: pobremente diferenciado. G4: indiferenciado.
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cinoma de pulmn realizado entre 1990 y 2000; b) informacin completa sobre supervivencia (estado y fecha); c) existencia de al menos un TNM o estadio, clnico o patolgico; y d) tipo histolgico adecuado: carcinoma microctico y no microctico, aceptndose carcinoma no microctico sin especificar tipo celular, pero no los tumores sin tipo histolgico, carcinoides, mesoteliomas, sarcomas o tumores de glndulas salivares. Se aceptaron e incluyeron casos en la base de datos internacional hasta el 1 de abril de 2005. En julio del mismo ao se crearon varias Comisiones de Redaccin que analizarn datos parciales de la base de datos, tales como el tamao tumoral, el impacto pronstico de los diversos descriptores del factor T, del factor N y del factor M, factores pronsticos, el carcinoma de clulas pequeas, los ndulos tumorales adicionales y el mapa ganglionar, entre otros. Para mediados de 2006 se espera tener las primeras recomendaciones, que sern estudiadas por los expertos de la UICC durante 2007 y, presumiblemente, aprobabas en 2008, para ser publicadas en 2009. Por tanto, debido a la complejidad del proyecto internacional y para permitir tiempo suficiente para su anlisis y valoracin, previa conformidad de la UICC, la prxima revisin de la clasificacin (sptima edicin) no aparecer en 2007, sino en 2009. En julio de 2005, la base de datos internacional dispona de informacin de casi 100.000 pacientes procedentes de cuatro continentes: 56.063 de 22 bases de datos europeas, entre las que se encuentran dos espaolas (Grupo Espaol de Cncer de Pulmn, con 557 pacientes, y Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncognico de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica, con 2.993); 22.706 de Norteamrica, sumando los pacientes de 12 bases de datos; 11.622 de Asia, procedentes de cuatro bases de datos; y 9.403
de Australia, de seis bases de datos. Algo ms de 80.000 de estos pacientes se podrn utilizar para anlisis; el resto se ha excluido, principalmente por carecer de informacin sobre la clasificacin tumoral, haber sido diagnosticados fuera del plazo establecido, tener seguimiento incompleto o tipo histolgico desconocido. En cuanto al tipo celular, 66.522 son carcinomas no microcticos y 12.658, microcticos. Algo ms de la mitad (56%) de los pacientes registrados han sido tratados quirrgicamente, bien como nico tratamiento (44%) o asociado a quimioterapia (4%), radioterapia (5%) o a ambos (3%). Un 21% ha sido tratado con quimioterapia exclusivamente. Un 13% con radioterapia sola o asociada a quimioterapia en 11% de los casos. Se dispone de estadificacin clnica en 52.095 caso de carcinoma no microctico, que se distribuye de la forma siguiente: 29% estadio I, 9% estadio II, 35% estadio III y 27% estadio IV. Hay estadificacin patolgica en 33.767 carcinomas no microcticos: 47% estadio I, 22% estadio II, 28% estadio III y 3% estadio IV. Entre los carcinomas microcticos, unos 5.400 se encuentran en estadio limitado y algo ms de 6.500 en estadio extendido. Como la base de datos se est analizando en el momento de preparar este captulo, no es posible avanzar resultados. Sin embargo, la exploracin inicial de los registros indica que el tamao tumoral y muchos de los descriptores del factor T podrn analizarse satisfactoriamente, al menos, en aquellos pacientes sometidos a tratamiento quirrgico, que suelen ser los que tienen informacin ms detallada de la clasificacin clnica y patolgica. Precisamente, una de las limitacio-
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Tabla IV. Elementos optativos de la clasificacin del cncer de pulmn
Invasin linftica (L) Lx: la invasin linftica no puede evaluarse. L0: no hay invasin linftica. L1: hay invasin linftica. Invasin venosa (V) Vx: la invasin venosa no puede evaluarse. V0: no hay invasin venosa. V1: invasin venosa microscpica. V2: invasin venosa macroscpica. Factor de certeza (C) C1: evidencia obtenida por medios diagnsticos estndar (por ejemplo, inspeccin, palpacin, y radiografas estndar, endoscopia intraluminar para tumores de ciertos rganos). C2: evidencia obtenida por medios diagnsticos especiales (por ejemplo, imgenes radiolgicas en proyecciones especiales, tomografa, tomografa computadorizada, ultrasonografa, linfografa, angiografa, gammagrafa, resonancia magntica, endoscopia, biopsia y citologa). C3: evidencia obtenida por exploracin quirrgica, incluyendo biopsia y citologa. C4: evidencia de la extensin de la enfermedad despus de ciruga definitiva y examen anatomopatolgico del espcimen de reseccin. C5: evidencia de autopsia Tumor residual (R) Rx: la presencia de tumor residual no se puede evaluar R0: no hay tumor residual. R1: hay tumor residual microscpico. R2: hay tumor residual macroscpico.
nes ms importantes de la base de datos de la IASLC es que sus registros provienen de bases de datos que, en su mayor parte, no fueron diseadas para estudiar y analizar la clasificacin del cncer de pulmn, sino que tenan otros objetivos. Sin embargo, las limitaciones que se puedan encontrar en este anlisis podran solventarse en un futuro proyecto prospectivo internacional dirigido especficamente a aclarar las dudas, discrepancias y situaciones paradjicas persistentes en la clasificacin TNM.
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CUESTIONARIO
1. El sistema internacional de clasificacin del cncer de pulmn a) Establece su extensin anatmica b) Se basa en la extensin anatmica y ciertos parmetros biolgicos c) Predice el pronstico basndose en el estado funcional del paciente d) Establece grupos pronsticos segn los sntomas e) Se actualiza cada dos aos 2. Una de las modificaciones que incorpora la clasificacin del cncer de pulmn de 1997 consiste en a) Dividir el estadio III en estadio IIIA y IIIB b) Incorporar ciertos tipos de tumores T4 al estadio IIIA c) Dividir el estadio I en estadio IA y IB d) Trasladar los tumores T3 N0 M0 al estadio IIIB e) Dividir el estadio IV segn sean las metstasis nicas o mltiples 3. Un paciente ha sido sometido a una lobectoma superior derecha por carcinoma broncognico. En la pieza de reseccin, en el seno del parnquima y originndose en un bronquio segmentario, se identifica un carcinoma escamoso de 2 cm de dimetro mximo totalmente recubierto de pleura visceral, que est intacta. En otro segmento del lbulo, se halla otro ndulo, de 5 mm de dimetro, del mismo tipo histolgico. Los ganglios extirpados son negativos. La clasificacin patolgica de este tumor, en cuanto a la T y la N, ser: a) Se clasificar como dos tumores primarios independientes: T1pN0p y T1pN0p b) El ndulo adicional incrementa un punto la T; por tanto, se clasifica como T2pN0p c) El ndulo adicional no afecta la T ni la N; debe clasificarse como T1pN0pM1p d) El ndulo adicional no modifica la clasificacin; por tanto, sera T1pN0p e) Cualquier ndulo tumoral adicional en el mismo lbulo del tumor primario eleva la T a T4; por tanto sera T4pN0p
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4. Entre los elementos optativos de la clasificacin del cncer de pulmn se encuentra: a) El tipo histolgico b) El grado de diferenciacin celular c) La localizacin anatmica del tumor d) El grado de certeza e) La M 5. Los tumores T3N0M0 a) Se agrupan junto a los tumores T3N1M0 en el estadio IIIA b) Tienen un pronstico similar al de los tumores en estadio IIB c) Incluyen aquellos con afectacin de la carina traqueal d) Presentan atelectasia limitada a un lbulo e) Invaden la vena cava superior 6.- La revisin de 2007 de la clasificacin del cncer de pulmn se publicar en 2009 y estar informada por a) La Union Internationale Contre le Cancer b) El American Joint Committee on Cancer c) La Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica d) La Sociedad Japonesa de Cncer de Pulmn e) El Comit de Estadificacin de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
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7.- Una de las afirmaciones siguientes es falsa. La base de datos de la IASLC a) Recoge registros de pacientes diagnosticados entre 1990 y 2000 b) Contiene informacin sobre el tipo histolgico c) Contiene informacin sobre la clasificacin tumoral d) Incluye pacientes con mesothelioma e) Es internacional 8.- Ms de la mitad de los pacientes registrados en la base de datos de la IASLC proviene de a) Asia b) Europa c) Norteamrica d) frica e) Australia 9.- El tratamiento ms frecuente a que han sido sometidos los pacientes registrados en la base de datos de la IASLC es: a) Quimioterapia b) Quimioterapia y radioterapia en combinacin c) Quirrgico d) Radioterapia e) Mejor tratamiento de soporte exclusivamente 10.- Una importante limitacin de la base de datos de la AISLC es a) La mayora de las bases de datos de las que se alimenta no fueron diseadas para estudiar la clasificacin TNM del cncer de pulmn b) El escaso nmero de pacientes registrados c) La contaminacin por tipos histolgicos no bien definidos d) El desequilibrio numrico entre los continentes que han aportado registros e) La antigedad de los registros
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Respuestas fascculo 2, captulo VI (Clasificaciones internacionales de estadificacin en cncer de pulmn: 1997 y 2007. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Advantages and Controversies of the TNM Staging Classification for non-small Cellung Cancer
Captulo VII
ADVANTAGES AND CONTROVERSIES OF THE TNM STAGING CLASSIFICATION FOR NON-SMALL CELLUNG CANCER
James R. Jett, M.D.
Professor of Medicine Mayo Clinic Rochester, MN 55905
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Correspondencia: James R. Jett Professor of Medicine Mayo Clinic Rochester, MN 55905 jett.james@mayo.edu
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ADVANTAGES AND CONTROVERSIES OF THE TNM STAGING CLASSIFICATION FOR NON-SMALL CELLUNG CANCER
ABSTRACT
The TNM International Staging System has been universally adopted and is utilized in all clinical lung cancer articles. Some of the staging categories included in the 1997 staging system were based on relatively few or even uncertain number of cases. Staging guides but does not dictate treatment choice because our information is incomplete. There are a number of areas of controversy in the current staging system. These include tumor size alone as basis for stage. Is 3 cm the optimal cut-off for T1 vs. T2? N2 lymph node involvement is classified as Stage IIIA. Does microscopic N2 after resection have the same prognosis as bulky N2 disease that is visible on chest radiograph? Satellite tumor nodules in the same lobe are considered T4. Does this T4 (Stage IIIB) have a better prognosis than IIIB due to N3 disease? Should T4 patients due to malignant pleural effusion be classified as IIIB or Stage IV? How should we stage patients with a simultaneous tumor nodule in the nonprimary lobe? If they are the same histology, should they be considered MI or synchronous cancers? This article reviews some of the reported data that address these areas of uncertainty. It is anticipated that the revised staging system that is planned for 2009 will adequately address many of these controversies. The TNM staging system has been universally adopted for staging non-small cell lung cancer (NSCLC), but has not generally been employed for staging of small cell lung cancer (SCLC). For SCLC, most clinical investigators have used the classification of "limited stage," or "extensive stage" disease. The advantages of the TNM system are that it provides a uniform system of grouping patients with a similar disease burden. This allows physicians to discuss prognosis with patient and family. This is of obvious importance for their future planning and preparations. Staging categories also allow comparison of results between medical centers in the same country as well as international comparisons. This is especially valuable when one is investigating a particular treatment for a given stage of disease, such as the recent adjuvant therapy results reported by investigators from the National Cancer Institute of Canada for stage IB and IIA/B NSCLC (7). In brief, good staging is essential to help determine optimal treatment and facilitate reporting of therapeutic results to colleagues around the world.
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LIMITATIONS OF TNM STAGING
INTRODUCTION
The first efforts on staging in North America were by the American Joint Committee for cancer staging (AJCC) using the tumor (T) and nodes (N) and metastasis (M) classification (1,2). This staging classification was based on 2,155 patients with lung cancer. In 1985 members of the AJCC, Union Internationale Contre Cancer and Japanese and German representatives proposed a new International Staging System for lung cancer (3). This system was based primarily on analysis of 3,753 lung cancer patients from MD Anderson Cancer Center and the North American Lung Cancer Study Group's reference center. The currently accepted staging system was published in 1997 and utilized data from 5,319 patients with lung cancer from MD Anderson Cancer Center and the North American Lung Cancer Study Group (4,5), but the staging was heavily influenced by reports from Japanese and UICC investigators, especially for the lymph node staging map (6).
Numerous studies have noted the prognostic difference between clinical and pathologic staging. In general, for any given stage of disease, those with a clinical stage do worse than those with a similar pathologic stage. Pathologic stage is based on information from clinical staging and a variety of staging procedures including
Table I. Cancer Stages and Survival*
Survival at 5 Yr. % Stage IA IB IIA IIB TNM Subset T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 cTNM 61 38 34 24 22 pTNM 67 57 55 39 38
*cTNM = clinical stage pTNM = pathologic stage Adapted from Mountain (4)
thoracotomy and from examination of the resected specimen and lymph nodes. Mountain reported clinical and pathologic staging data. For clinical stage IA and IB disease, the expected 5-year survival was 61% and 38%, respectively, however, pathologically staged IA and IB patients had 5-year survivals of 67% and 57% respectively (Table I). A recent report by the Cancer and Leukemia Group B (CALGB) further highlights the poor correlation between clinical and pathologic stages (8). Of 489 clinical stage I patients who underwent resection, only 302 (62%) had pathologic stage IA and IB disease. The pathologic staging is the most accurate and should be used preferentially when reporting results. Another limitation of the TNM staging system is the number of cases in the data base that serve as the basis for predicting survival. In the Mountain report, there were 511 and 549 cases as basis for the predicted survival of pathologic stage IA (T1N0M0) and stage IB (T2N0M0). However, there were only 76 cases that were pathologic stage IIA (T1N1M0) and 87 cases that were T3N0M0 (stage IIB). Accordingly, the reliability of these smaller groups as the basis for survival prediction is of less certain. The T2 category is a tumor greater than 3 cm in size or a tumor of any size that involves the main bronchus =2 cm distal to the carina, or invades the visceral pleura or is associated with atelectasis or obstructive pneumonitis that extends to the hilar region, but does not involve the whole lung. The 1997 classification does not provide any breakdown on how many of the 549 stage IB (T2N0M0) patients were T2 due to each of these specific descriptors of T2 versus T2 by size alone. Thus, we are not really certain that a primary tumor less than 3 cm in size, but with visceral pleural involvement (T2), really has a worse prognosis than a similar size tumor without visceral pleural involvement. The Spanish Lung Cancer Group evaluated the presence or absence of visceral pleura involvement and noted that it did not change the prognosis of pathologic stage IA or IB based on size alone (9). Others have also questioned the use of visceral pleural involvement as justification for changing the staging from T1 to T2 (10). A point of confusion, especially among young doctors and physicians who do not see lung cancer regularly, is that stage of disease DOES NOT dictated treatment. Staging is only a guide to treatment. Obviously, stage IA or IB is best treated with surgical resection but some patients do not have adequate cardiopulmonary reserve to allow resection and are treated with alternative methods such as thoracic radiotherapy. T4N0M0 tumors classify the patient as stage IIIB. While most IIIB patients are considered inoperable (usually due to N3 disease), there are potentially resectable T4N0M0 cancers such as tumors that invade the carina or lower trachea, invasion of superior vena cava or left atrium (11,12,13). Additionally, surgery is indicated for T4N01 due solely to satellite tumor nodule(s) within the primary tumor lobe (discussed below in detail).
TUMOR SIZE
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The current staging system uses 3 cm as a cut off in Tsize from T1 to T2. Data from Mountain shows a significant difference in 5year survival between T1N0M0 and T2N0M0 of 67% and 57%, respectively (Figure 1). The limitation of this was as stated previously. It is not clear how many of T2N0M0 were due to T2 descriptors other than tumor size alone. Patz and associates challenged the belief that smaller tumors have a better prognosis when they analyzed their data base of 510 patients with pathologically documented T1N0M0 NSCLC (14). In that analysis, the Cox proportional hazard model did not show a statistically significant relationship between tumor sizes smaller than 3 cm and survival (p = 0.7). In contrast, multiple other reports have shown that tumor size, even tumors 3 cm or smaller is a predictive factor for survival (15,16). Okada and colleagues analyzed 265 patients with NSCLC =2 cm in size. They observed a statistically significant difference in survival for cancers =15 mm vs =16 mm (p = 0.016). Lopez-Encuentra et al evaluated 1020 consecutive cases of pathologic stage IA or IB NSCLC and identified four prognostic groups based on T-size of 0-2 cm, 2.1 to 4.0 cm, 4.1 to 7 cm and >7 cm (9). Log rank analysis of survival differences was statistically significant between these size groups (Table II). Based on their data set, a 3 cm size was not found to be a prognostic cut off. For the next revision of the international staging system, plans are underway to analyze node negative stage I NSCLC by varying size categories in an effort to determine prognosis based on size alone, independent of the current T2 modifiers.
STAGE IIIA
Stage IIIA includes a wide grouping from T3N1M0 to T1-3N2 with microscopic lymph node metastases to N2 disease with large bulky lymph node metastases. The American College of Chest Physicians guidelines divide IIIA into four different subsets (17). Group one and
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TablE II. Survival According to Different Pathlogic Tumor Size
Survival, yr Tumor Size Diameter, cm 0-2.0 2.1-4 4.1-7 >7 No. 147 448 336 89 2 0.90 0.81 0.71 0.51 3 0.83 0.71 0.61 0.45 4 0.70 0.65 0.53 0.41 5 0.63 0.56 0.49 0.38 Log Rank 0.0074 0.0048 0.0034
'Modified from Lopez-Encuentra et al (Ref 9) two were patients with N2 nodes discovered on final pathologic examination after resection or single station N2 metastases recognized intraoperatively. Complete resection in these patients offers a 25-30% chance of 5-year survival (6,18). Surgical resection is appropriate for these IIIA patients. Recently reported results from adjuvant therapy trials have demonstrated that adjuvant chemotherapy for IIIA patients, totally resected, results in improved survival over surgery alone (19,20). The third group of IIIA patients in the ACCP guidelines article were those with nodal metastases (single or multiple stations) recognized prior to thoracotomy. The appropriate treatment of this group is the most controversial of all. While some surgeons consider these patients with N2 disease unresectable, others do not. Some of these patients are treated with surgery followed by adjuvant therapy, and others are treated with chemotherapy followed by surgical resection. The other major variable is that in many reports, it is not clear if there were one or multiple station N2 nodal involvement. Three small prospective trials in patients with preoperatively proven N2 disease randomized patients to surgery alone or neoadjuvant chemotherapy followed by surgery. The 3-5 year survivals with chemotherapy were 42% (3 years), 17% (5 years), and 36% (5 years) versus 12% (3 years), 0% (5 years) and 15% (5 years) with surgery alone (21,22,23,24). In a large prospective French trial of surgery with or without preoperative chemotherapy for resectable IIIA (N2) patients, the 5-year survival was 20-25% and not statistically better in those receiving preoperative chemotherapy (25). The North American intergroup trial 0139 enrolled patients with pathologically proven N2 disease and judged by a thoracic surgeon to be surgically resectable. Patients were randomized to chemoradiotherapy alone or followed by surgical resection. The 5-year survival was 20% versus 27%, respectively, but this difference was not statistically significant (p=0.24) (26). The fourth group of IIIA N2 patients in the ACCP guidelines was bulky (defined as =2 cm) or fixed multi-station N2 disease (17). Very few surgeons would advocate surgical resection for this group. These individuals are usually treated with chemotherapy and radiotherapy given either concurrently or sequentially (13). Treatment with radiotherapy alone resulted in 5-year survival of 3-5% (27). Recent results with chemoradiotherapy for stage IIIA/B unresectable have reported 5-year survival of 15-20% (28,29). It is near impossible to sort out in each of these publications how many cases fell into the various ACCP categories of N2 disease. It is fair to state that, in general, the less the amount of N2 disease, the more likely they will go straight to surgical resection. Prior to 2004, most patients with resected N2 disease did not receive adjuvant chemotherapy, although many did receive postoperative radiotherapy, a controversial treatment (30). With the new international staging system, efforts are being made to determine the extent of N2 involvement and number of N2 stations involved and the influence of treatment on survival.
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T4 SATELLITE TUMOR NODULE
Satellite tumor nodule(s) within the primary tumor lobe of the lung have been classified as T4. However, the 1997 report does not provide any information as to the numbers of cases on which this classification was based. The 5-year survival of clinical IIIB (which includes T4) was 3-7% in the Mountain report (4). Several reports of resected T4N0-1 NSCLC due to satellite tumor nodule(s) have observed 5-year survivals of approximately 20% (31,32). Urschel et al reported 568 resected patients with satellite nodules and observed an actuarial survival of 20%. This was based on pooled data from 11 articles. Deslauriers and associates reviewed an 18-year experience (1969-1987) with 84 patients undergoing resection for primary NSCLC and satellite nodule(s) (same lobe). The 5-year survival was 21.6% (32). This compared to a 5-year survival of 44% in those cases with no satellite tumor nodules. They recommended that satellite nodules in the same lobe should be classified as IIIA. In most cases of satellite tumor nodule(s) in the same lobe, this is not determined preoperatively, but reported in the pathologic specimen evaluation. In the rare cases where a satellite tumor nodule is suspected preoperatively, if there is no evidence of mediastinal or distant metastases, then the patient should be treated as if they did
not have a satellite nodule (33). Surgery should not be denied if they are otherwise a surgical candidate.
T4 MALIGNANT EFFUSIONS
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Malignant pleural effusions are classified as T4 and the patient is stage IIIB if there are no distant metastases (M1). However, T4 malignant effusions are typically treated like stage IV disease. The ACCP guideline groups these patients for treatment purposes in with stage IV (M1) patients (34). Naruke and associates evaluated resected patients with and without pleural effusion. The 5-year survival was similar in those resected without pleural effusions, and those with pleural effusions, but no cancer cells (40% vs 39%). However, in those resected patients with malignant effusion, the 5-year survival was only 11% (6). Okada and associates evaluated pleural fluid lavage cytology in 1000 consecutive resections for NSCLC. Forty-five (4.5%) had positive pleural lavage cytology (35). The 5 year survival for this cohort was 28% as compared to 67% if the lavage cytology was negative. Sugiura et al evaluated the survival of patients with stage IIIB without effusion, IIIB with effusions and stage IV NSCLC (36). The median survival times were 15.3, 7.5 and 5.5 months, respectively. There were no 5-year survivors in the IIIB with effusion or stage IV groups. No significant difference in survival was observed between cytologically positive or negative effusions. They concluded that IIIB due to malignant pleural effusions should be grouped with stage IV disease. This is also the current recommendation of treatment in the American Society of Clinical Oncology Practice Guidelines (37). At this time, it is unclear if the revised staging system will have enough cases in the data base to allow for a recommendation as to how to best stage patients who are totally resected, but have incidental malignant pleural fluid cytology. It is likely, however, that unresectable patients with malignant pleural effusions will be moved into the stage IV category.
ses when the tumors are of the same histology, e.g., adenocarcinoma. Deschamps and associates reported on 36 synchronous cancers operated at Mayo Clinic over a 13-year period (39). The actuarial 5-year survival was 16%. The Leuven Lung Cancer Group reported on 35 patients with two synchronous malignant lesions and observed a 5-year survival of 33% following resection (40). Although the number of patients in subgroups was small, there were no differences between patients with two lesions in the same or in different lobes. van Rens et al reported on 85 synchronous NSCLC who underwent pulmonary resection and observed a 19% 5-year survival (41). In all three of these series, it is not absolutely clear how many of these cancers were synchronous lung cancer versus a solitary metastatic lesion to another lobe (M1). Regardless of the clinical decision as to whether the two lesions are synchronous or a solitary metastasis to a different lobe, the ACCP guidelines consensus is that these patients should not be denied potentially curative surgery provided that there is no evidence of distant or mediastinal lymph node metastasis after a careful evaluation (33). A 5-year survival of 15-30% is far superior to what would be anticipated for patients with M1 disease due to synchronous liver, bone or brain metastases. In summary, I have tried to highlight some of the main controversies of the current TNM staging system. There are certainly others, such as intrapulmonary vascular or lymphatic invasion, but the quality and quantity of the data in the literature are limited and do not permit reliable analysis. It is the goal of the new international staging system panel to develop a revised staging system for 2009 that will be based on very large numbers of cases submitted from lung cancer data bases around the world. By careful analysis of these cases, it is anticipated that the new staging system will be refined and more definative. It is anticipated that the process of developing the new staging system will demonstrate the weaknesses in our current data bases and allow us to better detail the type of information that we need to collect in a prospective manner to further refine the lung cancer staging system. It is certain that the TNM staging system for 2009 will be the last one that does not incorporate various tumor markers, proteomics, or DNA profiling information into the staging system.
M1 versus Synchronous Primary Cancers
Separate metastatic tumor nodule(s) in the non-primary tumor lobe of the lung are classified as M1. However, no data are provided in the Mountain staging system to justify this decision (4). The presence of such a tumor always brings up the consideration of synchronous primary lung cancer versus metastasis and distinguishing the two is difficult. The generally accepted criteria for synchronous primary tumors were proposed by Martini and Melamed (38). Those criteria were: 1) Tumors physically distinct and separate; 2) Different histology; or 3) Same histology, but in different segment, lobe or lung if: a) Origin from carcinoma in situ; b) No carcinoma in lymphatics common to both, c) No extrapulmonary metastases at time of diagnosis. In the near future, it is anticipated that genetic profiling of the tumors will allow determination of synchronous cancers versus metastasis, but for now this is not the standard of practice. The greatest controversy ari-
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CUESTIONARIO
1. Which of the following is not a criteria for T2? a) b) c) d) e) Tumor >3 cm Visceral pleural involvement Main stem bronchial involvement =2 cm from carina Chest wall involvement Tumor causing atelectasis of a lobe
2. The T4 classification includes all of the following except one? a) b) c) d) e) Satellite tumor nodule in same lobe Malignant pleural effusion Main carinal involvement Direct superior vena cava involvement Tumor nodule of same histology in different lobe
3. Stage IIIA includes all of the following except one. a) b) c) d) e) T1N2M0 T4N2M0 T3N1M0 T2N2M0 TXN2M0
4. Which of the following is not an accepted criteria for synchronous lung cancers?
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a) b) c) d) e)
Two cancers in different lobes Different histology Same histology but one is CIS No carcinoma in lymphatics common to both Solitary brain metastasis
5. Which of these patients is not a potential surgical candidate? a) b) c) d) e) T4N0M0 due to main carinal involvement Satellite tumor nodule in different lobe from primary tumor Malignant pleural effusion T1N0M1 with solitary brain metastasis T3N0M0 with chest wall invasion
6. What is the expected 5-year survival following surgical resection for a patient with a satellite nodule in a different lobe and no N1 or N2 nodal metastases. a) b) c) d) e) 20% 5% 50% 40% 60%
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7. Patients with T4N0M0 due to malignant pleural effusions should be treated similarly to which of these? a) b) c) d) e) T2N2 (stage IIIA) T2N3 (stage IIIB) T4N0M0 due to satellite tumor nodule in the same lobe Satellite nodule in different lobe T2N2M1 due to liver metastasis
8. Which of the following patients has the best prognosis based on the current staging system? a) b) c) d) e) 1 cm tumor with visceral pleural involvement 2 cm tumor with no pleural involvement T3N0M0 due to chest wall invasion Malignant pericardial effusion T1N0M1 due to solitary brain metastasis
9. Which of the following patients with stage IIIA would most likely have the best prognosis following appropriate treatment including adjuvant chemotherapy. a) b) c) d) e) T1N2 right upper lobe adenocarcinoma with pathologically identified lymph node metastases in mediastinal stations 4R and 7 T2N2 left upper lobe squamous cell cancer with station 5 metastasis T3N2 due to chest wall invasion with station 7 metastasis T2N2 with lymph nodes visible on chest radiograph T2N2 treated with neoadjuvant chemotherapy followed by surgery
10. Which of the following patients with stage IIIB disease is likely to have the best prognosis? a) b) c) d) e) T4N2M0 due to main carinal involvement T4N0M0 due to satellite pulmonary nodule in the same lobe Malignant pericardial effusion T2N3M0 due to supraclavicular node metastasis Malignant pleural effusion
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Respuestas fascculo 2, captulo VII (Advantages and Controversies of the TNM Staging Classification for nonsnall Cellung Cancer. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Captulo VIII
ESTADIFICACIN MOLECULAR DEL CARCIOMA DE PULMN
Marta Hergueta
Servicio de Neumologa. Hospital Doce de Octubre. Madrid.
Jos Palacios
Servicio de Anatoma Patolgica HHVV Virgen del Rocio. Sevilla
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Correspondencia: Jos Palacios Servicio de Anatoma Patolgica HHVV Virgen del Rocio. Sevilla Avda. Manuel Siurot, S/N 41013 Sevilla Correo electrnico: jpalacios@cnio.es
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ESTADIFICACIN MOLECULAR DEL CARCIOMA DE PULMN

Resumen
La deteccin por mtodos inmunohistoqumicos o moleculares de clulas neoplsicas no detectadas mediante mtodos morfolgicos convencionales en ganglios, sangre perifrica o mdula sea constituye la base de la estadificacin molecular. Hasta el momento actual, slo la demostracin de micrometstasis en ganglios linfticos por distintas tcnicas parece haberse demostrado de forma consistente como un mtodo til de estadificacin molecular. En cuanto a la deteccin de clulas tumorales en mdula sea, no hay un consenso en cuanto a su valor para esta finalidad. La deteccin de clulas circulante en sangre (mediante determinacin de ARNm de distintos genes) y de alteraciones moleculares en plasma/suero y en mrgenes quirrgicos morfolgicamente libres (mutaciones, metilacin de promotores de genes supresores, etc.) requieren ser validados en estudios prospectivos con un nmero adecuado de pacientes.
mediante mtodos morfolgicos convencionales en ganglios, sangre perifrica o mdula sea constituye la base de la estadificacin molecular. As mismo, la deteccin de cambios moleculares en suero puede ser una herramienta til en el futuro para este fin. Hasta el momento actual, slo la demostracin de micrometstasis en ganglios linfticos por distintas tcnicas parece haberse demostrado de forma consistente como un mtodo til de estadificacin molecular.
2. Metodologa 2.1. Inmunohistoqumica (IHQ)

La presencia de clulas neoplsicas ocultas en ganglios linfticos regionales ha sido estudiada en algunas ocasiones mediante tincin convencional con hematoxilina y eosina de mltiples secciones seriadas. Estudios en cncer de mama han demostrado que mediante este mtodo, el nmero de ganglios positivos puede elevarse en un 8-30%. Sin embargo, esta aproximacin no es prctica como procedimiento rutinario. Es por ello, por lo que desde hace aos se han ido incorporando nuevos procedimientos basados en la deteccin inmunohistoqumica. Para ello, se han utilizado anticuerpos frente a antgenos epiteliales como mucinas, EMA o queratinas. No obstante, se ha demostrado que los anticuerpos frente a citoqueratinas son ms especficos, ya que, por ejemplo, EMA puede expresarse en clulas linfoides. Respecto a la deteccin de citoqueratinas, se han utilizado tanto anticuerpos especficos para citoqueratinas concretas (por ejemplo CK2 para citoqueratina 18), como mezclas de anticuerpos para la deteccin de un amplio grupo de queratinas, tanto propias de epitelios glandulares (anticuerpo CAM5.2 contra citokeratina 8 y 18), como expresadas en epitelios glandulares y escamosos (por ejemplo AE1/AE3)1-3. Teniendo en cuenta que las citoqueratinas se expresan en clulas epiteliales, tanto neoplsicas como normales, hemos de considerar que la deteccin de clulas positivas no es especfica de carcinoma. Adems, se ha demostrado que las clulas reticulares ganglionares expresan citoqueratinas, por lo que la aplicacin de estos anticuerpos puede dar lugar a fal-
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1. Introduccin
La medida de la extensin del tumor o estadificacin permite agrupar a los pacientes con cncer de pulmn con fines pronsticos, analticos y/o teraputicos. El conocimiento del estadio de la enfermedad constituye el factor pronstico ms importante para el carcinoma de pulmn no microctico (CPNM) y uno de los ms poderosos para el microctico (CPM). Si bien, la estadificacin basada en la clasificacin TNM es la base para el manejo clnico, hay pacientes que an compartiendo el mismo estadio presentan respuestas al tratamiento y tiempos de supervivencia muy diferentes. As, aproximadamente el 40% de los pacientes con cncer de pulmn operable sin metstasis evidentes en ganglios o a distancia recaern en los dos primeros aos de evolucin, lo que sugiere que la presencia de tumor no detectado es la causa de la alta tasa de recidivas y mortalidad en este grupo de pacientes. Esto es debido probablemente a que la diseminacin de clulas neoplsicas a ganglios linfticos y rganos a distancia es un fenmeno precoz que es infravalorado por los mtodos habituales de estadificacin. La deteccin por mtodos inmunohistoqumicos o moleculares de clulas neoplsicas no detectadas
TABLA I: Deteccin inmunohistoqumica de clulas tumorales en ganglios linfticos
Estudio
N Pacientes
Marcador GL
Frecuencia de MM pN 45% (pN0) 70.5% (pN1) 16% (pN0) 29.1% (pN1/N2) 20% (pN0) 24% (pN0) 30.6% (pN0) 28% (pN0)
Significacin clnica Peor pronstico Peor pronstico Peor pronstico Peor pronstico Peor pronstico Peor pronstico Peor pronstico Recidiva Peor pronstico
Dobashi et al. 1997 Maruyama et al.1997 Kubuschok el al. 1999 Wu et al. 2001 Ohta et al. 2001 Osaki et al. 2001 Osaki et al. 2002
31 (pN0) 19 (pN1/N2) 44 (pN1) 70 (pN0) 55 (pN1/N2) 103 (pN0) 181 (pN0) 129 (pN0) 115 (pN0)
p53 CAM-5.2 Ber-Ep4 AE1/AE3 AE1/AE3 AE1/AE3 AE1/AE3
8.3% 9.4% 6.2% 1.7%
Gu et al. 2002
49 (pN0)
p53,AE1/AE3
7.4% (p53) 7.6% (AE1/AE)
45% (pN0)
Modificado de Coello et al.1 (2004); GL: ganglios linfticos totales; MM: micrometstasis
sos positivos, sobre todo si no se tiene en cuenta la morfologa de las clulas positivas. Debido a las limitaciones expuestas, algunos autores han propuesto el uso de anticuerpos frente a marcadores epiteliales distintos a las citoqueratinas. As Passlick et al.3 recomiendan el uso del anticuerpo monoclonal Ber-Ep 4, que detecta dos polipptidos diferentes de 34 y 49 kD presentes en la membrana y citoplasma de todas las clulas epiteliales excepto la capa superficial de los epitelios escamosos, los hepatocitos y las clulas parietales gstricas. El anticuerpo no muestra reactividad en clulas linfoides ni otras clulas no epiteliales. Otros autores han utilizado la deteccin inmunohistoqumica de p53 en ganglio linftico1. Esta aproximacin slo puede usarse en los casos en los que el tumor primario sobreexpresa esta protena. La aplicacin de mtodos inmunohistoqumicos al estudio de micrometstasis en mdula sea permite detectar hasta 1 clula epitelial entre 1 milln de clulas hematopoyticas. Esta sensibilidad puede aumentarse si se utilizan mtodos de enriquecimiento mediante seleccin positiva o negativa.
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Distintos estudios han utilizado la deteccin de MUC1, CK19, CK7 , CEA, EGFR y otros genes con este propsito1,4,5,6. No obstante, la utilidad de los distintos marcadores es muy variable. Por ejemplo, se ha comprobado la amplificacin de CK19 a partir de clulas sanguneas de pacientes sanos, por lo que se ha sugerido que este marcador no debe ser usado para detectar clulas tumorales circulantes7. Por otro lado, hay que considerar que la frecuencia e intensidad de expresin de un marcador individual es variable entre distintos carcinomas de pulmn, por lo que ningn marcador se considera lo suficientemente especfico para ser detectado en todos los casos. La utilizacin de un panel de marcadores puede ser ms eficaz para la deteccin de clulas ocultas en ganglio o mdula sea o clulas circulantes en sangre. Aunque la tcnica de RT-PCR se ha aplicado en general en ganglio sobre secciones histolgicas, estudios recientes han utilizado citologa obtenida mediante puncin aspiracin guiada por ecografa endoscpica8. Mediante PCR sobre ADN genmico se ha estudiado la presencia de mutaciones de p53 y KRAS en ganglio linftico como una alternativa para detectar micrometstasis1. Esta tcnica slo puede aplicarse sobre casos en los que previamente se conoce la mutacin en el tumor primario. Hipotticamente, podra utilizarse la deteccin de otras mutaciones, tales como las recientemente descritas en EGFR6. Una variante de PCR sobre ADN genmico para el anlisis de hipermetilacin de promotores es la PCR especfica de metilacin (MSP, Methylation Specific PCR) en la que el ADN se trata con bisulfito sdico e hidroquino-
2.2. Tcnica de PCR
La tcnica de PCR se ha aplicado fundamentalmente en dos formas distintas para evaluar la presencia de clulas neoplsicas en ganglio, mdula sea o sangre perifrica: RT-PCR para la deteccin de ARNm de clulas epiteliales o PCR convencional sobre ADN genmico para la deteccin de alteraciones genticas o epigenticas.
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na. Este tratamiento qumico transforma todas las citosinas en uracilos, excepto aquellas citosinas que estn metiladas (dentro de las islas CpG). Distintos estudios han demostrado que diferentes genes como el receptor beta del cido retionico, p16, DAPK, RASSF1A y MGMT9,10 se encuentran frecuentemente metilados en cncer de pulmn. As, se ha estimado que hasta el 80% de los carcinomas de pulmn presentan metilacin en alguno de estos genes, mientras que la metilacin en tejido normal es muy infrecuente. Estos hallazgos sugieren el uso potencial de la metilacin de ADN como biomarcador en el cncer de pulmn. En este sentido, mediante MSP se ha detectado metilacin de distintos promotores en suero y ganglio linftico. La inestabilidad de microsatlites se define como el cambio en el tamao de la secuencia (por pequeas inserciones o deleciones) de marcadores microsatlites en el tumor con respecto al tejido normal. Se realiza esencialmente mediante la amplificacin por PCR de los
microsatlites de inters y la evaluacin del tamao mediante electroforesis en geles o capilar. La inestabilidad de microsatlites se ha estudiado en el suero de pacientes con cncer de pulmn11.
3. Deteccin de micrometstasis en ganglio linftico 3.1. Deteccin mediante inmunohistoqumica (IHQ)

En una revisin de diversos trabajos en los que se ha utilizado AE1/AE3 para detectar micrometstasis en ms de 600 pacientes pN0, se identificaron micrometstasis en el 27% de los casos y, en la mayor parte de los estudios, este hallazgo se relacion con una menor probabilidad de supervivencia1. Maruyama et al.1 utilizaron CAM-5.2 para analizar 973 ganglios linfticos de 44 pacientes con CPNM en estadio I. En este estudio se identificaron un nmero parti-
TABLA II: Deteccin de clulas tumorales en ganglios linfticos mediante tcnicas moleculares
Estudio
Salerno et al. 1998
Pacientes/ Ganglios 88 (pN0) 15 (pNI) 103 (GL) 22 (pN0) 9 (pNI) 229 (GL)
Marcador
MM+ GL 38% (pN0) 87% (pNI)
MM+ Pacientes 70%
Significacin clnica No estudiado
(RT-PCR) MUC1 (MASA) Mutaciones P53, k-ras
Hashimoto et al. 2000
14.1% (pN0) 16.9% (pNI)
30%
Peor pronstico
55
D'Cunha et al. 2002
53 (pN0) 232 (GL)
(RT-PCR, qRT-PCR) CEA (PCR) Mutaciones p53, k-ras (RT-PCR) MUC1
43.4% 16.4% (RT-PCR) (RT-PCR) 25.4% (qRT-PCR) 56.6%(qRT-PCR)
No estudiado
Ahrendt et al. 2002
32 (pN0) 28 (pNI) 300 (GL) 58 (pN0) 242 (GL)
pN0 41/123 2/44 p53 k-ras pNI 11/40 p53
28% (Total)?? 33% (p53) 18% (k-ras)
No significativo
Wang et al. 2003
9.5% (GL)
CK19+ nm23-H1+ CK19nm23-H1+ pN0 CK19 5% 34%
27.6%
Peor pronstico
Ayabe et al. 2004
5 (pN0) 5 (pN1/2) (29 GL)
(RT-PCR) nm23-H1
70%
31% CK7 5%
Peor pronstico
Saintigny et al. 2005
10 GL (7 pN1/2) 84 GL (12 pN0)
(RT-PCR) CK19,CK7 MUC1
11%
pNI/II CK19 90% CK7 80%
No estudiado
Nosotti et al. 2005
44 (pN1) 261 (GL)
(qRT-PCR) CEA
13.4%
No Estudiado
Peor pronstico
TABLA III: Deteccin de clulas tumorales en mdula sea por inmunohistoqumica1
Estudio Cote et al. (1995)
N pacientes 43
Localizacin Costilla
Marcador CAM-5.2, AE1 CK2
Micrometstasis
40% 39% 60% 52% (pN0)
Ohgami et al. (1997) Passlick et al. (1999)
39 139 ( pN0 = 66 )
Cresta iliaca Cresta iliaca y costilla
CK2 AE1/AE3, MNF 116, Ber-Ep4 CAM-5.2, AE1 CK2 CK2
Hsu et al. (2000)
96 ( pN0 = 53 )
Cresta iliaca
22%
22%
Poncelet et al. (2001) Sugio et al. (2002) Osaki et al. (2002)

Modificado de Coello et al.1 (2004)
99 58 115
Cresta iliaca Esternn Cresta iliaca
47% 28%
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cularmente alto de pacientes, 31 de 44 (70.5%), con presencia de clulas tumorales, aunque el ratio de ganglios linfticos CAM-5.2 positivos era el observado en la literatura (91 de 973; 9.4%). De nuevo, la supervivencia a 5 aos era significativamente menor en aquellos pacientes cuya IHQ-anti-CK fue positiva. Kubuschok el al.1 usaron el anticuerpo monoclonal BerEP4 para detectar micrometstasis en 565 ganglios linfticos morfolgicamente normales, en 125 pacientes con CPNM en estadios pT1-4, pN0-2, M0, R0. Se encontraron clulas Ber-EP4- positivas en 27 de 125 pacientes (21.6%) y en 35 (6.2%) de 565 ganglios linfticos. De los 70 pacientes en estadio pN0, 11 (15.7%) posean ganglios linfticos positivos para Ber-EP4. Dobashi et al.1 realizaron un estudio inmunohistoqumico para detectar p53 en 480 ganglios linfticos procedentes de 47 pacientes cuyos tumores haban sido resecados. Estos autores observaron que el 45 % de los pacientes y el 8,3% de los ganglios eran p53-positivos. La proporcin de pacientes con micrometstasis en ganglios que sobrevivan era considerablemente menor que los que no la presentaban. Resultados similares fueron observados por Gu et al.1 utilizaron una combinacin de p53 y AE1/AE3 para detectar la presencia de clulas tumorales metastsicas en ganglios pN0 de pacientes con CPNM en estadio I. (Tabla 1)
suficientemente especfico, ya que pueden detectarse ciertos niveles en ganglio linftico normal. DCunha et al.1 utiliz RT-PCR y qRT-PCR para detectar el ARNm del antgeno carcinoembriognico (CEA) en 232 ganglios linfticos de 53 pacientes con CPNM en estadio I. Al comparar ambos mtodos, la expresin de CEA fue detectada en el 74 % de los tumores primarios por RT-PCR y en un 91 % por qRT-PCR. De la misma forma, un 16 % de los ganglios linfticos (43% de los pacientes) expresaban CEA por RT-PCR y un 25% (57% de los pacientes) por qRT-PCR (Tabla 2).
3.3. Deteccin de mutaciones
En el ao 2000, Hashimoto et al.1 realizaron el primer estudio de anlisis de mutaciones para la deteccin de clulas tumorales en ganglios linfticos de pacientes con CPNM, comparndolo con estudios de IHQ. Los autores preseleccionaron a 31 pacientes con CPNM cuyos tumores primarios posean mutaciones en los genes de p53 y K-ras (30 y 1 respectivamente) en estadio (p)-T1-4 N0-1 y M0. Se analizaron 229 ganglios linfticos de 22 pacientes en estadio pN0 y 68 ganglios de pacientes estadio pN1. Mediante la tcnica MASA (amplificacin de mutaciones allicas especficas), se detectaron clulas tumorales en 34 de 229 ganglios (14.8%). Otros estudios ms recientes como los de Xu et al12 tambin demuestran la utilidad del anlisis de mutaciones de p53 para detectar micrometstasis en ganglios linfticos.
3.2. Deteccin mediante RT-PCR
Distintos autores han utilizado la deteccin de ARNm d e MUC1, sin embargo se ha observado que este marcador no es
3.4. Anlisis de metilacin de promotores
Harden et al.9 estudi la metilacin en los promotores de 5 genes (p16, O(6)-metilguanina-DNA-metiltransferasa, glutation S-transferasa P1 (GSTP1), APC, y
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DAPK)) en 90 tumores primarios comparndolos con su perfil de metilacin en sus correspondientes ganglios linfticos (311). De los 73 (81%) tumores que contenan al menos un gen metilado, 13 tenan metilacin en los ganglios, y 11 (15%) contenan el mismo patrn de metilacin, siendo estos casos los que tenan un peor pronstico. En otro estudio publicado por Pellise et al.10, se analizaron los perfiles de metilacin de los promotores de los genes p16 y MGMT en muestras obtenidas por FNA guiadas por ultrasonido endoscpico en 21 ganglios linfticos de pacientes con CPNM. De los dos marcadores analizados, MGMT mostr ser el marcador ms sensible para la deteccin de clulas tumorales en ganglios linfticos.
marcador para detectar clulas tumorales que expresaran marcadores neuroendocrinos en pacientes con CPM (23), carcinomas de clulas grandes (CCG) de tipo neuroendocrino (LCCn) y carcinoides tpicos. Mientras que no se detectaron transcritos de CgA en sangre perifrica en ningn paciente con carcinoide tpico (excepto en uno que desarroll metstasis en el hgado), el 52% de los casos con CPM y el 80% de los CCG fueron positivos. El riesgo de no sobrevivir era aproximadamente 3 veces mayor en pacientes positivos para la CgA. El EGFR tiene varias ventajas como marcador tumoral ya que raramente es expresado por clulas hematopoyticas. Adems, se encuentra sobreexpresado en una gran variedad de tumores epiteliales (colon, pulmn, ovario, prstata, mama), y por ltimo se estn diseando una gran variedad de terapias dirigidas contra EGFR. Clarke et al6 evaluaron la expresin del ARNm del EGFR en sangre perifrica de 10 pacientes con CPNM, detectando clulas positivas para EGFR en 3 casos (30%). Aunque el tamao de la muestra puede limitar la interpretacin de los datos, los resultados ofrecidos en este estudio indican que EGFR es un marcador sensible y especfico para detectar clulas tumorales en sangre perifrica. Recientemente, Cheng et al14 estudiaron la expresin de c-met por clulas tumorales en sangre perifrica para determinar su posible valor como marcador tumoral. Un 75.5% (34/45) de los tumores primarios sobreexpresaban c-met, de los cuales, el 67.6% (23/34) sobreexpresaron c-met en sangre perifrica. Los pacientes positivos para c-met presentaban con ms frecuencia recidiva. Otros autores han utilizado varios marcadores con el fin de determinar cual de ellos es el ms sensible para detectar clulas tumorales en sangre perifrica15,16. Tabla 4.
4. Deteccin de micrometstasis en mdula sea
En la literatura, podemos encontrar distintos estudios dedicados a la deteccin de clulas tumorales en mdula sea, pero al contrario que los estudios en ganglios linfticos, los resultados no son del todo concluyentes, en parte debido a la variabilidad en cuanto al marcador usado, lugar de toma de muestra y nmero de pacientes. El estudio con un mayor nmero de pacientes es el ofrecido por Passlick et al.3 en el que aquellos pacientes en estadio pN0 cuyas mdulas mostraran 2 o ms clulas tumorales tenan una gran probabilidad de recidiva al compararlos con pacientes cuyas mdulas fueran negativas. Sin embargo, otros estudios demuestran que la presencia de micrometstasis en mdula sea no tiene especial relevancia en cuanto a posibilidad de recidiva1. (Tabla 3).
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5. Deteccin de clulas circulantes en sangre perifrica
La deteccin de clulas tumorales circulantes en sangre perifrica de pacientes con CP se ha realizado fundamentalmente mediante RT-PCR. Begueret et al.13 estudiaron cromogranina A como
6. Deteccin de alteraciones
TABLA IV: Deteccin de clulas tumorales en sangre perifrica
Estudio Begueret et al.13 Clarke et al.6 Castaldo et al.7
Marcador Chromogranina A (CgA) EGFR CEA, CK19, Aldolasa A, EPG2 (lunx, muc1, KS1/4, CEA, CK19, PSE) c- Met KRT19, Ubiquitin thiolesterasa, fibronectina, TRIM28
Tcnica RT -PCR RT -PCR RT -PCR
Significacin clnica Peor Pronstico No estudiado Peor Pronstico
Mitas et al.15
RT -PCR
No estudiado
Cheng et al.14 Sher et al.16
RT- PCR RT -PCR
Peor Pronstico Peor Pronstico
TABLA V: Alteraciones presentes en plasma / suero 19
Alteraciones en plasma / suero DNA Total Mutaciones oncogenes Inestabilidad microsatlites Metilacin promotores ARNs en procesos tumorales Total
Casos (1618) 61% 16% 46% 42% 54% 43%
Controles (595) 0.9% 0% 21% 0% 6% 0.8%
moleculares en plasma/suero
La presencia de DNA y RNA en plasma de pacientes con cncer se ha estudiado desde los aos 70 pero no fue hasta finales de los 80 cuando se demostr que el DNA circulante exhiba alteraciones relacionadas con procesos tumorales18. Recientemente, Bremmes et al.19 han revisado un total de 22 estudios que analizaban la presencia de alteraciones en ADN o ARN en el plasma /suero de pacientes con cncer de pulmn. En total, la revisin incluye 1618 casos y 595 controles y se detect algn tipo de alteracin en plasma/suero en el 43% de los casos y 0,8% de los controles. Los datos concretos se presentan en la Tabla 5.
7. Deteccin de alteraciones moleculares en mrgenes quirrgicos

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Guo et al.20 demostraron que mrgenes quirrgicos histolgicamente negativos, procedentes de pacientes con tumores resecados, contenan numerosos genes metilados en sus regiones promotoras. Este hallazgo ha sido interpretado como la manifestacin de un fenmeno de cancerizacin de zona, ya que el estudio no demostr una asociacin entre metilacin en mrgenes e incremento en la frecuencia de recidivas. Masasyesva et al.21 estudiaron la presencia de mutaciones k-ras en los mrgenes quirrgicos de 44 pacientes con CPNM a los que se les haba practicado una lobectoma parcial, encontrando que 13 tenan mutaciones Kras. Adems asociaron la presencia de esta alteracin con una alta incidencia de recidiva y progresin de la enfermedad. Finalmente, Jassen et al.22 estudiaron adems de mutaciones k-ras, mutaciones de p53 en tumores primarios y mrgenes quirrgicos de 118 pacientes con CPNM. Las mutaciones de p53 y K-ras se encontraron en el 30% y en el 39% de los tumores primarios, mientras que en los mrgenes fueron encontradas en el 25% del total de los pacientes y en el 43% de los pacientes cuyos tumores primarios contenan dichas mutaciones. Adems, la presencia de dichas mutaciones en mrgenes quirrgicos se correlacion con un aumento de recidiva de hasta un 30%. En ambos estudios, el nmero de pacientes estudiados era demasiado pequeo para que el incremento en la tasa de recidiva llegara a tener valor estadstico. Es por ello, que se requieren estudios con un mayor nmero de pacientes que puedan demostrar el valor de la deteccin molecular de mrgenes afectos.
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CUESTIONARIO
1 Slo una de las siguientes afirmaciones es correcta. a) b) c) d) e) La deteccin de clulas positivas para queratinas en un ganglio linftico siempre es incadicativa de micrometastasis. El anticuerpo Ber-EP4 no es til en la deteccin de micrometstasis ganglionares. El uso de secciones seriadas de los ganglios linfticos teidas con H&E es un mtodo ms sensible y especfico que el estudio con queratinas. La deteccin de CEA no es til para detectar micrometstsis en ganglio linftico. Todas las anteriores son falsas.
2. Cul de las siguientes afirmaciones es falsa: a) b) c) d) e) Ningn tipo celular del ganglio linftico expresa queratinas. Se puede detectar ARN circulante en suero La inestabilidad de microsatlites se detecta mediante PCR La deteccin de micrometstasis en mdula sea no es un factor pronstico consolidado Los mrgenes quirrgicos morfolgicamente normales pueden contener alteraciones moleculares
3. Respecto a la deteccin de clulas neoplsicas circulantes: a) b) c) d) e) La deteccin de citoqueratina 19 es un mtodo sensible y especfico La deteccin de ARNm de un solo gen produce mejores resultados clnicos que el uso de varios Los mtodos inmunohistoqumicos son ms utilizados que la RT-PCR El estudio de metilacin de promotores se usa de forma sensible y reproducible. Todas las anteriores son falsas.
4. En relacin con la metilacin de promotores de genes supresores,
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a) b) c) d) e)
Es una alteracin poco comn en cncer de pulmn Su deteccin slo puede hacerse en el tumor primario. Nunca se han detectado alteraciones en suero Se puede demostrar en mrgenes quirrgicos morfolgicamente normales Todas las anteriores son correctas
5. Las mutaciones de p53: a) b) c) d) e) Son frecuentes en cncer de pulmn Se pueden detectar mediante inmunohistoqumica en micrometstasis ganglionares Se han demostrado mediante PCR en ganglios linfticos con micrometstasis Se han detectado en suero de pacientes con cncer de pulmn Todas las anteriores son correctas
6.- Cual de las siguientes afirmaciones es falsa: a) b) c) d) e) Existen numerosos estudios sobre la deteccin de mutaciones de EGFR en micrometstasis ganglionares. No se puede demostrar la presencia de clulas neoplsicas circulantes mediante la deteccin de ARNm de EGFR No se puede demostrar la presencia de clulas neoplsicas circulantes mediante la deteccin de ARNm de CEA Todas son falsas Todas son correctas
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7. Las mutaciones de KRAS, a) Son in frecuentes en adenocarcinomas b) Han sido estudiadas mediante RT-PCR en sangre perifrica c) Pueden ser un marcador de micrometstasis ganglionares d) Todas las anteriores son ciertas e) Todas las anteriores son falsas 8. Usando inmunohistoqumica en estadios pN0, a) Menos del 5% de los ganglios mostrarn micrometstasis b) Menos del 10% mostrarn de los ganglios micrometstasis c) Entre un 15-25% de los ganglios pueden mostrar micrometstasis d) Ms de un 40% de los ganglios suelen mostrar micrometstasis e) Todas las anteriores son falsas 9. Alguno de estos marcadores no se ha usado para la deteccin de clulas neoplsicas circulantes, a) Vimentina b) CD20 c) Mieloperoxidasa d) Desmina e) Todas las anteriores son correctas 10. La deteccin de cromogranina A mediante RT-PCR se ha usado para, a) Deteccin de micrometstasis de carcinoma escamoso en ganglio b) Deteccin de micrometstasis de adenocarcinoma en mdula sea c) Deteccin de clulas circulantes de carcinomas neurendocrinos en sangre perifrica d) Todas las anterioresson correctas e) Todas las anteriores son falsas
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Respuestas fascculo 2, captulo VIII (Estadificacin Molecular del Carcinoma de Pulmn. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Captulo IX
ESTUDIOS PARA LA EVALUACIN CLNICA DEL TUMOR ORIGINAL
Mireia Serra Mitjans
Mdico Adjunto Servicio de Ciruga Torcica Hospital Mtua de Terrasa Plaza Dr. Robert, 5 08221 Terrassa, Barcelona
Correspondencia: Mireia Serra Mitjans Hospital Mtua de Terrasa Plaza Dr. Robert, 5 08221 Terrassa, Barcelona Correo electrnico: 30598msm@comb.es
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ESTUDIOS PARA LA EVALUACIN CLNICA DEL TUMOR ORIGINAL

RESUMEN
En el carcinoma broncognico, el tamao del tumor original junto con la extensin local y a distancia, nos permiten agrupar a los pacientes en distintos estadios con un pronstico similar. La clasificacin en estadios unifica criterios para realizar tratamientos consensuados en cada estadio, y permite establecer un pronstico segn el estadio. As, es fundamental conocer exactamente el cTNM del paciente con un elevado grado de certeza diagnstica. En la valoracin del tumor original debe realizarse inicialmente una correcta anamnesis y exploracin fsica. Existen distintas exploraciones no invasivas: radiografa (Rx) de trax, tomografa computarizada (TC) torcica, resonancia magnetica (RM) y tomografa por emisin de positrones (PET) que nos permiten valorar el tamao del tumor y su relacin con las estructuras vecinas (pleura, mediastino) as como evidenciar la presencia de derrame pleural o otras lesiones pulmonares. Existen otras exploraciones invasivas (broncoscopia, mediastinoscopia, toracoscopia, ...) guiadas por exploraciones radiolgicas o bajo control directo que
Tabla I: Mtodos de valoracin del tumor original
permiten obtener biopsias del tumor y valorar la lesin y la infiltracin de estructuras vecinas. En el 5% de los pacientes el carcinoma broncognico (CBG) es un hallazgo casual en una Rx de trax practicada por otro motivo1. El 95% de los pacientes afectos de un CBG presentan clnica en el momento del diagnstico y la mayora de ellos, se encuentran en un estadio avanzado de la enfermedad. Los sntomas pueden ser debidos al propio tumor (27%), a metstasis del tumor (32%) o pueden ser sntomas inespecficos (anorexia, prdida de peso, malestar general)2. Un 2% de los pacientes con CBG presentan manifestaciones sistmicas debidas a sndromes paraneoplsicos. Estos sndromes, generalmente, se encuentran asociados a carcinomas microcticos o escamosos. En algunos pacientes la valoracin del tumor original, el factor T, puede establecerse con una correcta anamnesis y exploracin fsica. La anamnesis puede detectar tos persistente, hemoptisis, disnea, sibilantes o estridor producidas por un tumor endobronquial. La tos persistente puede ser debida a irritacin por lesin endobronquial o por compresin bronquial, y est presente en el 75% de los pacientes.3 La disnea ocurre en el 50-60% de los pacientes3 y puede ser debida a la obstruccin bronquial por el propio tumor, a la presencia de un derrame pleural o pericrdico, a la parlisis frnica, a la diseminacin linftica, o a la diseminacin pulmonar del tumor, principalmente en el carcinoma bronquioloalveolar. Los sibilantes y el estridor son sntomas poco frecuentes, producidos por un tumor que ocluye o comprime la va area. El estridor aparece cuando existe una obstruccin de la va area > 75% 4 La anamnesis tambin puede poner de manifiesto una disfona por parlisis del nervio recurrente, disfagia por compresin del esfago por adenopatas mediastnicas o por el propio tumor, o dolor torcico por infiltracin de la pleura parietal o de la pared torcica. En los tumores de Pancoast existe dolor en el hombro o antebrazo, atrofia de los msculos intrnsecos de la mano y parestesias en la extremidad superior, debido a la afectacin de las races inferiores del plexo braquial.
Mtodos no invasivos - Anamnesis y exploracin clnica - Rx trax posteroanterior y perfil - Tomografa computerizada torcica - Resonancia magntica del trax - Tomografa por emisin de positrones Mtodos invasivos No quirrgicos - Broncoscopia: broncoaspirado, lavado broncoalveolar, biopsia transbronquial, biopsia directa del tumor - Puncin transtorcica - Ecografa transesofgica Quirrgicos - Mediastinoscopia - Toracoscopia - Toracotoma
Tabla II: Signos radiolgicos en la TC sugestivos de infiltracin tumoral de la pared torcica
- ngulo obtuso entre tumor perifrico y la pleura. - Amplia cantidad de contacto entre el tumor y la pared torcica. - Engrosamiento pleural adyacente al tumor. - Aumento de densidad de la grasa extrapleural. - Asimetra de los tejidos extrapleurales de la pared torcica. adyacente al tumor. - Destruccin costal.
El carcinoma microctico se presenta con alteraciones hiliares en el 78% de los pacientes por adenopatas hiliares o mediastnicas. A pesar de estas generalizaciones, ningn hallazgo radiolgico es diagnstico de carcinoma y deben realizarse siempre estudios citohistolgicos. En un pequeo porcentaje de pacientes, la presencia de mltiples ndulos pulmonares o lesiones metastsicas seas en la Rx de trax no har necesario completar el estudio con ms exploraciones radiolgicas. En el resto de pacientes con sospecha de CBG la siguiente exploracin a realizar es la tomografa computarizada (TC) torcica.
Tambin puede existir dolor torcico por infiltracin de la pared torcica y columna vertebral. La exploracin fsica puede evidenciar un sndrome de vena cava por obstruccin de la vena cava superior o un sndrome de Horner (miosis, ptosis, enoftalmos y anhidrosis) por afectacin del ganglio estrellado de la cadena simptica en los tumores de Pancoast.
Tomografa computarizada torcica
Radiografa de trax
La radiografa (Rx) de trax posteroanterior y lateral es la primera exploracin que se realiza a los pacientes con sospecha de CBG. Garland5 estim que cuando un CBG es visible en una Rx de trax ya ha completado partes de su historia natural. La Rx de trax permite valorar: el tamao tumoral, la presencia de otras lesiones pulmonares o de atelectasia total o parcial, la elevacin del hemidiafragma por atelectasia o parlisis frnica, la afectacin de la pared torcica y objetivar el derrame pleural o pericrdico. Existen distintos patrones radiolgicos de presentacin segn la histologa del CBG.6-8 El 65% de los carcinomas escamosos son de localizacin central. En la Rx de trax se evidencia una alteracin del hilio pulmonar con una imagen asociada de neumonitis obstructiva, colapso pulmonar o consolidacin parenquimatosa. Un tercio de los carcinomas escamosos son perifricos. De estos un 66% son tumores con un dimetro > 4 cm. El 10-20% de carcinomas escamosos perifricos son lesiones cavitadas. Los adenocarcinomas se presentan como lesiones perifricas, generalmente con un dimetro <3 cm. Algunos tienen un dimetro > 4 cm, pero es raro que exista cavitacin. Woodring y Stelling9 evidenciaron que el 51% de adenocarcinomas presentan adenopatas hiliares o mediastnicas. El adenocarcinoma bronquioloalveolar puede presentarse como una lesin pulmonar perifrica con una imagen de infiltracin neumnica que puede extenderse y afectar todo un lbulo, el pulmn entero o ms raramente presentar afectacin mltiple unilateral o bilateral con infiltrados cohalescentes. Un 60% de los carcinomas de clulas grandes se presentan como lesiones perifricas. 2/3 tienen un dimetro > 4 cm, aunque raramente se cavitan (6%).
La TC empez a utilizarse en 1972. La introduccin en 1989 de TC helicoidal supuso un importante avance. Esta exploracin hace posible la adquisicin de datos volumtricos continuos durante un nico perodo de apnea.10-11 Las imgenes se obtienen durante una irradiacin mantenida mientras se realiza un movimiento continuo del paciente a una velocidad constante. El tiempo de exploracin es mucho menor al de la TC convencional. En esta exploracin se reducen los errores de registro y los artefactos de volumen parcial. La adquisicin de datos volumtricos continuos tiene la ventaja de detectar pequeas lesiones que podan pasar desapercibidas o aparecer duplicadas en una TC convencional debido a los movimientos respiratorios. La TC helicoidal permite realizar una reconstruccin retrospectiva multiplanar y tridimensional. Aunque la dosis de radiacin de la TC helicoidal es similar a la TC convencional, en algunos pacientes acaba siendo menor en la TC helicoidal ya que no es necesario realizar ms secciones de una lesin concreta puesto que se puede realizar una revisin de los datos retrospectivamente sin necesidad de repetir la exploracin.12 Recientemente la introduccin de la TC multicorte13 ha hecho posible mejorar la valoracin radiolgica del CBG. Las ventajas de la TC multicorte son: a) una adquisicin ms rpida de las imgenes ya que se obtienen en un solo perodo de apnea; b) una mayor calidad de la imagen al realizar reconstrucciones multiplanares o tridimensioneales gracias a la adquisicin continua de cortes finos y c) una menor irradiacin. Segn la American Thoracic Society y la European Respiratory Society14 los criterios mnimos que debe
Tabla III: Infiltracin de la pared torcica
Webb17 Glazer18 Pennes19 Padovani26 Webb17 Padovani26
Exploracin Sensibilidad Especificidad TC 63% 84% TC 87% 59% TC 38% 40% TC 45% 100% RM 56% 80% RM 90% 86%
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reunir un estudio de TC torcica para la valoracin de un carcinoma broncognico son: 1) Utilizacin de un equipo de 3 o 4 generacin con un tiempo de corte en cada imagen <2 segundos; 2) El grosor mximo entre los cortes debe ser de 10 mm; 3) El rea explorada debe incluir desde los vrtices pulmonares hasta las glndulas suprarrenales; 4) Se debe incluir la pared torcica en la exploracin; 5) La impresin de la TC debe incluir ventanas pulmonares y mediastnicas; 6) La utilizacin de contraste endovenoso es aconsejable en pacientes con tumores centrales con probable infiltracin mediastnica. Tambin es til si existen dificultades para diferenciar vasos mediastnicos de ganglios linfticos. En la TC torcica pueden detectarse ndulos pulmonares de pequeo tamao, no visibles en la Rx de trax, en el mismo lbulo que el tumor (T4) o en lbulos distintos al que est localizado el tumor (M1). La TC del trax tambin es til para detectar pequeos derrames pleurales no visibles en la Rx de trax. La TC con contraste permite diferenciar de forma ms aparente una tumoracin central del pulmn atelectasiado15-16. La sensibilidad (S) y especificidad (E) de la TC para valorar la infiltracin de la pared torcica es del 3887% y 40-84%, respectivamente.17-19 Se puede sospechar afectacin directa de la pared torcica por el tumor cuando existe un engrosamiento pleural focal en contacto con el tumor, si se observa un aumento de densidad de la grasa extrapleural, si existe un amplio contacto entre la tumoracin y la pared torcica, si existe un ngulo obtuso entre la masa y la superficie pleural o si existe una asimetra de los tejidos extrapleurales adyacentes al tumor.18-19 La destruccin de los arcos costales o cuerpos vertebrales en continuidad con el tumor es el nico signo que objetiva claramente la afectacin de la pared torcica.20 Glazer et al18 objetivaron que la presencia de >2 de los siguientes signos (ngulo obtuso, contacto > 3 cm y engrosamiento pleural tiene una sensibilidad del 87% y especificidad del 67% en la valoracin de la infiltracin de la pared torcica. El dolor torcico es un signo muy especfico (94%) para predecir la infiltracin de la pared torcica.18 La TC tiene una S del 53-74% y una E del 57-97% en la valoracin de infiltracin de estructuras mediastnicas.21-25 Una gran infiltracin mediastnica puede ser diagnosticada por TC, sin embargo es difcil diferenciar por TC un contacto del tumor con el mediastino de una infiltracin directa. Los criterios que sugieren infiltracin mediastnica son: el desplazamiento de estructuras mediastnicas, progresin tumoral hacia el mediastino, la infiltracin de vasos y la ausencia de grasa o plano de clivaje entre el tumor y las estructuras mediastnicas. Glazer et al26 describieron una serie de criterios radiolgicos que pueden ser tiles para valorar pacientes con sospecha de infiltracin mediastnica, tcnicamente resecables. La presencia de >1 de estos criterios: contacto del tumor con el mediastino < 3 cm, contacto con la aorta < 90% y la presencia de grasa
Tabla IV: Signos sugestivos en la TC de infiltracin mediastnica
- Extensin tumoral hacia el mediastino - Desplazamiento de las estructuras mediastnicas. - Infiltracin de los vasos mediastnicos - Estructuras mediastnicas rodeadas por tumor > 180 - Ausencia de grasa entre el tumor y las estructuras mediastnicas.
mediastnica entre el tumor y las estructuras mediastnicas hace posible la reseccin en el 97% de los pacientes. Herman et al27 evidenciaron que la imagen de una estructura mediastnica rodeada >180 por tumor es sugestiva de infiltracin de la misma. RM del trax El papel de la resonancia magntica (RM) en la valoracin del CBG es muy limitado. La RM puede ser til en la valoracin de la infiltracin de la pared torcica y del mediastino. La S y E de la RM en la valoracin de la infiltracin de la pared torcica es del 56-90% y 8086%, respectivamente 17,28. La RM tiene una S del 56-82% y una exactitud del 29-93% en la valoraracin de la infiltracin tumoral del mediastino.17,21-25 Webb et al17 compararon la TC y la RM en la valoracin de la infiltracin de la pared torcica y no encontraron diferencias significativas en cambio la RM es ms exacta en la valoracin de la infiltracin mediastnica. La RM puede mejorar la deteccin de enfermedad mediastnica en pacientes con alergia al contraste o insuficiencia renal. La RM es superior a la TC en la valoracin de estructuras neurovasculares del cuello y mediastino. Esta exploracin es pues de utilidad para valorar la infiltracin de estructuras vasculares en los tumores del sulcus o en la ventana aorto-pulmonar. La RM tambin es til para valorar la trasgresin por el tumor del diafragma, el pericardio o el pex pulmonar.
Tomografa por emisin de positrones
La tomografa por emisin de positrones (PET), permite objetivar un incremento del metabolismo de la glucosa en la lesin pulmonar evidenciada en otras exploraciones radiolgicas y orientar hacia la malignidad de la misma. Es una exploracin muy til para valorar la presencia de diseminacin ganglionar o a distancia sin embargo es poco til en la valoracin del tumor original. La PET no permite valorar con exactitud el tamao de la lesin ni identificar su relacin con estructuras vecinas. En la valoracin del factor T puede ser til para detectar una
Tabla V: Infiltracin del mediastino
TC TC RM RM Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad Webb17 0.63 0.84 0.56 0.80 Martini21. 0.55 0.57 0.64 0.29 Musset22 0.53 0.97 0.6 0.93 Rendina23 0.68 0.72 Kameda24 0.74 0.78 0.82 0.88
del 80-95%35. La puncin transtorcica tambin es til para la estadificacin de lesiones con extensin a pared torcica o pleura. Poco utilizado en la clnica, la puncin transtorcica puede realizarse para valorar tumores con infiltracin mediastnica y adenopatas mediastnicas.
segunda lesin prxima al tumor. Tambin es util en la valoracin de derrames pleurales. Existen varios estudios29-33 que indican que el grado de captacin de FDG en la pleura junto con la valoracin del engrosamiento pleural puede diferenciar lesiones pleurales benignas o inflamatorias, de lesiones malignas. La incorporacin de nuevas tecnologas ha permitido la fusin de las imgenes de la PET con la TC, incrementando el papel de la PET en la valoracin del tumor original. Esta exploracin permite medir exactamente la lesin as como orientar a la afectacin de estructuras vecinas.
Las exploraciones radiolgicas no pueden asegurar ni descartar la presencia de infiltracin del mediastino en los tumores de localizacin central. Aunque la mediastinoscopia se utiliza fundamentalmente para valorar la presencia de adenopatas mediastnicas, tambin permite objetivar la infiltracin de estructuras mediastnicas por el propio tumor (T4), a la vez que realizar biopsias de la lesin.
Mediastinoscopia
Ecografa transesofgica
Broncoscopia
La broncoscopia (BS), exploracin que debe realizarse a todos los pacientes con sospecha de CBG, permite visualizar todo el rbol bronquial y descartar la presencia de un tumor sincrnico no evidenciado en las exploraciones radiolgicas realizadas. La BS permite valorar si existe infiltracin tumoral del bronquio lobar o del bronquio principal, y en este ltimo caso si est a ms o menos de 2 cm. de la carina o si existe infiltracin de la carina o de la trquea. Durante la BS se puede observar la movilidad de las cuerdas vocales, para valorar la afectacin del nervio recurrente. En los tumores centrales, la BS permite obtener material citohistolgico mediante biopsia directa de la lesin o a travs de biopsia transbronquial y conocer con exactitud el nivel de infiltracin bronquial o traqueal. Se obtiene el diagnstico de aproximadamente el 70% de las lesiones centrales y del 90% de las lesiones visibles en la va area.34 En los tumores perifricos, a pesar de no visualizarse la lesin, puede obtenerse el diagnstico de la lesin a travs de un broncoaspirado, lavado broncoalveolar, biopsia transbronquial... La biopsia transbronquial permite diagnosticar el 80% de las lesiones perifricas con un dimetro > 4 cm, mientras que se obtiene el diagnstico en un 30% de las lesiones < 2 cm.34 La puncin transbronquial, generalmente utilizada para valorar la infiltracin tumoral de adenopatas mediastnicas, puede ser de utilidad para obtener el diagnstico de tumores pulmonares con infiltracin mediastnica.
Permite visualizar las estructuras mediastnicas (esfago, aorta, vena cava, cavidades cardacas y vasos pulmonares) y valorar si existe infiltracin de stas. La ecografia transesofgica en la valoracin de la infiltracin tumoral mediastnica tienen una S del 65-87.5%, una E del 81-100% y una exactitud del 74-93% en distintos estudios publicados.36-37
Toracoscopia
La toracoscopia, es realizada por algunos grupos previa a la toracotoma. Permite visualizar toda la cavidad pleural, obteniendo muestras de lquido pleural en tumores que pueden presentar un derrame pleural asociado. Esta exploracin tambin permite visualizar directamente el tumor y sus relaciones con las estructuras vecinas: retraccin de la pleura visceral, infiltracin de la pared torcica, infiltracin del diafragma o de estructuras mediastnicas. Roviaro et al38 objetivaron que las maniobras de diseccin permiten evaluar la resecabilidad de una lesin cuando existe contacto, compresin o infiltracin hiliar o de estructuras mediastnicas, ahorrando un 8.3% de toracotomas exploradoras.
Toracotoma
Puncin transtorcica
Aunque todas las exploraciones previas nos orientan a establecer el factor T, esta valoracin es clnica. No es hasta realizar la toracotoma que podemos establecer con certeza el diagnstico histolgico y la estadificacin. En algunos pacientes no puede establecerse el diagnstico histolgico antes de llegar a la ciruga. Existen tumores que presentan una celularidad mixta y sta puede no haberse objetivado con las punciones o biopsias previas.
En los tumores de localizacin perifrica, la puncin transtorcica guiada por ecografa o por TC permite establecer el diagnstico del tumor con una exactitud
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23. Rendina EA , Bognolo DA, Mineo TC, Gualdi GF, Caterino M, Di Biasi C, et al. Computed tomography for the evaluation of intrathoracic invasion by lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 94:57-63. 24. Kameda K, Adachi S, Kono M. Detection of T-factor in lung cancer using magnetic resonance imaging and computed tomography. J Thorac imaging 1988;3:73-80. 25. McLoud TC. CT of bronchogenic carcinoma: indeterminate mediastinal invasion. Radiology 1989;173:15-6. 26. Glazer HS, Kaiser LR, Anderson DJ, Molina PL, Emami B, Roger CL, et al. Indeterminate mediastinal invasion in bronchogenic carcinoma: CT evaluation. Radiology 1989;173:37-42. 27. Herman SJ, Winton TL, Weisbrod GL, Towers MJ, Mentzer SJ. Mediastinal invasion by bronchogenic carcinoma: CT signs. Radiology 1994;190:841-6. 28. Padovani B, Mouroux J, Seksik L, Chananlet S, Sedat J, Rotomondo C, et al. Chest wall invasion by bronchogenic carcinoma: evolution with MR imaging. Radiology 1993;.87:33-8. 29. Kramer H, Pieterman RM, Slebos DJ, Timens W, Vaalburg W, Koeter GH, et al. PET for the evaluation of pleural thickening observed on CT. J Nucl Med 2004;45:995-8. 30. Gupta NC, Rogers JS, Graeber GM, Gregory JL, Waheed U, Mullet D et al. Clinical role of F-18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography imaging in patients with lung cancer and suspected malignant pleural effusion. Chest 2002;122:1918-24. 31. Bury T, Paulus P Dowlati A, Corhay JL, Rigo P Radermecker MF. Evaluation of pleural diseases with FDG-PET imaging: preliminary , , report. Thorax 1997;52:187-9. 32. Carretta A, Landoni C, Melloni G, Ceresoli GL, Compierchio A, Fazio F, et al. 18-FDG positron emission tomography in the evaluation of malignant pleural diseases - a pilot study. Eur J cardiothorac Surg 2000;17:377-83. 33. Schaffer GJ, Wolf G, Schoellnast H, Groell R, Maier A, Smolle-Jttner FM, et al. Non-small cell lung cancer: evaluation of pleural abnormalities on CT scans with 18 F FDG PET. Radiology 2004;231:858-65. 34. Reed CE, Silvestri GA. Diagnosis and staging of lung cancer. En: General Thoracic Surgery. 5 ed. Philadelphia; 2000. p. 1297-309. 35. Salazar AM, Westcott JL. The role of transthoracic needle biopsy for the diagnosis and staging of lung cancer. Clin Chest Med 1993;14:99-110. 36. Tatsumura T. Preoperative and intraoperative ultrasonographic examination as an aid in lung cancer operations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110:606-12. 37. Duque Medina JL, Ramos G, San Roman JA, Lopez A, Garcia-Yuste M, Heras F, et al. Assessment of mediastinal tumor involvement (T factor) in lung cancer with transesophageal ultrasonography. Arch Bronconeumol. 2000;36:455-9. 38. Roviaro G, Varoli F, Rebuffat C, Vergani C, Maciocco M, Scalambra SM, et al. Videothoracoscopic staging and treatment of lung cancer. Ann Thorac Surg 1995; 59:971-4.
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CUESTIONARIO
1. El carcinoma broncognico: a) Generalmente es un hallazgo casual en una Rx de trax practicada por otro motivo. b) En un elevado porcentaje de pacientes existe clnica de sndromes paraneoplsicos asociados. c) El edema en esclavina nos debe hacer sospechar la obstruccin de la vena cava superior por el tumor. d) Una disfonia siempre se produce por infiltracin tumoral directa del nervio recurrente. e) Todas las anteriores son ciertas. 2. En la Rx de trax: a) Una lesin perifrica cavitada es sugestiva de carcinoma escamoso. b) La elevacin del diafragma puede ser debida a la parlisis del nervio frnico. c) El carcinoma microctico generalmente es de localizacin central. d) El hallazgo de una lesin pulmonar y una imagen ltica costal es sugestiva de CBG en estadio IV. e) Todas las anteriores son ciertas. 3. La TC torcica: a) Evidencia pequeos ndulos no visibles en la Rx de trax aumentando el estadio tumoral. b) La utilizacin del contraste permite objetivar adenopatas infiltradas por tumor. c) Distingue claramente el tumor de una atelectasia. d) Permite objetivar sin dudas la infiltracin de la pared torcica. e) Es til para detectar pequeos derrames pleurales malignos. 4. Todos son signos radiolgicos de infiltracin de la pared torcica, excepto: a) Engrosamiento pleural adyacente al tumor. b) ngulo agudo entre el tumor y la pared torcica c) Destruccin costal. d) Amplio contacto del tumor con la pared torcica. e) Aumento de densidad de la grasa extrapleural. 5. En el carcinoma broncognico: a) La Rx de trax es la primera exploracin a realizar. b) La broncoscopia permite realizar biopsias de tumores endobronquiales. c) La RM se debe realizar siempre para valorar el mediastino. d) Son ciertas a y b. e) Son ciertas todas las anteriores. 6. En los tumores de Pancoast: a) El dolor en el hombro es un signo muy frecuente. b) Puede aparecer sndrome de Horner. c) Puede existir atrofia de los msculos intrnsecos de la mano. d) La RM es til para valorar la infiltracin de la arteria subclavia. e) Todas las anteriores son ciertas.
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7. En el derrame pleural asociado al carcinoma broncognico, una de las siguientes afirmaciones no es correcta: a) Puede no ser visualizado en la Rx de trax. b) Puede producir disnea. c) Es siempre debido a la atelectasia producida por un tumor central. d) La PET puede ser til para diferenciar lesiones benignas de malignas. e) La TC puede detectar pequeos derrames no visualizados en otras exploraciones. 8. En el carcinoma broncognico: a) La mediastinoscopia nicamente se utiliza para valorar la infiltracin tumoral de adenopatas mediastnicas. b) La broncoscopia no est indicada en tumores perifricos. c) Siempre debe realizarse una toracoscopia antes de la ciruga para valorar la resecabilidad de una lesionen contacto con el mediastino. d) La toracotoma establece el factor T con una elevada certeza diagnstica. e) La puncin transtorcica se utiliza habitualmente para realizar punciones de tumores con infiltracin mediastnica. 9. En el carcinoma broncognico: a) No podemos sospechar infiltracin de la pared torcica por un carcinoma broncognico si no existe destruccin costal en la Rx de trax. b) La disfagia es un sntoma de infiltracin tumoral directa (T4) del mediastino c) La RM es muy superior a la TC en la valoracin de la infiltracin de la pared torcica. d) El dolor torcico es un signo muy especfico para predecir la infiltracin de la pared torcica. e) La puncin transtorcica solo es til para valorar la malignidad de un derrame pleural. 10. La tomografa por emisin de positrones: a) Es til para orientar hacia la malignidad de un proceso expansivo visualizado en exploraciones previas. b) Puede identificar metstasis a distancia no sospechadas. c) No permite identificar exactamente el tamao tumoral. d) Es til para orientar hacia la benignidad o malignidad de la afectacin pleural. e) Todas las anteriores son ciertas.
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Respuestas fascculo 3, captulo IX (Estudios para la evaluacin clnica del tumor original. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Estudios no invasivos para la evaluacin clnica de las metstasis adenopticas regionales (N)
Captulo X
ESTUDIOS NO INVASIVOS PARA LA EVALUACIN CLNICA DE LAS METSTASIS ADENOPTICAS REGIONALES
Francisco Pozo Rodrguez
Mdico Adjunto de Neumologa Hospital Univrsitario 12 de Octubre Avenida de Crdoba s7n 2804, Madrid
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Correspondencia: Mireia Serra Mitjans Mdico Adjunto de Neumologa Hospital Univrsitario 12 de Octubre Avenida de Crdoba s7n 2804, Madrid fpozo@h12o.es
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ESTUDIOS NO INVASIVOS PARA LA EVALUACIN CLNICA DE LAS METSTASIS ADENOPTICAS REGIONALES

RESUMEN
El Cncer de Pulmn (CP) es muy frecuente y tiene una elevada tasa de letalidad. El CP se clasifica histolgicamente en dos grupos con pronstico y abordaje teraputico diferentes, el carcinoma microctico (CMP) y el no microctico (CNMP), que es el ms frecuente. El tratamiento y pronstico del CNMP dependen del estadio de la enfermedad, definido segn el sistema TNM, y la ciruga de reseccin es por ahora el estndar de tratamiento. La afectacin regional de hilios y mediastino puede producirse por invasin directa o por metstasis ganglionares. El riesgo de que los pacientes preseleccionados para ciruga alberguen metstasis regionales mediastnicas oscila entre 21 y 50% segn los grupos. Las intervenciones no invasoras disponibles en prctica clnica para la estadificacin ganglionar se basan en mtodos de imagen; La Tomografa Axial Computarizada (TAC) y la Tomografa por Emisin de Positrones (PET). La informacin producida por la TAC deriva de datos radiolgicos de invasin directa y tamao de los ganglios linfticos, y la producida por la PET de la avidez de las clulas tumorales por la glucosa. TAC y PET se fundamentan en mecanismos diferentes y suman informacin; por ello deben ser consideradas tcnicas complementarias y no rivales. Adems, por separado y juntas, ambas prometen grandes desarrollos tecnolgicos. El Cncer de Pulmn (CP) es el cncer ms frecuente en el mundo y en Europa. En Espaa la tasa cruda de incidencia anual es 86.7/105 y 7.7/105 en hombres y mujeres respectivamente, la tasa estandarizada de mortalidad (poblacin mundial) es 53,2 y 4, y el riesgo acumulado (0-64 aos) 5.2% y 0.9% respectivamente1 Adems, el carcinoma de pulmn es una enfermedad letal con aproximadamente un 15% de supervivencia global a 5 aos. El cncer de pulmn se clasifica en funcin de su histologa en dos grandes grupos con pronstico y abordaje teraputico diferentes, el carcinoma microctico (CMP) y el carcinoma no microctico (CNMP). El subtipo histolgico ms prevalente es el CNMP, que representa el 80% de las neoplasias malignas pulmonares, y a l nos referimos en el presente captulo. La ciruga de reseccin es en la actualidad el estndar de tratamiento de los pacientes con Cncer de Pulmn no Microctico (CNMP) aunque slo un cuarto de los pacientes que se presentan con CP son operables2; de los pacientes operados se han comunicado supervivencias a 5 aos entre 40 y 50%, aunque la probabilidad de supervivencia depende del grado de extensin o estadio de la enfermedad3,4 El estadio del CNMP representa la extensin y gravedad de la enfermedad, y se determina mediante un sistema matricial de clasificacin, el TNM5, esquematizado en la figura1. El TNM es ampliamente utilizado en oncologa, y se basa en ciertos atributos del tumor original (T), y en la presencia de metstasis en los ganglios linfticos regionales y su ubicacin (N) y de metstasis sistmicas (M). Los algoritmos de estadificacin propuestos son de eficacia limitada; se informa de que hasta un 50% de las toracotomas realizadas en sujetos potencialmente operables (estadios I y II, y seleccionados IIIA) son superfluas por causa de una extensin del tumor mayor de la esperada.6 En particular, el riesgo estimado de que los candidatos preseleccionados para ciruga
Figura 1. Estructura matricial del TNM en el Cncer de Pulmn
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Figura 2. clasificacin de las estaciones nodales regionales adoptadas por la American Joint Committee on Cancer (AJCC) and the Union Internationale Contre le Cancer. 1977
la Union Internationale Contre le Cancer (UICC).9 De acuerdo con l se definen las diferentes clases de la categora N: N0 si no se identifican adenomegalias, N1 si estas se localizan en regiones peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales (estaciones 10, 11 o distales), N2 si aparecen en ganglios mediastnicos ipsilaterales (estaciones 1-5, 8 y 9,) y/o subcarinales (7), y N3 si lo hacen en ganglios mediastnicos contralaterales, escalnicos o supraclaviculares (ipsi o contralaterales). Evaluacin clnica de las metstasis adenopticas regionales (N), hiliares y mediastnicas. Antes de la aparicin de la Tomografa Axial Computarizada (TAC) torcica la exploracin no invasiva al mediastino se realizaba con mtodos de imagen tales como radiografa de trax y tomografa convencional (figura 3). En este contexto de relativa pobreza la medisatinoscopia, introducida por Carlens en 1959, se convirti en el estndar de referencia en prctica clnica. Examen estructural del mediastino. La TAC torcica. La TAC se introdujo en 1972 (figura 4) y pronto aparecieron los primeros artculos que la presentaban la como una poderosa tcnica para la exploracin no invasiva del mediastino10 con el tamao de los ganglios como criterio de anormalidad para el anlisis de metstasis ganglionares. Numerosos estudios realizados en la dcada de los 80 produjeron resultados dismiles o contradictorios. En 1990 Dales et al11 (tabla I) realizaron una revisin sistemtica de 42 artculos publicados entre 1980 y 1988 con un total de 3.194 pacientes; el metanlisis ofreca unos estimadores agregados de sensibilidad y especificidad de 0.83 (IC95% 0.78-.87) y 0.82 (IC95% 0.78-0.85) respectivamente. El trabajo conclua con que no caba esperar avances adicionales significativos basados en el tamao de los ganglios linfticos y que se precisaba otro tipo de tecnologa. La resonancia Nuclear Magntica no mejora el rendimiento diagnstico de la TAC.12-14 aunque se reconoce su
tengan metstasis regionales mediastnicas oscila entre 21 y 50% segn los grupos, las series o los algoritmos utilizados.7,8
El mediastino
Es una una regin anatmica ocupada por rganos vitales y muy compleja. La URL http://vertex.biostr.washington.edu/cgibin/
DA/PageMaster?atlas:Thorax+ffpathIndex/Thorax^Spl ash+2 ofrece esquemas tridimensionales anatmicos,
dinmicos e interactivos muy tiles para para familiarizarse con el mediastino.
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El CP puede invadir directamente el mediastino (T3 T4 en la categora T del TNM), o metastatizar sus ganglios a travs del sistema de drenaje linftico (categora N del TNM). Las regiones hiliares pulmonares y el mediastino alojan las metstasis ganglionares regionales en el CP. La figura 2 ofrece el mapa de los agrupamientos o estaciones de los ganglios linfticos propuesto por la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y
TABLA I. Estimadores de diagnosticidad de los diferentes metanlisis sobre la eficacia de la TAC y la PET en la estadificacin mediastnica.
Autor y Ao dede publicacin Dales 1990 Dwamena 1999 Hellwig 2001 Toloza 2003 Bradbury 2002
Aos publicacin de los AO 1980-88 1990-98 1985-99 1991-01 1995-01
Test estudiado
Nmero artculos originales 42 29 14 12 13 20 18 12 15 15 23 32 17 17
Total Patientes
Se % (95% IC)
Sp % (95% IC)
Gould 2003 Birim 2005
1994-02 1994-2001
TAC TAC PET TAC PET TAC PET TAC PET/TAC+ PET/TACTAC PET TAC PET
3194 2226 514 505 529 3438 1045 863 357 547 1119 1959 833 833
83 (78-87) 60 (r 25-89) 79 (r 62-97) 68 (59-70) 88 (85-95) 57 (49-66) 84 (78-89) 65 (61-69) 92 (87-95) 86 (79-91) 59 (52-66) 81 (74-86) 59 (50-67) 83 (77-87)
82 (78-85) 76 (r 44-95) 91 (r 79-99) 76 (73-80) 92 (91-94) 82 (77-86) 89 (83-93) 76 (70-81) 78 ( 69-82) 90 (87-93) 79 (ric 66-89) 90 (ric 82-96) 78 (70-84) 92 (89-95)
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papel para para verificar si el tumor infiltra vasos o vertebras y para evaluar la integridad del plexo braquial en pacientes con Pancoast. En la comunidad clnica se establecieron dos estndares de prctica: mediastinoscopia en todos los casos potencialmente operables y mediastinoscopia limitada a quienes tenan un TAC torcico negativo para adenomegalias. El Canadian Lung Oncology Group realiz un ensayo clnico controlado en 685 pacientes con CNMP; los pacientes se asignaron aleatoriamente a dos ramas, mediastinoscopia sistemtica y mediastinoscopia condicionada a los resultados de la TAC torcica; el desenlace primario a estudio fue toracotoma no curativa. El riesgo relativo de toracotoma no curativa en el grupo TAC en relacin con el de mediastinoscopia sistemtica fue de 0.95 (IC95% 0.75-1.19); los autores concluyen que la estrategia basada en la TAC produce el mismo nmero de toracotomas no curativas que la estrategia basada en mediastinoscopia para todos.15 En los aos 90 se publicaron nuevos trabajos sobre la TAC, la mayora estn recogidos en una serie de revisiones sistemticas entre 1990 y 200416-21, en su mayora comparandola con la Tomografa por Emisin de Positrones con 18Fluor-deoxiglucosa (PET-FDG), introducida a comienzos de los 90. PET. En la tabla I se ofrecen los ndices de diagnstico globales calculados por los metanlisis. Aunque la discusin sobre ambas tcnicas se har por separado los resultados se presentan en la misma tabla para facilitar su comparacin. La sensibilidad y especificidad globales de la TAC se sitan entre el 60 y el 80% aunque se constata una notable heterogeneidad en los resultados, ms acentuada entre los artculos originales (intra-metanlisis) que entre metanlisis. Estos resultados deben ser valorados crticamente debido a limitaciones metodolgicas de los originales y de las tcnicas del metanlisis. Los estudios sobre diagnstico estn expuestos a una serie de errores sistemticos o sesgos que pueden conducir a estimaciones cientficamente no vlidas de la sensibilidad y especificidad22 y los estndares de calidad de los estudios de diagnstico han sido tradicionalmente pobres.23,24 La variabilidad estadstica puede hasta cierto punto ser cuantificada y tratada mediante
TABLA II. Estimadores de diagnosticidad del estudio H12O sobre la eficacia diagnstica de la TAC helicoidal y la PET.
Figura 3. Tomografa convencional o planigrafa
Durante el disparo de Rx. el tubo se mova de manera uniforme hacia un lado, mientras que el chasis lo haca a la misma velocidad en sentido contrario. As, el rayo central slamente coincida durante todo su trayecto en un punto, en el que se produca la interseccin de todas las lneas representativas de este rayo central. Este era el centro de la imagen y todo lo que se encontrara en el mismo plano habra de salir ntido. Modificando los parmetros se pueden obtener cortes a distintos planos en el trax. Por eso la tomografa lineal se llama tambin planigrafa. http://www.xtec.es/~xvila12/funciona.htm
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Tomografa convencional anteroposterior (una masa omstruye el LSD y protrude en el principal)
Tomografa posterior oblicua derecha (550)
tcnicas estadsticas, pero la variabilidad clnica es ms difcil de identificar y debe ser examinada en profundidad porque puede quedar oculta tras la contundencia de un estimador estadstico.25 Los metanlisis citados reconocen estos problemas y tratan de controlarlos con diferentes tcnicas estadsticas, y anlisis de subgrupos y de sensibilidad. En resumen, los resultados informan de que la TAC no es un mtodo de exploracin suficientemente seguro para fiar en l la estadificacin mediastnica. Entonces, Cul es el papel de la TAC en la estadificacin del Cncer de Pulmn? La TAC torcica se considera una exploracin imprescindible porque proporciona una informacin anatmica muy detallada sobre el tumor mismo, su extensin y la infiltracin de cisuras, pared torcica o mediastino. En sus desarrollos ms recientes (TAC helicoidal y TAC multicorte- Multidetector CT) pueden producir imgenes bi y tridimensionales muy infor-
Test diagnstico TACh PET N2,3 PET N1c,2,3 TACh&PET (Criterio N2,3) TACh&PET (Criterio N1c,2,3)
Se % (IC 95%) 86 (70-93) 81 (64-89) 94 (81-98) 92 (76-96)
Esp % (IC 95%) 67 (56-75) 76 (66-83) 59 (49-68) 55 (45-64)
VPN % (IC 95%) 93 (84-98) 91 (83-96) 97 (88-99) 95 (85-98)
97 (84-99) 44 (34-53) 98 (88-100)
Se sensibilidad, Esp Especificidad, VPN Valor Predictivo Negativo
Figura 4. Tomografa computarizada
Examen metablico del mediastino
La obtencin de imgenes a travs de un TC se realiza a travs de un tubo de RX. Un haz de Rayos X colimado atraviesa al paciente mientras todo el sistema realiza un movimiento circular, se mide el haz atenuado remanente y los valores se envan a un ordenador. ste analiza la seal recibida por el detector, reconstruye la imagen y la muestra en un monitor. La calidad de la imagen digital depende del el haz de rayos X, los detectores, el nmero y la velocidad de los clculos, los algoritmos que se utilicen en la reconstruccin de las imgenes, entre otros. Cada corte tomogrfico de la T.C. es como una "rebanada" ms o menos delgada. Depues se han introducido muchos cambios, encaminados casi todos ellos a acortar el tiempo de barrido y la mejora de la calidad de imagen. http://www.xtec.es/~xvila12/index.htm
La PET-FDG. Al comienzo de la dcada de los 90 se incorpor a la clnica una una nueva propuesta para la exploracin no invasiva del mediastino basada en la Tomografa por Emisin de Positrones (PET). La PET permite obtener imgenes de la distribucin orgnica de molculas marcadas con istopos emisores de positrones y la cuantificacin funcional in vivo del metabolismo en tejidos vivos, sanos y enfermos, y obtener una informacin molecular, funcional y bioqumica inalcanzable para las otras tcnicas de imagen. El radiofrmaco ms utilizado es la deoxiglucosa marcada con 18Fluor (PET-FDG). Los tumores alcanzan una concentracin intracelular de glucosa superior a la de otros tejidos y producen una emisin ms intensa de positrones (figura 5). Desde su introduccin en la clnica se han publicado numerosos estudios sobre su eficacia en la estadificacin del mediastino. La tabla I ofrece la informacin producida por los metanlisis ya referidos.16-21 Al igual que en la TAC, los etimadores globales de la PET exhiben una apreciable variabilidad inter e intra-metanlisis. La sensibilidad y especificidad estn en el rango de 80 a 90%, ambas claramente superiores a las de la TAC. En los metanlisis de Bradbury y Gould se informa adems de que la informacin de la PET es condicionalmente dependiente de la TAC; en pacientes con TAC positivo (adenomegalias) la PET es ms sensible que especfica, lo que puede poner de manifiesto a la vez ms verdaderos positivos debidos a metstasis y ms falsos positivos debidos a infeccin o inflamacin; por su parte, en pacientes sin adenomegalias (TAC negativo) la PET es ms especfica que sensible, lo que puede revelar a la vez ms verdaderos y falsos negativos, que refleja las limitaciones de la tcnica en trminos de resolucin espacial. En un estudio realizado en el Hospital 12 de Octubre y el Centro PET Complutense de Madrid se ha evaluado la eficacia de la TAC helicoidal (TACh) con contraste y la PET-FDG (PET) para la estadificacin del mediastino.27 Se trata de un estudio prospectivo de 132 casos con reclutamiento consecutivo. El criterio de positividad para la TACh fue la presencia en mediastino axial de al menos un ganglio cuyo dimetro ms corto midiera al menos 10 mm (TACh N2,3). Debido a las limitaciones en la definicin espacial de la PET y a sus dificultades para desagregar la estacin # 10, hiliar central (N1c) de las axiales mediastnicas (N2) se definieron dos criterios de positividad para la PET: uno ms conservador (PET N2,3) que establece el lmite en las estaciones del mediastino axial, y otro ms sensible (PET N1c,2,3) que incluye la estacin hiliar central. Puesto que, por diseo, las lecturas TAC y PET se hicieron de forma independiente y ciega se ha podido estudiar, y confirmar, la condicin de interaccin de PET y TACh, sugerida en los metanlisis de Bradbury y Gould. Ello ha permitido evaluar la eficacia diagnstica de la TAC y la PET combinadas en paralelo.
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Ejemplo de adenomegalia en regin 4 superior derecha
mativas sobre el tumor y su extensin a tejidos vecinos. Otros utilidades, como la visin en tiempo real para la realizacin de biposias percutneas o la broncoscopia virtual son de de inters real o potencial. Su alta calidad de imagen permite detectar pequeos ndulos pulmonares concurrentes con el tumor, que se han encontrado malignos hasta en un 6% de los casos.26 Aunque muchos protocolos incorporan la TAC al estudio del abdmen superior (suparrenales e hgado), su valor para la deteccin de metstasis ocultas es dudoso. Se ha comentado que el valor predictivo negativo de los sntomas y signos clnicos es 90% y que un estudio TAC extendido aadira poco poder discriminativo.18
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Figura 5. Produccin, emisin y captacin de positrones en una cmara PET de anillo completo.
Las clulas neoplsicas muestran un incremento en la captacin y secuestro de FDG y en la emisin de positrones. Los positrones son electrones de carga positiva que se emiten desde estos acmulos de FDG, que son inestables debido a un exceso de protones. La energa original con que se liberan los positrones se va perdiendo conformen atraviesan los tejidos e interaccionan con los electrones convencionales de carga negativa. Al cabo, su energa llega a ser suficientemente pequea para ser capturados por un electrn. En su encuentro, estas dos partculas subatmicas se aniquilan mutuamente transformndose en un par de rayos ganma, que se transmiten en direcciones diametralmente opuestas (180 grados). La adquisicin de las imgenes PET se realiza mediante la deteccin simultnea de miles de pares de rayos ganma que se identifican dispuestos en la linea que conecta los dos rayos. El escner PET consiste en un detector en anillo que, rodeando el cuerpo del paciente, recoge una alta proporcin de pares de rayos ganma, y que, conectado a un dispositivo electrnico, los detecta, los digitaliza y los ofrece a una computadora que procesa las seales para producir imgenesde 'manchas' de hipercaptacin. Los escneres estn recubiertos internamente de una capa emisora de fotones que, activada, produce la llamada imagen de transmisin. Esta imagen permite localizar anatomicamente la imagen de emisin producida por la lesin que se estudia y corregir por la atenuacin de la radiacin que se produce al atravesar el cuerpo del paciente
Zonas de actividad hipermetablica en pulmn izquierdo y mediastino
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Los resultados del estudio se muestran en la tabla II. La sensibilidad de la TACh (0,86) es superior a la reportada en la mayora de los estudios y su especificidad similar (0.67); en cuanto a la PET, la sensibilidad vara entre 0,81 y 0,94% y la especificidad entre 76 y 59%. Estos ndices se trasladan a valores predictivos negativos entre el 91 y el 97% y predictivos positivos de alrededor de 50%, lo que informa de que el valor diagnstico de cada uno de ellos reside fundamentalmente en un resultado negativo, y de que cualquier resultado positivo debe confirmarse citohistolgicamente. En cuanto al uso combinado de TACh y PET, la sensibilidad vara entre 92 y 97% y la especifiidad entre 55 y 44%, que se traducen en valores predictivos negativos entre 95 y 97% y predictivos positivos inferiores al 50%. Por todo ello, y dado que la prctica de una TAC es considerada imprescindible para la estadificacin del CNMP, creemos que se deben utilizar ambas tcnicas, TACh, o probablemente tambin TAC multidetector, y PET-FDG, de forma complementaria. Si la TACh es positiva debe procederse a una confirmacin citohistolgica; si la TACh es negativa debe hacerse una PET y proceder a una confirmacin citohistolgica si el resultado es positivo o directamente a la toracotoma si el resultado es negativo.
Se ha subrayado el papel de la PET para detectar metstasis a distancia no esperadas y algunos estudios las identifican con una frecuencia entre 5 y 29%.28-30 Estos estudios difieren en los criterios de inclusin y en las caractersticas de la poblacin estudiada, y utilizan estndares de refererencia muy heterogneos. Ms recientemente se ha informado de la presencia de lesiones hipermetablicas nicas en 110 de 350 (31%) casos de CNMP potencialmente quirrgicos; sin embargo hasta un 50% de ellas son neoplasias no relacionadas con el CP o lesiones benignas, y se insiste en que un hallazgo de esta naturaleza requiere confirmacin citohistolgica.31 Se han publicado dos ensayos clnicos randomizados (ECR) sobre el impacto de la incorporacin de la PET al estudio del CNMP PET sobre los desenlaces clnicos, particularmente en la reduccin del nmero de toracotomas futiles (TF). Con una muestra de 186 pacientes el primer ECR32 demuestra una reduccin relativa del 49% en el nmero de TF en el grupo con PET. El segundo ERC33 estudia 183 pacientes y no encuentra diferencias en el nmero de TF ni en la supervivencia a un ao entre los grupos. Comentarios sobre estos artculos pueden encontrarse en http://www.mbeneumologia.org El valor de la PET para la reestadificacin tras quimiote-
Figura 6. Cmara PET/TAC integrada. Imgenes de fusin de la imagen PET sobre la TAC
con fusin por software de las seales TAC y PET. Hoy por hoy no existe una verdadera fusin por hardware. Los denominados PET/TAC integrados, en lnea, se basan en la realizacin sucesiva de dos escneres, TAC y PET, posicionados en lnea a una distancia fija dentro de una misma carcasa, y en la fusin por software de la imagen PET sobre la TAC. La figura 6 proporciona un esquema de su funcionamiento e imgenes ilustrativas. Se ha descrito que el rendimiento diagnstico de una imagen fusionada por software es mayor que el de ambas por separado o 'fusionadas' visualmente o por software38,39, o en PET/TAC integrados.40-43 Sin embargo, los valores predictivos positivos no superan el 90%, dejando por consiguiente un margen relativamente alto de casos que deben ser confirmados histolgicamente. Algunos autores sealan que en la actualidad no hay evidencia cientfica a favor de la superioridad de la fusin integrada en lnea sobre la de la fusin por software de las dos imgenes obtenidas separadamente.44 Por otra parte, la fusin no ayuda a disminuir la frecuencia de falsos positivos y negativos de la PET, que estn asociados fundamentalmente a la existencia de lesiones inflamatorias y a limitaciones en la resolucin espacial de la PET respectivamente.
Conclusiones
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Lesin maligna en segmento anterior del LSI con adenopata hiliar y pretraqueal-retrocava
rapia de induccin y quimioradioterapia, procedente de estudios de tamao muestral pequeo34-37 no est, a nuestro juicio, suficientemente establecido. Los principales problemas de la reestadificacin con PET-FDG son la incapacidad de la PET para detectar micrometstasis, la persistencia de inflamacin tras el tratamiento, la indicacin de la ventana de tiempo postratamiento ms apropiada para realizar la tcnica, la influencia especfica de la radioterapia, y el valor relativo de cambios en la emisin del tumor original y de los ganglios regionales, entre otros.
Recientemente se ha avanzado mucho en la exploracin no invasiva del mediastino y, sin duda, estamos slo en los comienzos. La utilizacin de molculas marcadoras ms especficas que la FDG para las clulas tumorales y el perfeccionamiento de la tecnologa TAC y PET y de la fusin, mejorarn an ms el potencial de diagnstico. Pero conviene mantener una actitud prudente con respecto a su utilizacin sistemtica, por razones clnicas y por razones econmicas. Por un lado los clnicos necesitamos el mayor nivel de seguridad posible para estadificar el mediastino y este nivel lo sigue proporcionando la confirmacin citohistolgica; por otra la tecnologa de imagen requiere instalaciones costosas que encarecen su utilizacin y dificultan su disponibilidad y accesibilidad. El futuro est en en el perfeccionamiento de las tcnicas y los procedimientos de imagen, en la investigacin del impacto de los distintos procedimientos de estadificacin en la cantidad y calidad de vida de los pacientes y en el coste de oportunidad del procedimiento mediante ensayos clnicos randomizados, implementados con estudios de coste-efectividad y coste-utilidad, y en la investigacin, desarrollo e implantacin de tcnicas de estadificacin mnimamente invasivas, que podran satisfacer la necesidad de confirmacin citohistolgica a la vez que favorecer la disponibilidad y accesibilidad. Mientras tanto, el clnico debe hacer un uso juicioso y responsable de las tcnicas disponibles, trabajar con algoritmos basados en las mejores evidencias cientficas disponibles, y someterlos a evaluaciones peridicas.
Exmen simultneo, estructural metablico, del mediastino.
La PET/TAC integrada. Muy pronto despus de la introduccin de la PET se plante que la integracin de las imgenes anatmicas y metablicas situara con ms precisin diagnstica las zonas de hipercaptacin metablica. La integracin puede hacerse mediante correlacin visual de las dos imgenes o
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CUESTIONARIO
1. La TAC torcica es positiva para la categora N cuando: a) Algn ganglio linftico mediastnico (GLM) est aumentado de volumen b) Algn GLM est aumentado de tamao c) Algn GLM tiene una morfologa extraa d) Algn GLM no tiene una densidad homognea e) Ninguna respuesta es correcta 2. En la clasificacin TNM de la AJCC-UICC una adenomegalia paratraqueal derecha baja ipsilateral de 12 mm de dimetro califica la categora N como a) N0 b) N1 c) N2 d) N3 e) Faltan datos 3. En la clasificacin TNM de la AJCC-UICC una adenomegalia de 12 mm en su dimetro corto situada en la estacin 10 ipsilateral califica la categora N como a) N0 b) N1 c) N2 d) N3 e) Nx 4. La TAC torcica es til para la estadificacin de la categora
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a)T b) N c) M d) a, b y c son correctas e) Ninguna es correcta 5. Los resultados de los metanlisis descritos demuestran que, respecto a la estadificacin de la categora N, la TAC torcica es a) Muy sensible b) Muy especfica c) Moderadamente sensible y especfica d) Mas sensible que especfica e) Ms especfica que sensible 6. La Tomografa por Emisin de Positrones con 18Fluor-deoxiglucosa (PET-FDG) se basa en: a) Una hipercaptacin de glucosa por las clulas tumorales b) Una modificacin del metabolismo de la glucosa por las clulas tumorales c) Un aumento en la liberacin de positrones por las clulas tumorales d) Ninguno de los anteriores e) Todos los anteriores
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7. De acuerdo con los metanlisis presentados, para la estadificacin de la categora N la PET es a) Ms sensible que la TAC b) Ms especfica que la TAC c) Ms sensible y menos especfica que la TAC d) Ms especfica y ms sensible que la TAC e) Ms especfica y menos sensible que la TAC 8. El valor de la PET en la estadificacin de la categora N est: a) Suficientemente probado para la estadificacin de la categora N b) Suficientemente probado para la reestadificacin de la categora N c) Suficientemente probado para la estadificacin de la categora T d) Suficientemente probado para la estadificacin de la categora M e) Ninguno de los anteriores 9. En presencia de TAC N positivo la PET tiende a producir: a) Ms verdaderos positivos b) Ms verdaderos negativos c) Ms falsos negativos d) Todo lo anterior e) Nada de lo anterior 10. En la PET/TAC integrada a fusin de la imagen se hace: a) Por software proyectando la seal PET sobre la TAC b) Por software proyectando la seal TAC sobre la PET c) A ojo d) Por hardware e) Ninguna de las anteriores
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Respuestas fascculo 3, captulo X (Estudios no invasivos para la evaluacin clnica de las metstasis adenopticas regionales (N). Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Metstasis Adenopticas
Regionales
Captulo XI
ESTUDIOS INVASIVOS PARA LA EVALUACIN CLNICA DE LAS METSTASIS ADENOPTICAS REGIONALES
Vicente Daz Hellin Gude
Mdico Adjunto de Servicio de Ciruga Torcicxa Hospital Univrsitario 12 de Octubre Avenida de Crdoba s7n 2804, Madrid
Jos Luis Martn de Nicols Serrahima

Jefe de Servicio de Ciruga Torcicxa Hospital Univrsitario 12 de Octubre Avenida de Crdoba s7n 2804, Madrid
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Correspondencia: Vicente Daz-Helln Gude c/ Bravo Murillo 231, 6 Izquierda 28020 Madrid Correo electrnico: vdiazhelling@hotmail.com
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ESTUDIOS INVASIVOS PARA LA EVALUACIN CLNICA DE LAS METSTASIS ADENOPTICAS REGIONALES

RESUMEN
El mediastino es una regin anatmica compleja que contiene o es lugar de paso de rganos y estructuras vitales: corazn, grandes vasos, traquea y bronquios principales, esfago, nervios y abundante tejido linftico. Los ganglios linfticos pueden verse afectados por procesos inflamatorios, infecciosos y tumorales, ya sean primitivos (procesos linfoproliferativos) o metastsicos (carcinoma de tiroides, carcinoma de laringe, carcinoma de suelo de boca y sobre todo de carcinoma broncognico). El diagnstico de las metstasis de los ganglios linfticos mediastnicos en el caso del carcinoma broncognico (CB) es de vital importancia para ofrecer la estrategia de tratamiento ms adecuada y conocer el pronstico de la enfermedad. Cerca del 30% de los casos de CB que se diagnostican tienen metstasis en los ganglios mediastnicos homolaterales (N2), que dependiendo de las caractersticas podrn ser o no rescatables tras quimioterapia neoadyuvante; o pueden afectar a ganglios contralaterales (N3) lo que contraindica definitivamente el tratamiento quirrgico. Para investigar los ganglios linfticos mediastnicos existen mtodos no cruentos como las tcnicas de imagen (TAC, PET, RNM) y mtodos invasivos que abarcan desde la puncin transtraqueal y transesofgica, a mtodos ms cruentos como la mediastinoscopia, la mediastinotoma paraesternal, la mediastinoscopia cervical extendida o la videotoracoscopia. No existe una delimitacin estructural precisa entre el mediastino y el cuello, por lo que algunos rganos como el timo o el tiroides pueden situarse en el cuello, o en el mediastino, o entre ambos a la vez, especialmente si estn aumentados de tamao (hiperplasias o tumores); est comunicacin tambin explica la emigracin de colecciones lquidas como los abscesos retrofarngeos. Respecto al diafragma, lmite inferior del mediastino, posee orificios para el paso de la vena cava inferior y aorta torcica que se encuentran bien sellados; en cambio, el orificio para el paso del esfago (hiato esofgico) no se encuentra bien sellado, pudiendo permitir la comunicacin entre la cavidad torcica y la cavidad abdominal a travs del mediastino posterior. Shields sugiere una simple divisin anteroposterior: compartimiento anterior, compartimiento visceral y el sulcus paravertebral bilateral (figura 1). 1.1) El compartimiento anterior (espacio prevascular) est limitado por arriba por los vasos innominados, por abajo por el diafragma y lateralmente por la pleura mediastnica. Normalmente contiene el timo, los vasos mamarios internos, ganglios linfticos, tejido conectivo, grasa y ocasionalmente glndulas paratiroides o tejido tiroideo ectpico. En este espacio se localizan el 60% de los tumores mediastnicos. 1.2) El compartimiento visceral se extiende desde la cara posterior de la porcin superior del esternn por encima de los vasos innominados y por detrs por la cara ventral de la columna vertebral. El pericardio, corazn, grandes vasos, la traquea, la porcin proximal de los bronquios principales y el esfago son las principales vsceras que contiene. Tambin se encuentran en l abundante tejido linftico, nervios frnico y vago, mltiples plexos y fibras nerviosas, el conducto torcico, la porcin proximal de la vena cigos, tejido conectivo y grasa. La red linftica contiene una serie de grupos ganglionares (mediastnicos superiores, paratraqueales altos, pre y retrotraqueales, traqueobronquiales, subarticos, para-articos, subcarinales, paraesofgicos, del ligamento pulmonar e hiliares), relacionados entre s por canales anastomticos, hecho de gran importancia en el caso de los carcinomas
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1. RECUERDO ANATOMICO DEL MEDIASTINO

El mediastino se define como el espacio torcico situado entre las dos cavidades pleurales. Se extiende por arriba desde el estrecho torcico superior y por abajo hasta el diafragma; por delante est limitado por la cara interna del esternn, junto con los siete primeros cartlagos costales, tapizados por la fascia endotorcica con los vasos mamarios internos; y por detrs por el ligamento espinal anterior, cuerpos vertebrales dorsales y articulaciones costotransversas. Las paredes laterales del mediastino las forman las pleuras mediastnicas.
Figura 1. Representacin esquemtica de las subdivisiones del mediastino; A: Compartimiento anterior (prevascular) B: Compartimiento visceral C: Sulcus paravertebral
do a su modificacin en varias ocasiones y contina siendo motivo de controversia y estudio; en nuestro pas esta inquietud llev a la creacin del Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncognico de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (GCCB-S) en el ao 1993 (2). En 1997 Mountain (3) defini el actual sistema TNM basndose en anlisis de 5319 pacientes diagnosticados de CB y tratados en el M. D. Anderson Cancer Center y por el North American Lung Cancer Study Group (NALCSG). Tambin en 1997 Mountain y Dresler recomendaron la unificacin de los dos sistemas de clasificacin de los ganglios regionales: el sistema de Naruke (1978) (4) y el sistema de la American Thoracic Society y el NALCSG (1983) (5). El nuevo sistema fue aprobado en la reunin anual de la Union Internationale Contre le Cancer en 1996. Este sistema se ilustra en la figura 2. Para la utilizacin del sistema TNM en un paciente concreto es necesario especificar en que momento se determinan las categoras; si es antes del tratamiento, debe marcarse con la letra c (clnico); si la clasificacin se realiza tras la ciruga y slo se consideran los datos observados durante la intervencin, debe marcarse con la letra q; si la clasificacin se basa en la informacin proporcionada por el anlisis patolgico de la pieza quirrgica, debe marcarse con la letra p. Para la estadificacin clnica de los ganglios linfticos regionales existen mtodos no invasivos (CT, PET) y mtodos invasivos (puncin-aspiracin transtraqueal, mediastinoscopia, mediastinotoma anterior, videotoracoscopia y la ecografa transesofgica con puncinaspiracin). Debido a la disparidad en la exactitud para la evaluacin de los ganglios linfticos mediastnicos mediante el CT o ms recientemente con la PET (6), y la necesidad de confirmacin histolgica de los ganglios supuestamente patolgicos (7), se indica el uso de mtodos
Figura 2.Estaciones Ganglionares segun el mapa de Mountain y Dresler 1997
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broncopulmonares permitiendo la extensin linftica contralateral (N3). 1.3) El sulcus paravertebral no es verdaderamente mediastnico en cuanto a localizacin, pero son espacios potenciales a cada lado de la columna vertebral y la porcin adyacente de las costillas. Contiene la porcin proximal de las venas y arterias intercostales, porcin proximal de los ramos anteriores y ramos comunicantes de los nervios intercostales, ganglios espinales torcicos, cadena simptica y sus ramas principales, tejido conectivo y linftico y la porcin distal de la vena cigos.
2. ESTADIFICACION EN EL CANCER DE PULMON:

Estadificar es clasificar la extensin y por tanto conocer la gravedad de un tumor maligno, en nuestro caso el carcinoma broncognico (CB), para lo cual utilizamos el sistema TNM (T de tumor primario, N de ganglios linfticos regionales, M de metstasis a distancia). La clasificacin por estadios del CB fue unificada en 1986 por Mountain y apoyada por la Sociedad Espaola de Patologa del Aparato Respiratorio (SEPAR) desde entonces. La estadificacin en el CB es fundamental para decidir el tratamiento ms adecuado, definir grupos pronsticos, comparar datos de investigacin y ensayos clnicos y permitir un lenguaje comn entre los distintos grupos mdico-quirrgicos de todo el mundo; para conseguir todo esto el sistema de estadiaje debe ser preciso y reproducible (1). El sistema TNM no es aplicable al carcinoma anaplsico de clulas pequeas, que se clasifica en enfermedad localizada versus enfermedad extendida. Pero, incluso en el CB no microctico, el sistema TNM genera problemas de clasificacin lo que ha lleva-
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invasivos de biopsia, pero la necesidad de realizarlos en todos los pacientes es motivo de controversia. En el 37% de los casos con ganglios de aspecto muy patolgico (2-4 cm de dimetro) no se demostr metstasis en el momento de la toracotoma (8). Sin embargo, tumores T1-N0-M0 por CT presentan metstasis entre 5-15% de los casos. Para tratar de aportar luz a este problema se han llevado a cabo diversos estudios a nivel mundial, entre ellos el del Canadian Lung Cancer Oncology Group (9) o la importante experiencia de Maasen con ms de 10.000 mediastinoscopias (10). Durante los ltimos aos se ha efectuado un trabajo de investigacin en el Hospital Universitario "12 de Octubre" en colaboracin con el Centro PET Complutense (11). Se ha evaluado el rendimiento diagnstico del CT helicoidal (CTh) y de la PET para la estadificacin ganglionar mediastnica; se utiliz como test de referencia la mediastinoscopia y mediastinotoma sistemticas. La prevalencia de N2-3c con certeza cito-histolgica es del 28%; el valor predictivo negativo para N23 del CTh es del 93%; el valor predictivo negativo de la PET es del 95%; el nivel de falsos positivos del CTh es del 49% y el de la PET 47%. A la luz de los datos de nuestro estudio, el Grupo Cooperativo de CB del Hospital "12 de Octubre" decidi iniciar la estadificacin sistemtica del mediastino mediante el CTh; aunque algunos autores recientemente defienden el mantenimiento de la mediastinoscopia sistemtica (12,13). Actualmente slo se realiza la mediastinoscopia en aquellos pacientes con ganglios linfticos mediastnicos mayores de 1 cm de dimetro menor (medidos mediante CTh con contraste) o an siendo menores si existe captacin mediastnica en la PET.
Figura 3. Mediatinoscopia Transcervical. Incisin cutnea y esquema de la localizacin del mediastinoscopio en el espacio pretraqueal, previamente disecado de forma digital.
pasos: incisin cutnea supraesternal transversa de unos 3-4 cm de longitud (figura 3), exposicin de la cara anterior de la trquea, incisin transversal de la fascia pretraqueal, diseccin digital del espacio pretraqueal hasta la carina e introduccin del mediastinoscopio o videomediastinoscopio hasta las proximidades de la regin traqueobronquial. El plano disecado se sita entre los troncos vasculares por delante (tronco venoso innominado, troncos supraarticos, cayado artico) y la trquea por detrs. De la exploracin mediastnica se derivan varios resultados: - N3: afectacin de los ganglios mediastnicos contralaterales al tumor, se considera definitivamente irresecable. - N2 intracapsular bajo, pero no afecta a ms de 2 reas adenopticas y el tumor es menor de T3 y menor de 7 cm se considera la posibilidad de ciruga tras quimioterapia neoadyuvante, siempre que no haya progresin de la enfermedad. - N2 extracapsular o intracapsular alto (regin 2) se considera irresecable. - N0: se indica la toracotoma y reseccin con intentos curativos. En cuanto a la rentabilidad de la prueba, en la experiencia del Servicio de Ciruga Torcica del Hospital "12 de Octubre", an en los casos de CTh negativo para la presencia de adenopatas accesibles a la mediastinoscopia y/o mediastinotoma, existe un 17% de casos de adenopatas metastsicas (7); la positividad global (es decir, considerando tambin los casos que eran N0 clnicos) asciende al 28,2%. Ginsberg (16) en 1987 public los resultados de su experiencia revisando 2.259 mediastinoscopias, la tasa
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3. MEDIASTINOSCOPIA:
En 1959 Carlens (14) dise y public un mtodo quirrgico que permita el acceso fcil y directo al mediastino superior a travs de una pequea cervicotoma transversal supraesternal. Desde el punto de vista tcnico la realizacin de la mediastinoscopia (MS) es relativamente sencilla y no suele presentar complicaciones serias (15), excepto en situaciones complejas, como cuando existe un sndrome de vena cava superior o los tumores son tan grandes que distorsionan o infiltran las estructuras mediastnicas. La MS estndar explora el mediastino axial, es decir, la cara anterior y ambas caras laterales de la trquea, el inicio de ambos bronquios principales y los grupos ganglionares de estas regiones y de la subcarina anterior (regiones 1, 2R, 2L, 3, 4R, 4L y 7); tambin nos puede permitir demostrar la invasin del mediastino directamente por el tumor, considerndose en este caso un T4. Si profundizamos en la diseccin se pueden biopsiar adenopatas del territorio 10, que de ser positivas nos indicaran enfermedad N1. Desde el punto de vista tcnico la MS incluye estos
Figura 4. Mediastinoscopia cervical extendida. 1. Ganglios de la ventana aorto-pulmonar (regin 5) 2. Ganglios para-articos(regin 6) 3. Vena innominada
obtuvo una especificidad del 100%, valor predictivo positivo del 100%, valor predictivo negativo del 89% y sensibilidad del 69%; datos similares a los obtenidos mediante la mediastinotoma paraesternal. La mediastinoscopia cervical extendida (MCE) es ms difcil de aprender, por lo que se recomienda al principio practicar a la vez la mediastinotoma anterior hasta que se adquiera la suficiente experiencia. Tambin con el uso de la MCE es ms difcil apreciar lo que denominaramos "hilio congelado" que se produce cuando el tumor invade la ventana aorto-pulmonar y que sera ms fcil de apreciar con la palpacin bidigital a travs de la incisin de la mediastinoscopia y la mediastinotoma paraesternal.
5. MEDIASTINOTOMA ANTERIOR O PARAESTERNAL

de complicaciones fue del 2%, no hubo fallecimientos; slo un 0.3% de complicaciones graves requirieron tratamiento quirrgico (hemorragia, lesin traqueal, lesin esofgica). Se produjo lesin del nervio recurrente o neumotrax en el 0.9%. La tasa de falsos negativos fue menor del 10% y no hubo falsos positivos. El Servicio de Ciruga Torcica del Hospital Universitario "12 de Octubre" public en 1999 (15) las complicaciones de su serie de 1618 mediastinoscopias y mediastinotomas paraesternales pronsticas: 13 casos de hemorragia, 12 parlisis recurrenciales, 4 celulitis, 3 neumotrax, 1 perforacin esofgica y un caso de quilomediastino. En los CB que afectan al pulmn izquierdo, bien al hilio o al lbulo superior, se ha comprobado una mayor tendencia de drenaje linftico a las cadenas prevasculares y de la ventana aortopulmonar; la MCE puede llegar a los ganglios prevasculares, pero difcilmente a la ventana aortopulmonar; para explorar estas regiones la tcnica ideal es la mediastinotoma anterior izquierda (MT); esta tcnica fue inicialmente descrita por McNeil y Chamberlain (18) en 1966. Se realiza una incisin transversa de 4-5 cm sobre el segundo o tercer cartlago costal (figura 5), se disecan las fibras del msculo pectoral mayor, llegamos al cartlago costal y procedemos a la diseccin subpericndrica del mismo (si el espacio intercostal es amplio se puede acceder a travs del 2 espacio intercostal sin seccionar el cartlago), se localizan los vasos mamarios internos y se desplazan medialmente para no lesionarlos; nos encontramos con la pleura mediastnica y la desplazamos con el dedo lateralmente para evitar abrirla. A travs de este campo podemos palpar el mediastino, introducir el mediastinoscopio y proceder a la toma de biopsia. Una vez finalizada la exploracin cerramos cada plano por separado; si se abri la pleura mediastnica colocamos un pequeo drenaje en la cavidad pleural, suturamos la pleura o el plano muscular y se retira el drenaje bajo hiperinsuflacin pulmonar y despus se anuda el ltimo punto; raramente es necesario dejar el drenaje. Como hemos mencionado al comienzo, con esta tcnica podemos biopsiar las regiones 5 y 6 (aunque no se encuentren ganglios deben tomarse biopsias de la grasa, ya que puede estar infiltrada); pero tambin podemos catalogar un tumor como T4 si observamos invasin directa del tumor en la ventana aortopulmonar, es lo que se denomina "hilio congelado", ya que al realizar la palpacin bidigital, introduciendo un dedo por la incisin de MS y otro a travs de la incisin de la MT ,
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5. MEDIASTINOSCOPIA CERVICAL EXTENDIDA:

En 1971 Kirschner (17) comunica su modificacin de la MS cervical de Carlens y la denomina mediastinoscopia cervical extendida o ampliada (MCE): a travs de la misma incisin cervical se explora la regin mediastnica prevascular (figura 4), en la que se alojan la glndula tmica y los ganglios linfticos prevasculares (regiones 5 y 6). Esta modificacin la realiz con propsito diagnstico y ms tarde Ginsberg (16) en 1987 la retoma con propsito pronstico con una indicacin precisa: los CBNCP que afectan al lbulo superior o hilio izquierdos, en los que se produce un drenaje linftico alternativo en las estaciones 5 y 6. Tcnicamente esta extensin se crea mediante diseccin digital en el espacio superolateral de la aorta y a continuacin se introduce el mediastinoscopio en el tringulo innominado que est constituido por la arteria innominada medialmente, la arteria cartida primitiva izquierda lateralmente y el arco artico en la zona inferior. Segn los resultados publicados por Ginsberg
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Figura 5. Mediastinotoma paraesternal. Arriba esquema de la situacin de las dos posible lneas de incisin cutnea. Abajo: Imagen que muestra el cartlago costal resecado dejando el pericondrio e incisin para abordar el mediastino
vidad fue del 22,6%; la positividad aumenta cuando se considera adems la MS, pasando a ser del 28,2%. Es ms frecuente la afectacin de la regin 5 en comparacin con la regin 6, que podra deberse a una mayor dificultad tcnica para acceder a la dicha regin.
6. VIDEOTORACOSCOPIA
La ciruga videotoracoscpica es la que se efecta exclusivamente a travs de trcares sin incisiones que supongan una separacin intercostal; el progresivo desarrollo de esta tcnica ha favorecido el aumento de la eficacia diagnstica, la mejor tolerancia del tratamiento quirrgico e incluso ha impulsado de manera espectacular el resurgimiento de viejas tcnicas como la simpatectoma torcica. Fue a principios de siglo XX cuando Jacobeus accedi a la cavidad pleural bajo control visual endoscpico con el neumotrax teraputico para el tratamiento de enfermos tuberculosos; a partir de entonces la toracoscopia o pleuroscopia evolucion y ampli sus aplicaciones teraputicas (21). La videotoracoscopia (VTS) es una alternativa a la MT, no slo permite la biopsia de las adenopatas de las regiones 5 y 6, sino que tambin podemos biopsiar adenopatas de la regin paraesofgica (nivel 8) y del ligamento pulmonar inferior (nivel 9). En el lado derecho permite explorar las regiones paratraqueal superior e inferior y la regin subcarinal. En ambos lados tambin podemos explorar ganglios linfticos de las regiones 10 (bronquios principales) y 11 hiliares lobares; la afectacin de cualquiera de estas regiones supondra enfermedad N1 (22). Adems de la estadificain mediastnica, tiene el beneficio aadido de valorar el propio tumor y por tanto posibles casos de irresecabilidad y evaluar la cavidad pleural para descartar una insospechada siembra tumoral. En 1995 Roviaro y colaboradores (23) comunicaron sus experiencias llevando a cabo VTS en aquellos casos en que existan dudas sobre la resecabilidad del tumor; encontraron causas de irresecabilidad y evitaron toracotomas innecesarias en el 8.3% de los casos. Pero a pesar de estas posibilidades, la videotoracoscopia tiene la desventaja de tener que colocar un drenaje al final del procedimiento, requiere colapso suficiente del pulmn, para lo cual se debe ventilar con tubos de doble luz, y no deben existir adherencias pleurales en las zonas que debemos explorar o biopsiar; por estos motivos no puede reemplazar a la mediastinotoma anterior.
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todas las estructuras del hilio se movilizan en bloque. En el lado derecho es til para el diagnstico histolgico de tumores hiliares o para valorar la resecabilidad del tumor cuando existen muchas dudas mediante los mtodos de imagen. Si accidentalmente se produce la apertura de la pleura mediastnica se puede explorar con el mediastinoscopio la porcin intrapleural del hilio pulmonar transformndose el procedimiento en una hilioscopia, informndonos sobre la existencia de invasin neoplsica de los vasos del hilio pulmonar (aorta, arteria pulmonar, vena pulmonar superior), podemos observar la cavidad pleural para descartar implantes tumorales y en el lado derecho nos permite observar si existe infiltracin de la vena cava superior. Tambin la MT permite la inspeccin y palpacin de la cadena ganglionar mamaria interna que puede verse metastatizada por tumores que infiltran la pared torcica. Siempre que se descubran ganglios de esta cadena deben biopsiarse. Pearson (19) menciona un ndice de positividad del 24%, debido a sus hallazgos incorpor la MT de manera rutinaria en este tipo de pacientes; a la misma conclusin lleg Bowen (20). En nuestra serie de 739 mediastinotomas paraesternales pronsticas la positi-
7. ECOGRAFIA ENDOSCOPICA TRANSESOFAGICA

La ecografa endoscpica transesofgica (EET) se viene utilizando desde hace dos dcadas para el diagnstico de tumores del aparato digestivo y patologa del rea pancretica. Desde hace una dcada existe la posibili-
dad de realizar puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF), lo que ha ampliado sus indicaciones hacia la estadificacin del carcinoma broncognico. Esta tcnica nos permite descartar infiltracin directa de tumores situados alrededor del esfago y diagnosticar invasin de ganglios linfticos adyacentes: paratraqueales bajos (regin 4, sobre todo en el lado izquierdo), subcarinales (regin 7), aortopulmonares (regin 5), paraesofgicos (regin 8) y del ligamento pulmonar (regin 9). El desarrollo de ecoendoscopios lineales permite realizar PAAF de los ganglios linfticos que aparecen aumentados de tamao en la TAC torcica. En este tipo de ecoendoscopio la aguja aparece en todo momento en el campo de visin ecogrfico; adems se puede realizar Doppler y Doppler color para poder identificar claramente las estructuras vasculares, lo que permite aumentar la rentabilidad de la tcnica y la seguridad para el paciente. Se ha observado que los grupos de trabajo que se basan en el tamao de las adenopatas mediastnicas en el CTh como mtodo de estadificacin, tienden a la infraestadificacin, apareciendo adenopatas metastsicas en un elevado porcentaje de toracotomas y en el 25-35% de las resecciones presuntamente curativas aparece recidiva precoz del cncer. Por todo ello debe favorecerse el desarrollo de tcnicas de estadificacin lo ms fiables y menos agresivas posibles, ya que de ello depende el correcto pronstico y tratamiento de los pacientes.
La indicacin ms importante de la puncin transtraqueal es la estadificacin mediastnica en el CB, pero no puede sustituir a los mtodos de estadificacin quirrgica ya que no es lo suficientemente rentable. Los estudios que se han realizado son muy heterogneos, en muestras de pacientes con una prevalencia de enfermedad ganglionar mediastnica muy alta y no informan de la sensibilidad de la tcnica; adems un resultado negativo no implica ausencia de metstasis y si existen elevadas sospechas se deben utilizar mtodos quirrgicos para descartarlo o confirmarlo. Los trabajos que han comparado los resultados de la PTB con las tcnicas quirrgicas de estadificacin informan de una sensibilidad que oscila entre 37-72% y una especificidad superior al 90% (27, 28).
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En centros con experiencia en esta tcnica se consigue una sensibilidad para el diagnstico de malignidad en torno al 89-100% y una especificidad del 100%, con mnimas o nulas complicaciones (24). En manos experimentadas es una tcnica menos invasiva y menos costosa que la mediastinoscopia y la videotoracoscopia.
8. PUNCION-ASPIRACION TRANSTRAQUEAL
La PAAF transcarinal o transtraqueal permite el estadiaje del mediastino al mismo tiempo que se realiza el diagnstico del tumor pulmonar mediante la fibrobroncoscopia; la PAAF puede realizarse si la TAC torcica nos muestra adenopatas de tamao patolgico en las regiones paratraqueales, retrotraqueales, subcarinales e hiliares (25). Cuando no se dispone de ecobroncoscopio las adenopatas se identificarn primero en las imgenes del CT, luego se calcula la distancia a la que se encuentran tomando referencias endoscpicas reconocibles y se realiza la puncin en el espacio intercartilaginoso ms superior; pero si se dispone de ecografa endobronquial se pueden localizar exactamente los ganglios y realizar la puncin bajo visin directa. Las agujas ms utilizadas hoy da para realizar las punciones son las agujas diseadas por Wang (26).
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CUESTIONARIO
1. El compartimiento anterior del mediastino o espacio prevascular contiene una serie de estructuras, entre las cuales no se encuentra: a) El timo b) Ganglios linfticos. c) Paratiroides. d) Tejido tiroideo ectpico e) Conducto torcico. 2. El actual sistema de estadificacin del carcinoma broncognico fue establecido en 1997 por: a) Anderson. b) North American Lung Cancer Study Group. c) Mountain. d) Naruke. e) Carlens. 3. A qu tipo de carcinoma broncognico no se aplica el sistema TNM?: a) Carcinoma epidermoide. b) Adenocarcinoma. c) Carcinoma anaplsico de clulas pequeas. d) Carcinoma anaplsico de clulas grandes. e) Carcinoma bronquioloalveolar. 4. Cundo se puede clasificar un paciente diagnosticado de CB no microctico como T2-N0- M0p?:
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a) Con las imgenes del CTh. b) Con las imgenes de la PET. c) Con los resultados anatomopatolgicos de la mediastinoscopia. d) Con la informacin obtenida tras la intervencin quirrgica. e) Con la informacin extrada del anlisis anatomopatolgico de las piezas quirrgicas tras la reseccin. 5. Se debe realizar mediastinoscopia pronstica: a) Cuando el dimetro mayor de la adenopata en el CTh mide ms de 1 cm b) Cuando el dimetro menor de la adenopata en la PET mide ms de 1 cm. c) Cuando existe captacin mediastnica en la PET. d) Cuando el dimetro menor de la adenopata en el CTh mide ms de 1 cm. e) Las respuestas c y d son correctas. 6. La mediastinoscopia cervical: a) Explora el mediastino axial y la ventana aorto-pulmonar. b) Permite clasificar un tumor como T2q. c) Puede demostrar invasin directa del mediastino, clasifica el tumor como T4. d) Permite explorar las regiones 8 y 9. e) Las respuestas c y d son correctas.
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7. La mediastinotoma paraesternal se realiza: a) En cualquier CB de cualquier localizacin cuando la MS es negativa. b) Cuando un CB afecta al lbulo superior derecho. c) Cuando un CB afecta al lbulo inferior izquierdo. d) Se realiza rutinariamente cuando un CB del hilio pulmonar izquierdo tiene adenopatas de tamao patolgico en el CTh. e) Se realiza siempre que se diagnostica un CB del lbulo superior izquierdo tenga o no adenopatas de tamao patolgico en el CTh. 8. Respecto a la mediastinotoma paraesternal es cierto que: a) Podemos biopsiar adenopatas de las regiones 2L y 4L. b) Podemos biopsiar adenopatas de la cadena mamaria interna. c) Podemos biopsiar adenopatas subcarnicas. d) Son ciertas las respuestas b y e. e) Podemos biopsiar adenopatas de la ventana aorto-pulmonar y determinar que nos encontramos ante un "hilio congelado". 9. Una de las siguientes afirmaciones no es cierta respecto a la videotoracoscopia: a) La videotoracoscopia se efecta exclusivamente a travs de trcares sin incisiones que provoquen separacin intercostal. b) La videotoracoscopia debe reemplazar a la mediastinotoma anterior de forma sistemtica y rutinaria. c) Con la videotoracoscopia podemos biopsiar las regiones 5, 6, 8 y 9. d) Permite diagnosticar siembras tumorales pleurales. e) Precisa colocar un drenaje endotorcico al finalizar la intervencin. 10. Cul de las siguientes afirmaciones no es cierta?: a) La ecografa endoscpica transesofgica (EET) permite descartar infiltracin directa de un CB que rodea el esfago. b) La EET permite realizar Doppler y Doppler color de las estructuras mediastnicas. c) La puncin-aspiracin transbronquial permite biopsiar adenopatas de la regin 8. d) Las agujas ms utilizadas para la puncin-aspiracin transbronquial (PAT) son las agujas de Wang. e) Una PAT negativa no implica ausencia de metstasis.
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Respuestas fascculo 3, captulo XI (Estudios invasivos para la evaluacin clnica de las metstasis adenopticas regionales (N). Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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Criterios de clasificacin y estrategia para la estadificacin clnica e intratorcica del Cncer de pulmn
Captulo XII
CRITERIOS DE CLASIFICACIN Y ESTRATEGIA PARA LA ESTADIFICACIN CLNICA E INTRATORCICA DEL CNCER DE PULMN
Santiago Garca Barajas
Jefe de Seccin de Ciruga Torcica. Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
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Correspondencia: Santiago Garca Barajas c/ Parque de las Caadas, 6. Residencial los Olivos. Chalet 22. C.P.: 06010. Badajoz. Correo electrnico: sgbarajas2001@yahoo.es
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CRITERIOS DE CLASIFICACIN Y ESTRATEGIA PARA LA ESTADIFICACIN CLNICA E INTRATORCICA DEL CNCER DE PULMN
Resumen
El carcinoma bronquial se estadifica en base al sistema TNM-estadios. Dependiendo del momento en que se realice la estadificacin, se diferencian dos tipos de clasificacin: - TNM clnico: se obtiene a partir de la aplicacin secuencial, ordenada y lgica de diversos procedimientos diagnsticos con la finalidad de determinar la teraputica adecuada de la enfermedad. La aplicacin de los mtodos diagnsticos debe realizarse considerando
Tabla I. Mtodos diagnsticos para la estadificacin clnica del CB
una serie de principios bsicos: indicacin de tcnicas especficas para conseguir objetivos concretos, anlisis de la eficacia diagnstica (sensibilidad y especificidad) y de la utilidad de sus resultados. - TNM quirrgico-patolgico: se determina mediante los hallazgos intraoperatorios y el anlisis histopatolgico de la pieza extirpada en los casos sometidos a toracotoma. Aporta informacin imprescindible para establecer el pronstico de la enfermedad, la necesidad de tratamientos de consolidacin y el grado de coincidencia con el TNM clnico, y por tanto, la certeza clasificatoria de los mtodos de estadificacin clnica utilizados.
Tcnicas de evaluacin intratorcica Historia clnica Radiografa simple de trax Fibrobroncoscopia Tomografa axial computerizada convencional de trax Tomografa axial computerizada helicoidal de trax Resonancia magntica torcica Gammagrafa sea torcica Ecografa transtorcica o transesofgica Mediastinoscopia Mediastinotoma Biopsia de Daniels Toracocentesis. Biopsia pleural percutnea Toracoscopia-videotoracoscopia Tomografa de emisin de positrones Esofagoscopia Arteriografa pulmonar Cavografa Tcnicas de evaluacin extratorcica Historia clnica Tomografa axial computerizada cerebral Resonancia magntica cerebral Tomografa axial computerizada abdominal Resonancia magntica abdominal Ecografa abdominal Gammagrafa sea Tomografa de emisin de positones Biopsia de cresta ilaca
Conceptos generales
La estadificacin de CB se basa en la clasificacin TNMestadios, unificada internacionalmente desde 19861 por la Unin Internacional contra el Cncer (UICC) y la American Joint Committee on Cancer (AJCC), con algunas modificaciones efectuadas posteriormente2, y aceptada desde entonces por todas las sociedades cientficas del mundo, entre ellas SEPAR. A la hora de estadificar el CB segn el sistema TNM-estadios, es necesario definir el momento en que se clasifica la enfermedad. De acuerdo con ello, si la estadificacin se realiza antes del tratamiento definitivo del tumor se denomina clasificacin clnica (TNMc), aunque entre los procedimientos diagnsticos empleados se incluyan tcnicas invasivas o quirrgicas (mediastinoscopia, mediastinotoma, videotoracoscopia, etc.); en cambio, la clasificacin quirrgico-patolgica (TNMp), se establece con los hallazgos macroscpicos obtenidos en la toracotoma y el anlisis anatomopatolgico de la pieza quirrgica resecada. El TNMc ser determinante para establecer el tratamiento adecuado de la enfermedad segn el estadio en que se clasifique; en los casos candidatos a tratamiento quirrgico, el TNMp aportar informacin imprescindible para estimar el pronstico del tumor y valorar la necesidad de tratamientos de consolidacin.
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Estadificacin Clnica del CB
Actualmente disponemos de numerosas tcnicas diagnsticas para la estadificacin clnica pretratamiento del CB (tabla I). No obstante, a veces la eleccin del
Figura 1. Algoritmo para el diagnstico y tratamiento del CB
grado de experiencia y preparacin del personal que los realiza, son igualmente factores importantes a la hora de evaluar la extensin del CB. Probablemente uno de los ejemplos ms esclarecedores lo encontramos con la Tomografa por Emisin de Positrones (PET), que si bien es una exploracin con alta rentabilidad tanto en la estadificacin intra como extratorcica de la enfermedad35, el difcil acceso a ella en determinados centros hospitalarios condiciona la eleccin de otras tcnicas. - Finalmente, otro de los aspectos a tener en cuenta es el anlisis de la utilidad de la prueba. De este modo, no solamente conviene determinar si la exploracin realizada es la ms sensible, especfica y accesible en la consecucin del objetivo para el que se indica, sino que es preciso conocer de igual forma la medida en que se modificaran las decisiones sobre el manejo de la enfermedad o los resultados finales (por ejemplo la calidad de vida del paciente o la supervivencia) dependiendo de la realizacin de esa u otras exploraciones. As, con respecto a la indicacin sistemtica de la mediastinoscopia para la estadificacin ganglionar, uno de los argumentos para justificar su realizacin es obtener una ptima estadificacin clnica con mejor seleccin de los casos quirrgicos y, por tanto, mayor supervivencia tras la toracotoma, que en los casos de indicacin selectiva.
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Grupo Cooperativo Mdico Quirrgico del Hospital Universitario 12 de Octubre (2004)
procedimiento diagnstico resulta compleja y difcil y su indicacin puede estar condicionada por diversos factores: - Objetivo especfico que se pretende conseguir. As, por ejemplo, si lo que se persigue es determinar la afectacin metastsica intra o extracapsular de los ganglios linfticos mediastnicos (de acuerdo con ciertos protocolos de tratamiento quimioterpico neoadyuvante), la estadificacin se deber realizar con tcnicas citohistolgicas, pues la informacin que proporcionan los mtodos de imagen es insuficiente para determinar tal objetivo. En aquellos casos de pacientes funcionalmente operables en los que en las tcnicas de imagen se evidencia un ndulo o masa pulmonar perifrica, si bien el diagnstico se puede establecer mediante una puncin transtorcica, la posibilidad de un planteamiento quirrgico con reseccin pulmonar, condiciona la realizacin de una fibrobroncoscopia con revisin endobronquial. Estos y otros casos son ejemplos de cmo la consecucin de determinados objetivos concretos condiciona la eleccin de la exploracin con la mayor eficacia diagnstica (sensibilidad y especificidad). - Accesibilidad real a la tcnica diagnstica en cada uno de los centros sanitarios. La disponibilidad de los diferentes mtodos de estadificacin, junto con el
De acuerdo con lo expuesto, parece razonable la existencia de cierta controversia sobre cules deben ser las exploraciones adecuadas y necesarias para la correcta estadificacin clnica del CB. Por ello, aunque se han propuesto diversas recomendaciones para la realizacin secuencial de las pruebas diagnsticas6-8, la principal regla en este sentido es la adopcin de una normativa interna en cada centro hospitalario, de acuerdo con sus propios recursos y limitaciones, que cumpla con los criterios atribuibles a cualquier protocolo de estadificacin: simplicidad, ampliamente aplicable en la prctica clnica, secuencial y lgico, evitando realizar pruebas innecesarias y dirigido a identificar pacientes susceptibles de tratamiento con intentos curativos. En este sentido, a continuacin se expone a modo de ejemplo, la pauta o protocolo de actuacin asistencial elaborado por uno de los grupos mdico-quirrgicos con ms experiencia en el diagnstico y tratamiento del CB9, que fue diseado inicialmente en 1974 y que ha sido sometido posteriormente a varias revisiones y actualizaciones, la ltima10 a finales del ao 2004. En el mismo se describen en forma algortmica las distintas exploraciones necesarias para diagnosticar y estadificar clnicamente la enfermedad (figura 1), siendo el objetivo fundamental determinar la operabilidad del paciente y la resecabilidad del tumor, y en base a ello, las diferentes opciones teraputicas. No obstante, y de acuerdo con el contenido del captulo, se hace referen-
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Tabla II. Criterios de irresecabilidad definidos en la fase I del algoritmo
CB microctico con TNMc superior a I, o con tamao tumoral mayor de 7 cm o de localizacin medial (en contacto con mediastino) Derrame pleural tumoral diagnosticado mediante citologa del lquido pleural, inmunocitoqumica positiva para clulas epiteliales o biopsia pleural con infiltracin tumoral realizada mediante biopsia pleural percutnea o por toracoscopia-videotoracoscopia. La presencia de derrame pleural en la TAC torcica no detectable en la radiografa simple de trax, no precisa ningn estudio diagnstico, ya que generalmente estos casos no presentan afectacin pleural en la toracotoma Afectacin neoplsica del nervio recurrente, identificada por parlisis de cuerda vocal en la fibrobroncoscopia Invasin extensa de la pared torcica, de la carina traqueal o de los 2 cm proximales de bronquio principal, si bien en estos casos debern considerarse otras variables clnicas (edad del paciente, status performance, funcin pulmonar, lateralidad tumoral) para determinar la irresecabilidad Sndrome de vena cava superior Sndrome de Horner en el tumor del sulcus Metstasis a distancia. Excepto la metstasis cerebral nica, situacin en la que se contempla la posibilidad de extirpacin quirrgica del tumor primario y de la metstasis si el resto de los estudios de resecabilidad-operabilidad no lo contraindican y con unos criterios de seleccin de los casos muy estrictos (tabla III). La presencia de ndulos pulmonares bilaterales sugerentes de metstasis se considera igualmente criterio de irresecabilidad; en cambio, en los casos de ndulo pulmonar ipsilateral de etiologa indeterminada se debe proseguir con el algoritmo.
diagnstico mediante fibrobroncoscopia, se debe realizar puncin aspiracin transtorcica, y excepcionalmente tcnicas quirrgicas (mediastinoscopia, mediastinotoma videotoracoscopia o toracotoma diagnstica). En esta primera fase del algoritmo, no se considera obligatoria la TAC torcica7, salvo en determinados casos concretos para facilitar el diagnstico nosolgico. Los casos que son considerados resecables tras esta primera fase, pasan a la fase II del algoritmo. En cambio, los pacientes que presenten algn criterio de irresecabilidad (Tabla II), abandonarn el algoritmo sin necesidad de someterse a ms exploraciones y sern valorados para tratamiento oncolgico no quirrgico.
Fase II
En esta fase los procedimientos de estadificacin ms determinantes son la anamnesis, la exploracin fsica, los datos analticos (hemograma y bioqumica) y las tcnicas de imagen. El objetivo es profundizar en el estudio de la resecabilidad del tumor dependiendo de determinados parmetros clnicos, lo que condiciona la realizacin de las pruebas diagnsticas adecuadas.
CB no microctico
Clnica sea: si el paciente presenta dolor seo no atribuible a invasin directa por el tumor primario, es preciso realizar una gammagrafa sea para descartar la presencia de enfermedad metastsica. No obstante, dado que el nmero de falsos positivos del rastreo seo isotpico es alto, a veces es necesaria la confirmacin
Tabla III. Criterios de seleccin para la terapia combinada torcico-neuroquirrgica en el CB con metstasis cerebral nica
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Paciente operable con status performance superior a 60 en la escala de karnofsky CB no microctico Tc inferior a 2, sin afectacin de diafragma, pleura visceral ni pericardio Tamao tumoral menor de 5 cm Resecabilidad demostrada tras la estadificacin clnica, incluyendo sistemticamente la realizacin de TAC torcico, TAC abdominal, PET y exploracin quirrgica del mediastino mediante mediastinoscopia (se asociar la mediastinotoma en los tumores localizados en lbulo superior izquierdo y/o en bronquio principal izquierdo) Metstasis nica en SNC determinada por Resonancia Magntica cerebral Metstasis resecable, sin produccin previsible de secuelas neurolgicas que imposibiliten la toracotoma
cia exclusivamente a las tcnicas de estadificacin tumoral, partiendo de la base de que el paciente rene criterios de operabilidad.
Explicacin del Algoritmo Fase I

La anamnesis, exploracin fsica, radiografa simple de trax y fibrobroncoscopia son los procedimientos incluidos en esta fase y que son muy tiles para el diagnstico histolgico de la enfermedad y para la valoracin inicial de la resecabilidad. En los casos de tumores perifricos en los que no se consiga establecer el
Tabla IV. Criterios de irresecabilidad definidos en la fase II del algoritmo
Invasin de cuerpo vertebral, del foramen neural o de los vasos subclavios, determinada por mtodos de imagen Metstasis pulmonares bilaterales o cerebrales mltiples por mtodos de imagen Metstasis seas con sospecha clnica y gammagrfica, precisando en ciertas ocasiones confirmacin con procedimientos radiolgicos o cito-histolgicos Metstasis hepticas y suprarrenales detectadas por tcnicas de imagen, precisando en determinadas circunstancias confirmacin con procedimientos radiolgicos especficos (RM, PET) o cito-histolgicos Metstasis a distancia en cualquier localizacin, salvo la excepcin de la metstasis nica sincrnica en SNC o sospecha de ndulo metastsico pulmonar homolateral CB microctico con TNMc superior a I, o con tamao tumoral mayor de 7 cm o de localizacin medial (en contacto con mediastino)
histolgicas17. A partir del estadio clnico IIIA, en presencia de sndrome constitucional, elevacin de la fosfatasa alcalina o descenso del hematocrito, se precisa realizar una gammagrafa sea, TAC cerebral con contraste o RM cerebral y TAC traco-abdominal18, o si existe disponibilidad una PET (detecta entre 10-12% de metstasis extratorcicas no sospechadas en pacientes potencialmente quirrgicos3). T3-T4 o tumor de localizacin medial o paravertebral: en todos los tumores clasificados como T3-T4 o cuando son de localizacin medial (tumores centrales en los que la radiografa simple de trax no detecta zona pulmonar libre entre la imagen tumoral y el mediastino), es necesario realizar una TAC torcica helicoidal con contraste (TACh). En los tumores del sulcus superior o cuando se sospeche afectacin vertebral es recomendable realizar una RM. Generalmente, cuando se pretende descartar invasin mediastnica o de pared torcica, la informacin que aportan estas tcnicas no suele ser suficiente para considerar el CB irresecable19.En este sentido, hay grupos mdico-quirrgicos que proponen la realizacin de la ecografa transesofgica como procedimiento para determinar la invasin del mediastino o de las estructuras que contiene20, obteniendo una sensibilidad y especificidad del 87.5% y 100% respectivamente. En cambio, si se demuestra radiolgicamente destruccin de los cuerpos vertebrales o infiltracin del foramen neural o vasos subclavios, ser determinante de irresecabilidad. Presencia de otro ndulo pulmonar homolateral: la presencia en la TAC torcica de ndulos pulmonares bilaterales sugerentes de metstasis se considera igualmente criterio de irresecabilidad; en cambio, en
Tabla V. Criterios de seleccin para el tratamiento quimioterpico neoadyuvante en el CB estadio IIIA-N2c con certeza cito-histolgica
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con mtodos radiolgicos o cito-histolgicos11-12. En ausencia de dolor seo no es necesario realizar la gammagrafa sea13. Clnica neurolgica: la presencia de sntomas o signos exploratorios de afectacin del SNC precisa de confirmacin con mtodos de imagen (TAC con contraste o RM). En ausencia de clnica neurolgica no est indicado realizar estas tcnicas11. Clnica heptica (hepatomegalia y/o alteracin del perfil bioqumico heptico) - Bsqueda de metstasis suprarrenales asintomticas: es preciso completar el estudio con ecografa o TAC abdominal, siendo necesaria la confirmacin histolgica mediante con puncin transcutnea cuando se identifiquen lesiones sospechosas de metstasis. Ante la ausencia de alteraciones analticas, no se precisa realizar estos estudios, pues la probabilidad de encontrar afectacin subclnica heptica es del 0% y menor del 4% para las suprarrenales. Cuando se detecten imgenes patolgicas y la puncin resulte negativa, puede indicarse la RM14 o la PET15, pues la sensibilidad y especificidad para definir las metstasis a este nivel es muy alta (para suprarrenales, los falsos negativos de la PET se aproximan al 0% y la cifra de falsos positivos del 0-8%)16. Otras situaciones en ausencia de clnica especfica de rgano: se debe realizar sistemticamente una TAC cerebral con contraste o RM cerebral en las estirpes adenocarcinoma o carcinoma de clulas grandes, dada la frecuencia de metstasis ocultas en estas variantes
Clasificacin tumoral inferior a T3 y tamao tumoral menor de 7 cm Ausencia de las siguientes afectaciones: sndrome de vena cava superior, frnica, recurrencial,ganglionar supraclavicular, rea ganglionar nmero 2, mltiples reas adenopticas (no ms de dos estaciones) y afectacin capsular o periganglionar tras la biopsia quirrgica Reseccin pulmonar prevista preferiblemente lobectoma Difusin pulmonar aceptable y sin descenso tras la quimioterapia de induccin Ausencia de progresin de la enfermedad durante la terapia de induccin Estadificacin mediastnica postneoadyuvancia mediante remediastinoscopia
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Figura 2. Algoritmo para el diagnstico y tratamiento del CB. Estadificacin mediastnica
solas o de forma combinada, para la estadificacin ganglionar mediastnica.
Inicialmente se indica la TACh con exploracin de todas las estaciones ganglionares del mediastino (figura 3). Si se identifican adenopatas mayores de 1 cm en su de dimetro ms corto en cualquiera de las reas , se debe confirmar cito-histolgicamente. Si la TACh se considera negativa, se indica la PET. En caso de positividad de la PET, se deber confirmar cito-histolgicamente con los mtodos referidos anteriormente. Si no existen captaciones patolgicas del trazador en ninguna de las reas ganglionares, se procede a la toracotoma con intencin curativa, pues el valor predictivo negativo de la fusin TACh y PET para la evaluacin adenoptica es del 98%. En cambio, en determinados casos con mayor probabilidad de presentar afectacin ganglionar (T3-T4, tumor central o mayor de 7 cm, estirpe adenocarcinoma, sndrome constitucional o aumento del CEA srico) o de alto riesgo quirrgico (neumonectoma derecha, comorbilidad respiratoria o cardaca), puede indicarse la exploracin Grupo Cooperativo Mdico Quirrgico del Hospital Universitario 12 de Octubre (2004) quirrgica del mediastino independientelos casos de ndulo pulmonar ipsilateral de etiologa mente del resultado de las tcnicas de imagen. indeterminada se debe proseguir con el algoritmo. La demostracin por mtodos cito-histolgicos de metstasis ganglionares mediastnicas (N2-N3) o de CB microctico invasin tumoral directa del mediastino (T4), clasificaSe debe realizar una evaluacin exhaustiva que incluya ra la enfermedad como irresecable y se contraindicara TAC traco-abdominal, RM cerebral, biopsia de mdula la toracotoma. No obstante, en casos seleccionados de sea, gammagrafa sea, PET y mediastinoscopia, con CB no microctico con afectacin N2 y ciertos factores la finalizad de garantizar que se trate de un CB microcpronsticos favorables (tabla V), se debe considerar la tico en estadio I. Los casos de estadio clnico I pero con posibilidad de tratamiento quimioterpico neoadyuvantamao tumoral mayor de 7cm y con localizacin te y posterior reevaluacin para ciruga. medial deben excluirse del estudio desde la fase I. Los pacientes considerados resecables tras esta fase son sometidos a una evaluacin mediastnica sistemtiFase IV ca (fase III) antes de indicar el tratamiento definitivo. En la figura 4 se resumen las distintas opciones teraEn cambio, los casos clasificados como irresecables en puticas del CB dependiendo de la estadificacin clnieste punto (Tabla IV) salen del algoritmo y son candica. datos a valoracin oncolgica no quirrgica. La presencia de alguno de los criterios de irresecabilidad descritos en las fases previas (con las excepciones referidas), contraindica la terapia quirrgica y se debe Fase III valorar el tratamiento oncolgico quimio-radioterpico. En esta fase del algoritmo se realiza la revisin sisteLos pacientes considerados resecables en las fases mtica del mediastino como paso previo a la terapia anteriores son candidatos a la toracotoma como procedefinitiva. Las tcnicas utilizadas son la TACh, la PET y dimiento teraputico, indicndose en algunas situaciolos mtodos de diagnstico cito-histolgico: mediastines determinados tratamientos adyuvantes o de consonoscopia, mediastinoscopia y mediastinotoma en los lidacin en base a los hallazgos intraoperatorios. tumores de lbulo superior izquierdo y bronquio princiLa informacin obtenida sobre la extensin anatmica pal izquierdo, puncin-aspiracin transbronquial, transdel tumor en el acto quirrgico y el anlisis histolgico torcica o transesofgica. La secuencia e indicaciones de la pieza resecada, determinar la clasificacin quide las distintas exploraciones (figura 2) se basa en el rrgico-patolgica y el grado de concordancia con la anlisis de la bibliografa publicada21-22 y en los resulestadificacin clnica, y en consecuencia, la eficacia clatados obtenidos en un trabajo de investigacin realizasificatoria de las tcnicas diagnsticas empleadas. El do por el propio grupo23, en el que se evala el rendiGrupo Cooperativo de Carcinoma Broncognico de miento diagnstico de la TACh y de la PET, utilizadas SEPAR (GCCB-S) ha realizado un estudio que ha sido
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Figura 3. reas ganglionares en la estadificacin del CB Las estaciones ganglionares intratorcicas han sido definidas en 1997 y sustentadas por la AJCC, UICC, SEPAR, ATS, ERS. En la figura se detallan las diferentes reas (Mountain CF. Chest 1997).
supervivencia. El objetivo del tratamiento quirrgico con fines curativos es, por tanto, erradicar la enfermedad a nivel torcico y proporcionar la informacin necesaria que permita evaluar, con el mximo nivel de certeza, la extensin anatmica del CB, y consecuentemente, estimar el pronstico, la supervivencia y la necesidad de tratamientos de consolidacin. Para conseguir estos objetivos, se precisa una valoracin adecuada en el acto operatorio del tumor primario (T), de los ganglios linfticos locorregionales (N) y de las metstasis hematgenas en el hemitrax intervenido (M).
Estadificacin del factor T (tumor primario)
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publicado recientemente24, en el que se compara el TNMc y el TNMp en 2994 pacientes consecutivos con CB intervenidos quirrgicamente, de forma que obtiene un ndice de coincidencia entre ambas clasificaciones del 47%, siendo mayor en los estadios precoces (75% en IA y IB), y razonablemente ms discordante en los avanzados, sobre todo a expensas del factor "N" (8%23% entre IIB y IIIB). Otros estudios publicados desde 1990 muestran resultados similares, por lo que a pesar de los avances tecnolgicos y su aplicacin en los procedimientos de estadificacin clnica, fundamentalmente radiolgicos, prcticamente no se ha conseguido incrementar de manera significativa su eficacia diagnstica. No obstante, estos estudios han sido realizados antes de la incorporacin de la PET como tcnica de evaluacin clnica habitual en el CB, por lo que ser esperable en futuras revisiones una mayor coincidencia clnico-patolgica.
Los parmetros que se deben analizar intraoperatoriamente para clasificar el tumor primario con la mxima certeza y determinar la resecabilidad, son: - Tamao y localizacin tumoral, tanto a nivel parenquimatoso como endobronquial. - Presencia de ndulos pulmonares metastsicos en el mismo lbulo que el tumor primario. - Afectacin de la pleura visceral. - Existencia de derrame pleural maligno o de ndulos tumorales pleurales diseminados. - Invasin directa de estructuras extrapulmonares (pericardio, vasos pulmonares intrapericrdicos, diafragma, pleura parietal, pared torcica, mediastino). En los casos que se consideran resecables tras evaluar convenientemente el tumor primario, el tratamiento indicado es la reseccin pulmonar adecuada a la extensin y localizacin tumoral, ampliada a ciertas estructuras extrapulmonares cuando existe afectacin de las mismas. La reseccin pulmonar ms conservadora debe ser la lobectoma, pues una reseccin sublobar no se considera oncolgicamente adecuada e incrementa el riesgo de recidiva local25. En situaciones excepcionales puede estar indicada una reseccin segmentaria, como en los pacientes funcionalmente comprometidos, en los tumores sincrnicos o en los del sulcus superior. Es aconsejable evitar la neumonectoma, siempre que sea oncolgica y tcnicamente posible, pues la morbimortalidad de este tipo de intervencin quirrgica es significativamente mayor que en las resecciones lobares26.
Estadificacin del factor N (ganglios linfticos locorregionales)

Las neoplasias epiteliales, y entre ellas el CB, tienen tendencia a la diseminacin linftica, de forma que aproximadamente el 50% de los pacientes intervenidos quirrgicamente presenta afectacin adenoptica27. Por ello, la evaluacin ganglionar intraoperatoria debe realizarse sistemticamente en los casos sometidos a reseccin pulmonar con carcter oncolgico. El GCCB-S ha elaborado un documento28 en el que se describen las distintas tcnicas de estadificacin ganglionar intraoperatoria y se definen las probables indicaciones de cada una de ellas (tabla VI). Sin embargo, la extensin de la linfadenectoma contina siendo
Estadificacin quirrgico-patolgica del CB
La ciruga es, en la actualidad, la opcin teraputica en el CB que condiciona los mejores resultados en el control locorregional de la enfermedad y en las tasas de
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Tabla VI. Tcnicas quirrgicas de estadificacin ganglionar intraoperatoria (Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncognico de SEPAR)
No realizada. No se realiza la estadificacin intraoperatoria cuando no se toman biopsias de los ganglios pulmonares y mediastnicos ni se extirpan. Indicaciones: toracotoma exploradora y resecciones incompletas. Biopsia. Se define como biopsia la extirpacin o la toma de uno o varios ganglios pulmonares y mediastnicos, sin intencin de hacer un muestreo de todas las estaciones ganglionares. Indicaciones: toracotoma exploradora y resecciones incompletas. Muestreo ganglionar. Consiste en la exploracin mediante extirpacin de ganglios de un cierto nmero preestablecido de estaciones ganglionares pulmonares y mediastnicas para un fin concreto. Entre las estaciones exploradas se deben incluir las paratraqueales, subcarnica e hiliar. Adems, se pueden establecer dos formas particulares de muestreo ganglionar, que se incluyen en el apartado "Grupo miscelnea". Diseccin ganglionar sistemtica. Extirpacin de todos los ganglios en todas las estaciones ganglionares del pulmn y del mediastino del lado operado, a ser posible en bloque con la grasa circundante, de tal forma que no quede constancia visual ni palpatoria de ganglios en ese hemitrax. Indicaciones: sistemticamente en todos los casos de reseccin pulmonar oncolgica, o, tumores de cualquier localizacin de ms de 3 cm de dimetro, pacientes con tumores de hasta 3 cm de dimetro en los que se comprueba intraoperatoriamente que hay afeccin de las estaciones N1; pacientes con tumores de hasta 3 cm de dimetro sin afeccin N1 comprobada intraoperatoriamente, pero con afeccin en la estacin ganglionar centinela correspondiente a la localizacin lobar del tumor comprobada intraoperatoriamente, y pacientes en quienes el estudio intraoperatorio de los ganglios extirpados en un muestreo ganglionar evidencia una afeccin N2. Diseccin ganglionar extendida. Consiste en la exresis de los ganglios pulmonares y mediastnicos contralaterales. Segn los grupos quirrgicos japoneses, se realiza mediante esternotoma media, toracotoma derecha o videotoracoscopia derecha, estando indicada en los carcinomas bronquiales izquierdos como complemento a la diseccin ganglionar sistemtica ipsilateral al tumor. Grupo miscelnea: - Exresis de ganglios intrapulmonares e hiliares exclusivamente. Indicaciones: carcinoma epidermoide menor de 2 cm de dimetro con confirmacin intraoperatoria de ausencia de N1. - Diseccin de la estacin ganglionar centinela exclusivamente (en ausencia de afeccin ganglionar N1 en el estudio intraoperatorio). Indicaciones: tumores de menos de 3 cm de dimetro en cualquier localizacin si el estudio anatomopatolgico intraoperatorio no revela afeccin en esta estacin.
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motivo de controversia y no existe un criterio unnime a la hora de realizarla. En relacin con esta problemtica, es necesario comentar algunos aspectos: - La presencia de metstasis ganglionares es directamente proporcional al tamao tumoral, pero incluso en tumores por debajo de 2 cm se han descrito un 1620% de N2p29. - El salto de metstasis (afectacin de los ganglios mediastnicos con ganglios intrapulmonares no invadidos) oscila alrededor del 30%29. - La incidencia de N2p est en relacin con la tcnica de evaluacin ganglionar realizada. As, el porcentaje de N2p descritos en la diseccin ganglionar sistemtica es del 22-32%30, mientras que esa cifra se reduce al 917%31 cuando se realiza un muestreo ganglionar. Esta diferencia est condicionada por el nmero de ganglios linfticos que se extirpa mediante cada una de las dos tcnicas (10 a 19 adenopatas en la linfadenectoma sistemtica frente a 3 adenopatas en el muestreo ganglionar). Por todos estos argumentos, razonablemente hay que considerar que la diseccin ganglionar sistemtica es el procedimiento de evaluacin intraoperatorio ms completo y que permitir clasificar con mayor certeza el
factor Np en el CB. No obstante, actualmente no est absolutamente demostrado que la supervivencia del CB con reseccin completa se modifique dependiendo de la tcnica de linfadenectoma realizada, salvo en los casos de estadio Ip32-33. En cambio, en los dos nicos trabajos prospectivos y randomizados publicados en la literatura34-35 hasta la actualidad, no existe diferencia significativa en la supervivencia y en el intervalo libre de enfermedad comparando la diseccin ganglionar sistemtica y el muestreo ganglionar. Otros autores36 obtienen similar tasa de supervivencia para ambas tcnicas, pero con mayor intervalo de tiempo libre de enfermedad en la diseccin sistemtica. Independientemente de la tcnica de estadificacin empleada, la presencia de metstasis linfticas es criterio suficiente para clasificar la enfermedad como N1p, N2p o N3p. En cambio, para clasificar el N0p con certeza es necesario aplicar unos criterios ms estrictos, siendo imprescindible explorar las estaciones ganglionares que pueden verse afectadas con mayor probabilidad segn la localizacin lobar del tumor37, debindose extirpar al menos 6 ganglios hilio-mediastnicos. Para cualquier localizacin, es obligatorio el estudio anatomopatolgico de todas las estaciones N1 (loba-
Figura 4. Esquema general de tratamiento del CB segn la estirpe histolgica y el estadio clnico
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res, interlobares e hiliares); dependiendo de la localizacin tumoral: para tumores del pulmn derecho se extirparn necesariamente ganglios de las estaciones paratraqueal derecha superior, la paratraqueal derecha inferior y la subcarnica; para tumores del pulmn izquierdo se extirparn necesariamente ganglios en la estacin subcarnica; para tumores del lbulo superior izquierdo se extirparn necesariamente, adems, ganglios de las estaciones subartica y mediastnica anterior; para tumores de los lbulos inferiores se extirparn, adems, ganglios de las estaciones ganglionares paraesofgicas y del ligamento pulmonar. Estadificacin del factor M (metstasis hematgenas) Los pacientes con CB que presentan metstasis a distancia (M1c) son considerados irresecables durante la evaluacin clnica, y por tanto, no son candidatos a toracotoma con intencionalidad curativa (excepto los casos de metstasis cerebral nica como ya se ha comentado). Por tanto, se asume que los pacientes con indicacin quirrgica oncolgica han sido clasificados M0c. Sin embargo, el hallazgo intraoperatorio en estos casos de metstasis en un lbulo pulmonar ipsilateral diferente al que contiene el tumor primario, en diafragma o por fuera de la pleura parietal, se clasifica como M1p, existiendo discrepancia entre la estadificacin clnica la quirrgico-patolgica.
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10. Grupo Cooperativo Mdico Quirrgico de Carcinoma Broncognico del Hospital Universitario 12 de Octubre. Pauta Carcinoma Broncognico. Edicin 2004. http://www.mbeneumologia.org/mbe/pautas.aspx. 11. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003; 123 (1 Suppl): 137S-146S. 12. Mrquez Prez FL, Martnez Cruz R, Lpez Encuentra A, et al. Valor de los datos clnicos en la prediccin de metstasis seas estudiadas por rastreo seo isotpico en el carcinoma broncognico. Archiv Bronconeumol 1993; 29: 320-323. 13. Michel F, Soler M, Imhof E, et al. Initial staging of non-small cell lung cancer: value of routine radioisotope bone scanning. Thorax 1991; 46: 469-473. 14. Heinz-Peer G, Honigschnabl S, Schneider B, et al. Characterization of adrenal masses using MR imaging with histopathologic correlation. AJR 1999; 173: 15-22. 15. Zubeldia J, Abou-Zied M, Nabi H. Patterns of adrenal gland involvement from lung cancer shown by 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography compared to computed tomography and magnetic resonance imaging. Clin Positron Imaging 2000; 3: 166. 16. Detterbeck FC, Falen S, Rivera MP, et al. Seeking a home for a PET, part 2: Defining the appropriate place for positron emission tomography imaging in the staging of patients with suspected lung cancer. Chest 2004; 125: 2300-2308. 17. Hochstenbag MM, Twijnstra A, Hofman P, et al. MR-imaging of the brain of neurologic asymptomatic patients with large cell or adenocarcinoma of the lung. Does it influence prognosis and treatment? Lung Cancer 2003; 42: 189-193. 18. Hillers TK, Sauve MD, Guyatt GH. Analysis of published studies on the detection of extrathoracic metastases in patients Presumed to have operable non-small cell lung cancer. Thorax 1994; 49: 14-19. 19. White PG, Adams H, Crane MD, et al. Preoperative staging of carcinoma of the bronchus: can computed tomographic scanning reliably identify stage III tumours?. Thorax 1994; 49: 951-957. 20. Duque Medina JL, Ramos G, San Romn JA, Garca Yuste M, Heras F, Cerezal J, Matilla JM. Evaluacin de la afectacin mediastnica tumoral (factor T) en el cncer de pulmn mediante ecografa transesofgica. Arch Bronconeumol. 2000; 36(8): 455-459.
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21. Vesselle H, Pugsley JM, Vallieres E, Wood DE. The impact of fluorodeoxyglucose F 18 positron-emission tomography on the surgical staging of non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 511-519. 22. Gonzalez-Stawinski GV, Lemaire A, Merchant F, O'Halloran E, Coleman RE, Harpole DH, D'Amico TA. A comparative analysis of positron emission tomography and mediastinoscopy in staging non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 1900-1905. 23. Pozo Rodrguez F, Snchez Nistal MA, Maldonado Suarez A, et al. Tomografa de emisin de positrones y TC helicoidal en la estadificacin ganglionar mediastnica del Carcinoma Broncognico. Arch Bronconeumol 2004; 40 (sup 2): 88-89. 24. Lopez-Encuentra A, Garcia-Lujan R, Rivas JJ, Rodriguez-Rodriguez J, Torres-Lanza J, Varela-Simo G; Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery. Comparison between clinical and pathologic staging in 2,994 cases of lung cancer. Ann Thorac Surg. 2005; 79(3): 974-979. 25. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995; 60: 615-622. 26. Deslauriers J, Gregoire J, Jacques LF, et al. Sleeve lobectomy versus pneumonectomy for lung cancer: a comparative analysis of survival and sites or recurrences. Ann Thorac Surg 2004; 77: 1152-1156. 27. Libshitz HI, McKenna RJ, Mountain CF. Patterns of mediastinal metastases in bronchogenic carcinoma. Chest 1986; 91: 53-56. 28. GCCB-S. Estadificacin ganglionar intraoperatoria en la ciruga del carcinoma broncognico. Documento de consenso. Arch Bronconeumol 2001; 37: 495-503. 29. Asamura H, Nakayama H, Kondo H, Tsuchiya R, Shimosato Y, Naruke T. Lymph node involvement, recurrence, and prognosis in resected small, peripheral, non-small-cell lung carcinomas: are these carcinomas candidates for video-assisted lobectomy?. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 111(6): 1125-34. 30. Goldstraw P, Mannam GC, Kaplan DK, Michail P. Surgical management of non-small-cell lung cancer with ipsilateral mediastinal node metastasis (N2 disease). J Thorac Cardiovasc Surg. 1994; 107(1): 19-27; discussion 27-8. 31. McLoud TC, Bourgouin PM, Greenberg RW, Kosiuk JP, Templeton PA, Shepard JA, Moore EH, Wain JC, Mathisen DJ, Grillo HC. Bronchogenic carcinoma: analysis of staging in the mediastinum with CT by correlative lymph node mapping and sampling. Radiology. 1992 Feb;182(2):319-23. 32. Garra A, Newman N, Gamble GP, Coman LJ, Graciano SL. Effect of number of lymph nodes sampled on outcome in patients with stage I non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1029-1034. 33. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 120-9. 34. Izbicky JR, Thetter O, Habekost M, et al. Radical systemic mediastinal lymphadenectomy in non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial. Br J Surg 1994; 81: 229-235. 35. Sugi K, Nawata K, Fujita. Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed peripheral non-small cell lung cancer less than 2 cm in diameter. World J Surg 1998; 22: 290-295. 36. Lardinois D, Suter H, Hakki H, Rousson V, Betticher D, Ris HB. Morbidity, survival, and site of recurrence after mediastinal lymph-node dissection versus systematic sampling after complete resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2005; 80(1): 268-274. 37. Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery. Clinical tumor size and prognosis in lung cancer. Eur Respir J 1999; 14: 812-816.
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CUESTIONARIO
1. Con respecto a la estadificacin del carcinoma broncognico, sealar la respuesta incorrecta: a) La mediastinoscopia se considera un procedimiento de evaluacin clnica. b) El grado de certeza clasificatoria que se alcanza en la toracotoma se define como C3. c) La estadificacin quirrgico-patolgica se establece con los hallazgos de la toracotoma y el anlisis histolgico de la pieza resecada. d) Uno de los objetivos de la clasificacin clnica por estadios es determinar las opciones teraputicas del paciente. e) La supervivencia del carcinoma broncognico depende, entre otros factores, del estadio clasificatorio. 2. Seale la opcin incorrecta de entre las siguientes: a) T1N0M0: estadio Ia b) T3N1M0: estadio IIIa c) T4N0M0: estadio IIIb d) T2N2M0: estadio IIIa e) T2N0M0: estadio IIa 3. Con respecto a la clasificacin TNM del carcinoma broncognico, seale cul de las siguientes opciones le parece correcta: a) Afectacin de pleura parietal: T2 b) Derrame pleural tumoral: M1 c) Metstasis ganglionares subcarnicas: N1 d) Invasin del nervio frnico: T4 e) Parlisis recurrencial: T4 4. Paciente diagnosticado de carcinoma broncognico tipo oat cell que presenta hinchazn de cara, cuello y circulacin colateral desde hace varias semanas, con adenopatas subacarnicas tumorales y sin evidencia clnica de metstasis a distancia. Seale el estadio correcto: a) Ia ( T1N0M0 ) b) IIIb ( T4N3M0 ) c) IIIb ( T4N2M0 ) d) IIb ( T2N1M0 ) e) IV ( T4N0M1 ) 5. Paciente de 78 aos, fumador importante, que acude a su mdico de cabecera por dolor en hombro derecho irradiado a regin cubital de MSD desde hace 2-3 semanas. En la exploracin fsica existe cierto grado de ptosis palpebral y miosis en ojo derecho. Seale la exploracin que estara indicado realizar en este paciente a) Test del tensiln b) RX de trax c) Electromiograma de MSD d) TAC torcico e) Examen de fondo de ojo 6. Determine cul de las siguientes tcnicas no est indicada en el estudio de resecabilidad del cncer de pulmn: a) Broncoscopia b) Espirometra c) Mediastinoscopia d) TAC cerebral e) RM torcica
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7. Paciente de 56 aos de edad, asintomtico desde el punto de vista respiratorio, diagnosticado de carcinoma epidermoide de 6 cm. de dimetro, localizado en lbulo medio, adyacente a la silueta cardiaca. Analtica: hemoglobina 12.6, hematocrito 38%, plaquetas 285000, leucocitos 6500, Ca 12.8, FA 450, bilirrubina 0.95, GOT 40, GPT 35. EKG: ritmo sinusal a 60 lpm. Seale cul de las siguientes tcnicas no est indicada en este caso: a) Espirometra b) Gasometra arterial c) RM cerebral d) Gammagrafa sea e) TAC torcica 8. Indique la respuesta incorrecta con respecto a las tcnicas de estadificacin ganglionar en el carcinoma broncognico: a) La presencia de captacin patolgica mediante PET en los ganglios mediastnicos es indicativo de irresecabilidad, sin necesidad de realizar confirmacin citohistolgica b) La ausencia de adenomegalias en el mediastino en las tcnicas de imagen no excluye la posibilidad de afectacin ganglionar N2-N3 c) De acuerdo con esto, estara justificada la biopsia ganglionar en todos los pacientes como paso previo a la ciruga (mediastinoscopia sistemtica) d) La mediastinoscopia estndar explora las estaciones ganglionares paratraqueales y subcarnicas e) La mediastinotoma explora las estaciones ganglionares de la ventana aorto-pulmonar y prearticas 9. Paciente de 61 aos de edad diagnosticado de carcinoma epidermoide en LSI. En la broncoscopia se identific que la tumoracin se originaba en un bronquio subsegmentario del culmen. RX y TAC: masa de 2cm. de dimetro en LSI, sin evidenciarse adenopatas mediastnicas de tamao significativo. Analtica: Ca 9.8, FA 135, Na 130, K 3.9, bilirrubina 1.4, GOT 258, GPT 450. Seale cul de las siguientes exploraciones estara indicada en este caso: a) Gammagrafa sea b) TAC abdominal c) TAC cerebral d) Ecografa transesofgica e) Mediastinoscopia 10.Seale cul es el tratamiento ms adecuado para un paciente de 57 aos de edad diagnosticado de adenocarcinoma en LSD, de 5 cm. de dimetro mayor, con invasin de 2 arcos costales adyacentes, sin metstasis ganglionares locorregionales tras la mediastinoscopia, y sin evidencia clnica de metstasis a distancia: a) RT preoperatoria y posterior reseccin pulmonar ampliada a pared torcica y linfadenectoma b) Lobectoma superior derecha ampliada a pared torcica y linfadenectoma c) RT y QT d) RT total sobre pared torcica e) QT neoadyuvante y posterior reseccin pulmonar ampliada a pared torcica y linfadenectoma
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Respuestas fascculo 3, captulo XII (Criterios de Clasificacin y Estrategia para la estadificacin Clnica e intratorcica del Cncer de Pulmn). Autoevaluacin. Hoja de respuestas)
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EVALUACIN DEL NDULO PULMONAR SOLITARIO

Evaluacin del ndulo pulmonar solitario

La misma grfica cuando los bordes estn mal definidos

Figura 8: Algoritmo de Solitario. PM: probabilidad de Computarizada Torcica, Tomografa de emisin de

Respuestas fascculo 1, captulo I (Ndulo Pulmonar Solitario. Autoevaluacin. Hoja de respuestas)

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Seale con un crculo la respuesta correcta

DIAGNSTICO DEL CNCER DE PULMN TCNICAS BRONCOSCPICAS

Indicacin y rentabilidad de las tcnicas broncoscpicas

TABLA I. TCNICAS DIAGNSTICAS BRONCOSCPICAS

FIGURA 1. Carcinoma epidermoide endoscpicamente visible en forma de masa endobronquial.

FIGURA 2. Carcinoma endoscpicamente visible en forma de infiltracin mucosa.

La broncoscopia en la valoracin de la resecabilidad del cncer de pulmn no microctico (CPNM).

Accesibles los retrotraqueales, no los prevasculares. Accesibles

Accesibles (especialmente la del lado izquierdo) Accesibles

5. Subarticos (ventana aorto-pulmonar) 6. Paraarticos (aorta ascendente o frnica)

Ultrasonografa endobronquial (USEB)

Accesibles Solo si estn muy agrandados. No

(*) Clasificacin de Mountain y Dresler 1997

Ultrasonografa endoscpica transesofgica (USET)

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

Pablo Daz Jimnez

Ignacio Martnez Ballarn

ANLISIS DEL ESPUTO Y DEL SUERO

Figura 1. Citometra cuantificada automatizada

Tabla I. Sensibilidad de marcadores en plasma (13)

1.2 Marcadores de dao gentico

1.2.1 Anlisis de la imagen nuclear: citometra

La citologa en fase lquida

2.3. Material gentico circulante

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

PUNCIN, BIOPSIA O PUNCIN BIOPSIA DEL TUMOR O DE SUS METSTASIS

Mtodos de obtencin de la muestra

Figura 4. Neumotrax post-puncin.

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

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NORMAS CLASIFICATORIAS GENERALES PARA EL SISTEMA TNM ESTADOS

4.1 Clasificacin TNM 4.1.1 Factor T.

3. PRINCIPIOS GENERALES DEL SISTEMA TNM.

4. REGLAS GENERALES DEL SISTEMA TNM.

TABLA I. CLASIFICACIN DE "TUMOR DE CLULAS AISLADAS"

pN0 (i -) negativos de ITC pN0 (i +) positivos de ITC pN0 (mol -)

Sin metstasis regional de ndulos linfticos observable histolgicamente, hallazgos morfolgicos

4.1.2.1 Ganglio linftico centinela

5. AGRUPAMIENTO POR ESTADIOS

4.1.4 Tumores de clulas aisladas

TABLA III: SIMBOLOGA OPCIONAL: Factor de Certeza

7.3 OTRA SIMBOLOGA:

8.- SIMBOLOGA OPCIONAL.

7. SIMBOLOGA ADICIONAL. 7.1 TUMORES MLTIPLES

10. FACTORES CLNICOS DE PRONSTICO NO ANATMICOS

TABLA IV: Escala de Karnofsky

Conservacin de las actividades habituales

10.1. Factores ligados al estado general.

10.3. Factores pronsticos para el futuro

10. 2.- Factores biolgicos

TABLA V: Escala de ECOG

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