URTICRIA

da Clnica Teraputica

URTICRIA
da Clnica Teraputica
editor

Celso Pereira

 Autor Merck Sharpe & Dohme (MSD) Ttulo: Urticria da Clnica Teraputica Editor: Celso Pereira Imagem da capa: Arq Pedro Rodrigues (Coimbra) Design e Produo Grfica: Nastintas Design e Comunicao (Lisboa) Impresso: Offsetmais Artes Grficas, S.A. ISBN: 978-989-96725-0-5 Depsito Legal: XXXXX Tiragem: 8000 exemplares Data de edio: Maio 2010
Reservados todos os direitos. Sem prvio consentimento da editora, no poder reproduzir-se, nem armazenar-se num suporte recupervel ou transmissvel, nenhuma parte desta publicao, seja de forma electrnica, mecnica, fotocopiada, gravada ou por qualquer outro mtodo. Todos os comentrios e opinies publicados neste livro so de responsabilidade exclusiva dos seus autores.

Nesta nossa profisso, como muito bem sabem quantos a exercem, podem acontecer milagres e at se diz que a Medicina tem muito de Divino, mas temos que estar sempre atentos a todos os pormenores e aos mais pequenos sinais.
In Curationum Medicinalium Centuriae Septem Amatus Lusitanus (1511-1568)

VII

NOTA INTRODUTRIA

O uso eficiente e disciplinado da informao e do conhecimento cientfico so valores essenciais para a evoluo da prtica da Medicina. A aplicao eficiente de conhecimentos mdicos actualizados exige uma gesto criteriosa da informao que disponibilizada e divulgada diariamente Neste contexto, indiscutvel a necessidade e a pertinncia da disponibilizao de guias de orientao e padres de actuao, que se traduzem no contexto das boas prticas em Normas Orientadoras de Diagnstico e Tratamento. Apesar de no se tratar de uma doena de elevada prevalncia, a Urticria tem um impacto significativo na qualidade de vida dos doentes, constituindo um desafio pela sua diversidade etiolgica, formas de apresentao e consequente complexidade de diagnstico e abordagem teraputica. por isso de relevar, a iniciativa dos autores que, conscientes destes factos, reconheceram a necessidade da implementao de uma abordagem multidisciplinar, racional e orientada para o diagnstico e tratamento da Urticria. Para alm de incluir as mais recentes actualizaes cientficas nesta rea, a estrutura desta publicao permite a sua utilizao como referncia na abordagem individualizada a cada doente. Reconhecendo o inequvoco valor deste tipo de iniciativas na formao mdica contnua, quero em nome da MSD congratular os autores e deixar expresso o nosso agradecimento pela oportunidade de pareceria na criao de divulgao desta obra de valor inquestionvel. Ana Maria Nogueira
Directora Mdica MSD

IX

PREFCIO

O avano no conhecimento mdico em relao urticria substancia e contextualiza a edio de Urticria, da Clnica Teraputica. Esta edio sucede a uma outra, tambm editada pelo Doutor Celso Pereira, em 2001, Urticria. Imunopatologia, clnica e teraputica. No perodo que medeia as duas edies, a evoluo de conceitos nos domnios da biologia molecular e da gentica tiveram uma repercusso enorme no conhecimento da fenomenologia da resposta imuno-inflamatria com sede, ou repercusso, cutnea. Este salto, notvel, justifica plenamente a actualizao e alargamento dos contedos da primeira publicao. A este propsito deve saudar-se o captulo inicial da presente edio, dedicado ao Sistema Imune Cutneo e escrito pelo insigne Professor Antero da Palma Carlos. A pele uma extensa interface que evoluiu com a espcie no sentido de se defender do meio externo. Mas, a viso da pele ser apenas uma barreira em relao agresso externa epitlio estratificado, camada crnea e a sua riqueza em lipdos reducionista, j que tambm a preservao do meio interno, caso da reteno de gua, , como se compreende, um aspecto fisiolgico essencial. Acresce a existncia de meios de defesa inata, como a presena de pptidos antimicrobianos, e a distribuio estratgica de clulas diferenciadas para o reconhecimentos de padres moleculares microbianos, para a informao antignica e desenvolvimento de imunidade adquirida, para a regulao da resposta inflamatria. Por outro lado, a extensa rede capilar cutnea confere pele um potencial enorme de ocorrncias imunoinflamatrias locais, mais ou menos extensas, quando se verificam respostas anmalas e desequilbrios imunitrios, de que paradigma a patologia do conectivo (vasculite urticariana, urticria autoimune,).

X Na esfera da urticria ainda ocorrem alguns equvocos na prtica mdica, para no falar dos que se constatam antes da observao mdica, em consulta ou no servio de urgncia. A perspectiva de, face a uma urticria, estarmos perante uma sndrome, ou apenas um sintoma, vlida e til para se compreender o carcter multifactorial da patologia e para incitar ao estudo detalhado do enquadramento clnico. At neste particular o presente texto til; ao situar, com manifesta clareza, as diversas formas de gnese e expresso de urticria, e ao procurar orientar o seu estudo de forma criteriosa e selectivamente dirigido. A incidncia cumulativa de urticria aguda nos pases do ocidente considervel. Com efeito, 20 a 25% da populao regista a ocorrncia de pelo menos um episdio de urticria aguda. A urticria crnica por definio, com pelo menos 6 semanas de durao , tem uma prevalncia relativamente reduzida; todavia, esta forma de urticria reune alguma complexidade para um adequado enquadramento clnico. oportuno referir que o atributo de idioptica, com que frequentemente conotada, dever, no entanto, ser muito menos utilizado. Tambm aqui, neste livro, explicado porqu. A urticria fsica, caracterizada pelo seu polimorfismo clnico de acordo com o agente causal, extensivamente tratada num texto de muito boa qualidade. No menos relevante a participao de Colegas dermatologistas nos captulos de urticria de contacto e de hidratao cutnea. A repercusso da urticria crnica na qualidade de vida e os aspectos psicolgicos relacionados com o tema so tambm uma mais valia numa obra com este cariz. Cabe-me, pois, felicitar vivamente o editor, Doutor Celso Pereira, e todos os autores que contriburam para a excelente qualidade desta obra.

Antnio Segorbe Lus

Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra. Regente de Imunologia Clnica.

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AUTORES

AG Palma Carlos

Prof. Catedrtico Jubilado de Medicina Interna, Imunologia e Imunoalergologia da Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa

Anabela Lopes

Assistente de Imunoalergologia, Hospital Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte. EPE

Beatriz Tavares

Assistente Imunoalergologia, Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE

Carlos Fernandes da Silva Ctia Barbosa Celso Pereira

Professor Catedrtico de Psicologia da Universidade de Aveiro

Licenciada em Cincias Farmacuticas

Assistente Graduado Imunoalergologia, Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE Doutorado em Medicina Interna; Patologia Mdica, Medicina Dentria, Faculdade Medicina, Universidade Coimbra

Cristina Santa Marta Daniel Machado Fernanda Ferro

Especialista Imunoalergologia, Hospital CUF/Descobertas, Lisboa

Interno de Imunoalergologia, Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE

Assistente Graduada de Anestesiologia, Hospital Arcebispo Joo Crisstomo, Cantanhede ; Licenciada em Psicologia

Graa Loureiro

Assistente Imunoalergologia, Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE

Jos Carlos Cardoso

Assistente Dermatologia, Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE

XII M Graa Castel-Branco

Directora Servio Imunoalergologia, Hospital So Joo EPE, Porto

Manuel Branco-Ferreira

Assistente de Imunoalergologia, Hospital Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte. EPE Assistente de Imunologia Clnica e Medicina Interna, Faculdade Medicina, Universidade de Lisboa

Margarida Gonalo

Chefe Servio Dermatologia, Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE

Margarida Robalo Cordeiro Mrio Morais Almeida

Assistente Dermatologia, Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE

Coordenador do Servio Imunoalergologia, Hospital CUF/Descobertas, Lisboa Sociedade Portuguesa de Alergologia e Imunologia Clnica

Paula Leiria Pinto

Coordenadora do Servio Imunoalergologia, Hospital Dona Estefnea, Centro Hospitalar Lisboa Central, EPE.

Victor Guerra

Licenciado em Psicologia

XIII

SUMRIO

1 Introduo: Celso Pereira 2 rgo imune cutneo Sistema imunitrio cutneo: AG Palma Carlos Inflamao cutnea: Manuel Branco Ferreira 3 Clnica e classificao da urticria: Celso Pereira 4 Urticria aguda: Cristina Santa Marta 5 Urticria crnica Recorrente: Celso Pereira Formas particulares Autoimune: Beatriz Tavares Associao a doena sistmica: Graa Loureiro 6 Urticria fsica: Mrio Morais Almeida 7 Urticria contacto: Margarida Gonalo 8 Urticria, formas especiais: Anabela Lopes 9 Particularidades na criana: Paula Leiria Pinto 10 Hidratao cutnea: Margarida Robalo Cordeiro, Jos Carlos Cardoso 11 Implicaes da urticria na qualidade de vida: M Graa Castel-Branco 12 Aspectos psicolgicos no doente com urticria Perfil do doente: Fernanda Ferro, Vtor Guerra, Carlos Fernandes da Silva Estratgias de apoio: Carlos Fernandes da Silva, Fernanda Ferro, Vtor Guerra Adenda Alergnios/Condicionantes ocultos: Daniel Machado, Ctia Barbosa

17 23

51 69 91

191 223 255 275 283 299 309

337

XV

NDICE GERAL

1 Introduo

19

2 rgo imune cutneo 25 Sistema imunitrio cutneo 27 Histologia e fisiologia da pele 27 A epiderme, barreira cutnea 27 Pptidos epiteliais antimicrobianos 28 Clulas da epiderme 29 Queratincitos 30 Melancitos e clulas de Merkel 30 Clulas de Langerhans 30 Linfcitos T epidrmicos 31 Juno dermo-epiderme 32 Derme 33 Clulas imunitrias da derme 33 Adeso celular na derme 33 Mastcitos 34 Macrfagos drmicos 35 Clulas dendrticas drmicas 35 Linfcitos T drmicos 35 Neuropptidos e imunidade cutnea 35 SALT (skyn associated lymphoid tissue) 36 Sistema imunitrio cutneo e imunidade inata 36 Sistema imunitrio cutneo e imunidade adquirida 37 Concluses 38 Inflamao cutnea 41 Introduo 41 Reaces do Tipo I 42 Reaces do tipo II 43 Reaces do tipo III 43 Reaces do tipo IV 43 IVa 44 IVb 44 IVc 44 IVd 44 Queratincitos 48 Fibroblastos 49 Prostaglandinas e leucotrienos 49

XVI 3 Clnica e classificao da urticria Introduo clnica 55 Classificao da urticria 58 Abordagem clnica 59 4 Urticria aguda 1. Introduo 73 2. Causas de urticria aguda 74 2.1. Infeces 75 2.2. Alimentos 77 2.3. Frmacos 83 2.4. Venenos de himenpteros (vespa e abelha) e outros insectos 86 2.5. Stress 86 3. Urticria alteraes hormonais e gravidez 86 4. Diagnstico 87 5. Tratamento 88 6.Concluso 89 53

71

5 Urticria crnica 93 Recorrente 95 1. Abordagem diagnstica 96 2. Fisiopatologia 101 3. Abordagem teraputica 110 3.1. Medidas gerais 111 3.2. Teraputica farmacolgica 112 3.2.1. Medicao primeira linha. Anti-histamnicos H1 112 3.2.2. Medicao segunda linha 116 3.2.2.1. Anti-histamnicos H2 116 3.2.2.2. Anti-depressivos tricclicos 116 3.2.2.3. Antagonistas dos receptores dos leucotrienos117 3.2.3. Medicao terceira linha. Corticosteroides 117 3.2.4. Medicao alternativa 118 3.2.5. Condicionantes na gravidez, amamentao, lactente e idoso 120 Formas particulares 127 Urticria autoimune 127 1. Introduo 127 2. Fisiopatologia 127 2.1. Anticorpos anti-receptor de alta afinidade para IgE (FcRI) 127 2.2. Anomalias adicionais 131 2.3. Histopatologia e aspectos inflamatrios 134 2.4. Auto-imunidade e anticorpos anti-tiroideus 134 2.5 Auto-imunidade e Helicobacter pylori 135 3. Clnica 136

NDICE GERAL
4. Diagnstico 136 5. Tratamento 140 Urticria, associao a doena sistmica 149 Urticria crnica e doena sistmica: etiologia 149 Urticria crnica e doena sistmica: eventos imunopatognicos 150 1. Autoimunidade 152 2. Infeco 153 2.1. Bactrias 156 2.2. Vrus 158 2.3. Fungos 162 2.4. Parasitas 163 2.5. Infeco e urticria: particularidades 164 2.6. Mecanismos imunopatognicos 166 2.7. Diagnstico e tratamento 170 3. Urticria e hipersensibilidade 170 4. Outras doenas sistmicas associadas a urticria 172 4.1. Distrbios endcrinos 172 4.2. Urticria e neoplasia 173 5. Urticria e imunodeficincias primrias 175 6.Urticria e doenas raras/formas pouco frequentes 176 7. Urticria e distrbios psicoemocionais 177 8. Vasculite urticariana 179 9. Comentrios finais 183 6 Urticria fsica 193 1. Introduo 195 2. Urticria induzida por estmulos mecnicos 199 2.1. Dermatografismo sintomtico 199 2.2. Urticria de presso retardada 201 2.3. Urticria vibratria 205 3. Urticria induzida por estmulos trmicos 206 3.1. Urticria de contacto ao calor 206 3.2. Urticria de contacto ao frio 207 4. Urticria solar 215 5. Aspectos gerais da teraputica da urticria fsica 218 6.Concluso 220 7 Urticria contacto 225 1. Definio 227 2. Mecanismos fisiopatolgicos 229 3. Aspectos clnicos e principais agentes etiolgicos 231 3.1. Urticria de contacto no imunolgica 232 3.2. Urticria de contacto imunolgica 236 3.2.1. Aspectos clnicos 236 3.2.2. Agentes causais mais frequentes 238

XVII

XVIII 3.3. Dermatite contacto a protenas 246 4. Diagnstico diferencial e diagnstico etiolgico 247 5. Tratamento 252 8 Urticria, formas especiais 257 1. Dermatite autoimune progesterona 259 2. Dermatite autoimune aos estrognios 260 3. Sndromes auto-inflamatrias 261 3.1. Febre mediterrnica familiar (FMF) 261 3.2. Sndrome peridica associada ao receptor TNF (TRAPS) 262 3.3. Sndrome hiperglobulinmia D (HIDS) 263 3.4. Deficincia de C3b inactivador 264 3.5. Sndrome de Blau 264 3.6. Sndromes auto-inflamatrias relacionadas com o gene CIASI (CAPS) Criopirinopatias 264 3.6.1. Sndrome auto-inflamatria familiar induzida pelo frio (FCAS) 265 3.6.2. Sndrome Muckle-Wells (MWS) 265 3.6.3. NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disorder) 265 4. Sndrome Schnitzler 266 5. Sndrome de Gleich 266 6. Angioedema no episdico associado a eosinofilia 267 7. Sndrome de Clarkson 267 8. Urticria colinrgica 268 9. Urticria aquagnica 271 9 Particularidades na criana 1. Introduo 279 2. Abordagem diagnstica 279 3. Urticria aguda 280 4. Urticria crnica 282 5. Urticria fsica e urticria colinrgica 282 6. Diagnstico diferencial 283 6.1. Urticria papular 283 6.2. Mastocitose cutnea 283 7. Teraputica 283 10 Hidratao cutnea 1. Introduo 287 2. A funo de barreira da pele 288 3. Tipos de hidratantes 291 3.1. Oclusivos 291 3.2. Humectantes 293 3.3. Outros constituintes das formulaes 294 277

285

NDICE GERAL
4. Tipos de formulaes 295 5. Indicaes e benefcios dos hidratantes 296 6. Efeitos adversos 297 7. Aspectos prticos e adeso teraputica 297 8. Concluso 298 11 Implicaes da urticria na qualidade de vida 301

XIX

12 Aspectos psicolgicos no doente com urticria 311 Perfil do doente 313 1. Introduo 313 2. Quem o doente com urticria? 314 3. Concluses 316 Estratgias de apoio 319 1. Introduo 319 2. Medicina comportamental e psiconeuroimunologia 320 3. Propostas de interveno psicolgica 322 3.1. Anlise funcional 323 3.2. Conceitos bsicos de interveno 324 3.3. Tcnicas e protocolos de interveno 327 4. Promoo da adeso teraputica farmacolgica 333 5. Concluso 335 Adenda: Alergnios/condicionantes ocultos 339 Suplementos alimentares e medicamentos de hervanria 341 Fadiga, stress e ansiedade 343 Anti-inflamatrios 344 Tracto gastro-intestinal e vias hepato-biliares 344 Sistema gnito-urinrio 345 Sistema crdio-vascular 346 Sistema respiratrio 346 Sistema imunitrio 346 Pele, mucosas, unhas, cabelo 347 Sistema steo-articular 347 Emagrecimento 347 Outros suplementos alimentares 352 Dermocosmtica 354 Higiene da pele saudvel 355 Hidratantes para pele saudvel 355 Sensibilidade, intolerncia e irritaes 356 Xerose e atopia 359 Oleosidade e acne 361 Anti-envelhecimento 364 Hiperpigmentao 367 Cicatrizao 367 Hiperqueratoses 367

XVI Capilares 368 Anti-estrias 370 Anti-celulticos 370 Alimentos 371 Ovo 372 Leite 372 Amendoim 373 Frutos secos 374 Soja 374 Trigo 375 Milho 376 Ssamo 376 Aditivos alimentares 377 Outros alimentos 377 Sndromes de reactividade cruzada 378 Reactividade cruzada entre alergnios com origem em plantas 378 Reactividade cruzada entre alergnios com origem em animais 381 Reactividade cruzada nos frmacos 382 Dieta sem salicilatos 384 Aminas biognicas 385 Nquel e alimentos 386 Alergnios ocultos em medicamentos 387

captulo 1

21

Introduo

Celso Pereira

Introduo

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Introduo
Celso Pereira As diferentes formas de apresentao clnica da urticria constituem uma patologia com uma importncia crescente em Medicina, quer pelo nmero crescente de doentes quer pela necessidade de uma adequao s novas abordagens teraputicas e ao rigor que deve estar subjacente ao estudo e diagnstico clnico-laboratorial nestes doentes. Neste contexto, os novos desenvolvimentos no conhecimento dos mecanismos, fisiopatologia, classificao e estratgias de tratamento nesta patologia so o sustentculo para uma nova edio temtica da Urticria. Pretende-se, para alm da reviso terica actualizada, abordar desde a imunobiologia cutnea aos aspectos fisiopatolgicos, diagnsticos e clnicos das diferentes formas e tipos particulares de urticria, reflectindo, tambm, estudos ou casusticas pessoais que possam enriquecer o desenvolvimento de cada tema. Com efeito, em 2001 foi possvel a publicao Urticria. Imunopatologia, clnica e teraputica que constituiu uma ferramenta de trabalho de extrema importncia na formao pr e ps graduada de jovens mdicos e veculo de formao de clnicos, menos familiarizados nesta patologia, mas confrontados na sua actividade clnica diria com doentes, que face complexidade de mecanismos e etiopatogenia, redunda em dificuldades na abordagem clnica e teraputica. Conscientes e profundamente gratos pela receptividade muito positiva que a anterior edio mereceu junto dos clnicos, a actualizao de uma nova verso alicerada das diferentes perspectivas, mecanismos e classificao foram o grande objectivo deste actual projecto. Para o efeito, pretendeu-se, para alm da reviso terica actualizada, abordar desde a imunobiologia cutnea aos aspectos fisiopatolgicos, diagnsticos e clnicos das diferentes formas e tipos particulares de urticria, reflectindo, tambm, estudos ou casusticas pessoais que possam enriquecer o desenvolvimento de cada tema. Nesta nova abordagem pretende-se aliar os mais elevados padres cientficos, traduzido pela qualidade do grupo multidisciplinar de autores, com reconhecidos mritos de rigor cientfico e profundos conhecedores dos temas que desenvolveram de forma exemplar. A articulao de clnicos, Imunoalergologistas, Dermatologistas, Internistas, Imunologistas Clnicos, Psiclogos e Farmacutico apangio da extrema versatilidade desta patologia, multidisciplinar e multissistmica e que a concluso desta obra traduz esse compromisso e desidrato.

24 Pretendeu-se, ainda, conceber um novo formato grfico mais actualizado e de mais fcil manuseio, denotando que bem diferente o actual conhecimento clnico e fisiopatolgico, comparativamente edio anterior. A capa concebida para esta obra pretende, de forma figurada, representar as distintas camadas da pele, num ambiente hdrico preponderante, e a diversidade de mecanismos e etiologias que esto bem presentes neste distrbio. Os avanos sempre constantes do conhecimento nas cincias bsicas e na imunobiologia em particular foram determinantes no conhecimento mais preciso da urticria, como sndrome. Na estruturao esta vertente tem pois todo o cabimento pelo que um captulo com o ttulo rgo imune cutneo imprescindvel compreenso dos mltiplos mecanismos envolvidos. Se a caracterizao clnica est, desde h muito, bem definida e caracterizada, o recente enquadramento classificativo justifica, desde logo este novo desenvolvimento. No se considera que esta nova forma de classificao clnica da urticria seja definitiva, uma vez que num futuro prximo as especificidades prprias de cada entidade per si viro legitimar novos conceitos e enquadramentos clnico-teraputicos. Ao longo da obra, apesar de ter sido intentada uma minimizao de descries repetidas, provavelmente nem sempre conseguida, pretendeu-se uma esquematizao clnica, fisiopatolgica, abordagem diagnstica e de tratamento das distintas formas. A urticria aguda, traduzida no maior nmero de doentes acometidos com esta entidade, tem um desenvolvimento que culmina em aspectos de enorme importncia prtica, como seja o tratamento da crise aguda, a maioria das vezes realizada de forma intempestiva, pouco reflectida e condicionante, por vezes, de perpetuao iatrognica de um distrbio habitualmente benigno e por definio autolimitado. Quanto s formas crnicas, significativamente menos frequentes, mas que determinam enormes complexidades na identificao fisiopatognica e que com frequncia determinam enormes dificuldades no controlo teraputica, pretendeu-se um enquadramento com um efectivo sentido de aplicabilidade clnica. Esto, pois, bem distantes alguns considerandos publicados em revistas cientficas na segunda metade do sculo XX, nomeadamente de JM Sheldon em 1954 (J Allergy), The vexing urticaria problem: present concepts of etiology and management., de J De Maubeuge, em 1985 (Allergologie Clinique), en ce qui concerne lurticaire, entre le 19me et le 20me sicle, rien na chang ou E Paul em 1988 (J Invest Dermatol), Chronic urticaria still a vexing problem?. Com efeito, os doentes com urticria crnica, apesar de persistirem muitas dificuldades num eficaz controlo teraputico so, encarados na actualidade, como um efectivo doente crnico, com toda a carga clnica que comporta. Esta condio, embora com

Introduo
menor efectividade para o doente, reduz, enormemente, a carga de impotncia que muitos clnicos soerguiam no seu inconsciente. A incapacidade de responder s questes concretas colocadas por estes doentes ou de fornecer uma resposta teraputica adequada, tal como sucede com muitas outras patologias crnicas de outro foro. Embora com uma expresso clnica menos importante sero desenvolvidas formas muitos particulares de urticria, muitas delas ocasionais e outras com mecanismos muito especficos, de que exemplo a colinrgica, a urticria de contacto ou a dermatite contacto a protenas. A especificidade na criana ser, tambm abordada, nomeadamente quanto s formas etiolgicas mais comuns e s particularidades do tratamento. O tratamento das diferentes formas de urticria foi desenvolvido em cada tipo em particular, optando-se por no o individualizar em captulo prprio. Esta deliberao apesar de resultar em alguma repetio pareceu mais sustentvel e didctica na estrutura empreendida. A hidratao cutnea, constituindo uma vertente complementar teraputica mereceu, no entanto, uma individualizao, sustentada na necessidade de minimizar a agresso que sucessivos surtos de leso determinam na integridade da barreira cutnea. Representando a pele um rgo de revestimento e de identidade prpria e individual tem claras implicaes na qualidade de vida destes doentes, particularmente nas formas crnicas. Neste sentido, semelhana do enquadramento clnico actual da doena como sinnimo de deteriorao do bem-estar fsico, psquico e da repercusso na vida do indivduo foi imprescindvel uma abordagem desta temtica. Tambm, os aspectos psicolgicos muito particulares foram objecto de discusso, tanto mais que ns clnicos temos, com frequncia dificuldades no manuseio e na delimitao destas fronteiras, tantas vezes sobrepostas e justapostas. A incluso de uma adenda com o ttulo Alergnios/Condicionantes ocultos pareceu importante por reunir um conjunto de informao, na maioria das vezes dispersa na literatura. Naturalmente, no se pretendeu uma reviso exaustiva de todos os potenciais agentes indutores ou condicionantes de urticria, listagem essa, por definio, sempre incompleta e limitada. Porm, poder alertar para uma problemtica com implicaes crescentes pela utilizao, cada vez mais frequente de medicaes alternativas, naturalistas, homeopticas, entre outras, tantas vezes ocultadas pelos nossos doentes. A compilao dos diferentes captulos bem o apangio do nvel de diferenciao cientfica da medicina portuguesa, do rigor e do elevado grau de qualificao no tratamento dos nossos doentes, a que todo este trabalho dedicado em absoluto. A todos os autores se agradece de forma sentida todo o empenho,

25

26 disponibilidade e generosidade ao aceitarem participar neste projecto que, em ltima instncia, se dirige a outros clnicos e tcnicos de sade empenhados numa melhor actividade assistencial ao doente com urticria. Um agradecimento especial renovada Merck Sharp & Dohme pelo entusiasmo empenhado na concretizao deste projecto, com plena e total liberdade cientfica, contribuindo de forma persistente no esforo da formao mdica contnua, fundamental para garantir uma actividade clnica de excelncia no nosso pas. Nastintas um agradecimento ao profissionalismo na execuo grfica desta obra.

captulo 2

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Orgo imune cutneo

AG Palma Carlos

Sistema imunitrio cutneo 27 Inflamao cutnea 41

Manuel Branco Ferreira

rgo imune cutneo

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Sistema imunitrio cutneo

AG Palma Carlos A maior linha de defesa do corpo humano a pele protegida por um epitlio contnuo que se se mantiver intacto impermevel maioria dos agentes infecciosos1,2. A pele alm disso um importantssimo rgo homeosttico, regulando, entre outras funes, a temperatura do corpo e as trocas de gua e sal. Em termos de imunidade, forma uma barreira fsica inata major para a infeco e entrada de antignios. Nos ltimos anos demonstrou-se que a pele contm um numeroso contingente de clulas implicadas na resposta imunitria nomeadamente as clulas de Langerhans e as prprias clulas principais da epiderme, os queratincitos, tm a capacidade de segregar citocinas e linfcitos3.

Histologia e fisiologia da pele

Para compreender a composio e papel do sistema imunitrio cutneo necessrio rever brevemente a histologia e fisiologia do rgo com ateno particular barreira cutnea e localizao e funes das clulas imuno competentes. A pele tem trs camadas, a epiderme, a derme e a gordura4. A epiderme uma camada estratificada de clulas escamosas epiteliais, sustentada por uma membrana basal, na qual os componentes predominantes so os queratincitos. A derme subjacente em relao epiderme relativamente acelular.

A epiderme, barreira cutnea

Uma barreira cutnea eficaz epidrmica essencial para a sobrevivncia do organismo, uma vez que sem a manuteno de um obstculo permeabilidade, o corpo humano evaporaria grande parte dos seus lquidos num breve perodo 4. A barreira selectiva contra a perda de gua e a penetrao de substncias do meio ambiente constituda pela parte mais externa da epiderme humana o stratum corneum que representa um produto final altamente organizado de um progresso minuciosamente programado de diferenciao epidrmica. A morfologia do stratum corneum pode ser descrita como um modelo de tijolos e cimento em que os queratincitos representam os tijolos e o cimento representado pelos lpidos intercelulares. O stratum corneum forma um revestimento contnuo de escamas, alternando com corneocitos, enriquecidos em protenas, mergulhados numa matriz intercelular constituda, principalmente, por lpidos no polares distribudos em folhas lamelares.

30 Estas camadas intercelulares originadas a partir de fosfolpidos e glicoesfingolpidos que so fornecidas pelas clulas do estrato granuloso, por exocitose de corpos lamelares intercelulares, so chamados queratinosomas ou corpos de Odland4. Os componentes principais dos lpidos do estrato crneo so colesterol, cidos gordos livres e ceramidas, um grupo heterogneo de esfingolpidos. O sulfato de colesterol e os triglicridos so componentes menos importantes. As ceramidas so formadas por cidos gordos ligados a esfingosinas ou bases vizinhas. A funo de barreira de reteno da gua da epiderme baseada predominantemente na consistncia especfica dos lpidos do stratum corneum. As diferenas quantitativas no contedo lipdico de certas zonas da pele esto correlaciondas com a permeabilidade de agentes lipoflicos, como os esterides de aplicao tpica. Embora a pele das palmas das mos e da planta dos ps dos humanos tenha um stratum corneum muito espesso, o seu contedo em lpidos, em relao ao peso, est reduzido, condicionando a eventual localizao de leses cutneas de eczema, uma vez que o baixo contedo em lpidos origina uma maior susceptibilidade a uma menor depleco lipdica aps exposio gua ou solventes. As perturbaes agudas ou crnicas da barreira cutnea regulam a sntese epidrmica dos lpidos e do DNA em relao com o grau de leso2. As leses da barreira cutnea activam enzimas e co-enzimas da sntese do colesterol e as ceramidas. Ies extracelulares como o potssio e o clcio desempenham um papel importante na regulao da barreira cutnea. A reconstruo da barreira est inibida na presena destes ies e em relao com gradientes intra e extracelulares. As leses agudas ou crnicas da barreira cutnea levam a uma maior expresso de citocinas como o factor da necrose tumoral (TNFa), interleucina 1a, interleucina 1b, GM-CSF. Alm disso, na epiderme lesada encontra-se elevado nmero de clulas de Langerhans3.

Pptidos epiteliais antimicrobianos

A pele, como outros epitlios produz pptidos com actividades antimicrobianas. Conhecem-se duas famlias diferentes de pptidos antimicrobianos, as defensinas e as catelicidinas4-6 . As defensinas so pequenos pptidos catinicos, com 29 a 34 aminocidos contendo trs ligaes disulfito intracadeias. As trs famlias de defensinas, a, b e f diferenciam-se pela localizao destas ligaes. As defensinas so produzidas pelas clulas epiteliais das superfcies mucosas incluindo a pele e por neutrfitos, clulas

rgo imune cutneo

NK e linfcitos T citotxicos. Algumas defensinas so produzidas constitutivamente por algumas populaes celulares mas a sua secreo pode ser estimulada por citocinas ou produtos microbianos, A aco protectora das defensinas devida a toxicidade directa contra mincrbios incluindo bactrias e fungos e activao das clulas envolvidas na resposta inflamatria, aos agentes infecciosos. Todavia os mecanismos da aco microbiana directa no so completamente compreendidos. As catelicidinas so expressas por vrias barreiras epiteliais incluindo a pele e tambm pelos neutrfilos. Uma protena precursora de 19-kD com dois domnios trnscrita e cindida por protelise em dois pptidos, ambos com funes de proteco tanto a sntese dos precursores como a ciso proteoltica podem ser estimuladas por citocinas proinflamatrias e produtos microbianos. O fragmento terminal C, chamado LL-37 porque tem dois resduos leucina no seu terminal N, tem mltiplas funes de proteco contra infeces incluindo toxicidade directa contra largo espectro de microorganismos e a activao de diversas respostas dos leuccitos e outros tipos celulares que levam erradicao dos micrbios. Alm disso LL-37 pode fixar e neutralisar LPS, componente txico das paredes das bactrias gram-negativas. As funes antimicrobianas do outro fragmento precursor de catelicidinas aps ciso, esto ainda mal definidas; pode tambm ter actividades antimicrobianas esto ainda mal definidas4.

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Clulas da epiderme
A epiderme contm quatro populaes celulares, queratincitos, melancitos, clulas de Merkel e clulas de Langerhans, Tabela 1.
Tabela 1 Clulas da pele humana
Epiderme (0% das clulas epidrmicas) Derme Estruturas Especializadas Clulas endoteliais Pericitos e clulas musculares Clulas de Schwann e axnios nervosos Clulas folculos pilosos Sebcitos Clulas Recrutadas Neutrfilos Eosinfilos Basfilos Linfcitos T Linfcitos B Clulas NK Clulas NKT Moncitos Clulas dendrticas sanguneas Precursores dos mastcitos

Queratincitos (=90%) Fibroblastos Mastcitos Macrfagos Clulas de Langerhans (=5%) Melancitos (=30%) Clulas de Merkel Clulas dendrticas Drmicas

Linfcitos T drmicos Clulas glandulares crinas Clulas glandulares apcrinas

Linfcitos Tepidrmicos
Adaptado de Plager, Leiferman Pittelkow 2003

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Queratincitos
Os queratincitos provm da camada basal da epiderme ou zona de membrana basal de onde migram para a superfcie, adquirindo gradualmente quantidades crescentes da queratina e tornando-se progressivamente mais planos. superfcie, os queratincitos tornam-se uma membrana morta de queratina formando o stratum corneum e perdem as suas capacidades de secreo das citocinas e de apresentao do antignio aos linfcitos. O estudo da epiderme nas situaes inflamatrias da pele demonstra que os queratincitos expressam molculas de classe II do sistema major de histocompatibilidade (MHC) e aumentam a expresso da molcula de adeso intra-celular ICAM-1, Os queratincitos esto tambm aptos para a fagocitose, sendo este o processo de aquisio do pigmento melanina a partir dos melancitos. A estimulao de queratincitos normais in vitro leva produo de vrias citocinas IL-1, IL-3, IL-6, IL-8,IL-10, IFN-a, TNFa,TGE-b, G-CSF, GM-CSF. Deve ainda considerar-se o papel central dos queratincitos na atraco e ancoragem de clulas imunitrias (IL-8, CSFs, ICAMs), na activao celular (IL-1, IL-8, TNF-a), na aco citotxica contra os microorganismos (IFN-a, IFN-g, TNF-a) e mesmo no processamento e apresentao dos antignios (molculas de classe II do MHC) 4.

Melancitos e clulas de Merkel

Os melancitos so derivados da crista neural, residem na camada basal da epiderme e produzem pigmento-melanina. As clulas Merkel so clulas neuroendcrinas ligadas a mecano-receptores em zonas de alta sensibilidade tctil3,4.

Clulas de Langerhans
As clulas de Langerhans provm da medula ssea e constituem o componente cutneo do sistema moncito-macrofgico. Encontram-se disseminadas na epiderme no estrato de malpighiano. Tm uma morfologia semelhante das clulas dendrticas com mltiplas extenses pseudopdicas permitindo uma maior rea de contacto. As clulas de Langerhans tm um alto nvel constitutivo de expresso de molculas MHC de classe II e considera-se, em geral que captam e processam antignios na pele e migram depois para os gnglios linfticos locais onde apresentam pptidos antignicos aos linfcitos T. As clulas de Langerhans caracterizam-se pela existncia dos denominados grnulos de Birbeck e exprimem a classe de diferenciao CD1 o que as distingue de outras clulas dendrticas1,4.

rgo imune cutneo

As clulas Langerhans so clulas dendrticas imaturas como indica a baixa expresso de CD86 (B.7.2) e a ausncia de expresso de CD80 (B.7.2). Ambos estes receptores de co-activao so, todavia, susceptveis de aumento de expresso instantneo quando as clulas de Langerhans so estimuladas, por exemplo pelo GM-CSF que induz a sua maturao. Em consequncia da ausncia de molculas B7 que so co-receptores importantes para apresentao dos antignios, as clulas de Langerhans imaturas so ineficientes como clulas apresentadoras de antignio. Estas clulas imaturas so, no entanto, muito mais eficazes na captao e processamento do antignio que as clulas dendrticas maduras que aumentaram a expresso das suas molculas B7 assim como a das molculas do MHC da classe II, mas perderam os seus receptores Fc (FcR). As clulas dendrticas maduras podem interagir eficientemente com o receptor para o antignio das clulas T (TCR) com CD28 e com os receptores CTLA-4 nas clulas T. As clulas de Langerhans apresentam receptores de alta afinidade para a IgE (FC--RI) o que facilita a eventual captao dos antignios1,7. As clulas de Langerhans imaturas expressam o receptor CCR6 para as pequenas citocinas e so atradas pelas clulas epiteliais que apresentam o ligando especfico MP3. Aps captura do antignio e activao s clulas de Langerhans libertam-se de queratincitos baixando a expresso da Caderina-E e atravessam a membrana basal segregando proteases, como seja a colagenase. O receptor CCR6 substitudo pelo CCR7 cujos ligandos so 6CK que expresso nos linfticos e MIP-3b que expresso nas reas de clulas T dos rgos linfides. Estas modificaes dirigem as clulas de Langerhans maduras para zonas T onde produzem quimiocinas e atraem linfcitos. O trfico das clulas de Langerhans na epiderme regulado por quimiocinas MIP-3-a e MCP-1 que so responsveis pela migrao destas clulas dendrticas para a derme. O MIP-3-b controla a emigrao das clulas para os gnglios linfticos4. As clulas de Langerhans migram de epiderme para a derme talvez em parte devido exposio das citocinas com origem nos queratincitos nomeadamente TNFa. A partir da derme as clulas de Langerhans entram nos linfcitos aderentes e migram para os gnglios linfticos de drenagem onde participam na iniciao da resposta imunitria primria apresentando o antignio s clulas1,8,9.

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Linfcitos epidrmicos
Na pele de um homem adulto encontram-se 109 ou 1010 linfcitos T dos quais 90% nas unidades perivasculares drmicas4. Os linfcitos T da pele apresentam propores de receptores para o antignio (TCRS) a b ou gd semelhantes s propor-

34 es no sangue, isto , com predomnio dos primeiros. A relao entre clulas TCD4 positivas e CD8 positivas vizinha a 1. A maior parte dos linfcitos TCD4 + apresentam a isoforma CD45RO do receptor CD45, isto , so linfcitos T da memria. Um grande nmero destas clulas expressa ainda marcadores de activao HLA-DR e CD25. Os linfcitos T da pele fazem parte integrante e predominante de denominado SALT (skin associated lymphoid tissue) que pode ser considerado como uma zona perifrica do sistema imunitrio regulando grande parte dos contactos com o meio ambiente (conjuntamente com o BALT e o GALT). Os linfcitos, atravs da expresso dos ligandos correspondentes como os antignios de funo dos leuccitos (LFA) ou os antignios cutneos dos linfcitos (CLA), reconhecem molculas de adeso nas membranas de superfcie das clulas endoteliais a que se podem ligar subsequentemente 4,9.

Juno dermo-epidrmica
A juno dermo-epidrmica liga a epiderme derme. Pode ser subdividida em trs camadas, filamentos de fixao hemidesmosomica, incluindo a lamina lucida, membrana basal (lamina densa) e camada de fibrilhas de fixao. A juno dermoepidrmica composta predominantemente de produtos dos queratincitos com menor contribuio dos fibroblastos drmicos. Alm de ligar a epiderme e a derme protege contra rasges mecnicos, orienta o crescimento celular e serve como barreira semipermevel. Dentro dos hemidesmosomas encontram-se vrias macromolculas que ligam a membrana plstica do queratincito basal membrana basal incluindo antigenios BPA (inicialmente descritos no penfigoide bolhoso), BPAg-230 e BPAg-180 (colagnio tipo XVII). Um outro antignio recentemente descrito, P200 expresso nos queratincitos basais e contribui para a formao e estabilidade das hemidesmosomas. Outras protenas so a plectina e as integrinas a6b4 e a3b1. A lamina lucida a camada mais frgil como demonstra a sua susceptibilidade separao por calor, suco, solues salinas, enzimas proteolticas e doenas auto-imunes. A lamina lucida composta por lamininas 1 e 5 e 6, glicoproteinas no colagnicas. A membrana basal propriamente dita ou lamina densa composta essencialmente por colagnio tipo IV, tambm presente na membrana basal dos vasos sanguneos drmicos. A lamina densa restringe a passagem de molculas catinicas ou maiores que 40 kD. Vrios tipos celulares podem todavia penetrar a lamina densa pelo uso de colagenases tipo IV e metaloproteases. O colagnio tipo IV tambm funciona como ponto de fixao de fibrilhas4.

rgo imune cutneo Derme

Ao contrrio da epiderme a derme normal relativamente acelular. A derme divide-se em derme papilar e derme reticular. A derme papilar tem uma espessura aproximadamente dupla da epiderme e contm papilas drmicas que interdigitam com a epiderme e fibras extras celulares que se estendem da lamina densa aos plexos vasculares. A derme restante contm fibras mais espessas e chamada a derme reticular. A matriz extra celular composta sobretudo de colagnio. As clulas da derme so relativamente mais abundantes na derme papilar que na reticular. Os fibroblastos derivados do misenquima sintetizam e degradam as protenas da matriz extra celular. Os fibroblastos segregam mediadores solveis implicados na resposta imunitria quando estimulada por citocinas por exemplo eotaxina aps estimulao por IL-4 4.

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Clulas imunitrias da derme

As clulas imunocompetentes encontram-se predominantemente na derme, particularmente, volta dos vasos ps-capilares na denominada unidade drmica perivascular onde, na vizinhana imediata do endotlio, se encontram mastcitos, macrfagos, clulas T e clulas dendritcas, algumas das quais semelhantes s clulas de Langerhans. Nesta localizao, as clulas imunocompetentes esto em posio que permite responder a sinais provenientes da leso ou infeco epidrmica e de regular a actividade das molculas de adeso nos endotlios ps-capilares.

Adeso celular na derme

A adeso entre clulas e a matriz extra celular fundamental para a manuteno de uma barreira cutnea intacta. Na pele, encontram-se organelos funcionais entre clulas que podem ser observadas ao microscpio electrnico e so denominadas desmosomas. Os desmosomas so molculas de adeso fazendo parte da famlia das caderinas e so em geral denominadas caderinas desmosmicas. As caderinas so molculas de adeso transmembranrias clciodependentes que actual num processo denominado de adeso mooflica o que significa que a caderina de uma clula se liga a uma caderina idntica em outra clula4. A adeso dos queratincitos da camada basal membrana basal e consequentemente derme deve-se a estruturas denominadas hemidesmosomas anloga s caderinas e com a funo de anexar os queratincitos lmina densa da membrana basal4.

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Mastcitos
Os mastcitos da pele so cerca de 7000 a 10.000/mm3 presentes na proximidade dos apndices cutneos, vasos sanguneos e nervos. Os mastcitos da pele provm da medula ssea, de clulas precursoras mononucleares que exprimem o RNA mensageiro para o factor de clulas estaminais (CSF), seu factor predominante de crescimento e a presena de receptores de membrana extracelular para SCF, os denominados C-KIT ou steel factor receptor. Os precursores dos mastcitos exprimem persistentemente CD34 um determinante de classe associado a clulas precursoras. As clulas precursoras passam da medula ssea para o sangue e migram para a pele sob a influncia de factores microambientais7,10. Como sabido, os mastcitos humanos so heteregnios, com 2 tipos predominantes diferenciados pelo seu contedo em proteases neutrais, o fentipo MCT que contm s triptase e o fenotipo MCTC que contm triptase, quimase e carboxipeptodase. Os mastcitos MTC so relacionados com o sistema imunitrio, com um papel na defesa do organismo, enquanto que, os mastcitos MCTC no so relacionados com o sistema imunitrio e tm funes predominantes na angiogenese e na remodelao dos tecidos. No entanto, ambos os fenotipos exprimem FC--RI, receptores de alta afinidade para IgE e podem assim participar nas reaces alrgicas IgE dependentes, nomeadamente libertando histamina, heparina e condroitina sulfato e outros mediadores pr ou neoformados, leucotrienos, PAF, prostaglandina8,10. A heterogeneidade dos mastcitos no s funcional mas, tambm, imunocitognica. Os mastcitos da pele so constitudos por cerca de 95% de mastcitos MCTC e 5% de MTC . Libertam mais triptase que quimase e tambm carboxipeptidase e catepsina. Os MCTC ao contrrio dos MTC no aumentam em nmero nas doenas alrgicas. Na pele, os mastcitos exprimem CD88, receptor para a anafilotoxina C5 o que leva sua activao nas doenas mediadas pelo complemento. Os mastcitos da pele respondem ainda a variados secretagogos bsicos no imunitrios, incluindo neuropptidos e drogas relaxantes musculares o que pode explicar as reaces de eritema observadas em doentes sensveis sem sintomatologia respiratria. So, tambm, estimulados pela substncia P. Os mastcitos humanos podem ainda perpetuar uma reaco alrgica ou inflamatria libertando um largo leque de citocinas: IL-4 e IL-13 implicadas na passagem do linfcito B para a produo de IgE, IL-5, GM-CSF que atraem inicialmente e marcam os eosinfilos e prolongam o seu tempo de vida e TNF-a uma citocina chave na inflamao alrgica implicada no aumento da expresso de molculas de adeso e ma secreo de quimocinas.

rgo imune cutneo

Os mastcitos produzem ainda IL-3 e IL-6 ambas citocinas proinflamatrias, IL-8, RANTES e IL-16 implicadas na quimiotaxia e na activao dos granulcitos. Os mastcitos podem ainda funcionar como clulas apresentadoras de antignio, s clulas B, uma vez que exprimem a molcula CD40 ligando que se liga a CD40 naqueles linfcitos7,10,11.

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Macrfagos drmicos
Os macrfagos da derme so clulas fagocticas derivadas da medula ssea. Intervm na fase efectora que precede a apresentao do antignio, tm actividade microbicida e antitumoral e funes fagocticas e secretoras gerais. O marcador CD68 permite identificar os macrfagos cutneos3,4.

Clulas dendrticas drmicas

As clulas dendrticas drmicas incluindo os dendrcitos drmicos so outra populao celular. Encontram-se frequentemente vizinhas aos mastcitos e vasos sanguneos e expressam os marcadores usuais das clulas apresentadoras.

Linfcitos T drmicos
Os linfcitos T drmicos so a grande maioria das clulas T presentes na derme. Os linfcitos T e NK esto praticamente ausentes da derme normal. So tipicamente CD45RO + com iguais percentagens de CD4 + e CD8 + 4.

Neuropptidos e imunidade cutnea

A presena de neuropptidos na pele est bem documentada, nomeadamente o pptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), VIP, substncia P, neurotensina, propriomelanocortina (POMC) e hormona estimulante dos melancitos (MSH) e ainda o pptido histidina-isoleucina (PH1), neurocinina A, neuropeptido Y. Todos estes neuropptidos tm variados efeitos nas clulas cutneas implicadas na resposta imunitria, nomeadamente nas clulas de Langerhans. O VIP encontra-se na derme profunda na vizinhana dos vasos sanguneos e dos cinos sudorparos e in vitro induz a proliferao dos queratincitos. Estes tm receptores para a substncia P cuja ligao leva secreo do IL-1, POMC e os derivados so sintetizados e segregados pelos melancitos e queratincitos, clulas que apresentam receptores para a MSH. Os neuropptidos desempenham um papel importante na regulao da apresentao do antignio pelas clulas de Langerhans, as quais tm,

38 na vizinhana imediata, terminaes nervosas so tambm muito vizinhas dos mastcitos. As clulas de Langerhans exprimem em citometria de fluxo CGRP, VIP, SP e NT, dependendo das condies de estimulao local. O efeito funcional dos neuropptidos nas clulas de Langerhans foi sobretudo estudado para a CGRP que inibe a apresentao do antignio pelas clulas. O CGRP reduz a expresso de B7.2 (CD80) uma molcula co-estimuladora diminuindo a capacidade de apresentao do antignio, talvez por aco de CGRP sobre a produo de IL-105,6 . O melhor conhecimento do papel dos neuropptidos na modulao da funo das clulas de Langerhans inclusive na rede de interaes neuroimunirias que parecem ser bidireccionais, permite sugerir um papel das clulas de Langerhans como neuromoduladores5,6.

SALT (Skin associated lymphoid tissue)

O conjunto dos linfcitos auxiliares CD4 + cutneos TH1 ou TH2, predominantemente (90%) drmicos, uma vez que s cerca de 10% emigram para a epiderme, clulas de Langerhans, e queratincitos produtores de citocinas, denominado SALT (skin associated lymphoid tissue), com semelhanas com o sistema GALT do tubo digestivo e BALT-brnquios. Os linfcitos podem tambm produzir alm de citocinas, factores libertadores de histamina, aumentar a expresso de molculas de adeso e ampliar a resposta do SALT1,8.

Sistema imunitrio cutneo e imunidade inata

A imunidade inata da pele pode ser dividida em duas categorias: imunidade inata constitutiva compreendendo a barreira cutnea e a imunidade inata induzida que compreende inflamao e uma barreira de infiltrao celular. Nem uma nem outra adquirem memria especfica para os agentes patognicos invasores. A imunidade inata constitutiva devida flora cutnea normal, aos queratincitos espessados, aos polipptidos antimicrobianos constitutivos dos lpidos ao baixo pH e temperatura normal do corpo. Os poliptidos antimicrobianos compreendem as defensinas, as catelicidinas, protenas de ligao ao ferro, lisoma RNases, DNases e IgM natural provenientes do suor e dos queratincitos. Alguns lpidos epiteliais tm actividade antimicrobina devida baixa do pH cutneo para o qual tambm contribuiu o cido lctico do suor. A imunidade inata induzida tem uma chave na IL-1 abundantemente preformada no citoplasma dos queratincitos e libertada sob a forma IL-Ia por ruptura ou estimulao da pele. A libertao de IL-1a simultaneamente com TNFa a base inicial de uma srie de

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eventos levando a inflamao cutnea com expresso induzida de vrias citocinas, quimiocinas, mediadores e molculas de adeso. Se a leso cutnea no excede a capacidade de resposta da imunidade inata constitutiva a reparao tissular suficiente. No caso contrrio com penetrao de organismos intervm molculas de larga especificidade uma solveis (pattern-recognition receptors PPR) receptores de reconhecimento de estrutura e molculas de superfcie celular. As mais importantes molculas solveis da imunidade inata induzida incluem os pptidos antimicrobianos, defensinas e catelicidinas, factores de activao do complemento e protenas do complemento 4.

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Sistema imunitrio cutneo e imunidade adquirida

A imunidade adquirida muitas vezes subsequente imunidade inata. As defensinas tm actividade quimotctica para as clulas dendrticas e clulas T. O envolvimento dos PPR (receptores de reconhecimento de estrutura) expresso pelas clulas de Langerhans estimula a expresso de molculas coestimulantes4,12. Assim a imunidade inata orienta e estimula a imunidade adquirida. A partir da interveno das clulas de Langerhans e subsequente apresentao do antignio ao TCR CD4+ para antignios extracelulares, CD8 + para antignios intracelulares e CDIa para antignios microbianos no pptidos desenvolve-se a resposta imunitria adequada. As clulas T efectoras ou de memria expressam habitualmente CLA que tambm surge emclulas de Langerhans. Para alm das clulas apresentadoras do antignio e das clulas T as clulas B so os outros intervenientes primordiais da imunidade adquirida. As clulas B so pouco abundantes na pele sugerindo que o antignio necessita ser transportado at essas clulas12. No se detectam clulas B produtoras de anticorpos na pele. No entanto, detectam-se no suor normal as cinco classes de imunoglobulinas, IgG, IgA, IgM, IgD e IgE incluindo IgA secretores provenientes do epitlio secretrio das glndulas crinas e do sebo. Ao contrrio da rpida interveno da imunidade inata a imunidade adquirida aps um primeiro contacto com o antignio necessita vrios dias para o desenvolvimento completo de clulas T e B. A resposta secundria comea mais rapidamente e mais robusta com produo aumentada de anticorpos especifcos pelas clulas B de memria. Globalmente o sistema imunitrio cutneo inato ope-se agresso inicial e orienta o sistema imunitrio cutneo para uma resposta adquirida de reconhecimento e destruio do agente patognico 4.

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Concluses
A pele a primeira barreira protectora no contacto com o meio externo. A barreira cutnea forma uma estrutura de queratincitos e camadas de lpidos que previnem a penetrao dos agentes patognicos. As vrias estruturas e clulas da epiderme e derme interagem em camadas sucessivas pem em jogo os mecanismos do sistema imunitrio cutneo atravs da imunidade inata e adquirida. Este processo complexo e bem estruturado pode ter falhas que leva a doena cutnea devido produo em excesso ou defeito de clulas e produtos celulares e reconhecimento e resposta anormal a antignios ambienciais ou auto-alergenos. Conjuntamente com mecanismos de imunidade sistmica, a factores genticos do prprio indivduo e a caractersticas do meio exterior estes factores levam a doena cutnea imuno-alrgica.

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Inflamao cutnea
Manuel Branco Ferreira

Introduo
A pele est continuamente exposta a estmulos agressores fsicos, qumicos e biolgicos, sendo imprescindvel para a manuteno de uma adequada homeostasia corporal uma vigilncia imunitria apertada de todo este espao de fronteira. A reaco inflamatria cutnea (Figura 1), que pode ser definida como a alterao que ocorre na pele em resposta a estmulos exgenos mas tambm endgenos, tenta promover a destruio de micro-organismos patognicos que tenham conseguido franquear as barreiras fsicas ou, no caso de no ser possvel a sua eliminao, pelo menos a sua conteno, bem como a inactivao e diluio de compostos txicos e a rejeio de corpos estranhos. Contudo, esta reaco pode no ser exclusivamente benfica j que o processo inflamatrio, quando no controlado pelos mecanismos homeostticos fisiolgicos inibitrios ou contra-regulatrios, tambm causa leses tissulares, por vezes mais graves do que os que seriam causados apenas pela agresso inicial1-5.

Figura 1 Inflamao cutnea: envolvimento de mltiplas clulas e mediadores (exemplo na dermatite atpica) (adaptada da referncia 18)

44 Quando esses mecanismos de defesa causam doena estamos perante as reaces de hipersensibilidade6 que, na pele, podem ter diferentes expresses sintomticas, conforme a seguir se expe: Reaces de tipo I, ou imediatas, podendo ser ou no mediadas por IgE: o paradigma cutneo destas reaces consiste na urticria, dependente de IgE, como o caso por ex. a urticria aguda aps exposio a alergnios alimentares conhecidos. No entanto, as clulas centrais nesta patologia os mastcitos cutneos podem tambm ser activados por outros estmulos que, de forma semelhante aos mecanismos de activao celular induzidos pela ligao (pontagem) do antignio a pelo menos duas molculas de IgE acopladas aos receptores de alta afinidade, que esto abundantemente presentes (10 4 a 106 receptores em cada clula) superfcie mastocitria, tambm induzem a sua desgranulao7. Nestes estmulos, para os quais os mastcitos tm receptores especficos, destacamos: Neuropptidos, entre os quais a substncia P ou o VIP (pptido vasoactivo intestinal), o que implica directamente a inflamao neurognica na activao mastocitria que, na pele, particularmente evidente no aumento do prurido em situaes de stress e mesmo num grupo de patologias que foram designadas, prinicpalmente pela escola alem de dermatologia, por neurodermatites, traduzindo exactamente a influncia neurognica e psicognica em quadros inflamatrios cutneos. Factores do complemento, entre os quais se destacam as fraces C3a, C4a e C5a que, embora inactivas do ponto de vista da continuao da activao da cascata do complemento, possuem importantes propriedades biolgicas, nas quais se salienta a capacidade de activao directa dos mastcitos cutneos. Mais uma vez, esta relao importante em termos de sade do hospedeiro j que a activao do complemento pressupe em princpio a existncia de um estmulo infeccioso (quer seja pela via clssica em que a ligao desse antignio aos anticorpos respectivos origina complexos imunes, quer seja pela via alterna em que os produtos bacterianos podem activar C3 directamente) que interessa combater, nomeadamente atravs da vasodilatao e da quimiotaxia de clulas do sistema imunitrio, o que conseguido atravs da libertao de histamina e de outros compostos contidos nos grnulos mastocitrios ou sintetizados a partir dos fosfolpidos de membrana (prostaglandinas e/ou leucotrienos). No entanto, em outras situaes que no envolvem a entrada de agentes infecciosos na pele, como patologias auto-imunes ou infeces crnicas noutros locais, a presena no organismos de grandes quantidades destas fraces do complemento, secundrias a uma activao persistente e mantida deste sistema, pode facilmente permitir a

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sua chegada pele e com a subsequente activao de mastcitos cutneos, originando quadros de urticria crnica que, no raramente, so as manifestaes reveladoras destas patologias auto-imunes ou infecciosas crnicas; Pptidos bacterianos, o que novamente revela o papel do mastcito como clula sentinela tissular, capaz de mobilizar a resposta inflamatria em presena de sinais de alerta. Citocinas (IL-4, IL-6, Quimiocinas, Stem cell factor) , que traduzem, uma vez mais, a existncia necessria de uma colaborao intensa entre mastcitos e outras clulas do sistema imunitrio. Esta colaborao, como bvio, no se ir limitar apenas s reaces de tipo I, sendo actualmente aceite a participao mastocitria, embora com intensidades diferentes, nas fases iniciais de quase todos os processos inflamatrios tissulares Protenas eosinoflicas, nomeadamente a protena bsica major dos eosinfilos, traduzindo uma cooperao frequente entre a populao mastocitria e eosinoflica, muito importante em termos de defesa anti-helmintas e de doena alrgica. ainda de referir que, relativamente aos mastcitos e embora menos conhecidas, tambm existem estmulos que regulam negativamente a sua activao, como o caso das protenas da famlia SOCS (suppressor of cytokine signaling), cuja deficincia se associa a uma hiperreactividade mastocitria, principalmente em resposta a estmulos IgE-mediados, associando-se, por consequncia, inflamao alrgica8. Reaces de tipo II ou de citotoxicidade induzida por anticorpos: o exemplo mais tpico o pnfigo vulgar e suas variantes, sendo o mecanismo responsvel a presena de auto-anticorpos anti-desmosomas que so capazes de induzir alteraes da coeso entre os queratincitos. Reaces de tipo III, ou a complexos imunes: neste tipo de reaces incluem-se as vasculites cutneas como as vasculites leucocitoclsicas, sendo o mecanismo iniciador do processo inflamatrio a deposio endotelial de complexos imunes, com consequente activao do complemento e de polimorfonucleares neutrfilos que se acompanha de destruio da parede vascular e eventualmente necrose e deposio de fibrina. Reaces de tipo IV, de hipersensibilidade retardada ou celular: podemos considerar quatro subgrupos principais neste tipo de reaces, que so as claramente predominantes, por exemplo, nas reaces de hipersensibilidade a frmacos9.

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46 IVa Reaces caracterizadas pela activao macrofgica, por vezes tambm associada a fenmenos de citotoxicidade linfocitria e que, na classificao de Gell e Coombs adaptada por Kay eram classificadas como IVa1, traduzindo o envolvimento fundamentalmente da vertente linfocitria de tipo T1, quer no seu perfil auxiliar quer no perfil de citotoxicidade directa que, nesta esquematizao, esto classificadas como IVc. Neste tipo IVa incluem-se as reaces tuberculina, bem como o grupo das dermatites de contacto, embora nestas existam tambm mecanismos de tipo IVc; de igual forma exantemas bolhosos no contexto de hipersensibilidade a frmacos partilham mecanismos destes dois tipos de reaco. IVb Reaces caracterizadas pela presena de eosinofilia cutnea e/ou sistmica. Neste grupo, que na classificao de Kay recebia a designao de IVa2, predomina a activao das clulas Th2, com a produo das citocinas caractersticas IL-4, IL-5 e IL-13. Neste tipo inclui-se a dermatite atpica, bem como alguns quadros de hipersensibilidade a frmacos caracterizados por exantemas mculo-papulares associados ou no a eosinofilia sistmica e a sintomas sistmicos (DRESS drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), o que traduz uma maior gravidade dado um maior componente inflamatrio do processo. IVc Reaces caracterizadas pela presena de linfcitos T citotxicos que induzem a destruio, mais frequentemente por apoptose, das clulas que apresentam sua superfcie os antignios correspondentes. Neste tipo, que normalmente ocorre em associao com as reaces de tipo IVa ou IVb, incluemse dermatites de contacto, exantemas bolhosos e exantemas maculo-papulares causados por hipersensibilidade a frmacos. IVd Reaces caracterizadas pela presena de infiltrao cutnea de neutrfilos, causada pela produo de IL-8 e GMCSF por clulas T CD4. Como a destruio neutroflica se acompanha da produo de pus, este tipo de reaces na pele acompanham-se da formao de pstulas que, no caso de serem secundrias a quadro de hipersensibilidade a frmacos e apesar de se poderem acompanhar de febre como manifestao sistmica de inflamao generalizada, so estreis (Figura 2). Incluem-se neste grupo vrios exantemas pustulares, como o AGEP (acute generalized exanthematosis pustulosis), que em mais de 90% dos casos induzido por reaco de hipersensibilidade a frmacos por via sistmica.

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Figura 2 Infiltrao cutnea por neutrfilos e formao de pstulas

Qualquer reaco inflamatria, por mais simples que seja, reflecte o efeito cumulativo de numerosos processos bioqumicos e intervenes celulares, interrelacionados entre si. Cada fase da progresso do processo inflamatrio o resultado do estmulo que o iniciou (podendo diferir consoante o tipo ou intensidade desse estmulo) e dos sistemas de amplificao ou de inibio ou retroaco que tm como objectivo providenciar uma resposta eficaz mas, ao mesmo tempo, prevenir a persistncia de uma resposta excessiva. Vrios trabalhos tm demonstrado exactamente o papel importante de deficincias de clulas T reguladoras no aparecimento de graves reaces inflamatrias cutneas, reconhecendo-se vrios mecanismos atravs dos quais estas clulas podem exercer a sua aco inibitria, reconhecendo-se tambm que o prprio processo inicial de apresentao antignica por clulas dendrticas da pele induz logo a activao e produo de citocinas tanto por clulas T efectoras como por clulas T reguladoras 9-12. Em 1983, Wayne Streilein publicou o seu conceito de SALT (skin associated lymphoid tissues)13, semelhana dos tecidos linfides associados s mucosas (MALT), para descrever um circuito interactivo de clulas e de tecidos (clulas dendrticas, clulas de Langerhans e outras clulas apresentadoras de antignio (APC), queratincitos produtores de citocinas, linfcitos com homing cutneo) que fornece pele mecanismos de vigilncia imune para a preveno com sucesso contra cancro e infeces. Estas clulas tambm garantem a homeostasia do sistema ao fazer a down-regulation de excessivas respostas imunolgicas, indutoras de leso, contra antignios incuos como autoantignios ou alergnios.

48 No que diz respeito ao homing cutneo, assumem particular importncia duas molculas especficas: o CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen), superfcie dos linfcitos, uma glicoprotena que define um subgrupo de clulas T de memria com homing cutneo e a E-selectina, expressa a nvel das clulas endoteliais. interessante verificar-se que, em cultura de clulas endoteliais, a induo de E-selectina muito mais persistente nas clulas endoteliais provenientes da pele do que em clulas endoteliais provenientes de outros rgos. As clulas CLA+ ligam-se E-selectina e P-selectina, enquanto as clulas CLA- no exibem capacidade de ligao E-selectina, o que, em face do acima referido, justifica uma mais forte interaco com o endotlio na vasculatura cutnea e a localizao preferencial na pele das clulas CLA+. Em consequncia, cerca de 80-90% dos linfcitos cutneos so CLA+, enquanto apenas cerca de 5-10% dos linfcitos de outros rgos que so tambm CLA+. Adicionalmente, tambm participam no processo de homing cutneo uma srie de quimiocinas produzidas por clulas da pele, das quais se salientam as quimiocinas CCL17 (que se liga ao receptor CCR4) e CCL27 (que se liga ao receptor CCR10), sendo que ambos os receptores esto presentes nas clulas CLA+ e a sua presena desempenha um papel fundamental na inflamao cutnea mediada por linfcitos T. Quanto s clulas apresentadoras de antignio (APC), verifica-se que, na pele, a maior parte das APC esto num estado de imaturidade relativa que lhes permite captar eficientemente os antignios atravs dos seus receptores especficos (por ex., macrophage mannose receptor, CD32, CD36, receptor de alta afinidade para IgE, C-type lectin receptor) mas que no lhes confere as propriedades imunoestimulatrias necessrias para cooperar com as clulas T naive, o que envolve, entre outros aspectos, a expresso superfcie das clulas APC de elevada densidade de molculas co-estimulatrias com capacidade de interagir com as molculas complementares superfcie das clulas T, como o caso dos pares de molculas CD28-CD80/CD86 e CD2-CD58. Inclusivamente, o estado de no resposta especfico para um dado antignio tambm pode ser induzido por estas clulas APC imaturas, j que se verifica que as clulas APC imaturas activam preferencialmente clulas T reguladoras. O processo de induo de tolerncia passa tambm pela expresso reduzida superfcie das APC imaturas de molculas do complexo major de histocompatibilidade (MHC) e de molculas co-estimulatrias, bem como pela produo de citocinas inibitrias como a IL-1014. No entanto, a presena de sinais de perigo (que podem ser to variados como a hipxia, irritantes tpicos, alguns agentes sensibilizantes de contacto, citocinas caractersticas dos processos inflamatrios como IL-1, IL-6, TNF-a ou GM-CSF mas tambm o

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reconhecimento directo de produtos microbianos, por exemplo atravs dos receptores toll-like (TLRs)) inicia uma srie de eventos que induzem a migrao destas APC para os gnglios linfticos correspondentes, onde sofrem uma metamorfose fenotpica e funcional com consequente maturao para potentes clulas imunoestimuladoras, capazes de diferenciar e activar vrias populaes linfocitrias. ainda de referir que, nas populaes linfocitrias, para alm do paradigma Th1/Th2, temos tambm de considerar os linfcitos que se caracterizam pela produo de IL-17 e que foram designados por Th17, sendo provvel que a IL-23 (e em menor grau, e de forma autcrina, a IL-21) sejam as citocinas criticamente envolvidas na diferenciao desta populao, que se desenvolve e se separa precocemente a partir das clulas TCD4 naive (Figura 3). Recentemente, tem-se vindo a dar muito relevo populao Th17 na amplificao de vrios processos inflamatrios e, em particular na pele, estas clulas parecem estar especialmente envolvidas na inflamao da psorase mas tambm nas dermatites de contacto, independentemente do agente sensibilizante, sendo a IL-17 um mediador pr-inflamatrio particularmente potente15-19. Para terminar, pretendia abordar de forma sumria, o papel de algumas clulas no imunitrias na inflamao cutnea, bem como o papel de prostaglandinas e leucotrienos que, no sendo consideradas citocinas, so na verdade potentes agentes quimiotcticos para vrias populaes celulares.

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Figura 3 Vias de diferenciao de populaes linfocitrias T (adaptado da referncia 19)

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Queratincitos
Os queratincitos tm uma funo estrutural e participam activamente na inflamao cutnea, quer pela sua capacidade de sntese citocnica e pela sua capacidade de apresentao antignica, quer pelo facto de os queratincitos poderem ser tambm o alvo desse mesmo processo inflamatrio. No entanto, em pele s, os queratincitos produzem apenas pequenas quantidades de citocinas, particularmente a IL-1, TSLP (thymic stromal lymphopoietin) ou o TGF-b. No entanto, quando ocorre agresso cutnea, a produo de citocinas sofre um aumento impressionante, nomeadamente de IL-1, IL-6 ou TNF-a e que, inclusivamente, pode ser suficiente para causar manifestaes sistmicas como o caso da febre ou leucocitose que se podem observar, por exemplo, em queimaduras extensas. De igual forma, em pele s, a expresso de ICAM-1 ou molculas de classe II do complexo major de histocompatibilidade muito baixa ou inexistente, sofrendo ntido aumento perante estmulos inflamatrios, como interfero gama ou TNF-a. No entanto, a apresentao antignica pode ser indutora de tolerncia, quer pela ausncia de segundos sinais costimulatrios superfcie de queratincitos quer pela sntese de factores inibidores, como TGF-b ou PgE2. O papel dos queratincitos tambm central na modulao de algumas influncias externas, nomeadamente microbianas, no grau de inflamao cutnea. Por exemplo, na dermatite atpica, os queratincitos de reas de pele lesada reagem de forma diferente aos superantignios, com uma muito maior produo citocnica, nomeadamente de IL-1a, IL-1b e TNF-a, aumentando de igual forma a expresso de molculas de classe II do complexo major de histocompatibilidade e de molculas CD1a, tambm envolvidas em processos de apresentao antignica. de referir, a respeito da influncia das infeces cutneas na inflamao cutnea, que, por exemplo, os doentes com dermatite atpica so altamente susceptveis a determinadas infeces cutneas fngicas (por ex. Tricophyton) ou virais (por ex. eczema herptico, molusco contagioso) mas a colonizao cutnea por Staphylococcus aureus , de longe, a infeco cutnea mais frequente, ocorrendo em mais de 90% dos doentes com dermatite atpica 20, em comparao com menos de 5% na populao de indivduos saudveis. H uma srie de factores do hospedeiro que facilitam esta colonizao (aumento do pH da pele, alteraes da composio lipdica da pele, aumento de fibrinognio e fibronectina at alteraes da prpria imunidade inata constituindo imunodeficincias localizadas), que saem fora do mbito desta reviso mas cujo resultado final uma exacerbao da resposta inflamatria, mediada, em larga medida, pela libertao das enterotoxinas estafilocccicas (SEA, SEB e TSST-1), que so potentes superantignios. Estes superantignios induzem aumento da expresso da molcula CLA, inibem clulas

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T reguladoras e estimulam a produo de citocinas de vrias populaes de clulas residentes, contribuindo assim no s para a iniciao e amplificao da resposta inflamatria mas tambm para a sua perpetuao.

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Fibroblastos
Juntamente com os queratincitos, constituem um conjunto de clulas residentes, responsveis pela integridade cutnea, sendo a fonte da maior parte dos elementos da matriz extracelular cutnea: proteoglicanos, colagnio, elastina, fibronectina e laminina. A sua morfologia, expresso de molculas de adeso e sntese de citocinas e mediadores (prostaglandinas, leucotrienos, IL-6, IL-8, MCP-1, G-CSF ou GM-CSF) so fortemente influenciadas pelo tipo de matriz em que esto inseridos, bem como pela estimulao citocnica a que esto sujeitos, particularmente citocinas prinflamatrias como IL-1 ou TNF-a. A sua proliferao estimulada principalmente pelo PDGF (factor de crescimento derivado das plaquetas), TGF-b e FGF (factor de crescimento dos fibroblastos).

Prostaglandinas e Leucotrienos
Estes derivados fosfolipdicos produzidos a partir dos fosfolpidos de membrana de vrias clulas (imunitrias e residentes nos tecidos), representam mediadores centrais em qualquer processo inflamatrio e tambm na inflamao cutnea (Quadro 1). Por exemplo, exposies a radiaes UV em doses superiores s indutoras de eritema mnimo, induzem aumento da libertao de PGE2 e PGF2 na pele que, nas primeiras 24 horas, contribuem significativamente para a dor e eritema que se observam e que pode ser eficazmente inibida com pr-tratamento com indometacina, confirmando-se assim o seu papel patognico. Para alm destes aspectos, estes mediadores so ainda importantes estmulos quimiotacticos para diversas populaes do sistema imunitrio (neutrfilos e eosinfilos, entre outros), sendo ainda responsveis pela induo da proliferao de fibroblastos e queratincitos e pela activao de moncitos/macrfagos.

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Quadro 1 Funes dos principais mediadores fosfolipdicos Tromboxano A2 Broncoconstrio Vasoconstrio Aumento da adesividade plaquetria Factor activador das plaquetas (PAF) Quimiotaxia para eosinfilos, neutrfilos e moncito-macrfagos Aumento da permeabilidade vascular Prostaglandina D2 Broncoconstrio Vasodilatao Aumento da permeabilidade vascular Activao de eosinfilos Quimiotaxia para neutrfilos Leucotrieno B4 Quimiotaxia para neutrfilos Modulao de aco de citocinas Leucotrienos C4, D4 e E4 Bronconstrio Vasodilatao Quimiotaxia para eosinfilos

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Clnica e classificao da urticria

Celso Pereira

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Clnica e classificao da urticria

Celso Pereira

Introduo clnica
A primeira descrio do que na actualidade se entende por urticria referida no tratado com o ttulo Nei Ching Su Wen, escrito por Huang Di Nei Jing, conhecido como Imperador Amarelo (2697 a 2598 aC)1. Descreve-se o eritema oculto serpenteante, Fen Yin Zheng, a designao chinesa para urticria. J Hipcrates (460-377 aC) refere leses da pele produzidas por urtigas ou mosquitos, a que designou com a palavra cnidosis significando urtiga 2. Posteriormente, vem a ser designada como Aspritudo por Aulus Celsus (25 aC- 50 dC). A terminologia evolui com distintas designaes, Essera, Porcelana, Scarlatina urticata at sua forma final, nos finais do sc XVIII pela escola mdica francesa de Lyon, pela similitude das leses observadas por contacto com a Urtica dioica, herbcea muito prevalente nessa regio3. Trata-se de um distrbio clnico muitssimo frequente, estimandose que praticamente maioria de todos os indivduos venham a apresentar pelo menos um episdio agudo numa qualquer fase da vida, resultado de um vastssimo conjunto de condicionantes ou de estmulos susceptveis de sintomas. Naturalmente, a maioria destes episdios so frustes, autolimitados e, com frequncia, resolvem de forma natural. evidente, tambm, que as formas agudas so preponderantes face a doena de longa evoluo. Tratando-se de uma entidade nosolgica to comum seria expectvel dispormos de slidos estudos epidemiolgicos avaliando incidncia e prevalncia. No entanto, so muito escassos os estudos que permitam comparao assente em metodologias bem definidas, em diferentes populaes ou reas geogrficas, mesmo em pases com estruturas organizativas bem estruturadas. No estudo retrospectivo de Champion e col. em 1969 (554 indivduos) e de Hellgren em 1972 (n=1305) foi descrita uma prevalncia de urticria aguda, respectivamente em 20 e 17% da amostra. No entanto no se sugerem dados sobre formas crnicas ou diferenas relevantes quanto a preponderncia em faixas etrias especficas. O estudo mais slido do ponto de vista epidemiolgico (populacional transversal) surge em 2004 por Gaig e col. em Espanha, realizado por inqurito a 5003 adultos, apresentando uma prevalncia de 0,6% para urticria crnica e incidncia acumulada de 18,72% para a forma aguda4. J em populaes peditricas dados indirectos sustentam que a incidncia de urticria mais elevada em lactentes comparativamente a crianas em idade escolar e adolescentes 5.

58 A urticria, classicamente descrita como uma doena cutnea com etiologia multifactorial deve ser entendida, na actualidade, como uma sndrome. De facto, a leso clnica mais no que o padro da reactividade da pele resultante de uma resposta intrnseca ou o resultado de uma mirade de potenciais estmulos exgenos. A urticria dever, pois, ser entendida como um sintoma, tal como a resposta febril um sintoma que poder advir de mltiplas situaes patolgicas que abarcam desde processos infecciosos a neoplasias. Assim, a presena de leses implica, sempre, um enquadramento lato e abrangente que dever conduzir a uma caracterizao exaustiva do ponto de vista clnico e laboratorial6 . O rigor na definio clnica desta entidade , provavelmente, determinante uma vez que a designao de urticria empregue de forma abusiva a muitas leses cutneas pruriginosas que de todo no cumprem todos os critrios requeridos ao diagnstico. So exemplo as inmeras designaes: urticariformes, urticarial, pseudourticria ou falsa urticria. Apesar da urticria representar um grupo heterogneo de doena com expresso cutnea e dever ser entendida como uma sndrome, as leses podem ocorrer com uma multiplicidade e heterogeneidade num mesmo doente e com evoluo divergente interindividual, mesmo no decurso de uma mesma agudizao. No entanto, para garantir o diagnstico clnico das leses so requeridos de forma obrigatria e em simultneos os seguintes critrios:
Eritema Ppula Prurido Prova de digito-presso positiva Regresso completa de cada leso em tempo inferior a 24 horas Recrudescncia, eventual, de leses em outras localizaes

A leso caracterstica de eritema papular pruriginoso tem, geralmente, um incio sbito apresentando, no entanto, caractersticas muito divergentes entre diferentes doentes que partilham um mesmo diagnstico clnico, Figuras 1 a 3. Classicamente, as leses eritemato papulares apresentam um centro claro com dimenso extremamente varivel, circundado por halo eritematoso, embora na maioria dos doentes possa ocorrer coalescncia de leses. O prurido est sempre presente com maior ou menor intensidade e com claras repercusses na qualidade de vida. Quando as leses de urticria se associam a compromisso em estruturas mais profundas da hipoderme, pode associar-se angioedema, sendo que, nestas situaes, o prurido substitudo por sensao de dor ou queimadura.

Clnica e classificao da urticria

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Figura 1 Leses clnicas urticria aguda em criana de 8 anos com infeco bacteriana amigdalina. A B

Figura 2 Leses clnicas urticria crnica. A. Leso de eritema ppula bem delimitada, com centro claro, sem infiltrao digito presso. B. Leses de grandes dimenses coalescentes. A B

Figura 3 Leses clnicas urticria fsica. A. Dermografismo em adolescente com 15 anos de idade. B. Leses de urticria ao frio, localizadas na regio cervical, em adulto do sexo masculino com 22 anos de idade.

60 Frequentemente, as leses ocorrem em todo o tegumento cutneo, de forma generalizada e bilateral, mas habitualmente poupando a face e superfcies palmares e plantares das extremidades. As leses de eritema papular, podem e devem, ser bem quantificadas por scores clnicos padronizados, j o prurido um sintoma fortemente dependente da subjectividade prpria de cada doente e de limiares divergentes de tolerncia7. Na Tabela 1 apresentamse os parmetros da avaliao da actividade clnica.
Tabela 1 Actividade clnica em doentes com urticria
Score 0 1 2 Ppulas Ausente Ligeiro (<20 ppulas/24 horas) Moderado (20-50 ppulas/24 horas) Intenso (>50 ppulas/24 horas ou reas confluentes de leses) Prurido Ausente Ligeiro (presente mas no limitativo) Moderado (problemtico, mas sem interferncia na actividade quotidiana ou no sono) Intenso (grave, incapacitante na actividade quotidiana ou n sono)

Classificao da urticria
O diagnstico clnico da leso de extrema importncia para o enquadramento diagnstico e teraputico subsequente, numa entidade to heterogenia como esta sndrome. A recente classificao de urticria proposta em final de 2009 tem enorme relevncia porque permite excluir um conjunto expressivo de entidades com algumas similitudes na apresentao sintomatolgica7. Na Tabela 2 esquematizam-se os diferentes grupos e subgrupos de urticria que apresentam caractersticas prprias, bem individualizadas e bem definidas, apesar de poderem ocorrer num mesmo doente diversos tipos em simultneo. Genericamente, consideram-se 3 grandes grupos: as espontneas, fsicas e um terceiro grupo que inclui formas com especificidade prpria.

Clnica e classificao da urticria

Tabela 2 Classificao da urticria, segundo caractersticas clnicas e desencadeantes caractersticos.
Tipos Urticria Espontnea Subtipo
Urticria aguda Urticria crnica Urticria contacto ao frio Urticria presso retardada

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Caractersticas/Desencadeante
Leses com durao inferior a 6 semanas Leses com durao superior a 6 semanas Objecto frio/lquido/vento Presso vertical; leses com aparecimento 3-12 horas aps Radiaes UV e/ou luz visvel Frico mecnica com aparecimento de leses aps 1-5 minutos Vibrao Contacto com gua Aumento da temperatura corporal por exerccio fsico, emoo, alimentos condimentados Contacto com substncia indutora Exerccio fsico

Urticria Fsica

Urticria solar Urticria dermogrfica/Factcia Urticria/Angioedema vibratrio Urticria aquagnica

Outros tipos Urticria colinrgica Urticria

Urticria contacto Anafilaxia induzida pelo exerccio

Abordagem clnica
No espectro clnico da urticria tm sido reconhecidos uma multiplicidade de indutores e mecanismos, dependentes do tipo ou subtipo especfico, apesar dos efeitos sintomatolgicos comuns, embora com gradientes de gravidade distintos, apresentao ou durao8,9. Nesta sndrome as formas de apresentao, os tipos e distintos subtipos conferem um carcter verdadeiramente heterogneo, pelo que o rigor de uma histria clnica detalhada imprescindvel para um correcto enquadramento diagnstico e teraputico. Se nas formas agudas o diagnstico , na maioria das vezes, muito facilitado pela estreita correlao entre o desencadeante prximo e o incio da sintomatologia, j nas formas crnicas necessria uma descriminao exaustiva, progressiva e paulatina. A garantia da presena dos critrios lesionais de urticria fundamental para excluir diagnsticos diferenciais que cursam com compromisso cutneo7,8,9. So exemplo alguns distrbios (Figuras 4 a 9) que em condies particulares podem ter associadas leses concomitantes de eritema papular no infiltrado, Tabela 3.

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Figura 4 Leses clnicas com angioedema associado a eritema papular coalescente e prurido, numa doente do sexo feminino, 44 anos, com posterior diagnstico de Sndrome Wells

Figura 5 Leses clnicas de exantema sbito de etiologia virusal em criana do sexo masculino, com 9 meses de idade.

Sistema imune cutneo

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Figura 6 Leses de grattage em doente do sexo feminino com 49 anos, com eczema de contacto a corantes txteis.

Figura 7 Leses de vasculite hipersensibilidade medicamentosa, eritema ptequial dos membros inferiores, com contornos bem delimitados em doente do sexo feminino com 52 anos de idade.

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Figura 8 Eritema pleomrfico solar no membro inferior, em doente sexo feminino com 24 anos de idade.

Figura 9 Eritema papular infiltrado em doente, sexo masculino, com 38 anos de idade, com o diagnstico subsequente de lupus eritematoso sistmico

Clnica e classificao da urticria

Tabela 3 Diagnstico diferencial de urticria
Mastocitose Vasculite leucocitoclstica Vasculite linfocitria urticariana Sndrome de Muckle-Wells Sndrome Schnitzler Sndrome Wells Eritema morbiliforme minor Urticria familiar ao frio Exantema vrico Hipersensibilidade por alergnios ocultos Dermatomiosite Eritema pleomorfico solar Eczema contacto Eritema fixo medicamentoso

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A maioria destas entidades detm caractersticas clnicas bem definidas, mas podem numa fase evolutiva apresentar dificuldades diagnsticas com leses, ocasionais, que cumprem todos os critrios anteriormente referidos. exemplo o eritema multiforme minor em que a descamao e pigmentao residual pode no ocorrer em todas as leses ou ser interpretada como resultante de leso de grattage, Figura 10. Os distrbios infecciosos ou patologia inflamatria sistmica subclnica podem, em condies particulares serem antecedidas por expresso cutnea com leses compatveis com urticria. A avaliao muito atenta destes doentes , pois, determinante e dever incluir, naturalmente, uma histria clnica detalhada, exaustiva e repetida em observaes subsequentes. O tempo de durao da doena fundamental, indicando desde logo dois grandes grupos: agudo e crnico que requerem abordagens diferenciadas. As formas fsicas quer de forma isolada quer associadas a formas crnicas, situao mais frequente, tm um enquadramento diagnstico muito especfico. O tamanho, a forma e distribuio devero ser aspectos a observar e com claras implicaes no diagnstico, bem como a potencial associao a angioedema, Figura 11. A frequncia e durao das leses dever ser quantificada em scores, bem como a variabilidade ao longo do dia, a sazonalidade, a correlao com perodos de actividade profissional, ambientes adversos, exposies acidentais entre outros. Apesar das limitaes o prurido dever ser outro aspecto a quantificar na fase inicial e ao longo do decurso da observao subsequente.

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Figura 10 Eritema multiforme minor em criana de 3 anos e 6 meses com infeco por Mycoplasma pneumoniae.

Figura 11 Angioedema e urticria em doente sexo feminino, 61 anos de idade, na sequncia de reaco de hipersensibilidade a anti-inflamatrios no esteroides.

Clnica e classificao da urticria

Alm de um exame geral meticuloso da pele e mucosas, atendendo a potenciais infestaes fngicas ou outra patologia infecciosa, dever ser identificada a presena de alguns dados relevantes: atopia, doenas concomitantes como infeces e patologia sistmica, medicao em curso, distrbios psicossomticos e labilidade emocional to frequente nestes doentes. Distrbios intestinais, refluxo gastro-esofgico, hbitos dietticos, eventual evidncia de correlao com ciclo menstrual so outros factores que devero ser atendidos na abordagem clnica. Intervenes cirrgicas prvias, implantes dentrios ou hormonais, utilizao de frmacos ditos naturais, actividades de lazer, profissionais e domsticas so outros factores de interesse na histria clnica. Como sabido esta patologia pode condicionar enorme instabilidade emocional pelo incmodo intrnseco, e pelas prprias limitaes nos contactos e nas relaes interpessoais que podem ficar seriamente comprometidas. A labilidade emocional induzida pela prpria doena pode agravar um distrbio psquico pr-existente com implicaes muito relevantes no sono, na concentrao, na actividade de viglia e na qualidade de vida. Numa primeira abordagem fundamental, ainda, caracterizar a resposta teraputica introduzida uma vez que nos permite aferir a magnitude da doena e perspectivar o estudo diagnstico e plano de tratamento. A colaborao do doente imprescindvel, no s no esclarecimento do interrogatrio clnico, como tambm determinar quais as condies que ele prprio reconhece com factores indutores, determinantes ou condicionantes da doena. Importa salientar que na maioria das vezes alguns factores so desvalorizados ou no so reconhecidos como relevantes, mas que para o clnico so nucleares para o diagnstico correcto. Desta forma, solicitar registos escritos com os designados dirios de urticria so fundamentais para estabelecer eventuais situaes ou condicionantes que nos facilitam a investigao. As formas agudas, as mais comuns, so habitualmente autolimitadas e raramente requerem uma investigao subsequente. Nestas, os mecanismos de hipersensibilidade mediada por IgE, infeces vricas e de hipersensibildade a frmacos so determinantes, mas muitssimo raras nas formas crnicas7. Outros mecanismos indutores so identificados com maior ou menor relevncia dependendo da maior abrangncia do estudo laboratorial estabelecido no estudo destes doentes10.

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68 J as formas crnicas, particularmente em doentes com histrias minimalistas ou em perodo de relativa estabilizao, requerem uma maior rigor na caracterizao. disso exemplo a correlao entre urticria crnica com processos infecciosos subjacentes (Helicobacter pylori, Herpes simplex II, por exemplo), reaces de intolerncia a alimentos, aditivos ou frmacos de uso crnico ou a auto-reactividade traduzida quer por auto-imunidade mediada por anticorpos funcionais anti-receptor de IgE, auto-imunidade tiroideia ou mais raramente outro distrbio sistmico subclnico. Em doentes com formas crnicas sem condicionantes conhecidos, anteriormente designados por idiopticos ou recorrentes a doena pode persistir durante perodos muito prolongados, embora se considere ser auto-limitada. Num estudo prospectivo em 220 doentes crnicos em 47,4% ocorreu remisso aps 1 ano de evoluo11. Noutro estudo espanhol 8,7% dos doentes mantinham sintomas durante os primeiros 5 anos e 11.3% em perodo superior 4. No existem, porm, marcadores clnicos ou laboratoriais que possam prever a durao da doena pelo que a abordagem clnico-diagnstica dever sempre importar estratgias incisivas e abrangentes. As formas agudas embora possam ocorrer em todas as faixas etrias tm uma maior incidncia em crianas, adolescentes e adultos jovens. J as formas crnicas tm um claro predomnio no sexo feminino e em idades mais tardias9. O doente padro tem um incio de doena aos 40 anos de idade, tal como descrito na maioria dos estudos4. A urticria como paradigma de uma sndroma verdadeiramente um distrbio multifactorial, bem distante dos anos 70 em que se considerava ser resultado de um distrbio emocional, psicossomtico, embora com j se referiu condicione uma instabilidade que ter de ser enquadrada no plano teraputico global10. Esta situao , perfeitamente, compreensvel em doentes com doena grave e persistente em perodos superiores a mais de 20 anos de evoluo. Se as formas agudas esto mais reportadas em atpicos com inevitveis repercusses etiopatognicas, a atopia no est envolvida nos doentes com formas crnicas8,9. Na Tabela 4 apresentam-se algumas das causas potenciais mais comuns na induo de urticria.

Clnica e classificao da urticria

Tabela 4 Etiologias potenciais na urticria.

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Distrbio imunolgico
Hipersensibilidade tipo I, mediada por IgE
Alimentos: frutos secos, crustceos, moluscos, peixe, ovo, leite, soja, trigo, Medicamentos: penicilina, aspirina, AINEs, sulfamidas, quinolonas, Aeroalergnios: fungos, caros, plens, fneros Substncias orgnicas: ltex, veneno de himenpteros Aditivos, conservantes Produtos naturais

Hipersensibilidade tipo II, mediada por anticorpos

Reaco transfusional

Hipersensibilidade tipo III, mediada por reaco antignio-anticorpo

Reaco doena soro

Hipersensibilidade tipo IV, retardada celular (quatro subtipos)

Medicamentos, manipulao alimentos, exposio a protenas animais,

Doena autoimune
Tiroidite Hashimoto, LES, vasculite, hepatite,

Infeco viral
CMV, EBV, hepatite, Herpes simplex virus II,

Infeco parasitria, mictica ou bacteriana Doena sistmica

Neoplasia ou distrbio endcrino Leucemia linfoctica crnica, neoplasia do ovrio, contraceptivos hormonais,

Distrbio no imunolgico
Estmulo fsico
Exposio solar, frio, vibrao, presso directa, estmulo fsico gua

Contactante Aumento da temperatura corporal Exerccio Desgranulao mastocitria directa

Opicios, vancomicina, produtos radiocontraste, relaxantes musculares, dextran, sais biliares, aspirina e AINEs

Alimentos com elevados teores de aminas biognicas

Morango, tomate, camaro, queijos fermentados, espinafres, beringela, frutos secos, bacalhau, chocolate,

70 Alimentos, aditivos, conservantes, medicamentos e outros agentes etiolgicos reportados a hipersenbilidade tipo I mediada por IgE so frequentes nas formas agudas, mas no devero de todo ser considerados na urticria crnica ou quanto muito tm uma expresso residual8,10. Os aditivos e conservantes como benzoatos, salicilatos naturais ou corante amarelo n 5, designados como pseudoalergnios, podem agravar as leses, mas raramente so causa objectiva do distrbio. Estas substncias presentes em muitos alimentos pr-cozinhados, so tambm utilizados como corantes, conservantes, adoantes e tm uma aplicao muito diversificada na indstria alimentar como os compostos aromticos presentes no vinho ou presentes de forma natural em tomate e especiarias como fenois ou cido D-hidroxi-benzico em citrinos10. A remisso resultante de dietas de eliminao muito divergente nos doentes crnicos e consensual que no devero merecer qualquer contributo na patogenia destes doentes, tanto mais que aps ter ocorrido a interrupo de sintomas a livre ingesta no condiciona qualquer tipo de leses. Relativamente aos medicamentos so aplicadas as mesmas consideraes. Na histria clnica a identificao da prescrio farmacolgica em curso obrigatria pelo que desde logo pode facilitar o estudo subsequente, sendo que as reaces a frmacos tm um conveniente enquadramento. A etiopatogenia infecciosa, particularmente a vrus extremamente importante nas formas agudas, mas mais questionvel em doentes com longas evolues7. A correlao da infestao por Helicobacter pylori e urticria crnica muito questionvel uma vez que a sua presena no homem substancialmente superior s taxas de prevalncia da doena cutnea. Estes aspectos merecero um desenvolvimento e discusso mais aprofundado em captulos subsequentes. A auto-imunidade tiroideia est reconhecida num nmero aprecivel de doentes crnicos10. Estes auto-anticorpos dirigidos a protenas da tiride esto presentes habitualmente em estadios eutiroideus, sustentando-se que a inflamao glandular conduzir a activao e libertao citocnica que promove a autoexcitabilidade mastocitria. Esta agresso autoimune, no perfeitamente esclarecida, ser oportunamente desenvolvida, bem como os estadios de auto-imunidade anti-receptor de IgE reconhecidos em doentes com formas habitualmente mais graves de urticria crnica. Parece evidente, pois, que o grupo de doentes com urticria crnica espontnea tem, comparativamente, aos doentes com clnica aguda uma etiologia claramente divergente. Uma vez mais se refora a necessidade de uma histria rigorosa para caracterizao clnica com alguns exemplos que facilitam o racional diagnstico, Tabela 5.

Clnica e classificao da urticria

Tabela 5 Exemplos de racional clnico para diagnstico
Facto Clnico Racional para diagnstico

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Leses iniciadas imediatamente ou at 60 minutos Alergia alimentar a alimentos, aditiaps ingesto alimentar, alterao na dieta, inges- vos ou conservantes to de alimentos processados Histria farmacolgica: novas medicaes ou Alergia a frmacos, medicamentos, suplementos ou alterao da dosagem. Considerar conservantes ou corantes. relevantes aspirina, AINEs e IECA. Investigar medicamentos naturais Exerccio, exposio solar, ambientes frios ou Exposio a agentes fsicos quentes, presso directa, vibrao Exposio ocupacional: ltex, irritantes qumicos, Alergia por mediao IgE ou consiparticularmente formaldedo derar, urticria contacto, dermatite contacto ou dermatite irritativa Fadiga, perda peso, antecedentes familiares de Hipotiroidismo doena tiroideia Hashimoto ou doena de

Perda peso, fadiga, antecedentes familiares neo- Linfoma ou neoplasia plasicos Viagem recente, exposio recente com doente Parasitas, fungos, bactrias, infeccom doena infecciosa o viral

A urticria fsica tem uma especificidade muito particular sendo desenvolvida em captulo prprio. Embora possa ocorrer isoladamente o mais frequente ocorrerem em simultneo com formas crnicas espontneas com simultaneidade de leses com maior ou menor predomnio11. Salienta-se que o dermografismo um sinal frequente em todas as formas de urticria, demonstrando a reactividade cutnea exuberante a estmulos inespecficos como o riscar ou afagar a pele por breves instantes. As formas particulares de urticria tero, tambm, um desenvolvimento prprio em captulos subsequentes pela caracterstica peculiares de raridade (aquagnica, exerccio, hormonais, etc), pelo mecanismo muito preciso (contacto) ou pela singularidade fisiopatolgica (colinrgica). Nos sucessivos surtos de leses resultantes da agresso cutnea no so despicientes os sinais indirectos da inflamao cutnea, traduzidos por grattage e desidratao. Estes efeitos podero dificultar a interpretao clnica das leses por aparecimento de reas de desidrose em evolues arrastadas ou alteraes da pigmentao traduzindo artefactos dependentes da perda da integridade do extracto corneum. Em formas fortemente pruriginosas a coceira persistente pode conduzir a alteraes morfolgicas da textura, em deficincias estruturais da prpria barreira cutnea.

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captulo 4

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Urticria aguda

Cristina Santa Marta

Urticria aguda

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Urticria aguda
Cristina Santa Marta

1. Introduo
A urticria aguda uma patologia comum, estimando-se que possa afectar at 25% da populao num qualquer momento da sua vida1-3. A urticria aguda ser 10 a 100 vezes mais frequente do que as formas crnicas, podendo ocorrer num episdio isolado ou repetir-se ao longo da vida, em formas que poderemos classificar sintomaticamente em aguda recorrente ou episdica4. Todos os profissionais de sade que contactam com pacientes, quer adultos, quer da faixa etria peditrica, so frequentemente confrontados com esta situao, perturbadora da qualidade de vida e gerando enorme ansiedade em quem est afectado por estas condies, potencialmente evoluindo de quadros agudos para formas crnicas, numa percentagem varivel de 1 a 30% dos casos5. A urticria pode ser classificada com base na etiologia subjacente ou pode ter uma classificao apenas clnica, em que a causa pode no estar identificada. No entanto o esclarecimento etiolgico deve ser sempre tentado, at porque podem existir diversos factores que podem agravar a doena, mesmo no estando inicialmente na sua origem4-7. A frequncia com que a etiologia da urticria aguda identificada ou suspeitada muito varivel, com uma abrangncia que vai dos 40% a mais de 90% dos casos6,7. As considerveis diferenas encontradas, quer em termos da frequncia, quer da prpria identificao de factores especficos, depende imenso dos diferentes critrios de seleco das populaes em estudo, no transmitindo habitualmente uma viso da populao geral. A apresentao da urticria aguda pode variar entre formas ligeiras, com menos de 10% da rea corporal afectada, at formas graves em que mais de 50% da superfcie corporal atingida7,8. Na criana, a prevalncia de urticria varia de acordo com a informao fornecida pelos pais e com a especialidade que a reporta, entre outros aspectos que dificultam o seu conhecimento epidemiolgico9. Pode dizer-se que abaixo dos 16 anos, a urticria aparece isolada em cerca de 85% dos casos, associada a angioedema em 9% dos casos e os restantes correspondem a episdios de angioedema no associados a urticria8,9.

76 Para se fazer o diagnstico de urticria preciso que estejam presentes, em conjunto, ppulas eritematosas, variveis de 1mm a vrios cm, pruriginosas, que branqueiam com a digito-presso e que geralmente desaparecem, cada leso, em menos de 24 horas, sem deixar leso residual6,7. Do ponto de vista clnico, tendo em conta a durao das leses, a urticria classifica-se em espontnea aguda (durao inferior a seis semanas) e espontnea crnica (durao superior a seis semanas), com cerca de 50% dos casos a serem acompanhados de angioedema e cerca de 15% a manifestarem-se apenas por angioedema7. Na urticria espontnea aguda, do ponto de vista patognico, o mastcito a clula efectora major6 . A sua desgranulao, directa ou indirecta, causada por mecanismos imunolgicos e no imunolgicos, leva libertao de vrios mediadores (histamina, PGD2, leucotrienos C e D, PAF,...), dos quais a histamina o mediador mais referenciado. A aco desta condiciona o aparecimento da resposta inflamatria tripla, com vasodilatao (eritema), aumento da permeabilidade vascular (edema) e reflexo axonal (aumenta a extenso da reaco), para alm do prurido provocado por estimulao das terminaes nervosas. No angioedema, as alteraes que se verificam so as mesmas mas atingem camadas mais profundas, derme profunda e hipoderme, ao contrrio do que acontece na urticria em que apenas a derme superficial est envolvida; como esto atingidas as camadas mais profundas, com menor nmero de mastcitos e de terminaes nervosas, as leses tm pouco ou nenhum prurido associado. No estando geralmente indicada a sua realizao, na bipsia destas leses podemos encontrar dilatao vascular, das pequenas vnulas e dos capilares situados na derme superficial com alargamento das papilas drmicas, achatamento das cristas interpapilares e edema das fibras de colagnio, estando habitualmente ausente leso da parede vascular 4,6 .

2. Causas de urticria aguda

Independentemente dos autores e dos grupos etrios considerados, as infeces, os alimentos, os frmacos e a inoculao de veneno de himenpteros ou de outros insectos, so as causas que com maior frequncia desencadeiam quadros de urticria aguda. O exerccio, dependente ou no da ingesto alimentar, pode tambm ser causa de apresentaes agudas de urticria. O stress dever igualmente ser valorizado em alguns destes quadros 5-7.

Urticria aguda 2.1. Infeces

A participao de agentes infecciosos no desencadear de quadros de urticria assunto discutido desde h muitas dcadas, apesar de ser difcil a comprovao indiscutvel do valor etiopatognico, at porque no possvel provocar o doente com o patognio suspeito10. Os mecanismos pelos quais provocam estes indiscutveis e frequentes quadros de urticria aguda espontnea esto pouco esclarecidos, mas seguramente sero vrios, dos imunolgicos, incluindo por auto-imunidade, aos no imunolgicos6,10. controverso se a atopia ser factor de risco para a ocorrncia de quadros de urticria de etiologia infecciosa, constatando-se que, com frequncia, so descritos aumentos das concentraes de IgE total nestes doentes, os quais estaro relacionados com o processo infeccioso e no com fenmenos de atopia pr-existentes11. Vrios agentes infecciosos virais, com atingimento predominante dos aparelhos respiratrio e gastro-intestinal, podem cursar com um quadro de urticria aguda: vrus Epstein-Barr (Figura 1), adenovrus, vrus influenzae, vrus sincicial respiratrio, vrus coxsackie, coronavrus, citomegalovrus, vrus herpes, parvovrus B19, enterovrus, rotavrus, hepatite A e B, justificando inclusiv alguma sazonalidade no aparecimento de surtos10-12.

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Figura 1 Leses de urticria com ppulas coalescentes, com grandes dimenses, em criana de 7 anos com infeco aguda a vrus Epstein-Barr.

78 Tambm infeces bacterianas (estreptoccicas, Mycoplasma pneumoniae, Helycobacter pylori) e parasitrias (Anisakis simplex, Plasmodium falciparum, Blastocystis hominis, Giardia lamblia) podem ter estas manifestaes cutneas13. Num estudo nacional de caso-controlo, incluindo crianas com urticria aguda recorrente, Falco et al, determinaram que a sensibilizao a Anisakis simplex aumentava o risco para a ocorrncia de urticria (OR=2,72, IC 95% , 0,99-7,47), independentemente da ocorrncia de sensibilizao a aeroalergnios ou a peixe14. Por vezes sem identificao etiolgica, infeces do anel de Waldeyer, odontolgicas e do tracto urinrio, tm sido igualmente relacionadas com quadros de urticria aguda. Infeces fngicas no tm sido relacionadas com quadros de urticria aguda, sendo mesmo controverso o seu papel nas formas crnicas de doena10. Na criana, estes agentes podem igualmente relacionar-se com o aparecimento de quadros isolados de angioedema, como ser o caso dos vrus herpes simplex, coxsackie A e B, hepatite B, Epstein-Barr, de algumas bactrias afectando fundamentalmente o aparelho respiratrio e o urinrio, bem como parasitas como Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Toxocara canis e Filaria9,10. Em casusticas recentes, aponta-se para que cerca de 40 a 50% de todas as urticrias agudas tenham uma origem infecciosa (cerca de metade relacionadas com infeces virais do tracto respiratrio), com esse valor a subir para os 60 a 80% na idade peditrica e, neste grupo etrio, com as infeces dos tractos respiratrio e digestivo a assumirem a etiologia da quase totalidade dos casos10,11. Numa reviso recente, Ricci et al, estudando 814 crianas observadas no servio de urgncia por urticria aguda, identificaram o carcter ligeiro da maioria das situaes clnicas (98%), sendo que em apenas cerca de 10% a causa era alrgica15. Na maioria destes quadros de urticria aguda, as queixas duram de 2 a 4 semanas, embora numa percentagem indeterminada, mas que na criana poder atingir os 30% , possam manter-se mais do que 6 semanas, evoluindo assim para formas crnicas, sendo as causas infecciosas responsveis por mais de 90% destes casos persistentes16 . Em termos clnicos, deve ser referido que estas leses de urticria, relacionadas com agentes infecciosos, podem persistir por mais de 24 horas e, por vezes, acompanham-se de leso residual, traduzindo a existncia de um processo mnimo de vasculite associada a imunocomplexos constitudos com antignios, predominantemente de origem viral10. Deve valorizar-se a existncia de queixas sistmicas que podero auxiliar na identificao etiolgica, bem como, deve ser efectuada uma identificao temporal entre o aparecimento e a evoluo das leses, alm de eventuais

Urticria aguda
intervenes teraputicas. O exame objectivo deve ser geral, no devendo limitar-se apenas identificao das leses mucocutneas. comum a identificao de padres laboratoriais de infeco, com leucocitose, aumento da VS e PCR positiva, sendo possvel determinar ttulos especficos de anticorpos para diversos agentes virais e bacterianos10. No sendo geralmente efectuada biopsia cutnea nas formas agudas, em termos histopatolgicos, evidencia-se um edema perivascular na derme superficial com infiltrao peri-vascular de clulas mononucleares e dilatao vascular. Pode existir uma infiltrao significativa por neutrfilos e/ou eosinfilos. Nestas formas de urticria aguda, para alm do tratamento sintomtico com anti-histamnicos no sedativos, poder ser indicado o tratamento especfico com agentes anti-infecciosos dirigidos contra o agente etiopatognico5,10.

79

2.2. Alimentos
Os alimentos so dos factores etiolgicos mais referidos em apresentaes clnicas de urticria aguda, podendo assumir vrias apresentaes clnicas, Figura 2. So uma causa excepcional de urticria crnica17.

Figura 2 Urticria aguda, em doente sexo masculino, 33 anos, induzida 40 minutos aps a ingesto de pssego

80 A clnica pode surgir na sequncia de contacto directo do alimento com a pele, constituindo uma forma de urticria de contacto, sendo referido prurido, eritema e por vezes edema na zona de contacto com o alimento5. Estas manifestaes esto relacionadas com a existncia de alergnios lipoflicos nos alimentos, geralmente termolbeis, os quais conseguem atravessar a barreira cutnea, sendo a reaco transitria, com durao inferior a 24 horas. Por exemplo, o leite, o peixe e o marisco, alguns frutos e vegetais, podem conduzir a este quadro, podendo mesmo levar ao aparecimento de urticrias generalizadas e de manifestaes de anafilaxia de extrema gravidade. Nestas apresentaes existe habitualmente um mecanismo mediado por IgE, embora tambm possam existir, com menor frequncia, quadros de eczema de contacto, nomeadamente a alergnios proteicos, sem essa mediao, podendo estes fazer diagnstico diferencial com as apresentaes de urticria. A sndrome de alergia oral pode ser considerada uma forma particular de urticria de contacto provocada por alimentos, caracterizada por prurido e edema da mucosa oral, lngua, lbios e orofaringe, com resoluo rpida dos sintomas, sendo rara a ocorrncia de agudizaes generalizadas17. Surge principalmente nos doentes com alergia a plens, aps a ingesto de certos frutos ou vegetais, por um mecanismo de reactividade cruzada mediada por IgE. Esta sndrome afecta desde crianas, particularmente aps a idade escolar, adolescentes e adultos. A ingesto dos alimentos cozinhados pode obviar a ocorrncia dos sintomas. As leses de urticria podem tambm surgir na sequncia de ingesto do(s) alimento(s) 5,17. Cerca de 5 a 10% das crianas com menos de trs anos tm doena alrgica induzida por alimentos, sendo as manifestaes muco-cutneas, de urticria e/ou angioedema, das apresentaes clnicas mais frequentes, as quais podem incluir manifestaes de choque anafilctico. O leite, o ovo, o peixe, o amendoim, o trigo e a soja so os alimentos mais frequentemente envolvidos na criana, com o marisco, os frutos secos, os frutos frescos e os vegetais, como agentes a afectarem maioritariamente os adultos, sendo predominante o mecanismo imunolgico mediado por IgE; a prevalncia relativa dos alergnios major varia significativamente com os hbitos alimentares de cada regio ou pas. Clinicamente so, em regra, quadros clnicos de fcil identificao etiopatognica, surgindo as leses entre 30 a 60 minutos aps a ingesto do alimento em causa; a evico do respectivo alimento dever levar sua resoluo num perodo de 24 horas, mesmo sem interveno teraputica para alm dos frmacos utilizados no alvio sintomtico inicial.

Urticria aguda
importante realar que a IgE especfica para alimentos (testada in vivo ou doseada in vitro) tem um baixo valor predictivo positivo. Por este motivo, a realizao de testes cutneos por prick ou os doseamentos de IgE srica especfica no contexto de alergia alimentar devem apenas ser pedidos quando h uma forte suspeita clnica; os alergnios alimentares testados devem ser criteriosamente seleccionados em funo da respectiva histria; um resultado positivo no permite afirmar o diagnstico mas orienta a seleco de alimentos para posterior prova de provocao5-7. De referir que o morango, o chocolate, os citrinos, o tomate, a carne de porco, os peixes e os mariscos, entre outros alimentos, podem provocar leses cutneas que surgem, habitualmente, seis a 24 horas aps a ingesto e podem permanecer dias a semanas, contrastando com as reaces mediadas por IgE. Podem relacionar-se com quadros de urticria aguda, nomeadamente podendo ainda apresentar-se na forma de urticria papular / prurigo estrfulo (apesar de estes, se relacionarem maioritariamente com picadas de mosquitos), sendo provocadas por um mecanismo no mediado por IgE, existindo libertao directa de histamina pelos mastcitos. Nestes casos, e como se compreende, os testes cutneos por prick e o doseamento srico de IgE especficas no tm qualquer interesse. A situao no se reveste de qualquer gravidade nem necessita de outras investigaes etiolgicas, resolvendo com a teraputica habitual das urticrias agudas, associada aplicao de corticosterides por via tpica em casos seleccionados. Os aditivos (sulfitos, aspartame, parabenos, tartrazina, nitratos, nitritos, benzoato,....)18, so um grupo heterogneo constitudo por milhares de substncias, usados quer na indstria alimentar (qumicos e naturais) quer na medicamentosa (neste caso apenas qumicos), como antimicrobianos, corantes, conservantes ou intensificadores de sabor, podendo induzir quadros de urticria aguda, geralmente com outras queixas locais e/ou sistmicas, embora sejam mais frequentemente incriminados como factores de agravamento de urticrias crnicas. A realizao de provas de provocao, em ocultao simples ou dupla, controladas com placebo, podem ser muitos teis no esclarecimento destes desafiantes quadros clnicos, apesar de tudo provavelmente sobre-estimados. Como exemplo das manifestaes relacionadas com a ingesto de aditivos, citamos o complexo de sintomas associado ao glutamato monossdico19. No final dos anos 60 foi descrito um conjunto de sintomas, nomeadamente parestesias, que surgiam at 30 minutos aps refeio chinesa, com durao aproximada de duas horas e que regrediam espontaneamente. Esta sndrome foi atribuda ao consumo de glutamato monossdico (GMS), sal de uso universal, considerado no grupo de aditivos frequentemente utilizados pela indstria alimen-

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82 tar relacionados com reaces de intolerncia, nomeadamente com quadros de urticria aguda. O GMS o sal de sdio do aminocido glutamato, constituinte major de protenas animais e vegetais. Alimentos usados pelas suas propriedades de sabor, como cogumelos e tomate, tm elevados nveis de glutamato. O GMS universalmente utilizado na indstria alimentar como intensificador de sabor, classificado na Unio Europeia como aditivo alimentar E621. Na dieta europeia sobretudo adicionado a carne e peixe congelados, sopas enlatadas e temperos para saladas, tendencialmente mais consumidos em refeies pr-preparadas. A sua ingesto mdia diria nos pases industrializados estima-se entre 0,3 e 1,0g, sendo efectivamente mais elevada nos pases asiticos. Tal como acontece com vrios outros aditivos, so vrias as hipteses para os mecanismos etiopatognicos propostos para explicar o complexo de sintomas associados ao GMS, apesar de nenhum ter sido provado at ao momento19 : 1. Os sintomas so semelhantes aos observados aps a administrao de acetilcolina, e podem resultar da converso do glutamato em acetilcolina pela via do ciclo do cido tricarboxlico. Os sintomas so resultado de irritao esofgica, dependente essencialmente da concentrao de GMS e em menor parte da dose. O quadro clnico resultado de um aumento da concentrao plasmtica de sdio. O complexo de sintomas uma manifestao de deficincia de vitamina B6, visto que pode ser prevenido mediante a suplementao com esta vitamina. Os nveis de histamina observados em algumas refeies aproximam-se dos valores apontados como txicos, consequncia da descarboxilao de histidina, que ocorre durante o processo de fermentao utilizado para preparar ingredientes como o molho de soja.

2.

3. 4.

5.

O complexo de sintomas associados ao GMS poder ainda ser consequncia de contaminao microbiolgica, da ingesto de lcool ou de outros aditivos, que podero desencadear uma reaco idiossincrtica. O GMS actualmente reconhecido pela Food and Drug Administration (FDA) como seguro para a populao. Estudos toxicolgicos no animal demonstraram que a dose letal de 15 a 18g/kg, sendo neurotxico em doses elevadas. A FDA considerou que a referncia ao GMS nos rtulos dos produtos alimentares, associando-os a reaces adversas, seria suficiente para garantir a sade pblica;

Urticria aguda
posteriormente, optou pela no referncia do GMS na rotulagem, reafirmando a ausncia de evidncia cientfica estabelecendo que este aditivo cause reaces adversas graves, sendo a dose mxima considerada segura de 6g/Kg. Recomenda-se como critrio de diagnstico definitivo a realizao de trs PPO em ocultao e contra placebo, procurando sintomas reprodutveis com a ingesto de GMS19, Tabela 1.
Tabela 1 Lista de vinte sintomas e sinais descritos na literatura como associados sndrome de complexo de sintomas associado a GMS
Astenia Parestesias Sensao de queimadura Tenso muscular Fasciculaes Tremor Cefaleia Epfora Hipersudorese Mal-estar geral Desconforto abdominal Nusea / vmitos Urticria / angioedema Eczema Eritema Dispneia / pieira Palpitaes Dor opressiva torcica Tonturas Sncope

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Finalmente, apesar de poder ser uma situao independente da ingesto alimentar, referimos a anafilaxia induzida pelo exerccio20, uma situao que ocorre mais frequentemente em doentes atpicos, podendo associar-se urticria induzida pelo frio e fazendo diagnstico diferencial com a urticria colinrgica; tal como nesta ltima, observa-se libertao de mediadores mastocitrios aps a realizao de exerccio, ocorrendo mais frequentemente em adultos jovens e aparecendo as queixas at 30 minutos aps o esforo, embora na anafilaxia induzida pelo exerccio predomine um quadro de urticria com leses de dimenso superior (10 a 15mm) e angioedema, em que a evoluo para queixas anafilcticas muito frequente21. A primeira descrio de anafilaxia induzida pelo exerccio (AIE) data de 1979, altura em que Maulitz publicou o caso de uma atleta de corrida de fundo com reaces anafilcticas recorrentes sempre que a prtica desportiva coincidia com a ingesto prvia de crustceos22. A sndrome de AIE clssica caracteriza-se pelo desenvolvimento de uma reaco sistmica grave, desencadeada pelo exerccio fsico, que ocorre habitualmente durante os primeiros 30 minutos aps o incio da actividade fsica 20. Tipicamente precedida de sintomas prodrmicos sensao de calor, prurido cutneo

84 e eritema com rpida evoluo para anafilaxia se o exerccio continuado, com queixas cutneas, respiratrias, gastrintestinais e/ou cardiovasculares, ocorrendo edema larngeo em metade e colapso cardiovascular em cerca de um tero dos doentes. A AIE pode ser desencadeada pela prtica de qualquer tipo de actividade desportiva, associando-se com maior frequncia a exerccios aerbicos prolongados como a corrida, o futebol e a dana. A anafilaxia induzida por exerccio dependente de alimentos (AIEDA) constitui um subtipo de AIE em que a reaco anafilctica ocorre durante o exerccio apenas quando precedido pela ingesto de um ou mais alimentos. Desde o primeiro caso reportado, numerosos alimentos tm sido incriminados, destacando-se os cereais (sendo o trigo o alimento mais frequentemente associado), os frutos secos, os crustceos, os vegetais (ex. tomate), os frutos frescos (ex. ma, pssego), o leite de vaca e o ovo20. Na maioria dos casos de AIEDA os episdios so desencadeados pelo exerccio aps ingesto prvia de alimentos especficos. Alguns doentes tm anafilaxia quando praticam exerccio aps ingesto de qualquer tipo de alimento. A quantidade de alimento pode ter influncia no aparecimento dos sintomas, existindo casos em que necessria a ingesto simultnea de alimentos diferentes para induzir a reaco anafilctica 23. A fisiopatologia da AIE permanece por esclarecer. Um dos mecanismos propostos considera que o exerccio induz, em indivduos susceptveis, uma diminuio do limiar para a desgranulao mastocitria conduzindo libertao de mediadores da anafilaxia, disfuno do sistema nervoso autnomo e desgranulao mastocitria associada diminuio do pH induzida pelo exerccio so outros mecanismos sugeridos20. A AIEDA associa-se existncia de hipersensibilidade mediada por IgE contra alergnios alimentares que apenas se manifesta quando ocorre a prtica de actividade fsica. Entre os mecanismos que podero estar em jogo tem sido sugerido o aumento da permeabilidade intestinal induzido pelo exerccio, com consequente incremento da absoro de pptidos com maior peso molecular e alergenicidade24. Em estudos envolvendo a -gliadina verificouse que este pptido era detectado no soro de doentes com AIE dependente de trigo aps prova de provocao conjunta (ingesto de trigo seguida da prtica de exerccio), mas no era identificada com provocao isolada com alimento ou com exerccio25,26 . Este mecanismo concorrer, tambm, para a gnese de episdios de anafilaxia desencadeados pela ingesto concomitante do alergnio alimentar e cido acetilsaliclico em doentes com AIE dependente de alimento sem histria de hipersensibilidade a anti-inflamatrios no-esterides (AINEs)25.

Urticria aguda
A prova de provocao para diagnstico da anafilaxia induzida pelo exerccio feita em corrida livre (30 minutos), embora um teste negativo no exclua o diagnstico, pois a realizao do mesmo poder no contemplar todas as variveis que podem contribuir para a ocorrncia da clnica, nomeadamente a ingesto alimentar prvia ao exerccio. Para alm dos tipos dependentes de alimentos, tm sido igualmente referidas formas familiares de AIE 20,21. A teraputica desta situao pode implicar a evico do exerccio ou da ingesto de alimentos suspeitos, at 4 a 6 horas antes da realizao de esforo fsico, devendo estar acessvel um dispositivo para auto-administrao de adrenalina. A profilaxia com anti-histamnicos no sedativos pode ser considerada. Apesar de se tratar duma situao grave, no esto descritos casos fatais, existindo tendncia para a estabilizao do quadro clnico ou sua melhoria com o passar dos anos. Se o diagnstico das formas de urticria aguda relacionadas com alimentos ou aditivos alimentares, incluem a realizao de exames in vivo e in vitro para esclarecimento etiopatognico, bem como dietas de excluso e/ou provas de provocao, o tratamento baseia-se no controlo sintomtico das manifestaes agudas, que pode incluir a prescrio de dispositivos para auto-administrao de adrenalina e no recurso a anti-histamnicos e corticides sistmicos, bem como na evico dos alergnios responsveis pelas manifestaes clnicas. O recurso a protocolos de induo de tolerncia alimentar constitui uma promissora abordagem em vrias situaes de alergia alimentar, inclusiv com apresentaes muito graves.

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2.3. Frmacos
As reaces adversas a medicamentos so situaes frequentes, sendo as manifestaes muco-cutneas, de longe, as mais frequentes, com uma abrangncia clnica que vai do prurido isolado necrose epidrmica, podendo ocorrer quadros alrgicos de urticria numa percentagem reduzida destas reaces, atingindo com maior incidncia o sexo feminino, os idosos e os doentes sujeitos a teraputicas mltiplas, parecendo existir uma tendncia familiar para um risco acrescido de alergia a antibiticos, tal como verificamos na nossa prtica clnica 28,29. Potencialmente, qualquer frmaco pode desencadear um quadro de urticria e/ou de angioedema, embora os antibiticos betalactmicos (penicilinas e cefalosporinas) e os AINEs, nomeadamente

86 os derivados pirazolnicos, assumam um papel etiopatognico primordial, da criana ao adulto, seguidos por outros antibiticos, anti-hipertensores, estatinas, diurticos, produtos de contraste, relaxantes musculares, ansiolticos, produtos derivados do sangue ou expansores do plasma 5-7, ou mesmo os corticosterides sistmicos30. No existindo dados epidemiolgicos seguros, estima-se que as reaces alrgicas penicilina possam ocorrer entre menos de 1 at 10% de todas as administraes29. A reaco surge habitualmente nos primeiros dez dias aps incio da administrao do medicamento, podendo ser imediata, se surge na primeira hora aps administrao, at acelerada se ocorre at ao 3 dia. As apresentaes de urticria e de angioedema relacionadas com os frmacos e os seus metabolitos, podem ter subjacentes mecanismos imunolgicos com ou sem mediao por IgE, bem como mecanismos no imunolgicos, nomeadamente de ordem farmacolgica, por estimulao directa dos mastcitos e dos basfilos como ocorre com os opiceos; por activao directa do complemento, como se passa com os produtos de contraste radiolgico; por toxicidade ou baixa tolerncia como ocorre frequentemente com os anestsicos locais; por interferncia com o metabolismo do cido araquidnico, como pode ocorrer nos quadros de urticria relacionados com AINEs e, finalmente, por desequilbrio no metabolismo das cininas, tal como se verifica nas reaces de angioedema relacionadas com os inibidores da enzima de converso da angiotensina (iECA), que podem ocorrer em at 0,5% dos doentes sujeitos a tratamento com estes frmacos29,31. Acresce a complexidade dos mecanismos envolvidos, pelo facto do frmaco poder constituir um antignio completo (ex. insulina), ou funcionar apenas como um hapteno (ex. penicilina), neste caso necessitando da ligao a macromolculas para se tornar imunognico. As reaces adversas a frmacos, imunologicamente mediadas, tm uma incidncia baixa (menos de 10%). Apesar disso, a incidncia de rash cutneo coincidente com o uso de frmacos, nomeadamente antibiticos, uma situao comum. Nestes casos, o antibitico administrado muitas vezes incorrectamente responsabilizado, visto que na maioria das situaes os sintomas so causados pela infeco subjacente, podendo ainda estar relacionado com outros frmacos administrados concomitantemente como os AINEs e/ou os analgsicos. O diagnstico baseia-se ento numa histria clnica detalhada, avaliando as circunstncias da reaco e os eventuais factores envolvidos, que podero no ser necessariamente de causa medicamentosa. A histria poder ser suportada pela realizao de testes

Urticria aguda
cutneos e de avaliaes laboratoriais, para alm da realizao de provas de provocao, mtodo de referncia no diagnstico29. Os testes cutneos podero ter um interesse particular quando ocorrem reaces imediatas e o mecanismo imunolgico provvel, sendo realizados idealmente 3 a 6 semanas aps a reaco, tal como acontece com os antibiticos beta-lactmicos, a insulina, os AINEs pirazolnicos e os miorelaxantes. Podem ainda ser efectuados doseamentos de IgE especfica, no entanto com muito menor sensibilidade, tornando-se habitualmente negativos alguns meses aps a reaco, incluindo quando a mesma foi mediada por IgE. Outros estudos podem ser indicados, tal como aqueles que identificam a activao e desgranulao das clulas imunolgicas, com a consequente libertao de mediadores, necessitando de complexos recursos tcnicos e tendo uma muito limitada sensibilidade e especificidade no estudo dos quadros de urticria aguda induzidos por frmacos5,6,29. Quando as reaces so tardias, os testes cutneos assumem uma ainda menor importncia, sendo as provas de provocao o auxiliar de diagnstico mais relevante5,6,29. As provas de provocao, ponderadas as indicaes e as contraindicaes absolutas e relativas, consistindo na re-exposio controlada, progressiva, ao(s) frmaco(s) suspeitos, devem ser obrigatoriamente efectuadas em ambiente hospitalar na dependncia de especialistas com experincia nestes procedimentos, sempre na disponibilidade de recursos de reanimao. Estas provas podem ainda ser usadas para pesquisar a tolerncia a frmacos alternativos, tal como se verifica com frequncia nos casos de hipersensibilidade a antibiticos ou a AINEs29. O tratamento dos quadros de urticria aguda a frmacos, passa pela suspenso do(s) frmacos(s) suspeitos e pela administrao de tratamento sintomtico, sendo de imediato ponderado o aconselhamento da evico de frmacos com potencial de reactividade cruzada 27. Como referido poder ser indicado o estudo de alternativas teraputicas ou mesmo a realizao de protocolos de induo de tolerncia ou de dessensibilizao, sempre em ambiente hospitalar, sendo preferencial a via oral, sendo mais frequentemente realizados com o cido acetilsaliclico, o alopurinol e os beta-lactmicos29. Se a induo de tolerncia no est indicada e a administrao do frmaco essencial, tal como ocorre com os contrates radiolgicos, pode estar indicada a pr-medicao com corticides sistmicos e anti-histamnicos, podendo minimizar a ocorrncia de urticria, mas no prevenindo manifestaes sistmicas graves, nomeadamente de anafilaxia 29.

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2.4. Veneno de himenpteros (vespa e abelha) e outros insectos

A picada ou mordedura de vrios agentes biolgicos pode induzir uma reaco de urticria aguda que, embora na maioria das vezes seja local, pode estar associada a sintomas sistmicos (de urticria generalizada a anafilaxia) em at 5% dos casos32. Embora as reaces locais sejam as manifestaes mais frequentes, no devemos ignorar nem subestimar as reaces sistmicas, no s pela sua gravidade como pelo risco de recidiva no momento da ocorrncia de uma nova picada; o risco de mortalidade elevado. Aps a resoluo da fase aguda, o doente dever ser de imediato referenciado a uma consulta de Imunoalergologia onde, aps identificao do agente envolvido (caso a reaco sistmica se confirme e, na ausncia de contra-indicaes), lhe ser proposta teraputica com imunoterapia especfica, a qual, na maioria dos casos, diminui quase totalmente o risco de reaco sistmica em picadas subsequentes. Estes doentes devem, ainda, ficar de imediato portadores de um dispositivo para auto-administrao de adrenalina32.

2.5. Stress
Episdios de urticria aguda espontnea podem surgir relacionados com circunstncias causadoras de stress, seja de ordem pessoal, profissional, escolar, financeira, entre outras, podendo diminuir muito a qualidade de vida e a auto-estima dos doentes5. Podem ser a nica causa da urticria aguda, ou podem exacerbar formas de urticria pr-existentes, nomeadamente formas crnicas33.

3. Urticria, alteraes hormonais e gravidez

A urticria aguda, tal como a crnica, com ou sem angioedema, manifestando-se durante a gestao, justifica a referenciao para consulta especializada, sendo este o nico estado fisiolgico em que algumas doentes referem pela primeira vez queixas de urticria, a qual tende a recorrer em gestaes subsequentes1. Ocasionalmente, as mulheres podem referir flutuaes sintomticas de urticria relacionadas com os ciclos menstruais, sendo esta situao conhecida como urticria auto-imune pela progesterona, ocorrendo 7 a 10 dias antes da menstruao5. Estas queixas geralmente melhoram durante a gravidez, mas neste perodo pode existir uma situao distinta designada como erupo polimrfica da gravidez ou ppulas e placas urticariformes da gravidez, sendo estas muito pruriginosas, comeando mais frequentemente

Urticria aguda
no 3 trimestre e nas primeiras gestaes, podendo necessitar de tratamento sintomtico e desaparecendo logo aps o parto, no existindo qualquer efeito adverso no recm-nascido34,35. Com o incremento dos tratamentos de fertilizao, tem aumentado igualmente o nmero de referncias a estes quadros de urticria de etiologia hormonal5. Tal como em outras situaes, a abordagem passa pela eventual identificao e afastamento de factores etiolgicos, sendo o tratamento sintomtico baseado na prescrio de emolientes e de anti-histamnicos, preferencialmente no sedativos (ex. loratadina, cetirizina, levocetirizina categoria B da FDA; desloratadina, fexofenadina categoria C da FDA), frequentemente por perodos prolongados e em doses que podem ser aumentadas. Em casos excepcionais poder recorrer-se associao de corticides orais (ex. prednisolona, 0,5 a 1mg/Kg/dia categoria C da FDA), em ciclos muito curtos, de 3 a 5 dias35. Situaes particulares, apesar da sua raridade, constituem as agudizaes de angioedema hereditrio, que apesar de melhorarem na maioria dos casos durante a gestao, podem efectivamente manifestar-se numa reduzida percentagem, obrigando sempre a um acompanhamento especializado permitindo prevenir e controlar complicaes potencialmente muito graves35.

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4. Diagnstico
Como foi salientado, a parte essencial da investigao dos casos de urticria aguda consiste na colheita da histria clnica, com um questionrio estruturado e sistemtico avaliando as vrias etiologias e circunstncias de cada caso clnico, dos desencadeantes, gravidade, das leses de urticria e/ou de angioedema a outros sintomas acompanhantes, nomeadamente sistmicos5-7. O exame objectivo pode permitir caracterizar as leses tpicas da urticria espontnea ou do angioedema mas, pode tambm sugerir a existncia de fenmenos de vasculite, quando na presena de leses residuais. Nas urticrias agudas mais fcil, relativamente s situaes crnicas, estabelecer uma relao causa-efeito, sendo o agente etiolgico muitas vezes identificado e, podendo estes quadros ocorrer at durante a realizao de testes epicutneos36. Deste modo, a necessidade de extensas investigaes laboratoriais raramente se justifica e os meios complementares de diagnstico, anteriormente discutidos, so seleccionados pela elevada suspeita da etiologia.

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5. Tratamento
A conduta teraputica perante um quadro de urticria aguda passa, em primeiro lugar, pela identificao e evico do agente causador, sempre que possvel4-7, 27. Este , indiscutivelmente, o passo mais importante. Em relao ao controlo sintomtico, os anti-histamnicos so os frmacos de eleio no tratamento farmacolgico desta situao, Tabela 2 27. So vrios os anti-histamnicos disponveis, desde a hidroxizina, aos frmacos com muito menor potencial sedativos, como a cetirizina, a loratadina, a mizolastina, a fexofenadina, a ebastina, a levocetirizina, a desloratadina e a rupatadina. O tratamento deve durar, em mdia, 5 a 10 dias, aumentando-se semanalmente a dose no caso de insucesso total ou parcial, podendo atingir a quadruplicao da dose em 2 semanas. Poder igualmente associar-se diferentes frmacos anti-histamnicos no sedativos, devendo reservar-se a toma de anti-histamnicos sedativos, quando indicados, para o perodo nocturno6,27.
Tabela 2 Tratamento das urticrias aguda (Adaptado de Zuberbier et al. 27).
Diagnstico Interveno inicial
AH-H1 NS

Qualidade da evidncia
Baixa

Fora da recomendao para o seu uso

Forte

Intervenes alternativas se falta de resposta

Prednisolona, 2X20mg/dia, durante 4 dias Prednisolona, 50mg/dia, 3 dias AH-H2, dose nica, 5 dias

Qualidade da evidncia
Baixa

Fora da recomendao para o seu uso

Fraca

Urticria aguda espontnea

Mto baixa

Mto baixa

Legenda: AH-H1 NS = anti-histamnicos no sedativos; AH-H2 = anti-histamnicos H2.

Justifica-se a utilizao de corticosteride sistmico nos casos mais graves, com leses exuberantes e generalizadas, particularmente quando associados a angioedema ou em reaces anafilcticas, neste caso em associao com a teraputica de primeira linha (adrenalina) e, visando prevenir a fase tardia da reaco. Devem ser utilizados por perodos muito curtos de 3 a 4 dias e sempre associados a anti-histamnicos H1 em doses elevadas6,9,27. Existem poucos estudos que suportam a indicao dos frmacos inibidores dos receptores H2 da histamina no tratamento da urticria aguda, podendo permitir reduzir a durao dos episdios37,38. A qualidade da evidncia que suporta a sua utilizao, por perodos de 5 dias, no entanto muito baixa, pelo que a fora da recomendao fraca 27.

Urticria aguda
Os emolientes / hidratantes e a evico de alimentos ricos em histamina (marisco, peixe, morango, cacau, tomate, enlatados, charcutaria, queijos fermentados, entre outros) tambm podem estar indicados durante a fase aguda, no se justificando no entanto a evico destes alimentos por perodos prolongados como preveno de episdios futuros6 . Deve ainda ser valorizado o efeito de tratamentos concomitantes em curso na fase aguda da doena, mesmo que no tenham estado na origem do quadro de urticria, citando nomeadamente os AINEs e os iECA6 .

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6. Concluso
A urticria aguda uma doena frequente, maioritariamente auto-limitada, na qual deve ser tentado o diagnstico etiolgico, o qual possvel de obter, ou pelo menos presumir, numa considervel percentagem de casos, devendo os sintomas ser tratados sintomaticamente, em primeira linha, com anti-histamnicos no sedativos. Gostaramos de reforar que o papel dos alimentos na etiologia da urticria aguda tem um peso muito menor do que aquele que lhe geralmente atribudo, e isto acontece em detrimento de outras causas que permanecem aparentemente quase desconhecidas pela generalidade dos profissionais de sade, como ser o caso dos agentes infecciosos. Para alm deste facto, a relao causa-efeito com a ingesto alimentar, quando existe, geralmente evidente e identificvel. Se no for este o caso, no se justifica investigar exaustivamente o papel de alergnios alimentares como causa do episdio de urticria, bem como no devem ser institudas dietas restritivas. Na maioria dos casos e, coincidindo com a nossa prtica clnica, a etiologia viral, e os episdios de urticria aguda no representam qualquer risco futuro de associao a doenas atpicas. Da mesma maneira, deve ser muito criteriosa a responsabilizao de causas farmacolgicas como factor etiopatognico dos quadros de urticria aguda, devendo estes doentes ser adequadamente estudados em consultas de Imunoalergologia, obviando diagnsticos errados com importantes consequncias mdicas, incluindo o aumento de custos relacionados com propostas teraputicas alternativas que no estaro indicadas. Est por demonstrar a eficcia dos protocolos de actuao teraputica, recorrendo a doses elevadas de anti-histamnicos no sedativos.

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Bibliografia
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captulo 5

95

Urticria crnica

Recorrente 95
Celso Pereira

Formas Particulares
Autoimune 127 Beatriz Tavares Associao a doena sistmica 149
Graa Loureiro

Urticria crnica

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Urticria crnica recorrente

Celso Pereira A prevalncia da urticria crnica, tal como se descreveu anteriormente, no est bem definida, mas parece evidente que no tem correlao com o status atpico. Manifesta claro predomnio pelo sexo feminino e, habitualmente, mais frequente na 4 e 5 dcada de vida. A durao dos surtos de leso muito dispara, mas aceitase um perodo mdio de doena entre 3 e 5 anos, apesar de alguns doentes poderem persistir com evolues de vrios decnios1. A urticria crnica recorrente , no mbito da classificao clnica actual, um diagnstico de excluso tal como j defendido por CT Stafford em 19902. Nestes doentes a persistncia dos sintomas por semanas a vrios anos, apesar de todos os esforos na caracterizao da histria clnica, exame fsico e procedimentos laboratoriais no permite a demonstrao de um agente causal bem definido, nem um agente ou condio desencadeante especfica. A sintomatologia evolutiva com pelo menos 6 semanas de durao tem caractersticas muito heterogneas. Significa que as leses podem ser dirias e de extrema gravidade, como podem ocorrer por surtos de agudizao, com um perfil errante, sem periodicidade definida quer no mbito do nmero e aspecto morfolgico das leses quer no mbito da gravidade3,4. A designao de urticria crnica idioptica foi muito aplicada no passado como sinnimo de um manifesto desconhecimento do mecanismo. Esta terminologia foi tambm abandonada em muitas outras entidades nosolgicas, porque de facto foram sendo reportados os eventos fisiopatolgicos subjacentes, apesar de no ser, claramente, identificado um agente etiolgico capaz de traduzir-se numa especificidade de tratamento electivo5. No entanto, h que reconhecer que apesar da evidncia dos mltiplos distrbios que esto presentes nestes doentes, persiste uma enorme heterogenia entre distintos doentes que partilham este diagnstico. Na abordagem clnica de um doente com urticria crnica a presuno da presena de uma doena primria subjacente deve ser prioritria, antes do diagnstico de excluso de urticria recorrente. Nestes doentes, com surtos de leses com as caractersticas apresentadas em captulo anterior, no se identificam agentes etiolgicos, nem mecanismos fisiopatolgicos bem caractersticos. Naturalmente, muitos doentes com evolues crnicas tm um enquadramento especfico como as formas autoimunes por anticorpos anti-receptor IgE, as associadas a patologia autoimune primria, formas dependentes de patologia sistmica de que exemplo diferentes tipos de infeco, as dependentes de contacto ou formas raras e muito especficas que tero um desenvolvimento prprio.

98

1. Abordagem diagnstica
As leses clnicas, descritas anteriormente, caracterizam-se por eritema papular pruriginoso, recorrente, sem leso residual, com prova de digito-presso positiva, com durao interindividual inferior a 24 horas e com morfologias muito distintas (Figura 1)1. Na abordagem clnica no so reconhecidos factores externos ou outras situaes condicionantes das leses e, aparentemente, no existe doena clnica ou sub-clnica ou antecedentes pessoais ou familiares favorecedores. No entanto evidente, com frequncia, um distrbio emocional subjacente condicionado pela prpria doena cutnea ou pr-existente e potencialmente determinante no incio das leses. Este perfil com claras repercusses na qualidade de vida, no aspecto de emocional e nas relaes sociais, profissionais ou ambas ter, tambm, um enquadramento subsequente. A associao a angioedema (Figura 2) frequente nestes doentes, quando em simultneo se observa envolvimento das estruturas mais profundas da derme ou do tecido celular sub-cutneo1,4. Tambm, a associao a algum ou alguns tipos de formas fsicas muito comum, embora esta no possa ser preponderante no mbito clnico (Figura 3).

Figura 1 Leses de urticria com formas e dimenses muito distintas.

Urticria crnica

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Figura 2 Angioedema da face em doente com urticria crnica recorrente.

Figura 3 Dermografismo numa doente com urticria crnica recorrente.

100 Aps uma correcta caracterizao clnica das leses, com quantificao efectiva em scores de sintomas requerida uma histria e exame fsico exaustivo e pormenorizado e j anteriormente explanado. Tratando-se de um diagnstico de excluso devero ser negados os reconhecidos agentes etiopatognicos indutores de urticria. Na verdade, leses dependentes de alimentos tm subjacentes mecanismos enquadrados na alergia ou hipersensibilidade alimentar, perfeitamente definidos. Neste contexto, no poder este condicionante constituir a etiologia de um doente com o diagnstico de urticria crnica recorrente, mas antes uma alergia alimentar com sintomatologia de urticria exclusiva. No entanto para se garantir o diagnstico requerido um conjunto vasto de procedimentos laboratoriais e avaliaes clnicas sucessivas que avaliam paulatinamente esse doente ao mesmo tempo que procede a ajustes no plano teraputico. Esta avaliao dever manter os mesmos critrios de rigor colmatando eventuais lacunas na primeira observao. A topografia, dimenses, distribuio, periodicidade das leses e todos os factores condicionantes devero ser repetidamente equacionados, semelhana do exame fsico da pele e mucosas, observao ORL, pesquisa de adenomeglias, auscultao cardiopulmonar, palpao abdominal e exame articular. Os sinais ou sintomas compatveis com processo infeccioso concomitante, nomeadamente rinosinusite, infeco cutnea fngica ou outra, artrite, infeces genitourinrias ou digestivas so outras das reas que devero merecer continuada ateno. A programao da observao clnica dever decorrer com a instituio de um plano de procedimentos de diagnstico progressivo para excluso de diagnstico, Tabela 11,4,6 .

Urticria crnica

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Tabela 1 Abordagem laboratorial diagnstica

Exames de avaliao estado geral Hemograma com frmula leucocitria Bioqumica sangunea Proteinograma electrofortico Velocidade de sedimentao globular Parasitolgico de fezes Sumria de urinas Estudo alergolgico Testes cutneos de alergia ao maior leque possvel de alergnios Doseamento de IgE especficas para alergnios seleccionados Provas de provocao alergnica, se justificadas pela histria clnica Anticorpos funcionais Teste intradrmico com soro e/ou plasma autlogo Teste basoflico de libertao histamina Estudo tiroideu Doseamentos hormonais Anticorpos anti-tiroideus Procedimentos subsequentes face a suspeio clnica Serologias
Vrus: HBV, HBC, EBV, CMV, HSV-1 e 2, Bactrias: Helicobacter pylori, Mycopasma pneumoniae,

Testes fsicos Dietas de evico Bipsia cutnea Marcadores reumatismais

Factor reumatide, fraces complemento ANA

Estudo imagiolgico
Seios perinasais, trax,

Crioglobulinas Doseametos hormonais Avaliao ginecolgico com colposcopia Avaliao psicolgica e/ou psiquitrica

102 Na avaliao geral a contagem de glbulos de particular importncia na determinao de eosinofilia que pode indiciar infestao parasitria ou reaco induzida por frmacos. Na sumria de urina a presena de hematria ou proteinria poder sustentar envolvimento renal, com compromisso vascultico. Embora pouco precisa, a elevao de velocidade de sedimentao globular pode traduzir uma infeco crnica, vasculite ou paraproteinmia, com repercusses tambm no proteinograma. O exame parasitolgico de fezes pode ser relevante para demonstrar a presena de ovos e parasitas, mesmo na ausncia de sintomatologia caracterstica ou sem histria de estadias em locais de maior risco. As reaces alrgicas a alimentos constituem um dos motivos mais frequentes de suspeio que condicionam a referenciao destes doentes Consulta. No entanto, como se salientou, a estarem presentes so ocasionais, mas apesar disso devero ser excludos com estudos apropriados. Este procedimento importante porque permite, esclarecer o doente que no existe uma causa alrgica e facilita a compliance ao tratamento anti-histamnico. Uma determinao elevada de IgE total no soro destes doentes comum, mas sem correlao objectiva com atopia. A positividade do teste intradrmico com soro autlogo fortemente indicativo da presena de anticorpos circulantes antireceptor de alta afinidade para IgE em mastcitos 5. No entanto importante reconhecer que a sensibilidade de 70% e a especificidade de 80% comparativamente ao teste in vitro de libertao de histamina por basfilos. O estudo tiroideu importante por permitir a demonstrao de anticorpos especficos, habitualmente em doentes eutiroideus que devero merecer um enquadramento teraputico muito especfico. Aps uma primeira abordagem laboratorial que permite excluir a maioria dos mecanismos etiopatognicos se existir suspeio clnica haver necessidade de um conjunto mais especfico de procedimentos. A bipsia cutnea permite excluir o compromisso vascular no s em distrbios que podem mimetizar a urticria (Sndrome Wells, vasculite urticariana linfocitria normocomplementmica) como agresses mais severas da microvasculatura drmica, corroborados com doseamentos das fraces de complemento. Da mesma forma serologias para documentar potenciais infeces sub-clnicas so fundamentais, nomeadamente na mulher com infeco herptica do tipo II praticamente assintomtica e, apenas, observada por colposcopia. Sinusite, amigdalite crnica e outros distrbios infecciosos podem permitir um diagnstico etiolgico mesmo em doentes com formas clnicas de longa evoluo.

Urticria crnica 2. Fisiopatologia

Em cerca de 40-45% dos doentes com formas crnicas de urticria observado um mecanismo autoimune por auto-anticorpo anti-receptor de alta afinidade para a IgE. Noutros demonstrado a presena de autoimunidade tiroideia ou associada a distrbio sistmico subclnica. Estas entidades tm um mecanismo fisiopatolgico muito especfico, pelo que sero objecto de desenvolvimento posterior. Nos restantes com persistncia clnica e sem desencadeantes ou condicionantes reconhecidos o mecanismo fisiopatolgico resulta do envolvimento da histamina por libertao mastocitria descontrolada, dependente de estmulos dspares na dependncia de um conjunto diversificado de clulas presentes no ambiente drmico como clulas residentes ou migradas por mecanismos intrnsecos ao prprio processo inflamatrio. Naturalmente, nestes doentes no existe um perfil linear consentneo com um mecanismo preciso, pelo que que os surtos de agudizao so resultado, de certa forma, da falncia de mecanismos homeostticos de retrocontrolo. Os mastcitos so clulas residentes dos tecidos, com origem na clula pluripotencial da medula ssea caracterizada pelo marcador cKIT+ CD34+. Os precursores circulam por via sangunea e linftica para os tecidos onde sofrem maturao por interferncia do ligando de cKIT (SCF, stem cell factor) produzido por clulas conjuntivas residentes nos tecidos7. No processo de maturao e subsistncia celular fundamental um ambiente citocnico favorvel, incluindo IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IFN-g. Contrariamente aos mastcitos presentes nas mucosas do pulmo e intestino, amgdalas e adenides, os mastcitos cutneos so triptase e chimase positivos e tm capacidade de activao para a substncia P, VIP, somatostatina e composto 48/80. Para alm da activao dependente da agregao de FcR1, a presena de receptores de complemento para C3a e C5a (CD88), receptores para IgG do tipo FCgR1 ou receptores para NGF (nerve growth factor) so outros mecanismos indutores de desgranulao. A exocitose dos grnulos resulta na libertao de histamina, sntese de eicosanoides e expresso gnica para citocinas8. A histamina, proteases sernicas (triptase, chimase), carboxipeptidase, catepsina G e proteoglicanos (heparina e sulfato de condroitina tipo E) so os principais constituintes granulares. O factor de necrose tumoral do tipo alfa (TNF-a) um mediador, simultaneamente pr-formado e de libertao posterior por sntese renovada, com relevncia na activao endotelial e expresso de molculas de adeso. Outras citocinas produzidas so libertadas por activao mastocitria dependente da doena e da intensidade do estmulo.

103

104 Esto identificadas: a IL-4, associada a diferenciao de clulas Th2 e sntese de IgE; IL-3, factor de crescimento e estimulao de colnias de granulcitos e moncitos (GM-CSF); IL-5, crticos para diferenciao e viabilidade de eosinfilos; e IL-6, IL-8 e IL-16 para a diferenciao e trfico de neutrfilos9. A produo de quimiocinas do tipo protena inflamatria do macrfago (MIP-1), RANTES, CC1 e CC3 est tambm documentada7,9. Outros mediadores neo-formados so a PGD2 e leucotrienos (LTC4, LTD4, e LTE4) resultantes do metabolismo de lpidos membranares com importante actividade na vasodilatao e contractura da clula muscular lisa do brnquio9. Aps desgranulao mastocitria ocorre libertao de mediadores pr-formados e sintetizados de novo, num perodo de tempo muito reduzido. Esta fase imediata responsvel pelos sintomas tpicos dependentes destes mediadores. Na fase subsequente, resposta tardia, os mecanismos fisiopatolgicos com envolvimento de outros mediadores e outras clulas so responsveis pela progresso da sintomatologia clnica e/ou agravamento dos sintomas. Os receptores do tipo 1 (HR1) so os que determinam os sintomas clnicos precoces bem conhecidos na clnica7. Tm uma expresso celular muito diversificada incluindo clulas endoteliais, DCs, linfcitos T e B, neutrfilos, eosinfilos e moncitos, bem como em clulas musculares lisas das vias areas e vasos sanguneos, clulas nervosas, hepatcitos e condrcitos. O aumento da expresso de ICAM-1, VCAM-1 e selectina P na clula endotelial est bem documentado. Os receptores do tipo 2 (HR2) so, basicamente, expressos pelas mesmas clulas que os HR1, mas tm um efeito biolgico de antagonismo do quimiotactismo sobre eosinfilos e neutrfilos. Um efeito importante da histamina resulta da interaco com clulas nervosas com transmisso histaminrgica, por receptores pr-sinapse do tipo 3 (HR3)10. Estes receptores intervm, assim, na inflamao neurognica com potenciais efeitos cleres e sistmicos. Por outro lado, mais recentemente foram identificados outros receptores, tipo 4 (HR4), com elevada expresso na medula ssea e percussores medulares na periferia, bem como em clulas maduras que incluem eosinfilos, neutrfilos, DCs, linfcitos T, basfilos e os prprios mastcitos4,7,11. A histamina est presente abundantemente no lquido intersticial, em estudos realizados por blisters cutneos e est comprovada a induo de reaces de eritema ppula1. No sendo o nico mediador biolgico capaz desse efeito a sua participao est bem confirmada. Para alm do mastcito, clula residente da pele o basfilo outra clula com produo desta amina e muitos estudos tm sustentado uma alterao funcional na libertao de histamina ou mesmo no trfico celular destas clulas em doentes com urticria12.

Urticria crnica
Os basfilos so granulcitos que partilham muitas semelhanas funcionais com os mastcitos, incluindo a expresso de FCR1, as granulaes metacromticas (dois tipos: BB-1 e 2d7) e a libertao de histamina13. Tm origem na clula pluripotencial da medula ssea CD34+ passando posteriormente corrente sangunea onde se diferencia por efeito da IL-3. Para alm do receptor de superfcie para IL-3, esto patentes outros receptores citocnicos (IL-5R, GM-CSFR), receptores de quimiocinas (CCR2, CCR3), receptores para fraces de complemento (CD11b, CD11c, CD35, CD88), receptores para prostaglandinas (CRTH2) e receptores para imunoglobulinas (FcRI, FcgRII). Os mecanismos de activao por mediao IgE, ou outros, so muito semelhantes aos do mastcito. Para alm da histamina libertam IL-4 e IL-1313,14. Porm, a desgranulao no se acompanha de PGD2 ou IL-5, e o LTC4 parece ser o nico leucotrieno produzido. Outros constituintes dos grnulos so: sulfato de condroitina, protena bsica major (MBP), protena cristalizada de Charcot-Leyden e triptase, em quantidades muito reduzidas comparativamente s dos mastcitos15. A expresso de IL-4 e de ligando para CD40 (CD40L) permite induzir a clula B na produo de IgE, bem como promover a diferenciao de clulas com perfil Th2 pela produo muito expressiva de IL-413. A basopenia tem sido relacionada com gravidade clnica, eventualmente por recrutamento desde a circulao ao infiltrado cutneo, tal como observado na resposta tardia celular16 . A presena concomitante de factores circulantes histamino-libertadores poder justificar a desgranulao persistente quer de mastcitos quer de basfilos, uma vez que condiciona marginao celular. Porm, alguns estudos demonstram a expresso aumentada de CD63, CD69 e CD203c em doentes com urticria crnica, sem mecanismo de autoimunidade reconhecido17. Se bem que a contribuio do basfilo na urticria crnica no est perfeitamente definida, contudo parece constituir um biomarcador da actividade funcional em grupos distintos de doentes com fentipos e apresentaes clnicas distintas, particularmente na desgranulao e no teor de histamina18. A desgranulao mastocitria , assim determinante no despoletar do processo inflamatrio. A presena aumentada destas clulas em doentes com urticria crnica tem sido demonstrada em muitos estudos, embora outros autores no tenham observado um incremento to relevante5. At ao presente, no foram demonstrados mecanismos especficos e inequvocos para a desgranulao celular pelo que isso se traduz na insipincia do infiltrado.

105

106 Os estudos histolgicos tm observado uma populao perivascular em torno de pequenas vnulas de plexos superficiais e/ ou profundos com predomnio de linfcitos T, CD4 +, moncitos e com absoluta ausncia de linfcitos B (Figura 4)3,19. Na fase precoce da leso de urticria so observados neutrfilos e eosinfilos activados, mas em valores muitssimo mais reduzidos aps a 12 hora de leso 20-22. A protena bsica major (MBP) identificada no infiltrado em cerca de 60% dos doentes, mesmo em histologias onde no so visualizados eosinfilos22. Tambm imunohistoqumica de histologias cutneas com anticorpos BB1 tem permitido identificar de forma electiva basfilos tecidulares, com caractersticas muito semelhantes s reaces alrgicas celulares tardias23.

A.1

A.2

B A.3

Figura 4 Histologia de bipsia cutnea na urticria crnica recorrente. Imunohistoqumica em fragmento de bipsia com tcnica de avidina-biotina-HRP, com anticorpo monoclonal (DAKOR), ampliao x200; marcao anti-CD3 + (A.1), anti-CD45+RO + (A.2.) e anti-CD20 + (A.3.) B. Presena ocasional de granulcitos eosinfilos intraluminais (CD15+), x400 C. Neutrfilos intraluminais; hematoxicilina-eosina, x200

A activao de clulas endoteliais da derme uma consequncia da libertao prxima de um conjunto diversificado de mediadores com enorme actividade biolgica, determinando expresso de molculas de adeso como selectina E e ICAM-1. A libertao de citocinas e monocinas como IL-4, IL-1 e TNF-b, bem como por factores vasoactivos como histamina e leucotrienos de mastcitos constituem os mais relevantes factores de estmulo endotelial que vem a iniciar o processo de agresso vascular24. Os teores de IL-4 so particularmente importantes e parecem estar aumentados no soro de doentes com urticria 25. Estes resultados so consistentes com a presena de activao linfocitria no infiltrado e com a contribuio destes no processo fisiopatolgico.

Urticria crnica
A populao de mononucleares preponderantemente de linhagem T, com caractersticas de activao Th0, com expresso quer do tipo Th1 quer do tipo Th2 5,26 . De facto, estudos visando determinar o perfil citocnico em doentes com urticria demonstraram incrementos na expresso de IL-4, IL-5 e INF-g em clulas estimuladas com ionomicina comparativamente a controlos. Este perfil ocorre quer em clulas CD4 quer em linfcitos CD8, no existindo diferenas na relao IL-4/INF-g. A maioria dos linfcitos presentes no infiltrado cutneo est activada (IL-2R+, HLA-DR+ e expresso do receptor de transferrina) e so, maioritariamente, clulas com fentipo de memria, expressando CD45RO + tal como observamos anteriormente3,27. Para alm disso, os linfcitos presentes no infiltrado de biopsia de leso esto fortemente activados, com expresso do factor nuclear NF-kB28. Este perfil claramente distinto do observado numa forma muito peculiar de urticria (vasculite urticariana linfocitria normocomplementmica) indistinguvel no plano clnico com as demais formas crnicas, mas com presena aumentada de linfcitos naive, CD45+RA+3. Em trabalhos anteriormente realizados pudemos observar que muitos mononucleares presentes no infiltrado de doentes com urticria crnica no apresentavam marcao CD3, pelo que admitimos o contributo de outras linhagens, nomeadamente clulas NK e linfcitos gd3,29,30, Figura 4. De facto, sabido que linfcitos gd e clulas NK-1, quando activados, sintetizam IL-4, um potente indutor da expresso de VCAM-1 que regula o trfico de clulas com fentipo de memria, CD45RO +, predominantes, tambm, na pele destes doentes. Os linfcitos CLA (associados ao antignio cutneo), sem expresso perifrica, so clulas residentes da pele sofrendo migrao selectiva por adeso ao CD62e (selectina) expresso no endotelicito. Parece ser a IL-16 quem regula esse homing e, para alm disso, condiciona a expresso de receptores para a IL-2 (CD25) e para o HLA-DR, marcadores de activao com plena demonstrao31. Como se descreveu em captulo anterior, cerca de 80-90% dos linfcitos presentes no rgo imune cutneo, expressam o ligando especfico CLA (antignio cutneo de linfcitos) reconhecendo molculas de adeso na clula endotelial (selectina E e P), bem como e migrao na dependncia de VCAM-1 e quimiocinas produzidas na derme (CCL17 e CCL27)32. Em trabalho recente o nosso grupo procurou estudar o compromisso, eventual, dos linfcitos Th17 na urticria. sabido que estas clulas se diferenciam sob efeito de IL-23, mas tambm por IL-21,

107

108 sendo reconhecido um efeito inflamatrio potente em inmeras patologias33. Foram estudados 17 doentes com urticria crnica (8 com autoimunidade anti-IgE e 9 doentes sem agente etiolgico ou mecanismo etiopatognico reconhecido) em paralelo a um grupo controlo composto por 13 indivduos suadveis (Tabela 2). Procedeu-se a estudo da frequncia de clulas Th17 e Tc17 circulantes por citometria de fluxo e a avaliao funcional pela produo de TNF-a, IFN-g ou IL-2 (quantidade de citocina produzida por clula) aps activao com PMA e ionomicina, na presena de brefeldina A, durante 4 horas.
Tabela 2 Caractersticas da amostra de doentes com urticria crnica (autoimmune e recorrente)
Autoimune n Feminino / Masculino Mdia idade SD, anos Durao media urticria SD, anso 8 8/0 47.889.70 9.388.37 Recorrente 9 4/5 45.229.27 7.007.65

Na Tabela 3 apresentam-se os resultados globais do estudo. A expresso de clulas IL-17+ em clulas circulantes muito reduzida em todos os grupos. Relativamente s clulas CD4 + no parecem existir diferenas relevantes; o valor mdio mais elevado em linfcitos CD8 +.
Tabela 3 Frequncia (em percentagem) de expresso celular em diferentes clulas nos diferentes grupos: urticria crnica autoimune, urticria crnica recorrente e controlo saudvel.
U Autoimune CD4 + IL-17+ CD8 + IL-17+ CD4 + IL-17+ IL-2+ CD8 + IL-17+ IL-2+ CD4 + IL-17+ TNF-a+ CD8 + IL-17+ TNF-a+ CD4 + IL-17+ IFN-g+ CD8 + IL-17+ IFN-g+ 1.55 0.79 61.04 54.03 63.92 55.52 12.48 25.23 U Recorrente 1.43 0.75 60.48 33.38 63.65 41.57 9.52 21.99 Controlo 1.62 0.29 58.11 61.16 90.68 79.62 18.04 38.63

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No entanto, nestas clulas CD8 +IL-17+a produo de TNF-a, IFN-g ou IL-2 por clulas significativamente menor (p<0,05) comparativamente a indivduos saudveis e, tambm menor face a formas de urticria com autoimunidade. Em linfcitos CD4 +IL-17+ a produo de IL-2 por clula parece ser superior face a indivduos saudveis. Apesar da dimenso da amostra estes resultados sugerem um potencial envolvimento de clulas CD8 +IL-17+ na fisiopatologia da urticria, embora a produo de citocinas por clula esteja reduzida. Admitimos que em situaes de agresso crnica o maior nmero de clulas circulantes possam infiltrar a derme superior com potenciao do processo inflamatrio pelas suas peculiares caractersticas biolgicas. Um dado relevante nesta amostra resulta de que a produo citocnica est aumentada nas formas autoimunes, comparativamente a doentes com formas crnicas recorrentes, podendo justificar, por isso, a maior severidade clnica. A funcionalidade da clulas dendrtica (DC) da derme depende da localizao, grau de maturao e microambiente citocnico local. As clulas imaturas expressam elevados nveis de receptores para imunoglobulinas e tm enorme capacidade de endocitose e captura eficiente de alergnio. Porm, em estadios de diferenciao e maturao a expresso de molculas MHC-II elevada, tal como a expresso da molcula de coestimulao CD80/86 e a prpria produo biolgica. Estas caractersticas originam uma potente capacidade intrnseca de apresentao antignica e de modulao imune34. Na pele as DC esto, maioritariamente, em estadio de imaturidade relativa habilitando-as a uma cooperao com linfcitos e mastcitos sob efeito de citocinas e quimiocinas histamino libertadoras como IL-1, CSF, MIP-1a, MCP e RANTES35. Alguns trabalhos tm demonstrado uma activao da cascata extrnseca da coagulao em doentes com urticria, com elevao plasmtica de Factor VIIa, fragmentos de protrombina por converso desta em trombina, e dmeros D por degradao fibrinoltica da fibrina. Estes marcadores sero resultado de libertao directa de tissue factors desde a pele36 . Esta libertao, directamente dependente da activao da clula endotelial, condiciona a cascata extrnseca da coagulao e posteriormente fibrinlise. A trombina, uma protease sernica, tem capacidade intrnseca de induo de edema e aumento da permeabilidade vascular, activao mastocitria e posterior desgranulao, por efeito preferencial de C5a. Na actualidade este mecanismo est inequivocamente demonstrado na urticria crnica, mas no existe confirmao inequvoca se representa um distrbio primrio ou o resultado da amplificao do processo inflamatrio37. No entanto, aparentemente, no est definida a relao com formas autoimunes, nomeadamente quanto ao efeito sob Ac anti-IgE ou anti-FcRI.

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110 As fibras C presentes na pele so responsveis por inflamao neurognica no s por activao intrnseca, mas tambm dependente da inflamao cutnea subjacente, Figura 5. A substncia P, libertada por fibras desmielinizadas do tipo C, para alm de capacidade inata histaminrgica determinante no prurido38. A localizao destas estruturas nervosas junto a mastcitos e plexos venosos supradrmicos corrobora a contribuio clssica dos neuromediadores no mecanismo patognico, apesar de um estudo recente no ter observado qualquer tipo de interveno39. No entanto, as diferentes condies de stress quer induzindo surtos quer dependentes deles, com claras repercusses da qualidade de vida nestes doente no podero ser um factor displicente. A deidroepiandrosterona S, uma hormona que se reduz em condies de stress e com implicaes na inibio funcional citocnica em linfcitos est, tambm, reduzida na urticria18.

Figura 5 Agresso inflamatria neuro-vascular indutora de urticria. Desgranulao mastocitria com libertao de histamina, citocinas, quimiocinas, leucotrienos e proteases. A agresso vascular potenciada por inflamao neurognica por receptores de proteases (PAR-2), receptor histamina tipo 3 (H3) e tipo 1 (H1) nas fibras no mielinizadas. Esta activao pode ser amplificada por efeitos de libertao de IL-2 por clulas dendrticas activadas (DC), linfcitos T (L-T) e eosinfilos cutneos ocasionais (Eo). A libertao de TNF-a por estes ltimos representa um estmulo adicional de activao da clula nervosa. A libertao de neuromediadores pela clula desmielinizada tem um efeito directo na clula endotelial e efeito desgranulador em mastcitos cutneos.

Se a maior frequncia de expresso de fnotipos HLA-DR4 tm sido relacionados com formas de urticria crnica autoimune, nas formas crnicas recorrentes tm sido observados outros fentipos, nomeadamente HLA-D8q40.

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Numa amostra reduzida de 15 doentes observados na nossa consulta com o diagnstico de urticria crnica recorrente comparativamente a um grupo de 174 indivduos saudveis observamos uma maior frequncia genotpica no locus A para A*26 e A*68, em contraponto com A*01 (NS) que apresentou uma menor frequncia em relao ao grupo controlo 41. Quanto classe II, os alelos DRB1*04, DRB1*07 e DRB1*15 foram mais frequentes, face ao grupo controlo, mas sem significado estatstico. Relativamente ao polimorfismo da regio promotora de citocinas observamos maior frequncia para IL10-592CC, IL10-819CC, TNFa308GG, IL1a-xxxCC, TGFb+869CT, TGFb+915CG, IL-2-166TT e GT. Em sentido oposto, comparativamente populao em geral a frequncia foi inferior para IFNg+874TT, TGFb+915GG, IL2-166GG. Nesta pequena srie parecem existir na urticria recorrente perfis haplotpicos e de polimorfismo de promotores de citocinas compatveis com ambivalncia de resposta Th1 e Th2 j documentada em estudos histolgicos cutneos em leses activas. Como se depreende os intervenientes implicados no mecanismo patognico na urticria crnica recorrente so muito diversificados, Figura 6. Procurou-se, neste captulo, no abordar os mecanismos especficos a formas crnicas muito particulares, autoimunes e associadas a doenas sistmicas, as formas fsicas e tipos muito particulares e com menor expresso clnica que sero posteriormente desenvolvidos.

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Figura 6 Mecanismo fisiopatolgico na urticria. A desgranulao mastocitria (MC) intervm na clula endotelial da derme superior e condiciona activao e libertao de neuromediadores de terminaes sensoriais drmicas que amplificam a inflamao. Linfcitos T (T) participam na activao endotelial, exercem efeitos sob linfcitos NKT invariantes (NKTi) que amplificam a activao endotelial, transudao e expresso de molculas de adeso vascular. A clula dendrtica (DC) presente na derme condicionam a activao mastocitria e a actividade funcional de clulas T.

112 O contributo de mastcitos, ainda que nuclear, est longe de ser exclusivo e dever ser enquadrado como o vector final do processo de desgranulao de mediadores biolgicos. Apesar da histamina ser o mediador charneira o leucotrieno LTC4 libertado por mastcitos tem uma potncia muitssimo superior na induo de ppula e vasodilatao28. A activao multifactorial da clula endotelial determina expresso de molculas de adeso que favorecem o trfico desde a circulao para o interstcio drmico amplificando o processo inflamatrio. O infiltrado, embora reduzido, tem uma enorme capacidade de interregulao no processo imunoinflamatrio em que parecem falir todos os mecanismos de retrocontrolo biolgico.

3. Abordagem teraputica
Tratando-se de uma patologia crnica, com inegveis implicaes na qualidade de vida, condicionadora de stress e clara instabilidade emocional em muitos doentes o plano teraputico dever ser abrangente e atender a estes quesitos. Com efeito, no possvel um tratamento electivo e, por isso mesmo, curativo num padro clnico que pode vir a evoluir desde muitas semanas e anos. A observao destes doentes em consulta especializada ocorre por norma, aps um tempo relativamente longo de doena e de abordagens farmacolgicas pouco consistentes e adequadas. Estas intervenes so, com frequncia, factores determinantes da prpria evoluo clnica, modificando um perfil clnico inicialmente de grande benignidade em expresses clnicas de grande gravidade. exemplo paradigmtico a utilizao pontual e isolada de corticoterapia sistmica em bolus, repetidamente administrados sem qualquer plano farmacolgico complementar. O efeito farmacolgico muito favorvel vem a descrever um posterior efeito rebound que no identificado como tal e resulta em sucessivas administraes com intervalos cada vez mais curtos. Este grupo de doentes no apresentam na histria nem nos procedimentos laboratoriais de diagnstico um indutor especfico pelo que o tratamento , estritamente, sintomtico. Para o efeito, importante abordar este doente com peculiar frontalidade, salientando que se trata de uma doena crnica, pese embora toda a carga que esta designao acarreta. Este pressuposto , determinante, para permitir uma adeso teraputica. Em primeiro lugar desmistificando a prpria doena, negando a presuno de alergia que est fortemente interiorizada no seu subconsciente. Em segundo lugar, no menos importante, deve ser informado da estrita necessidade de cumprimento da medicao, uma vez que este doente renitente em entender que para que seja garantida uma

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relativa estabilizao clnica requerida farmacoterapia diria. Ambos os pressupostos so basilares na primeira abordagem clnica e dever ser renovada nas sucessivas observaes. importante, no entanto, garantir que apesar no ser possvel identificar a etiologia do distrbio o clnico tem conhecimento cientfico da complexidade dos mecanismos presentes, e que existem estratgias com potncias crescentes que podem garantir eficcia clnica. Significa que teremos que obter uma relao de confiana mdico-doente para optimizar toda uma estratgia que por vezes no linear e que pode implicar graves limitaes na qualidade de vida. Embora se trate de uma doena crnica a remisso ocorre de forma espontnea ao fim de um tempo de maior ou menor durao. Para isso ser fundamental um estrito cumprimento do tratamento, muito para alm da estabilizao ter sido alcanada. No entanto, no possvel, em absoluto, estabelecer esse limite, porque se criariam expectativas infundadas. O enquadramento e a percepo que o mdico tem da forma como esse doente tem convivido com a doena, e a potencial instabilidade que ela a prpria lhe confere, dever merecer balizado com apoio psicolgico ou em situaes mais extremas psiquitricas. Na planificao teraputica destes doentes dever atender-se a medidas de carcter geral e prescrio medicamentosa que dever ser a mnima necessria ao adequado controlo. Significa, pois, um escalonamento paulatino no arsenal farmacolgico atendendo aos secundarismos e relao eficcia/risco. Uma monitorizao clnica constante fundamental, permitindo aferir a necessidade de alterao do plano teraputico, relativamente aos scores de gravidade. 3.1. Medidas gerais As reaces de hipersensibilidade a frmacos, alimentos ou aditivos esto excepcionalmente envolvidos na etiopatogenia da urticria e por maioria de razo no diagnstico de urticria recorrente. No entanto pelas potenciais implicaes em mecanismos favorecedores a restrio de cido saliclico e outros anti-inflamatrios no esterides, inibidores da enzima de converso da angiotensina, opiceos e beta-bloqueantes constitui uma abordagem que poder facilitar o controlo teraputico1. Da mesma forma, dietas restritivas que foram clssicas durante muitos anos no esto indicadas e podem determinar deficincias nutricionais1,28. No entanto, embora se deva assegurar que no h de todo qualquer implicao etiolgica o doente numa fase inicial dever reduzir a ingesto de alimentos ricos em aminas biognicas ou salicilatos que se apresentam na Tabela 4. A dieta diversificada dever privilegiar alimentos frescos, com pouca manipulao industrial.

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Tabela 4 Alimentos com teores elevados de aminas biognicas e salicilatos
Peixe e crustceos Produtos de charcutaria Frutos: banana, morango, kiwi, damasco, ameixa, uva Frutos tropicais Frutos secos Especiarias Infuses: caf e ch Aromatizantes como cacau, baunilha, malte, cola Tomate fresco, pepino cogumelos Queijos fermentados Enlatados Edulcorantes, corantes, conservantes e activadores de aroma Gaseificados lcool

Os estmulos fsicos, muitas vezes associados, devero ser minimizados como se descreve em captulo prprio. Apesar do cerne do tratamento ser farmacolgico cuidados acrescidos com a pele so fundamentais numa patologia com agresses repetidas. Assim, na higiene diria deve ser preconizado a utilizao de gua a uma temperatura moderada/baixa, agentes com base lavante sem sabo, com efeito no dessecante respeitando a barreira crnea na maioria das vezes desidratada. A pele destes doentes apresenta, quase sempre, diferentes estadios de desidratao como resultado da inflamao crnica como ser oportunamente desenvolvido. Nos surtos agudos, loes refrescantes anti-prurigionosas com mentol cnfora ou calamina podem ser teis pelo efeito calmante 42. 3.2. Teraputica farmacolgica A gravidade clnica e o perfil especfico de cada doente com o diagnstico de urticria crnica recorrente so muito variveis pelo que o plano de tratamento dever ser personalizado e, sempre, com um plano escrito para a medicao de fundo e agudizaes. A histamina sendo um mediador biolgico com uma mediao nuclear, embora no exclusiva, no processo fisiopatolgico constitui, na actualidade, o fulcro de interveno farmacolgica. 3.2.1. Medicao de primeira linha. Antihistamnicos H1 Os anti-histamnicos constituem o tratamento gold standard em todas as formas de urticria. No s promovem o alvio de sintomas por antagonismo dos receptores H1 como o uso continuado permite a induo de um efeito tolerognico sobre mastcitos, limitando a desgranulao continuada de mediadores43.

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Estes frmacos desenvolvidos desde os anos 50 com antagonismo electivo para os receptores H1 induzem uma activao da protena G citoplasmtica, posterior clivagem de inositol trifosfato e diacilglicerol com implicaes na transcrio nuclear do factor NF-kB de inmeros mediadores inflamatrios como a IL-1b, IL-6, TNF-a, GM-CSF com claras repercusses na posterior expresso de molculas de adeso (P selectina, ICAM-1, VCAM-1) determinantes no processo 44. Tm portanto uma enorme interesse na capacidade inibitria da histamina libertada por mastcitos e basfilos na clula alvo. Os anti-histamnicos de 1 gerao com permeabilidade da barreira hematoenceflica tm uma actividade sedativa e cognitiva muito marcada pelo que constituem um dos motivos de uma restrio teraputica mais abrangente (Tabela 5). Os efeitos adversos so resultado da presena de anis aromticos heterocclicos, ligados por um tomo de azoto, carbono ou oxignio ao grupo etilamina. A secura das mucosas, reteno urinria so secundarismos resultantes dos efeitos anti-colinrgicos a que se associam44. Na actualidade so preteridos relativamente aos mais recentes excepto em situaes muito particulares quando ocorre interferncia evidente com o sono e enorme instabilidade emocional1,45. Com os novos anti-histamnicos de 2 gerao introduzidos nos anos 80, a maior dimenso das molculas conferem-lhes maior lipofilidade e diferente carga inica pelo que se reduziram em muitos os efeitos adversos sedativos e cognitivos44.

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Tabela 5 Anti-histamnicos sistmicos

Anti-histamnicos 1 Gerao Clorofeniramina Ciproheptadina Difenidramina Doxepina Hidroxizima Anti-histamnicos 2 Gerao Cetirizina Loratadina Fexofenamina Acrivastina Mizolastina Ebastina Rupatadina Levocetirizina Desloratadina

A sedao sempre constitui uma limitao neste grupo de frmacos, particularmente quando so requeridas doses elevadas para controlo clnico. A fexofenadina e a desloratadina representam os anti-histamnicos em que esse efeito menos reportado 46,47.

116 Genericamente o metabolismo mediado pelo isoenzima CYP3A4 da superfamlia do citocromo P-450, onde ocorre metabolizao de muitos outros frmacos, nomeadamente antifngicos (itraconazol, quetoconazol), ciclosporina, antibiticos como os macrlidos, cimetidina, ou sumos de frutos contendo uva44. A maioria destes frmacos tm uma eliminao renal significativa, sendo portanto necessrio fazer ajustes de doses nos doentes com insuficincia renal. O facto de serem extensamente metabolizados no fgado durante a primeira passagem e terem grande afinidade para os tecidos, faz com que os nveis sricos, aps a sua administrao, sejam muito baixos. A maioria das molculas necessita de prvia metabolizao para exercerem a sua actividade farmacolgica, incrementando alguns efeitos cardiovasculares que determinaram a suspenso de comercializao de alguns deles43. A desloratadina, o metabolito activo da loratadina, dispensa esse processo e mantm um excelente perfil de segurana e eficcia1,44,47,48. Com efeito associa antagonismo para o receptor H1 da histamina com outros efeitos importantes na patogenia da urticria, nomeadamente inibio da libertao de mediadores (histamina, LT-C4, PG-D2, triptase), citocinas e quimiocinas (IL-4, IL-5, IL-13, IL-6, IL-8 e TNF-a) 47,49. A ocupao do receptor um conceito que de alguma forma preditivo da eficcia clnica da molcula, resultado das caractersticas in vitro da afinidade do frmaco, da semi-vida e da concentrao farmacolgica obtida no local do receptor in vivo 44. No entanto no plano clnico no possvel reconhecer que molcula ir ter uma melhor eficcia teraputica43. A eficcia de um anti-histamnico resulta do alvio no prurido e no decrscimo no nmero de leses de eritema ppula, embora nem todos os doentes respondam nas doses comuns. Por isso, histria prvia de persistncia das leses em indivduos sob tratamento no significa uma resistncia ou falncia a um plano de tratamento28,43. Uma resposta deficiente a uma molcula de 2 gerao no significa que no responde a qualquer outra. Na abordagem inicial para alm da necessidade de avaliao clnica da gravidade, dever atender-se resposta prvia a anti-histamnicos que esse doente veio a experimentar ao longo da durao da doena. Assim, a seleco do frmaco proposto para tratamento dever obedecer a este princpio, no sendo legtimo persistir numa molcula com evidente desadequao clnica e na dose j em curso. O que se pretende uma pronta estabilizao dos sintomas, com o frmaco adequado e mantendo a medicao num tempo suficiente que permita a frenao dos receptores de histamina 28,43. Na Figura 7 apresenta-se a perspectiva farmacolgica actual nestes doentes43.

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Urticria crnica recorrente

1 Linha

Anti-histamnicos H1 no sedativos de 2 At 2 semanas

Sintomas no controlados Aumentar dose (at 4 vezes) Sintomas no controlados Seleccionar alternativa teraputica Sintomas no controlados Seleccionar outra alternativa teraputica

At 1-4 semanas

Figura 7 Algoritmo de tratamento na urticria crnica ( T Zuberbier et al43)

A seleco de uma molcula de anti-histamnico de 2 gerao para incio do tratamento em monoterapia dever portanto ser resultado de uma resposta clnica expectvel fortemente favorvel por um perodo de at 2 semanas, seguido de nova avaliao clnica. Para desloratadina, levocetirizina e rupatadina doses elevadas at 4 vezes da dose recomendada tem demonstrado benefcio, sem efeitos adversos significativos, tal como observado anteriormente para molculas de 1 gerao 43. Os estudos com doses elevadas so muito importantes porque demonstraram a segurana destes frmacos, situao bem diferente de outros, tambm de 2 gerao como mizolastina e acrivastatina. No entanto, alguns autores no observaram benefcio clnico com elevao de doses em monoterapia (cetirizina ou fexofenadina) para alm das recomendveis50,51. Em doentes com deficiente controlo com dose basal o escalonamento seguinte de aumento de dose da mesma molcula no consensual, apesar de ser defendido no ltimo documento de Consensus. Argumenta-se que a associao de molculas distintas de anti-histamnicos H1 acresce nos secundarismos sem ganho de eficcia, em detrimento de doses elevadas de uma mesma molcula administrada isoladamente. A monoterapia com posologia em dose at 4 vezes superior dose basal, tambm, no consensual defendendo-se a toma nica ou dividida em duas tomas dirias. Apesar da no existirem estudos controlados muitos clnicos tm defendido uma maior eficcia no controlo sintomtico com a associao de duas ou mais molculas, sem que at ao momento tenham sido observados efeitos adversos. Esta perspectiva assenta nas caractersticas farmacolgicas distintas de cada molcula, com especificidades, tambm diferentes, na ocupao do receptor celular.

118 Na urticria crnica recorrente a utilizao de anti-histamnicos H1 de 2 gerao, no sedativos , portanto, a primeira opo teraputica. No entanto, num importante artigo de reflexo clnica de AP Kaplan em 2009, esta unanimidade cientfica questionada45. Sustenta-se que a hidroxizina e difenidramina, molculas de 1 gerao, so eficazes em doentes com deficiente resposta a frmacos no sedativos. No dermografismo isolado, condio exclusivamente dependente de histamina, a prescrio durante uma semana com hidroxizina, na dose de 25mg administrada 4 vezes ao dia, permitiu a resoluo clnica e o efeito sedativo apenas est presente at ao 4 dia de tratamento. Por outro lado, a possibilidade de toma prolongada deste frmaco e em doses elevadas no motivo de preocupao por motivos de segurana farmacolgica, em oposio a doses elevadas de anti-histamnicos de 2 gerao por longos perodos de tempo que no tm estudos que sustentem a inocuidade 45. Estes aspectos devero merecer ensaios clnicos controlados que possam, inequivocamente, esclarecer estas questes de enorme relevncia no tratamento da urticria crnica recorrente. Considerase, no entanto, que a hidroxizina mantm acuidade e importncia relevante em doentes com marcada instabilidade emocional, formas com apresentao clnica de enorme gravidade ou quando a doena tem evidente implicao com o sono1. O potencial efeito sedativo nunca superior aos efeitos adversos de corticosteroides ou ciclosporina muitas vezes associados em formas de extrema gravidade 45. 3.2.2. Medicao segunda linha Como j foi salientado os anti-histamnicos H1 so eficazes e permitem, genericamente, o controlo clnico na maioria dos doentes. Porm, em quadros de extrema gravidade ou com resposta muito insuficiente h necessidade de serem ponderados outros frmacos que requerem monitorizao estrita, antes de medicao mais agressiva. 3.2.2.1. Anti-histamnicos H2 Na pele cerca de 15% dos receptores de histamina so do tipo H2, pelo que no plano terico a associao destes frmacos pode ter um benefcio adicional. Os estudos existentes so muito controversos e no existe evidncia suficiente que suporte a eficcia com a utilizao de cimetidina ou ranitidina1,28,43. Num trabalho que sustenta benefcio clnico considera-se que o sinergismo resulta do efeito farmacocintico do bloqueador H2, condicionando aumento da concentrao plasmtica do anti-histamnico H152. 3.2.2.2. Anti-depressivos tricclicos A doxepina , farmacologicamente, um anti-depressivo tricclico com potente actividade anti-histamnica H1 e H2, com efeito sedativo

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e ansioltico. Em estudo clnico demonstrou maior eficcia antihistamnica que difenidramina ou hidroxizina 53. O efeito sedativo pode ser pertinente em doentes com distrbios psquicos e com dificuldade no sono. No entanto a metabolizao heptica pelo sistema enzimtico CYP deve merecer reservas com uso concomitante de ciclosporina, antifngicos, cimetidina entre outros. A dose anti-histamnica recomendada na urticria de 10 a 30mg por dia em dose nica noite, bem menor que a dose antidepressiva de 25 a 150mg/dia1. A mirtazapina outro antidepressivo com actividade anti-H1 e pode ser uma alternativa, nestes doentes semelhana do observado em formas de urticria retardada de presso na dose de 30mg/dia 54. 3.2.2.3 Antagonistas dos receptores dos leucotrienos Os leucotrienos C4, D4 e E4 so mediadores inflamatrios com capacidade de induo de eritema ppula em indivduos saudveis e em doentes com urticria. Representam, indiscutivelmente, mediadores dependentes da desgranulao de mastcitos e por isso implicados no mecanismo patognico5. Os antagonistas dos receptores de leucotrienos demonstraram em estudos controlados com placebo eficcia clnica na urticria 55. Em doentes com resposta insuficiente a anti-histamnicos H1 foi demonstrado o benefcio clnico de montelukast 56 . No entanto, a indicao mais consistente para o uso destes frmacos so em doentes com hipersensibilidade a salicilatos e outros AINEs, a urticria retardada de presso e em casos particulares a urticria crnica autoimune6,28. So, pois, agentes para administrao concomitante com anti-histamnicos H1, no existindo razoabilidade para o seu uso isolado em monoterapia. 3.2.3. Medicao terceira linha. Corticosterides A maioria dos doentes com urticria crnica recorrente controlada com anti-histamnicos H1, em doses comuns ou elevadas. No entanto em formas mais severas o controlo de sintomas no possvel, mesmo prescrevendo molculas de 1 gerao ou associando outros frmacos j descritos. Com efeito, recorda-se que o infiltrado perivascular diversificado e estudos histolgicos tm evidenciado que pode ser pronunciado, mesmo sem ocorrer leso vascular. Os corticosterides so potentes frmacos anti-inflamatrios com modulao preferencial em linfcitos CD4 + e um efeito menos marcado em outras populaes linfocitrias57. Assim, no plano estritamente formal so frmacos de devero ser ponderados em situaes muito particulares, uma vez que estudos bem desenhados e controlados no existem, capazes de sustentar estes frmacos numa utilizao mais abrangente.

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120 A utilizao de corticosterides sistmicos, como a metilprednisolona, a prednisona ou deflazacort devero reservar-se a formas clnicas de enorme gravidade clnica quando no possvel um conveniente controlo clnico com teraputica convencional clssica1. Nos surtos de agudizaes em doentes com urticria crnica esta opo deve ser profundamente ponderada, particularmente o bolus sistmico endovenoso que se associa a um claro efeito rebound vindo a requerer novas administraes cclicas. Em situaes limite de extrema gravidade a dose inicial de 0.5 a 1mg/kg de peso em dose nica, mantida at completa regresso sintomtica e, progressivamente reduzindo durante mais cerca de 10 a 15 dias. Um prolongamento do tempo da teraputica, quando judiciosamente indicada, conduz a ciclos mais longos de remisso, mesmo nas formas muito severas de urticria crnica recorrente58. Em doentes com apresentaes de grande gravidade clnica, a corticoterapia indiscutivelmente eficaz, mas no legtima em teraputica prolongada pelo risco de desenvolvimento de tolerncia, necessidade de acrscimo de doses e pelos conhecidos efeitos adversos1,6,28,43. Nas situaes limite de tratamento prolongado, as posteriores avaliaes clnicas devem reflectir sobre outras entidades patolgicas e devero ser preconizada teraputica complementar imunossupressora com poupadores de corticides28,59. Apesar da corticoterapia tpica reduzir de forma reversvel o nmero de mastcitos cutneos e o contedo de histamina a introduo destes frmacos s dever ser considerada quando esgotadas todas as estratgias de tratamento maximizado com anti-histamnicos1,60. 3.2.4. Medicao alternativa Como se depreende, os corticoterides so frmacos que se situam na charneira entre uma segunda linha farmacolgica, com enorme segurana medicamentosa, e a medicao alternativa, sem estudos controlados, reservada a situaes clnicas de enorme gravidade e refractrias ao tratamento. As formas de urticria autoimune ou associadas a doena autoimune so as que, genericamente, requerem teraputicas extremas e limite, embora alguns raros doentes com quadros de urticria crnica recorrente possam constituir verdadeiros desafios teraputicos. A ciclosporina A um imunossupressor que quando em doses reduzidas (2,5-5mg/kg/dia) apresenta potente actividade anti-inflamatria por efeito inibitrio em linfcitos CD4 +, particularmente na libertao de IL-12, com implicaes na desgranulao de mastcitos61,62. Em estudos controlados com placebo, a associao a anti-histamnicos H1 foi eficaz em formas refractrias de urticria crnica63,64.

Urticria crnica
Quando indicada a sua prescrio dever acompanhar-se, sempre, com anti-histamnicos, com estrita monitorizao da hipertenso arterial, funo renal e no descurar o efeito rebound aps descontinuao28. Se esta opo pode ser inevitvel na urticria crnica recorrente de forma excepcional, a sua indicao em formas crnicas autoimunes mais consistente, como defendido por M Greaves em estudos subsequentes65. Outros imunomoduladores como metotrexato, ciclofosfamida, tacrolimus e mofetil de micofenolato tm sido descritos, mas sem estudos controlados e com amostras muito reduzidas ou casos isolados e com associao a autoimunidade anti-receptor de IgE 28,59. Os resultados preliminares com nifedipina isolada ou associada a anti-histamnicos no provaram eficcia em estudos subsequentes, apesar da modificao do influxo de clcio nos mastcitos permita no plano terico uma estabilizao membranar, tanto mais que constitui uma alternativa em doentes hipertensos em teraputica prvia com inibidores da enzima de converso da angiotensina66 . Dapsona, colchicina, salbutamol, hidroxicloroquina, cetotifeno, interfero, danazol, cido tranexmico ou sulfassalazina no tm nvel de evidncia suficiente e no constituem no plano terico opes teraputicas nestes doentes1,6,28,43,59. A plasmaferese ou a administrao de imunoglobulinas intravenosas so opes, naturalmente, reservadas a urticria crnica autoimune1,6,28,43,59,67. A fototerapia com enorme interesse nalguns tipos de urticria fsica, solar, reduz o nmero de mastcitos na derme superior e pode apresentar benefcio em casos seleccionados refractrios ao tratamento, particularmente associados a dermografismo grave 43. A implicao do sistema extrnseco da coagulao no mecanismo patognico da urticria sustenta a utilizao de warfarina em formas resistentes43. A eficcia clnica divergente nos poucos estudos disponveis. No entanto, num estudo duplo-cego em doentes sem evidncia de autoimunidade para FcR1 a melhoria sintomtica demonstrou que a resposta clnica nesses doentes , em parte, independente da mediao histaminrgica 28,68. Sero importantes estudos controlados com amostras alargadas para determinar o enquadramento do mecanismo e destes frmacos na teraputica complementar de casos de enorme gravidade clnica. Atendendo ao conhecimento dos mecanismos patognicos envolvidos o omalizumab, no parece, em absoluto, ter qualquer benefcio no arsenal teraputico, apesar das descries pontuais de resposta em 3 doentes69. O etanercept, um inibidor do receptor de TNF-a demonstrou eficcia clnica num doente com urticria retardada de presso grave70. Tratando-se de uma citocina envolvida na desgranulao mastocitria e na activao da clula endotelial subjacente esta perspectiva promissora no tratamento de formas refractrias de urticria crnica recorrente.

121

122 Os receptores H4 tm elevada expresso na medula ssea e em precursores medulares na periferia, bem como em clulas maduras como eosinfilos, neutrfilos, DCs, linfcitos T, basfilos e mastcitos71-73. O antagonismo destes receptores poder permitir um efeito sistmico mais amplo, que at ao presente no foi identificado na urticria, apesar de trabalhos experimentais com estes antagonistas serem promissores na reduo do prurido induzido por histamina74. Uma enorme limitao na urticria resulta dos poucos estudos de farmacoterapia controlados e bem desenhados, por dificuldades de manter sob observao doentes sintomticos com placebo. Assim, exceptuando os anti-histamnicos e a ciclosporina todos os outros frmacos tem baixo ou muito baixo nvel de evidncia cientfica43. As recentes recomendaes teraputicas reflectem, assim, esta condicionante e no possibilitam um escalonamento teraputico consistente e consensual na prtica clnica. Na Figura 8 apresenta-se uma proposta de algoritmo de tratamento que procura atender s consideraes anteriormente descritas.
Urticria crnica recorrente
Medidas gerais

Anti-histamnicos H1 no sedativos de 2 G
At 2 semanas Sintomas no controlados

Aumentar dose (at 4 vezes)

At 1-4 semanas

OU

Associao Anti-histamnicos H1 no sedativos de 2 Anti-histamnicos H1 sedativos de 1 G

Sintomas no controlados

Seleccionar alternativa teraputica Anti-leucotrienos

At 1-4 semanas

Doxepina, outro anti-histamnico H1

At 1-4 semanas

Sintomas no controlados

Corticosteroides
At 2 semanas Sintomas no controlados

Seleccionar outra alternativa teraputica

Figura 8 Abordagem teraputica da urticria crnica na prtica clnica

3.2.5. Condicionantes na gravidez, amamentao, lactente e idoso A gravidez, habitualmente, determina uma melhoria significativa da sintomatologia na mulher com urticria crnica recorrente, bem como na dose requerida de anti-histamnicos para controlo6 .

Urticria crnica
Como norma geral, no plano terico dever ser evitada qualquer medicao sistmica no primeiro trimestre. Mas, simultaneamente a grvida deve ser informada que a medicao a propor segura e que o risco lateral dessa medicao deve ser contraposto ao benefcio de manter o melhor estado de sade na mo no rigoroso interesse do feto. A aparente segurana dos anti-histamncos H1 resulta da enorme utilizao sem demonstrao de efeito teratognico, apesar de no estarem disponveis estudos de frmaco-vigilncia na gravidez6,43. Doses elevadas de anti-histamnicos no esto recomendadas na gravidez, uma vez os resultados em experimentao animal sustentam toxicidade embrionria com frmacos de extrema segurana como a hidroxizina e loratadina6 . A loratadina o nico anti-histamnico submetido a avaliao de risco na gravidez com uma amostra com algum peso75. No foi demonstrado risco face ao grupo controlo, pelo que se considera o frmaco padro na gravidez e por extrapolao a desloratadina. Para alm disso, algumas autoridades regulamentadoras do medicamento consideram que clorofenamina e cetirizina tm, tambm, um nvel de segurana elevado (B) durante a gravidez, apesar deste ltimo se poder relacionar a um nmero acrescido de abortamentos no primeiro trimestre6 . No leite materno so observadas concentraes significativas de anti-histamncos6 . A deciso de iniciar ou manter a teraputica deve, por isso, ser objecto de ponderao. A clorofenamina tem sido associada a sonolncia do lactente com implicaes na vitalidade da prpria mamada. J com a cetirizina e loratadina a concentrao no leite materno muitssimo menor e a segurana tambm acrescida. A seleco do frmaco e as consideraes so semelhantes gravidez. No lactente, a utilizao desde h longos anos de anti-histamnicos de 1 gerao como difenidramina e hidroxizina atesta a sua segurana. Nos frmacos no sedativos com formulao em xarope ou gotas, apenas esto licenciados em idades superiores a 6 meses. O tempo alargado que medeia a introduo destes, no demonstrou qualquer limitao ou riscos significativos pelo que quando necessria teraputica anti-histamnica dever atender-se aos pressupostos salientados para a grvida43. O idoso constitui um grupo com caractersticas particulares, no s pela patologia multissistmica associada, como pela presena de esquemas de tratamento concomitantes que podem interferir com a metabolizao dos frmacos a propor 44. Neste contexto, devero ser privilegiados os que requerem menor metabolismo e, tambm atender que alguns deles tm excreo renal que pode estar comprometida nestes doentes.

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Urticria crnica

129

Urticria autoimune
Beatriz Tavares

1. Introduo
A urticria autoimune inclui-se no grupo geral das urticrias crnicas. Excluindo as urticrias fsicas e a vasculite urticariana, foi evidenciado um mecanismo autoimune em cerca de 45% dos casos de urticria crnica1,2. Dado que a urticria crnica uma doena relativamente frequente, estimando-se que cerca de 0,1% da populao geral sofra desta doena3, a urticria autoimune no incomum. Nos ltimos 20 anos, foram elucidados os mecanismos fisiopatolgicos deste sub-grupo da urticria crnica e verificou-se que a auto-imunidade era mediada por auto-anticorpos de tipo IgG funcionalmente activos dirigidos ao receptor de alta afinidade para a IgE (FcRI) em 35 a 40% dos doentes ou contra a IgE nos 5 a 10% adicionais. Estes anticorpos so capazes de induzir libertao de histamina pelos basfilos e mastcitos atravs de activao pelo complemento, em particular com libertao de C5a1,2. Esta activao dos basfilos ou mastcitos bastante especfica para urticria crnica e define o sub-grupo autoimune1.

2. Fisiopatologia
2.1. Anticorpos anti-receptor de alta afinidade para a IgE (FcRI) Depois de vrios estudos efectuados por diferentes grupos de investigadores, verificou-se que a auto-imunidade no sub-grupo de doentes com urticria autoimune era mediada em 35 a 40% dos doentes por auto-anticorpos de tipo IgG funcionalmente activos, dirigidos sub-unidade a do receptor de alta afinidade (FcRI) para a IgE4 ou contra a IgE nos restantes 5 a 10%3. Os primeiros dados foram mais tarde confirmados por outros grupos5,6 . Os anticorpos anti-FcRI e anti-IgE so capazes de causar crosslinking directo de receptores FcRI adjacentes, induzindo activao de mastcitos e basfilos e libertao de histamina e outros mediadores pr-inflamatrios4. A ligao dos anticorpos aos receptores, activa a cascata do complemento resultando na gnese de anafilatoxinas, em particular a libertao de C5a7,8. Esta activao dos basfilos ou mastcitos bastante especfica para urticria crnica e define o sub-grupo autoimune1 (Figura 1).

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Figura 1 Mecanismos imunolgicos de activao do mastcito: mediada por IgE; mediada por auto-anticorpos (IgG anti-FcRI ou anti-IgE) ou mediada por complemento (C5a). A substncia P libertada pelas fibras C tambm activa a desgranulao mastocitria

Embora a patogenicidade no esteja formalmente provada, os auto-anticorpos causam edema aps injeco intradrmica e a sua remoo leva a remisso1. Critrios standard de definio de uma doena autoimune, requerem que adicionalmente, seja executada a reproduo da doena em animais de experimentao9. Este passo ainda no foi executado usando auto-anticorpos anti-FcRI. Assim, de um modo estrito, a evidncia de auto-imunidade pode ser observada como convincente mas sem estar completamente provada. interessante analisar a srie de trabalhos que levou descoberta do mecanismo de auto-imunidade na urticria crnica. Com efeito, j em 1986 Grattan e col. tinham sugerido a possvel presena de factores libertadores de histamina circulantes como possvel factor na patognese da urticria crnica como doena autoimune, com base em observaes de que a injeco de soro autlogo causava reaco eritemato-papulosa numa significativa proporo de doentes e que um resultado positivo s podia ser obtido se a urticria estivesse activa no momento10.

Urticria crnica
Em 1991, o mesmo grupo, identificou pela primeira vez auto-anticorpos anti-IgE funcionantes11 e dois anos mais tarde, concluiram que um auto-anticorpo IgG especfico para a sub-unidade a do receptor de alta afinidade (FcRIa) para a IgE era o principal mediador da gnese de ppulas na urticria crnica. Em outros trabalhos j tinham sido detectados anticorpos IgG anti-IgE mas, no funcionantes, ou seja incapazes de induzir desgranulao de basfilos in vitro, em doentes com urticria crnica e urticria ao frio12, na dermatite atpica13, em muitos doentes atpicos, em sujeitos normais e em doentes submetidos a teraputica com imunoglobulina e.v. (IVIG)1,14. O auto-anticorpo na teraputica com IVIG no funcionante, mas reage cruzado com o toxoide tetnico no immunoblot. Especula-se que o anti-FcRIa possa pertencer ao repertrio de anticorpos naturais do indivduo e possa servir como anticorpo parental para alguns anticorpos anti-toxoide tetnico14. Foi igualmente sugerido que pudesse haver heterogeneidade do anti-FcRIa tendo este capacidade de reconhecer diferentes eptopos. De acordo com estas observaes, tcnicas de immunoblot e ELISA no podem ser consideradas vlidas para quantificao de auto-anticorpos antiFcRIa com significado clnico em doentes com urticria crnica. Alm disto, os auto-anticorpos podero no ser verdadeiramente patognicos em todos os casos de urticria crnica14. Foram ainda propostos outros factores libertadores de histamina, particularmente um factor de libertao de histamina dependente de IgE15 (no imunoglobulina) e um factor semelhante a citocina16 . Niimi e col. verificaram em 1996 que 26% dos soros de todos os doentes estudados com urticria crnica, libertaram histamina de basfilos de dadores independentemente de terem IgE baixa ou elevada, indicando a presena de auto-anticorpos anti-FcRIa, auto-anticorpos anti-IgE ou ambos17. Este grupo de doentes tinham teste de soro autlogo positivo. Uma pequena percentagem reagiu apenas com basfilos de um dador com IgE elevada sugerindo que estes doentes possuam auto-anticorpos reagindo com IgE. Soros de dadores saudveis no reagiram com basfilos de dadores com IgE baixa ou elevada. A libertao de histamina a partir dos mastcitos drmicos de dadores sos, mediada por IgG de soros de doentes com urticria crnica com teste de soro autlogo positivo, pde ser igualmente inibida por FcRIa recombinante humano17. Finalmente, os achados histolgicos da desgranulao de mastcitos da derme, aps injeco intradrmica de soro autlogo18, representam evidncia convincente em conjunto com os trabalhos anteriores, de que os anticorpos anti-FcRIa so relevantes para a patognese da urticria idioptica crnica.

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132 Fiebiger e col. demonstrou com FcRIa recombinante humano e Westernblot que ao contrrio de doentes com eczema atpico e indivduos saudveis, 37% dos soros de doentes com urticria crnica idioptica continham anticorpos anti-FcRIa imunorreactivos e na maioria dos casos estes anticorpos mostravam actividade funcional libertadora de histamina19. Mais tarde demonstraram que a imunorreactividade anti-FcRIa podia ser detectada no soro de doentes com outras doenas autoimunes (incluido penfigo vulgar, penfigoide bolhoso, dermatomiosite e lpus eritematoso sistmico). Contudo, ao contrrio dos anticorpos anti-FcRIa encontrados na urticria crnica, que so principalmente dos sub-tipos IgG1 ou IgG3, os auto-anticorpos anti-FcRI nestas doenas autoimunes, eram no funcionantes (no libertadores de histamina) e predominantemente dos sub-tipos IgG2 ou IgG420. Estes resultados foram confirmados por Soundararajan S e col. 21. Sabroe e col. 22 classificaram soros de 75 doentes com UCI em cinco sub-grupos: auto-anticorpos anti-FcRI libertadores de histamina imunorreactivos (26%), auto-anticorpos anti-FcRI no funcionantes imunorreactivos (15%), auto-anticorpos anti-IgE (9%), soros contendo um factor libertador de histamina no imunoglobulina especfico de mastcitos17 (9%), e soros sem factor identificvel (41%). Testes de soro autlogo positivos, foram fortemente associados a auto-anticorpos anti-FcRI libertadores de histamina e no foram detectados auto-anticorpos em indivduos saudveis ou em doentes com urticrias fsicas22 (Figura 2).
factor libertador de histamina especfico de mastcitos acs anti-lgE 9% 9% sem factor identificvel 41%

acs anti-Fc RI no funcionantes imunorreactivos 15% acs anti-Fc RI libertadores de histamina imunorreactivos 26%

Figura 2 Auto-anticorpos na urticria crnica.

Urticria crnica
Que a activao do complemento, podia estar envolvida, foi sugerido por identificao das IgG1 ou IgG3 como os sub-tipos principais de imunoglobulinas na urticria autoimune20. Kaplan e col. demonstraram que a libertao de histamina in vitro pelos mastcitos est dependente do complemento7 e que a anafilatoxina C5a aumenta a libertao de histamina induzida pelos anticorpos anti- FcRI8. O soro dos doentes com urticria crnica mas no o soro deficiente em complemento (fraces C2 ou C5) libertou histamina de mastcitos drmicos. A libertao in vitro de histamina dos basfilos de humanos normais estava dependente da concentrao de C5a e era inibida por um anticorpo contra o receptor de C5a. Concluiu-se que a libertao de histamina a partir dos basfilos drmicos ou basfilos por auto-anticorpos anti-FcRI foi aumentada primariamente pela activao de C5a. Assim, tem que existir uma determinada conjugao de molculas na superfcie celular para iniciar a activao (Figura 1). O anticorpo IgG tem que ligar em ponte duas sub-unidades a e alm disso, para existir activao do primeiro componente do complemento, so necessrias duas molculas IgG em paralelo. Assim, esto ligadas por anticorpo quatro sub-unidades a em proximidade, para levar formao de C5a. A percentagem de ocupao da sub-unidade a pela IgE uma determinante da activao celular, embora uma pequena percentagem do anti-corpo anti-receptor possa ligar-se a um eptopo que ainda esteja disponvel na presena de IgE 23. Este envolvimento de C5a pode tambm explicar a ausncia de evidncia clnica de envolvimento pulmonar na urticria autoimune1, pois os mastcitos pulmonares ao contrrio dos mastcitos drmicos, so deficitrios em receptores de C5a 24. Contudo, tem sido observada hiperreactividade brnquica com metacolina 25 independentemente da presena alergia respiratria. O mecanismo pelo qual isto se relaciona com a patognese da urticria crnica no est claro1 (Figura 1). 2.2. Anomalias adicionais Asero e col. propuseram que uma activao da via extrnseca da cascata da coagulao resultando na formao de trombina, pudesse ser um mecanismo adicional de activao nos doentes com urticria crnica. A trombina uma serina protease capaz de induzir edema atravs do aumento na permeabilidade vascular, activao de mastcitos e desgranulao e produo de C5a.

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134 A gnese de trombina pode ser detectada na maioria dos doentes com urticria crnica 26,27. A sua relao com anticorpos anti-FcRI ou anti-IgE ainda desconhecida 2 (Figura 3). Os nveis de factor VIIa (mas no do factor XIIa), fragmento 1+2 da protrombina, (indicando converso da protrombina em trombina) e D-dmeros (indicando degradao fibrinoltica da fibrina) esto elevados no plasma em doentes com urticria crnica presumivelmente devido a libertao de factor tissular. Asero e col. observaram que a pele de doentes com urticria mostrava imunorreactividade ao factor tecidular, em oposio pele normal; e os nveis de D-dmeros e fragmento 1+2 da protrombina eram mais pronunciadamente elevados em doentes com urticria crnica particularmente grave28. Provavelmente a activao das clulas endoteliais leva libertao desse factor tecidular com activao da cascata extrnseca da coagulao e fibrinlise secundria1.

Figura 3 Paralelamente activao intravascular de basfilos e extravascular de mastcitos por anticorpos anti- FcRI funcionantes ou anti-IgE conduzindo libertao de histamina, a expresso de factor tecidular por clulas inflamatrias desencadeia a activao da via extrnseca da coagulao. A trombina formada causa vasodilatao, aumenta a permeabilidade vascular e induz desgranulao mastocitria directa

Quando relao dos factores genticos nesta patologia, importante notar que determinaes dos alelos HLA classe 2 na urticria crnica idioptica revelaram um aumento significativo do HLA DRBI*04 (p corrigido=3.6x10 -6) para doentes com evidncia de urticria crnica autoimune29, um resultado consistente com a viso de que a base autoimune subjacente a este sub-grupo de doentes com urticria crnica.

Urticria crnica
Com base na avaliao da reactividade de basfilos e na transduo de sinal, verificou-se que existia uma reactividade anormal em cerca de metade dos doentes4-8. Foi observado em basfilos de alguns doentes com urticria crnica um aumento de SH2, protenas inositol 5-fosfatase (SHIP-1) e SHIP-2, tendo sido identificada uma forma alterada de SHIP-2 em alguns doentes com urticria crnica e urticria ao frio30. SHIP-1 e SHIP-2 so reguladores negativos de sinal atravs de FcRI. Foi sugerido que alguns doentes com urticria crnica possam ter alterao da sinalizao nos basfilos31. Alm disso, foram encontrados nveis aumentados de marcadores de activao de basfilos (CD63, CD69 e CD203) em doentes com urticria crnica comparados com indivduos alrgicos sem urticria crnica32. Trabalhos anteriores sugerem que uma proporo de doentes com basfilos no reactivos parecem ter uma deficincia de Syk cinase (um regulador positivo de sinal atravs do FcRI)33. Recentemente Vonakis e col. reportaram hiporreactividade numa sub-populao de doentes com urticria crnica (cerca de metade) atribuda a excessiva actividade de SHIP que desfosforila cinases como a syk e assim diminui a reactividade celular. As duas sub-populaes de basfilos (com reactividade normal vs hiporreactivos) no correspondem aos doentes com caractersticas autoimunes versus os que ainda so considerados idiopticos34. No entanto, observada uma normalizao da reactividade anormal quando existe remisso dos sintomas35. A dessensibilizao de basfilos com a reduo paralela dos nmeros de basfilos na urticria crnica devida, pelo menos em parte, aco de auto-anticorpos circulantes libertadores de histamina36. Assim, pode-se definir outra sub-populao com hiporreactividade de basfilos a anti-IgE e hiperreactividade ao soro (pelo menos 50%) que sobrepe os sub-grupos idioptico e autoimune34,37 (Figura 4).

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U c/hiporreactividade de basfilos a anti-lgE e hiperreactividade ao soro (50%)

Urticria idioptica (55%)

Urticria autoimune (45%)

Figura 4 Urticria dependente da avaliao da reactividade de basfilos.

136 So necessrios estudos adicionais para distinguir se esta observao a causa ou a consequncia da urticria persistente e alm disso, avaliar a relao (ou ausncia dela) de reactividade alterada (diminuda ou aumentada) com a presena ou ausncia de autoanticorpos activadores1. 2.3. Histopatologia e aspectos inflamatrios Todo o processo inflamatrio na urticria autoimune tal como na urticria crnica idioptica, tem incio com a desgranulao mastocitria, que conduz a alteraes inflamatrias significativas. As leses papulares caractersticas da urticria mostram um infiltrado perivascular envolvendo as pequenas vnulas no plexo venular superficial e profundo com predomnio de linfcitos, principalmente CD4, moncitos, neutrfilos e eosinfilos, lembrando a reaco tardia induzida por antignio38-40. Estas alteraes so comuns aos dois tipos de urticria. Embora o infiltrado celular se assemelhe ao da reaco tardia induzida por alergnio o padro de citocinas (IL-4, IL-5 e IFN-g) indica uma resposta TH0 ou uma resposta mista TH1/TH2 ao invs de uma resposta TH2 pura41,42. O C5a resultante da activao da cascata do complemento, alm de aumentar a libertao de histamina pelos mastcitos e basfilos, um dos factores que diferencia esta leso da reaco tardia induzida por alergnio. A presena de ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) e selectina-E sugerem activao endotelial43. As fontes de quimiocinas incluem os mastcitos e clulas endoteliais activadas, sendo estas ltimas estimuladas no s por citocinas ou monocinas, mas tambm por IL-4, IL-2 e TNF-b e pelos factores vasoactivos por exemplo histamina e leucotrienos libertados pelos mastcitos activados44. Comparando as alteraes observadas na urticria crnica, com o sub-grupo autoimune, neste ltimo h maior proeminncia de granulcitos no infiltrado, enquanto as outras clulas infiltrantes so bastante semelhantes entre os dois grupos. Os nveis de citocinas parecem estar ligeiramente aumentados no subgrupo autoimune, observando-se menor positividade para triptase (indicando maior desgranulao)39. 2.4. Auto-imunidade e anticorpos anti-tiroideus Evidncia adicional suportando uma base autoimune para a urticria em alguns doentes dada pela associao com a auto-imunidade tiroideia. Leznof e col. reportaram em 1983 pela primeira vez, uma associao entre auto-imunidade tiroideia e urticria crnica idioptica45 e em 1989 propuseram a existncia de uma nova sndrome: doena autoimune da tiride e urticria crnica e angioedema46 .

Urticria crnica
Anticorpos anti-tiroideus eram identificados em 15% dos doentes. A literatura referencia uma incidncia de anticorpos anti-tiroideus de 5% a 90% na urticria crnica idioptica associada a presena de libertao de histamina pelos basfilos1,47,48. Kikuchi e col. reportaram uma incidncia da presena destes anticorpos de 10% em doentes com libertao de histamina pelos basfilos dependente do soro negativa, enquanto a incidncia reportada na populao geral 7% 48. A maioria dos doentes com urticria crnica idioptica e anticorpos anti-tiroideus so eutiroideus. Apenas 19% tm funo tiroideia anormal1. Nalguns doentes pode existir um aumento dos nveis de TSH47. A doena tiroideia sintomtica, mais frequente a tiroidite de Hashimoto e a menos comum a doena de Graves49. No existe evidncia de que os anticorpos anti-tiroideus sejam patognicos em contexto de urticria crnica. O significado da associao entre doena da tiride e urticria crnica reside em mecanismos autoimunes separados encontrados em ambas as desordens. No um dado adquirido que o tratamento da disfuno tiroideia subjacente altere o curso da urticria1,47. Alguns autores reportam melhoria da urticria em doentes eutiroideus tratados com tiroxina 50,51, mas outros no 46 . Especulou-se que os anticorpos anti-tiroideus possam causar inflamao na tiride, levando a libertao de citocinas que por seu lado, diminuam o limiar dos mastcitos para libertao de mediadores. Noutro sentido, outros autores sustentam que os anticorpos antitiroideus so meros marcadores de auto-imunidade.

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2.5. Auto-imunidade e Helicobacter pylori O H. pylori pode ter um significado possvel no como causa directa de urticria, mas pela possvel relevncia para o aparecimento de auto-imunidade52. Na maioria das regies do mundo existe evidncia de infeco por H. pylori em cerca de 50% da populao e em pelo menos 30% dos doentes com urticria crnica. No entanto, o tratamento da infeco por H. pylori no tem efeito significativo, na maioria dos casos, na evoluo da urticria crnica 53. Evidncias recentes mostraram que a infeco por H. pylori induz a formao de auto-anticorpos devido imunogenicidade do seu invlucro polissacrido com antignios semelhantes aos do grupo sanguneo Lewis x e y. Os auto-anticorpos so formados por imitao molecular, semelhana do papel que o Campylobacter jejuni assume no sndroma

138 de GuillainBarr. O H. pylori induz igualmente expresso de HLADR no epitlio gstrico permitindo a estas clulas comportaremse como clulas apresentadoras de antignio. Uma possibilidade interessante advm do facto de o H. pylori poder ter um papel indirecto na etiologia da urticria crnica idioptica por reduo da tolerncia imunolgica, o que pode levar induo de formao de auto-anticorpos incluindo auto-anticorpos anti-FcRIa1.

3. Clnica
A urticria caracterizada pelo aparecimento sbito de ppulas e/ou angioedema. A ppula tem um edema central de tamanho varivel, quase sempre rodeado de eritema reflexo, com prurido associado ou em alguns casos, sensao de queimadura. Estas leses so transitrias, com regresso completa em menos de 24 horas54,55. Os doentes com urticria autoimune (anti receptor de IgE, 35-40%; anti-IgE, 5-10%) com ou sem anticorpos anti-tiroideus (anti-tiroglobulina, anti-peroxidase) so um sub-grupo da urticria crnica1 e geralmente, tm maior gravidade do que os considerados idiopticos22. Os nveis plasmticos de auto-anticorpos correlacionam-se bem com a actividade da doena 56,57 e a remoo dos auto-anticorpos levam remisso da doena.

4. Diagnstico
O procedimento diagnstico mais importante a obteno de uma histria clnica pormenorizada, incluindo todos os possveis factores desencadeantes e aspectos significativos da natureza da urticria 55. O segundo passo o exame fsico do doente. Os passos subsequentes dependem da natureza da urticria. Excludas as urticrias fsicas, a urticria expontnea aguda e outros tipos de urticria (aquagnica, colinrgica, de contacto e induzida pelo exerccio) resta-nos a urticria espontnea crnica, na qual se inclui o subgrupo autoimune55. Testes in vivo e in vitro Na urticria autoimune, o nico teste disponvel para avaliao da existncia de auto-anticorpos anti-IgE ou anti-FcRI o teste do soro autlogo (TSA). Este teste no especfico, avalia a presena de factores libertadores de histamina de qualquer tipo e no apenas

Urticria crnica
auto-anticorpos libertadores de histamina 55. um meio de deteco rpida de auto-reactividade in vivo, em doentes com urticria crnica e no um teste especfico para urticria autoimune2,58,59. Este teste popularizou-se desde as observaes de Grattan e col. em 1986 de que a injeco intradrmica de soro autlogo causava o aparecimento de ppula com eritema numa significativa proporo de doentes com urticria crnica10. Com efeito, cerca de 50% dos doentes com urticria crnica apresentam teste de soro autlogo positivo3,60. O procedimento est ilustrado nas Figuras 5 e 6.

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Colheita de sangue em tubo de vidro estril sem aditivos

Deixar o sangue temperatura ambiente 30 min. Centrifugar a amostra a 450-500g 10 minutos

Limpar a face volar do ante-brao com antisptico. Efectuar injeces i.d. (seringa de 27G, a 3-5 cm de distncia) de 0,05ml de soluo salina como controlo negativo Teste prick com soluo de histamina a 10mg/ml ou injeco i.d. de 0,05ml de 0,5-1 g de histamina e Injeco intradrmica de 0,05ml de soro no diludo

Aguardar 30 minutos

Decalcar os bordos do edema. Centrificar-se de reaco positiva histamina. Calcular a mdia dos dimetros mximos perpendiculares de ppula eritematosa no TSA e controlo negativo TSA positivo se: TSA mdio controlo negativo mdio1,5mm

Figura 5 Teste do soro autlogo. Procedimento. (Adaptado da referncia 58)

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Figura 6 Teste de soro autlogo. direita: em cima, controlo positivo (H) com reaco, teste de soro autlogo i.d. positivo ao centro e controlo negativo em baixo.

O procedimento no informativo em doentes com dermografismo marcado2. O TSA deve ser efectuado com cuidado redobrado devido possvel transmisso de infeces, tendo especial ateno para que no haja troca de soros e o doente no seja injectado com o soro de outra pessoa. Podem, tambm, ser efectuados testes in vitro. Os testes de libertao de histamina in vitro, em que os basfilos ou os mastcitos de dadores normais so estimulados com soro de doentes com urticria crnica e a histamina libertada doseada no sobrenadante por mtodos fluorimtricos ou de imunoensaio2. Este teste permite melhor identificao da sub-populao autoimune mas consome muito tempo e apenas pode ser efectuado em alguns centros. Alm disso mostra grande variabilidade inter-ensaio pois a capacidade de libertao de histamina pelas clulas de diferentes dadores pode variar grandemente2. basicamente um exame de investigao. A quantificao de um marcador de superfcie de activao dos basfilos de doentes (CD63 ou CD203c) um mtodo alternativo61,62, mas igualmente um teste de investigao.

Urticria crnica
Yasnowsky KM e col. mostraram que a percentagem de expresso de CD203c se correlaciona com a percentagem de libertao de histamina (R =0.6; p= 0.001) com uma sensibilidade de 77% , especificidade de 82% valor predictivo positivo de 83% e valor predictivo negativo de 75% quando se usa o teste de libertao de histamina pelos basfilos como teste referncia63. Apenas cerca de 50% de soros de doentes com teste de soro autlogo positivo so capazes de induzir libertao de histamina in vitro em basfilos de cultura de dador saudvel60. Se os soros dos doentes com teste de soro autlogo fortemente positivo forem testados em basfilos e mastcitos de diferentes dadores, a concordncia entre teste in vivo e in vitro melhora64. Um teste de libertao de histamina positivo com teste de soro autlogo negativo raramente ocorre. A presena de reactividade cutnea tambm pode ocorrer na ausncia de auto-anticorpos circulantes60,65, sugerindo envolvimento de outros factores no estado auto-reactivo detectado pelo teste do soro autlogo e na patognese da urticria crnica. Assim, o gold standard para deteco de anticorpos clinicamente relevantes permanece o teste funcional de libertao de histamina in vitro por basfilos de dadores saudveis66,67. Quanto determinao de anticorpos anti-tiroideus e avaliao da funo tiroideia, segundo consensos recentemente publicados, deve ser considerada mas no efectuada por rotina excepto se existir histria clnica ou familiar apontando para disfuno da tiride55. A determinao de anticorpos anti-tiroideus pode providenciar alguma evidncia indirecta de uma etiologia autoimune do processo.

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5. Tratamento
Anti-histamnicos Os anti-histamnicos de segunda gerao devem ser a primeira opo no tratamento sintomtico da urticria autoimune, dado o seu bom perfil de segurana. Podem ser tentados anti-histamnicos de primeira gerao desde que quadruplicando a dose dos primeiros no haja controlo dos sintomas55. A sedao pode tornar-se problemtica. No entanto, pode ser mais segura para a maioria (com aconselhamento apropriado) do que os efeitos secundrios de outros agentes1. Novos dados sustentam efeitos anti-inflamatrios nos anti-histamnicos no sedativos, para alm da reconhecida reduo do efeito histamnico nos vasos sanguneos e nervos55. Porm, quando a eficcia teraputica insuficiente so necessrias outras alternativas.

Corticosteroides Corticosteroides em doses reduzidas (no mais do que 10mg/dia com diminuio de 1mg/semana) podem ser usados com segurana em caso de sintomas persistentes graves. No entanto, existe uma forte recomendao contra o uso prolongado de corticoterapia sistmica 55.

Ciclosporina A ciclosporina o mais bem estudado (e eficaz) agente no esteroide para a urticria crnica com resposta reduzida aos corticosteroides68. Recentemente, verificou-se que a actividade libertadora de histamina de soros em basfilos de dadores podia ser bloqueada por pr-incubao dos basfilos com inibidores da calcineurina, ciclosporina e ascomicina69. A ciclosporina, em particular, mostrou um efeito moderado directo na libertao de mediadores pelo mastcito70. Em combinao com anti-histamnicos no sedativos, mostrou eficcia em dois estudos controlados com placebo68,71 e em ensaios abertos, na dose de 3-5 mg/kg/dia. No entanto, no pode ser recomendada como tratamento standard devido elevada incidncia de efeitos adversos (hipertenso arterial, toxicidade renal, etc.). Apenas aconselhada em doentes com urticria grave, refractria a qualquer dose de anti-histamnicos. Todavia tem um risco benefcio melhor comparada com os corticosteroides.

Urticria crnica
Plasmaferese A plasmaferese mostrou eficcia em alguns estudos. Com este mtodo obtm-se uma reduo temporria de auto-anticorpos funcionais3,72 mas o custo elevado. Este tratamento pode ser considerado na urticria grave, particularmente no tipo autoimune que no responda a outras teraputicas.

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Omalizumab Omalizumab (anti-IgE) foi usado com eficcia na urticria autoimune73 como reportado num ensaio cego controlado com placebo em 12 doentes. Observaes no controladas iniciais tambm sugerem eficcia74,75. Teoricamente, com a ligao IgE plasmtica, h uma reduo dos nveis de IgE livre, com consequente diminuio na expresso do receptor de IgE, FcRI (o antignio, neste caso) na superfcie dos mastcitos e basfilos, de modo que a reactividade do basfilo ou o mastcito cutneo dirigida ao anticorpo antireceptor diminuda ou eliminada76 .

Imunoglobulina e.v. (IVIG) A administrao de imunoglobulina e.v. mostrou ser eficaz em alguns estudos77-79 pelo seu efeito imunomodulador. Embora o mecanismo de aco envolvido ainda no seja claro, foi proposto que a IVIG possa conter anticorpos anti-idiotipo que competem com a IgG endgena para os receptores de histamina e bloqueiem a libertao de histamina ou aumentem a clearance da IgG endgena78. As doses preconizadas variam de 0,4 g/kg/dia 5 dias77 a 0,15 g/kg cada 4 semanas pelo menos 6 meses79, levando a remisso dos sintomas, duradoura na maioria dos doentes.

Outras teraputicas Esto disponveis outras teraputicas imunomoduladoras com menor grau de evidncia, incluindo metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclofosfamida, tacrlimus, dapsona, sulfasalazina e interfero (Tabela 1). Tentativas com rituximab (anti-CD20) em casos isolados conduziram a resultados controversos80. So necessrios estudos controlados de novas potenciais teraputicas para avaliao da verdadeira eficcia.

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Tabela 1 Tratamento da urticria crnica espontnea (adaptado de Zuberbier T81). Qualidade Fora da Teraputica da evidncia recomendao Interveno AH-H1 sg ns aumentar a dose se necessrio at 4 vezes AH-H1 sg ns e ciclosporina AH-H1 sg ns e AH-H2 Cimetidine Monoterapia Antidepressivos tricclicos (doxepina) Cetotifeno Hidroxicloroquina Dapsona Sulfasalazina Metotrexato Corticosteroides Outras opes teraputicas Teraputica combinada AH-H1 sg ns e stanazolol AH-H1 sg ns e zafirlukast AH-H1 sg ns e micofenolato mofetil AH-H1 sg ns e UV-B banda estreita AH-H1 sg ns e omalizumab Monoterapia Oxatomida Nifedipina Varfarina Interferon Plasmaferese Imunoglobulinas Injeco de sangue total autlogo (TSA positivo apenas) Elevada Baixa Elevada Forte Fraca Todos fraca

Muito baixa Baixa Baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa

Intervenes alternativas (em caso de falta de reposta a outras intervenes)

Baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa

Muito baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa Muito baixa

AH-H1 sg ns - Anti-histamnico H1 de segunda gerao no sedativo. AH-H2 - Anti-histamnico H2.

Urticria crnica Bibliografia

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Urticria crnica

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Urticria, associao a doena sistmica

Graa Loureiro Associada s caractersticas estruturais que conferem o componente inespecfico de defesa do organismo, a pele dotada de celularidade que constitui o sistema imunitrio da pele, conferindolhe uma relevncia na resposta imunitria a estmulos externos e tambm internos. Deste modo, a pele alvo/manifestao de doenas sistmicas, designadamente exantemas das doenas virusais, dermatite herpetiforme associada doena celaca, dermatoses associadas a frmacos. Tambm a urticria se pode associar ou constituir manifestao inaugural de doena sistmica. A urticria expresso de diferentes factores etiolgicos, constituindo manifestao de doena sistmica em algumas formas de urticria crnica (UC). Pode associar-se a angioedema em 40 a 50% dos casos1. De facto, o arsenal imunolgico de que a pele dotada, confere-lhe caractersticas de interaco com factores sistmicos, nomeadamente fsicos, auto-imunolgicos, infecciosos, malignidade, hormonais, alrgicos, stress, que podero desencadear ou exacerbar a urticria, revelando-se como um sintoma e no a doena em si2. A UC, evolui por um perodo superior a 6 semanas, podendo preceder em muitos anos a manifestao da doena sistmica subjacente. A imperiosidade de esclarecer o diagnstico etiolgico admite-se com facilidade, pois a correcta identificao do agente etiolgico e consequente correco do factor causal subjacente, permitem resolver o quadro de UC e o consequente enorme impacto na qualidade de vida. No entanto, perante a simplicidade de concluir o diagnstico de urticria, ope-se a dificuldade em estabelecer um diagnstico etiolgico.

Urticria crnica e doena sistmica: etiologia

As causas de UC so heterogneas2-4, por vezes coexistindo vrios factores etiolgicos, designadamente a anafilaxia induzida por exerccio dependente de alergia alimentar ou a coexistncia de UC e urticrias fsicas5. Classicamente a etiopatognese da UC envolvia reaces psicolgicas associadas a ansiedade, alergia alimentar, ou infeco oculta6 . Actualmente reconhecido que as doenas sistmicas que mais frequentemente se associam a UC so a auto-imunidade, a doena tiroideia e as infeces2,5. De acordo com diferentes sries, a prevalncia das causas de UC varivel: Urticria Idioptica 75 a 80%; UC autoimune 30 a 50%; Urticrias Fsicas 20 a 35%1,2,7-9. Na Consulta de Urticria

152 e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC foram observados 156 doentes, durante o ano de 2006, com mdia de idades 40,418 anos. A UC foi o diagnstico em 109 doentes, cujo estudo complementar de diagnstico exaustivo identificou os agentes etiopatognicos como enumerado na Tabela I10. Este estudo exemplifica a heterogeneidade das causas da UC. Em 71 dos 109 doentes com UC (65,2%) estava implicada doena sistmica, designadamente auto-imunidade (34/109), infeces (5/109) e reaces de hipersensibilidade (32/109).
Tabela 1 Casustica da Consulta de Urticria e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia HUC, no ano de 200610 UC recorrente UC fsicas UC associada autoimunidade UC associada a Doena sistmica 12 2 11 19 TSA positivo 8 Tiroidite 15 Conectivopatia 8 Outros 3 34 (31,2%) 21 17 (19,2%) (15,6%)

UC n= 109

UC associada a infeces HSV 2 Candida albicans 1 Varicela 1 Infeces urinrias 1 5 (4,6%)

UC associada a HS Angioedema por dfice de C1 INH Vasculite urticariana DCA Outros

32 (29,4%)

Urticria crnica e doena sistmica: eventos imunopatognicos

Diversos agentes so activadores do mastcito, clula central da imunopatognese da urticria (Figura 1). Os eventos imunopatognicos da Urticria crnica, descritos em captulo anterior, desenvolvem-se em torno da activao do mastcito: mediada por IgE (alimentos, frmacos, ltex e venenos, reaco habitualmente implicada na urticria aguda); mediada por auto-anticorpos ou mediada por complemento (Figura 1) 9,11. Tambm podem estar implicados mecanismos no-imunolgicos, designadamente estmulos vasoactivos, alteraes da via das prostaglandinas por

Urticria crnica
AINEs, alteraes da via das bradicininas por IECAs e activao directa dos mastcitos, por neuropeptdeos (como a substncia P), neurohormonas (como ACTH), peptdeos bacterianos (fMLP) ou ainda protena bsica do eosinfilo (MBP). A interaco bidirecional mastcito-clula T no est totalmente esclarecida na imunopatognese da UC. A UC pois uma doena mediada por mecanismos imunolgicos. Neste contexto, Bingham prope que a UC seja includa no conceito de immune-mediated inflammatory diseases12. Os eventos etiopatognicos adstritos a este conceito incluem uma fase de iniciao da resposta imune, em que factores genticos e factores imunolgicos (extrnsecos ou endgenos) so indutores de inflamao e consequentemente de leso e sintomas, que retroactivamente amplificam a resposta imune (Figura 2). No exemplo da UC, a cascata de eventos decorrente da sua desgranulao, inclui aos efeitos vasodilatadores dos seus mediadores (eritema e ppula), a resposta neurognica (prurido), e o recrutamento de outras clulas inflamatrias como os linfcitos T e eosinfilos, cujo infiltrado perpetua a reaco inflamatria.

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Figura 1 Eventos imunopatolgicos da urticria crnica: alergnios ligam-se IgE que recobre o mastcito (habitualmente induz urticria aguda, raramente urticria crnica); autoanticorpos (anti-FcRI ou anti-IgE) cuja actividade funcional potenciada pelo C5a; imunocomplexos formados por Ac e antignio infeccioso ou de clula tumoral activam o complemento e consequentemente o mastcito. A activao e consequente desgranulao do mastcito e do basfilo induz a libertao de histamina entre outros mediadores inflamatrios. A substncia P libertada pelas fibras C, durante a inflamao neurognica, tambm activa a desgranulao mastocitria.

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Iniciao: susceptibilidade gentica e estmulos endgenos/exgenos

Resposta imune: activao e desgranulao dos mastcitos

Inflamao: vasodilatao, recrutamento celular (clula T e eosinfilo); inflamao neurognica

amplificao

efector
Leso / sintomas: eritema, ppula e prurido

Figura 2 Urticria crnica e o conceito de immune-mediated inflammatory diseases12. Os eventos etiopatognicos incluem uma fase de iniciao da resposta imune, em que factores genticos e factores imunolgicos (extrnsecos ou endgenos) so indutores de inflamao e consequentemente de leso e sintomas, que retroactivamente amplificam a resposta imune.

Estes eventos imunopatognicos, descritos pormenorizadamente em captulo anterior, sero abordadas de forma especfica em cada um dos itens referidos abaixo.

1. Auto-imunidade
Classicamente, 90% dos casos de UC eram classificados como idiopticos, no entanto documentos de consenso recentes concluem que 30 a 50% das urticrias crnicas tm causa autoimune2,4,9,13. A UC associada a auto-imunidade constitui uma importante proporo de casos de UC, englobando a UC auto-imune (Teste do soro autlogo positivo exclusivo), a UC associada a tiroidite (presena de Ac anti-tiroideus) e a UC associada a conectivopatia. Pela sua relevncia epidemiolgica e particularidades, imunopatolgicas, clnicas e teraputicas, a UC autoimune e a UC associada a tiroidite so desenvolvidas em captulo prprio. De salientar que a presena de auto-anticorpos antireceptor de alta afinidade da regio constante da IgE (FcRI), na superfcie dos mastcitos tem sido reconhecida como o factor etiopatognico das urticrias autoimunes9,14,15. Estes auto-anticorpos so predominatemente dos subtipos IgG1 e IgG3, isotipos com capacidade de fixao ao complemento, pelo que a actividade funcional destes auto-anticorpos aumentada na presena de componentes do complemento como C5a16 . Foi tambm descrito a presena de auto-anticorpos para o receptor de baixa afinidade da IgE (FcRII)17. Tambm est documentada a presena de anticorpos anti-IgE. Tambm a autoimunidade tiroideia est associada a UC, tanto em doentes com Tiroidite de Hashimoto ou Doena de Graves, como em doentes em eutiroidismo, discutindo-se que a inflamao da glndula tiride induz activao do sistema imunolgico, como descrito adiante2,9.

Urticria crnica
tambm reconhecida a associao clnica entre UC e doenas sistmicas autoimunes, como as conectivopatias (doenas autoimunes no especficas de rgo), a cirrose biliar primria, a anemia perniciosa, entre outras. A urticria no sintoma frequente de conectivopatia, mas quando presente a manifestao inicial da doena subjacente, precedendo a instalao do quadro clnico tpico, cuja descrio ultrapassa o mbito desta reviso. Os mecanismos imunopatolgicos subjacentes conectivopatia, envolvem a produo de anticorpos que reconhecem auto-antignios presentes em diversos rgos e tecidos, e induzem uma resposta inflamatria citotxica, mediada por linfcitos T citotxicos por mecanismo de hipersensibilidade tipo II (inflamao articular). Os auto-anticorpos formados induzem tambm leso celular (citopenias) e podem lesar os tecidos por formao e deposio de imunocomplexos, por reaco de hipersensibilidade tipo III (vasculite). Este mesmo mecanismo fundamenta a relao entre conectivopatia e UC, em que a activao do complemento por imunocomplexos circulantes favorece a activao mastocitria. A vasculite leucocitoclstica a leso histopatolgica mais frequentemente observada nas bipsias cutneas destes doentes.

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2. Infeco
As infeces so frequentemente reconhecidas como factor etiolgico de urticria aguda, particularmente em crianas18,19. Um estudo recente indica que as infeces so a causa mais frequente de urticria aguda (37%)20, nomeadamente as infeces respiratrias19. De acordo com um estudo de Sackessen e col. cerca de 20 a 30% das crianas com urticria aguda por infeco progridem para UC21. Apesar de diversos autores questionarem a relao entre infeces e UC3,22, essa associao de causalidade bem reconhecida9,19. Kozel e col. identificaram as infeces como causa de UC em 0 a 31% dos casos23. Recentemente num estudo que incluiu 2523 doentes com UC e TSA negativo, 7,7% dos casos eram causados por infeces24. A maioria dos casos de infeces reportados na UC, esto relacionados com localizaes gastro-intestinais, mas tambm odontolgicas e otorrinolaringolgicas19. Os agentes infecciosos mais frequentemente referidos so Helicobacter pilory (Hp), Streptococo ou virus e ainda protozorios e helmintas, particularmente em reas endmicas8,25. Na Tabela 2 enumeram-se os agentes infecciosos reportados na literatura como causa de urticria.

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Tabela 2 Agentes infecciosos reportados na literatura como causa de urticria/angioedema, de acordo com Wedi e colaboradores (ref 19). Patognio H. pylori Streptococcus spp Staphylococcus spp M. pneumoniae Yersinia ent Influenza Adenovirus RSV CMV EBV Parvovirus Vrus Enterovirus Rotavirus Norovirus Hepatite A Hepatite B Hepatite C VIH Plasmodium Giardia lamblia Blastocystis hominis Trichomonas vaginalis Trichinella Toxocara Strongyloide Rinofaringite Adenoidite Sinusite Inespecificado Infeco odontolgica Infeco urinria Urticria Urticria Urticria Angioedema aguda crnica ao frio nd s s s nd s s s s s s s s s s s nd nd s nd s nd nd nd nd s nd nd s s s s s n s nd nd nd s s nd nd nd s nd nd s nd nd s s s s s s nd s s s s s nd nd s nd nd nd nd s nd nd nd nd nd nd s s s nd nd nd nd nd s nd nd nd nd nd nd s s nd nd nd nd nd nd nd s s nd nd nd nd s nd nd nd s s nd nd nd s s s s s s

Bactrias

Parasitas

Legenda: s = identificado como causa infecciosa de urticria; nd = no descrito .

Urticria crnica
O estudo complementar diagnstico dos doentes observados na Consulta de Urticria e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC, nos ltimos 10 anos (Tabela 3), documentou que a infeco foi a causa de urticria em 47 doentes (65,9% do sexo feminino e 34,1% dos sexo masculino). A idade de incio dos sintomas cutneos foi aos 24,616,2 anos e o tempo de evoluo at ao diagnstico foi de 4,810,4 anos. As manifestaes clnicas foram angioedema recorrente (21,9%), urticria aguda recorrente associada ou no a angioedema (26,8%) e UC associada ou no a angioedema (51,2%). A suspeita de relao temporal entre infeco e urticria foi referida por apenas 16 doentes (39%). Os agentes infecciosos implicados foram bactrias (51,1%), vrus (31,9%), fungos (10,6%) e parasitas (6,4%). Aps a erradicao infecciosa, 22 doentes (46,8%) apresentaram remisso clnica.

157

Tabela 3 A infeco foi causa de urticria em 47 doentes observados na Consulta de Urticria e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC, no perodo 2000-2009 Agente infeccioso Infeco Bacteriana Infeces urinrias Infeces odontolgicas Sinusite Amigdalite crnica Varicela HSV 2 + HPV HSV 1 CMV EBV Hepatite B Candidase mucocutnea Trichophytum Parasitose intestinal n 3 2 3 16 1 9 2 1 1 1 1 4 3 %

51,1%

Vrus

31,9%

Fungos Parasitas

10,6% 6,4%

158

2.1. Bactrias
Helicobacter pylori Admite-se que 50% da populao na maioria das regies geogrficas mundiais apresenta infeco por Helicobacter pylori (Hp) 6 . Esta bactria a principal causa de gastrite e lcera gastroduodenal e tem um papel relevante na etiopatognese da carcinognese gstrica, designadamente adenocarcinoma gstrico e linfoma MALT. Esto tambm descritas manifestaes extra-gastrointestinais, designadamente cutneas como a roscea, sndrome de Sjgren, prpura de Schnlein Hennoch e UC 26,27. A infeco por Hp tem sido implicada na etiopatognese da UC3,9,28. Estima-se que a infeco por Hp atinja 30% dos doentes com UC6 . Alguns autores observaram uma elevada frequncia de Ac IgA e IgG anti-Hp em doentes com UC 29,30, embora no tenha sido demonstrada por outros31. Tambm foram descritos Ac IgE especficos para antignios da bactria Helicobacter 32. Estes dados motivaram nfase na investigao desta eventual relao entre infeco por Hp e UC, mas cujos resultados foram contraditrios. Alguns estudos demonstram que a erradicao teraputica do Hp modificou o curso da UC, quer pela melhoria da severidade33 ou a remisso completa34-36 , no observada por outros autores31,37,38. Em 2003, numa reviso dos estudos publicados acerca da eficcia da erradicao do Hp na remisso da UC, Federman concluiu que a probabilidade de a UC se resolver maior nos doentes em que a erradicao do Hp teve sucesso, comparativamente queles em que o tratamento no foi eficaz39. Posteriormente diferentes estudos confirmaram ou refutaram esta concluso, pelo que o benefcio da erradicao do Hp nos doentes com UC no est totalmente esclarecido9. A discrepncia de resultados reportados na literatura acerca da infeco por Hp e da sua erradicao na etiopatognese da UC, no permite esclarecer completamente esta questo3,13,15. Diversos autores, apesar de reconhecerem que a contribuio do Hp possa ser limitada a alguns casos, sugerem a necessidade de estudo aleatorizados, multicntricos para esclarecer a prevalncia desta associao 40. Documentos de consenso recentes apontam que no existe evidncia mnima da associao entre Hp e UC, pelo que no recomendam a avaliao desta infeco por rotina nos doentes com UC4. No entanto, alguns autores defendem que a pesquisa de Hp na UC deve ser considerada e a sua erradicao deve ser tentada, uma vez que o linfoma MALT e o adenocarcinoma gstrico esto associados a esta infeco9. Recentemente, Wedi e col., numa reviso da literatura, compararam os estudos publicados com resultados a favor da erradicao com os estudos cujos resultados no demonstram a eficcia da erradicao na remisso da UC, e concluiram que a erradicao do Hp favorece a evoluo clnica da UC, com significado estatstico19 (Tabela 4).

Urticria crnica
Tabela 4 Taxa de remisso da Urticria crnica em doentes submetidos a antibioterapia para erradicao de infeco por, e em doentes com Urticria crnica sem infeco por Hp (adaptado de Wedi e colaboradores, referncia 19). UC com infeco por Hp Hp erradicado 275/447 (61,5%) Hp no erradicado 43/128 (33,6%) UC sem infeco por Hp 36/121 (29,7%) P< 0,001

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O debate acerca dos mecanismos patognicos do Hp na UC tem analisado a eventual relevncia de IgG, IgA e IgE especfica para a bactria, mas tambm a activao do complemento por componentes estruturais da bactria (por exemplo adesinas) ou produtos libertados pela bactria (como urease, protease, fosfolipase, citotoxinas). Estes mecanismos tm sido propostos mas no tm sido confirmados. Mais recentemente admitiu-se que o significado da relao entre a infeco por Hp e a UC, no resultaria de uma relao directa mas de uma eventual interferncia na auto-imunidade6,19,41, como explanado abaixo (vide Urticria e infeco: mecanismos imunopatognicos). Streptococcus pyogenes A infeco por estreptococo foi identificada em 13 de 32 (40,6%) doentes com urticria aguda42. Num estudo publicado em 1967, 15 de 16 crianas com UC apresentavam infeces recorrentes do foro otorrinolaringolgico, designadamente faringite, adenoamigdalite, sinusite e otite, por estreptoco ou estafilococo, cujo tratamento com antibioterapia conduziu remisso da UC43. A infeco bacteriana das vias areas superiores, designadamente da faringe, no foi sistematicamente implicada na urticria44,45. Mas Wedi e col. documentam o benefcio da antibioterapia na evoluo de UC associada a infeces dentrias e ORL19,25. Num estudo realizado no Servio de Imunoalergologia dos HUC46 observmos que a infeco crnica amigdalina constituiu o factor etiolgico de urticria/angioedema em 8 doentes. A propsito deste estudo, realizmos a anlise retrospectiva dos doentes observados na Consulta de Urticria e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC, no perodo 2000-2009, referida acima, no qual inclumos 47 doentes com UC relacionada com infeco. Observmos em 16 doentes uma infeco crnica das amgdalas, documentada por hipertrofia amigdalina com criptas e serologia TASO positiva (Figura 3). A Tabela 5 resume os dados demogrficos e clnicos dos doentes (dados laboratoriais intercrise). A excluso de outros diagnsticos suportam a hiptese de que este foco infeccioso crnico, subclnico, seja a causa da

160 urticria nesta amostra. A maioria dos doentes confirma retrospectivamente, quando questionados, a relao temporal entre urticria aguda recorrente ou exacerbao de UC e sintomas de amigdalite no febril (odinofagia e hipermia da orofaringe). O estudo laboratorial em crise/ps-crise, em alguns doentes, documentou consumo de C1q e de C1INH e aumento do TASO. A amigdalectomia realizada em 4 doentes resolveu o quadro de urticria. Os restantes doentes mantm infeces recorrentes, mas a antibioterapia precoce instituda, condicionou evoluo clnica favorvel (ausncia ou excerbao ligeira da urticria).

Figura 3 Amigdalite crnica (hipertrofia amigdalina com criptas)em doente com urticria crnica

Outras bactrias implicadas na etiopatognese da UC so reportadas pontualmente na literatura. Num estudo realizado em crianas hospitalizadas por urticria com deficiente resposta aos anti-histamnicos, foi encontrada evidncia serolgica de infeco a Mycoplasma pneumoniae em 32% das crianas. O tratamento com azitromicina permitiu uma remisso clnica mais precoce e completa da UC47.

2.2. Vrus
Os vrus so indutores reconhecidos de leses cutneas, nomeadamente exantemas e urticria aguda, sendo a causa mais frequente de urticria aguda em crianas20. Zuberbier sumarizou 5 estudos, concluindo que cerca de 50% das infeces respiratrias virusais cursam com urticria aguda48. So escassos os dados concludentes que relacionem as infeces virusais com UC 9 mas devem ser investigadas uma vez que uma diversidade de publicaes demostram benefcio cutneo com a erradicao da infeco19,25.

Urticria crnica
Tabela 5 Dados clnicos e laboratoriais dos doentes com infeco amigdalina como causa de urticria, Servio de Imunoalergologia dos HUC, 2000-2009 n Idade de incio Tempo de evoluo Manifestao clnica IgE total (UI/ml) (< 100) C3(g/l) (0,9-1,8) C4(g/l) (0,1-0,4) C1q(g/l) (0,210-0,390) C1 INH(g/l) (0,296-0,360) ICCs(mg/ml) (< 5,26) TASO(UI/ml) (< 200) 16% 21,4 7,9 anos 3,79 3,2 anos Urticria crnica com angioedema 8 Urticria aguda recorrente 6 Angioedema recorrente 2 146,9 128,2 1,12 0,22 0,25 0,12 0,159 0,071 0,272 0,066 7,9 6,03 320,4 190,3

161

Infeces virusais do aparelho respiratrio As infeces virusais do aparelho respiratrio so causas frequentes de urticria aguda, particularmente em grupos etrios peditricos19,22, salientando-se o virus parainfluenza 1, 2 e 3, o virus sincicial respiratrio, o adenovirus, o rinovirus, o virus influenza A e B, o citomegalovirus (CMV), o Herpes simplex tipo 1 e o parvovrus B1919,49. Tambm os enterovrus, habitualmente associados a exantemas febris em idades peditricas, podem induzir urticria aguda em contexto febril associado a leses da mucosa orofaringea e infeco das vias respiratrias (rinofaringe, bronquite ou pneumonia), tendo sido identificados os Coxsackie A9, A16, B4 e B5 e Echo-1149. O envolvimento das infeces respiratrias virusais na UC tem sido reportado na exacerbao de UC 22. Admite-se que cerca de 5% dos doentes infectados com o vrus Epstein-Barr (EBV) manifestam urticria aguda. Formas de infeco persistente, caracterizada por doseamentos seriados de ttulos elevados de IgM e vestigiais de IgG, podero induzir UC. O tratamento com anti-retrovirais conduz a converso serolgica e remisso clnica. Foi tambm observada uma associao entre o EBV e urticria induzida pelo frio19,49. O EBV induz frequentemente infeces assintomticas, pelo que mesmo sem evidncia clnica de processo infeccioso caracterstico, imperiosa a sua investigao na UC. A monitorizao clnica e laboratorial da infeco por EBV deve ser rigorosa e atenta ao elevado risco de evoluo para doena linfoproliferativa e neoplasias (linfoma de Burkitt e carcinoma nasofarngeo).

162 Particularmente frequente so os exantemas e urticria aguda, em crianas com quadro de infeco da orofaringe, induzida por vrus, cujo tratamento com b-lactmicos precipita um quadro de urticria. Da interaco do vrus com o frmaco, resultam reaces no imediatas, mediadas por clulas, que no se reproduzem com a exposio posterior ao frmaco na ausncia da infeco virusal. Os vrus envolvidos so os herpes vrus linfotropos designadamente o EBV, o CMV e o herpes vrus tipo 650. Vrus da Hepatite A, B e C Esto descritos casos de urticria aguda associada a hepatite virusal A e B, tanto em crianas como adultos49, sendo escassos os casos de UC induzida por estes vrus. O vrus da hepatite B (HBV) pode induzir UC na fase pr-ictrica da infeco ou em portadores do vrus51. Quanto ao virus da hepatite C (HCV) esto descritos casos de urticria ps-transfusional associada a marcadores de seroconverso de HCV. Foi observada uma maior prevalncia de infeco por HCV no grupo de doentes com UC sugerindo uma relao causal entre HCV e UC 52. Noutros estudos no foram encontradas diferenas em relao populao geral8,53,54. Numa reviso de estudos publicados, no foi encontrada relao entre infeco por vrus da hepatite e UC 55. Virus da Imunodeficincia Adquirida (VIH) A relao da infeco pelo VIH com UC poder ser atribuda a reaces de hipersensibilidade multiplicidade de frmacos utilizados nestes doentes. Foram observados alguns casos de UC ao frio em doentes com infeco por VIH19,56 e tambm angioedema induzido por este vrus57. Infeces ginecolgicas: Virus Herpes simplex tipo 2 e Papiloma virus A relao temporal entre infeco recorrente por vrus Herpes simplex (HSV) tipo 2 e exacerbao de UC foi observada em alguns casos58. A infeco por HSV 2 documentada por serologia, e as leses herpticas do colo uterino so identificadas no exame ginecolgico. O papiloma vrus (HPV) pode causar infeces das superfcies queratinizadas (condilomas das mos e ps) e ainda epitlio anogenital. Descrevemos um caso de angioedema recorrente em doente com condilomatose vulvovaginal exuberante, submetida a vaporizao laser da vulva conducente resoluo clnica do angioedema (Figura 4) 59.

Urticria crnica
A B

163

Figura 4 A: condilomatose vulvovaginal, em doente com angioedema recorrente; B: resoluo das leses aps vaporizao laser da vulva

Mesmo na ausncia de suspeita clnica de infeco, designadamente prurido, desconforto, ardor ou leucorreia, o exame ginecolgico no deve ser descurado uma vez que estas infeces podem cursar com apresentaes assintomticas ou leucorreia escassa ou desvalorizada. Documentmos em 9 doentes UC da consulta de Urticria e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC, infeco a HSV 2 (serologia IgM persistentemente positiva) e exame ginecolgico sem alteraes aparentes (Tabela 3). A presena de infeco concomitante por HPV foi revelada a colposcopia, a qual permitiu a identificao de leses subclnicas. O aspecto em empedrado visualizao colposcpica resultou em estudo histolgico com identificao de condilomas invertidos (Figura 5). O tratamento prolongado com aciclovir nestes casos seria insuficiente, pelo que a posterior destruio por laser das leses microscpicas (HPV) do colo do tero, permitiram controlo clnico. De realar a importncia do tratamento destas infeces pelo seu potencial de malignizao, estando associado a displasia cervical e cancro do colo do tero.

Figura 5 Doente com urticria crnica (A) e infeco por HPV sem leses aparentes ao exame ginecolgico. A colposcopia revelou leses acetobrancas com aspecto empedrado. O estudo histolgico da bipsia do colo do tero revelou condiloma invertido (B). A exrese posterior conduziu a remisso clnica da urticria crnica.

164

2.3. Fungos
As infeces fngicas tm sido implicadas na etiopatognese da UC. O tratamento adequado de onicomicoses contribuiu para a resoluo de UC3. A relao entre a Candida albicans e a UC tem sido apontada e baseia-se em estudos que documentam uma maior prevalncia de colonizao ou infeces por Candida em doentes com UC comparativamente ao grupo controlo, designadamente candidisase mucocutnea60,61 ou gastrointestinais62, mas no corroborado num estudo mais recente63. bem reconhecido que o fungo Candida albicans pode induzir reaces de hipersensibilidade tipo I e tipo IV, que podero estar envolvidas na etiopatognese da UC. Deste modo, doentes com UC e sensibilizao Candida podero beneficiar de tratamento com anti-fngicos, e eventualmente imunoterapia especfica4. Dificuldades como variaes geogrficas, caractersticas dos doentes e tcnicas de diagnstico, dificultam a realizao de estudos aleatorizados, para esclarecer a relao entre Candida e UC. Esto descritos casos de infeces por Trichophytum rubrum e UC, cujo tratamento com antifngicos conduziu a remisso clnica de ambas as afeces. Na consulta de urticria e alergia cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC, foram diagnosticados dois doentes com UC por Tricophytum cujo tratamento com imunoterapia especfica, foi primordial para a resoluo clnica da infestao fngica e da UC (Figura 6) 64.

Figura 6 Doente com urticria crnica (A) e infestao por Trichophytum, na regio inguinal (B) e nos espaos interdigitais dos ps (C).

A optimizao teraputica em casos de UC e infeco por fungos reveste-se de particularidades a salientar. Tanto os anti-fngicos como a maioria dos anti-histamnicos tm metabolizao heptica, convergindo para agresso heptica, devendo eleger-se preferencialmente a erradicao fngica. No entanto, perante sintomatologia cutnea severa dever seleccionar-se a cetirizina com interferncia mnima no citocromo P450.

Urticria crnica 2.4. Parasitas

As parasitoses intestinais so uma causa rara mas bem reconhecida de UC65. Num estudo epidemiolgico realizado em Espanha, as parasitoses foram identificadas como a causa da UC em 5,7% dos casos7. Na Tabela 6 enumeram-se os parasitas que tm sido reportados como agentes etiolgicos implicados na UC, habitualmente associada a sintomas gastrointestinais, em reas endmicas8,9,15, com melhoria clnica aps tratamento da parasitose. Apesar de estar descrito o papel dos parasitas como factor etiopatognico de UC15, 65 permanence controversa essa relao22. Admite-se que a sua frequncia e relevncia varia em diferentes grupos e em diferentes regies geogrficas4. Protozorios Esto descritos quadros de sintomatologia cutnea associada a diarreia aguda e febre ou diarreia crnica, provocadas por Giardia lamblia e Cryptosporidium66 . As manifestaes extra-intestinais de blastocitose so raras e incluem artrites infecciosas ou reactivas67 e doenas cutneas designadamente prurido palmoplantar ou difuso e UC68. Os casos publicados que identificam o Blastocistis hominis nas fezes de doentes com UC, reportam a remisso clnica coincidente com a erradicao da infeco por este parasita65,69. Helmintas A associao entre UC e parasitoses por helmintas tem sido descrita na literatura19, 49, ainda que a erradicao do agente parasitrio no tem sido consistentemente associado remisso da UC3. Entre os diversos nemtodes intestinais, o Enterobius vermicularis (oxiurus) foi associado a UC e o Toxocara canis foi referido como possvel causa de UC em doentes expostos a ces49. Num quadro de urticria crnica, foi documentado um caso de vasculite eosinoflica associada a infeco por Trichinella 70. O tratamento da parasitose coincidiu com a resoluo da urticria. Admitem neste caso, que a vasculite seja induzida pela resposta imune exagerada ao parasita, atendendo ao reduzido nmero de larvas encontrado neste caso. Quanto ao Equinococo, classicamente reconhecida a anafilaxia provocada pela ruptura de um quisto, espontnea ou iatrognica durante uma interveno cirrgica. A UC foi observada em 3 doentes com hidatidose, cuja exrese cirrgica coincidiu com a remisso clnica71. Num estudo que incluiu 132 doentes submetidos a remoo cirrgica de quisto hidtico heptico, 6% referiam antecedentes de UC entretanto atribuda a estes parasitas72.

165

166 A pesquisa de parasitas nas fezes deve ser realizada de forma sistemtica em doentes com UC, mesmo na ausncia de sintomas gastrointestinais, particularmente em reas endmicas ou em viajantes oriundos de zonas de risco73,74. Tratamentos empricos em doentes com UC tm demonstrado ineficcia13, admitindo-se que as parasitoses ocultas no so uma causa provvel de UC nos pases ocidentais. No entanto, observmos um doente, trabalhador rural, com angioedema recorrente, eosinofilia; IgE e IgA elevadas, sem suspeita clnica de parasitose. Um episdio de artrite assptica do ombro associado. O estudo imunoalergolgico foi negativo. O tratamento com anti-helmintas conduziu a melhoria clnica parcial. A associao teraputica emprica de mebendazol e tinidazol acarretou remisso clnica e laboratorial completa75.
Tabela 6 Parasitas associados a Urticria, em doentes com sintomas gastrointestinais, cujo tratamento condicionou evoluo clnica favorvel. Protozorios Giardia lamblia Cryptosporidium Blastocystis hominis Entamoeba Plasmodium Nemtodes Trichinella spiralis Enterobius vermicularis Ascaris lumbricoides Toxocara canis Ancylostoma Strongyloides stercoralis Loa loa Filaria Fasciola heptica Schistosoma Echinococcus

Helmintas

Trematodes Cestodes

2.5. Infeco e urticria: particularidades

Infeces ocultas A relevncia de infeces ocultas, como as odontolgicas ou otorrinolaringolgicas, permanence por esclarecer, no entanto recomendada a sua investigao num doente com UC4, designadamente abcessos dentrios19 e rinossinusite76 . Num estudo aleatorizado77, esta associao no foi demonstrada mas

Urticria crnica
Wedi e col., numa reviso da literatura, encontraram pelo menos 8 casos reportados de remisso completa de UC aps tratamento de infeces dentrias corroborando a experincia clnica desse grupo19. Como enumerado na Tabela 3, identificmos 2 casos de infeces odontolgicas (cries e abcesso dentrio, Figura 7) e 3 casos de rinossinusite como focos infecciosos indutores de UC.

167

Figura 7 Urticria crnica em doente com prtese dentria e infeco documentada por estudo imagiolgico (pulpite)

Angioedema O papel das infeces no angioedema recorrente sem urticria tem sido escassamente discutido, mas Weddi e col., numa reviso da literatura, identificaram que granulomas dentrios, sinusite ou infeces urinrias constituram a causa de 27 em 776 casos de angioedema recorrente19. Em amostras populacionais peditricas, as infeces virusais (por HSV 1, coxsackie A e B, e EBV) e hepatite B, foram causa comum de angioedema, tal como infeces bacterianas do tracto respiratrio superior (otites, adenoamigdalites, sinusite), infeces urinrias e ainda, raramente, parasitoses (Strongyloides, Toxocara e Filaria). Dos 47 doentes observados na Consulta de Urticria e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC, no perodo 2000-2009 (estudo referido acima), o angioedema recorrente isolado foi a manifestao clnica em 21,9% . Urticrias fsicas A relao entre infeces e urticrias fsicas foi escassamente estudada, mas como se sabe o dermografismo pode manifestar-se aps uma infeco e/ou toma de -lactmicos. Tambm a urticria ao frio, em cerca de 5% dos casos, pode estar associada a infeces (sfilis, borreliose, sarampo, varicela, hepatite, mononucleose, SIDA, Hp)19, no corroborado por outros autores78. Foi demonstrado o benefcio clnico com a teraputica infecciosa instituda79.

168 2.6. Mecanismos imunopatognicos A relao entre urticria e infeco pode resultar em alguns casos da prpria resposta imune ao microorganismo, designadamente os parasitas e os fungos. De facto, os helmintas podem induzir leso cutnea atravs dos mecanismos inumopatognicos da resposta imune contra os parasitas, como a produo de IgE e eosinofilia, e dependendo do agente, as respostas podem incluir tambm resposta humoral especfica, resposta celular ou ainda formao de imunocomplexos e activao do complemento (Figura 8). No est totalmente esclarecida se o elevado nvel de IgE tem um papel central no aparecimento de sintomas de urticria, mas tem sido reportado a ocorrncia simultnea de vasculite e parasitose, resultando de efeitos directos dos parasitas na vasculatura, ou fenmenos imunopatolgicos decorrentes da resposta imunolgica anti-parasitas, designadamente a deposio de Imunocomplexos e/ou leso vascular induzida por eosinofilia70,80, em analogia artrite assptica, exemplo de reaces de hipersensibilidade tipo III induzidas por parasitas. Quanto aos fungos, so indutores de resposta imune caracterizada por reaces de hipersensibilidade tipo I e tipo IV. Tambm a resposta imune exagerada ao fungo poder explanar os eventos imunopatognicos da UC induzida por infeco a Candida, por exemplo. De facto, um dos mecanismos de imunidade inata a este fungo a opsonizao por factores do complemento como o C3b, resultante da activao das vias clssica, alternativa e das lectinas (por activao directa por resduos de manose na parede do fungo). A produo de IgE especfica a Candida ou Trichophytum concorre para a activao mastocitria.

Figura 8a Resposta imune contra helmintas: produo de IgE (especfica ou policlonal) com activao e desgranulao de mastcitos; quimiotaxia e desgranulao dos eosinfilos, com libertao de MBP; citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC)

Urticria crnica

169

Figura 8b A activao do mastcito na Urticria crnica induzida por parasitose, poder decorrer dos elevados nveis de IgE e/ou, depender da MBP. A formao de imunocomplexos entre IgE e antignio do parasita podero activar o complemento.

A generalidade dos microorganismos reportados com associao de causalidade entre a infeco e UC, como o Strepcococcus pyogenes e os vrus, parecem induzir urticria atravs da formao de imunocomplexos entre o anticorpo especfico e o antignio infeccioso, com activao do complemento, semelhana dos quadros de angioedema adquirido. Deste modo, o perfil laboratorial caracteriza-se por nveis reduzidos de C1q e C4 e, eventualmente o C1 INH, associado a aumento dos nveis de imunocomplexos circulantes. Outros mecanismos eventualmente envolvidos esto representados na Figura 9. A interrelao entre auto-imunidade e infeces tem sido amplamente investigada, e descrito que as infeces podem induzir e/ou exacerbar doena autoimune81-83. O papel de agentes infecciosos em doenas autoimunes est bem definido, designadamente: EBV na etiopatognese de doenas autoimunes como o LES, granulomatose de Wegener, sndrome Sjgren e polimiosite; HCV e tiroidite autoimune, doena Chron e vasculites; Trypanosoma cruzi e miocardite autoimune; Toxoplasma e cirrose biliar primria e granulomatose de Wegener; Hp e gastrite autoimune, aterosclerose, sndrome de Sjgren, sndrome de Raynaud. Os mecanismos pelos quais os patognios podem induzir auto-reactividade foram recentemente revistos81-83 e incluem: mimetismo molecular (epitopos do patognio tm reactividade cruzada com epitopos do hospedeiro); spreading do epitopo (antignios crpticos so expostos aps reaco inflamatria tal que a imunogenicidade de autoantignios aumentada por inflamao mediada por infeco); activao bystander (activao no especfica do sistema imune liberta

170

Figura 9 Urticria crnica e infeco por virus e bactrias. Peptideos bacterianos como fMLP podem activar directamente o mastcito; estruturas da parede das bactrias podem activar a via das lectinas; componentes bacterianos e alguns vrus activam a via alternativa do complemento. A formao de imunocomplexos entre Ac e antignio infeccioso activa a via clssica do complemento, com consumo de c1q, C3 e C4. As fraces do complemento C3a e C5a activam o mastcito. A associao da UC a angioedema resulta da activao concomitante do sistema das bradicininas, atravs da fraco C2a do complemento quando activada a via clssica.

antignios que activam linfcitos auto-reactivos); activao policlonal (ocorrendo a persistncia do agente h activao constante da resposta imune por activao policlonal e proliferao clulas B, com produo de imunocomplexos circulantes e consequente leso tecidular por lise directa ou resposta imune). Alguns destes mecanismos tm sido descritos em relao a infeces persistentes por Hp, estreptococo, estafilococo e yersinia 25, 84. Os dados publicados sobre Hp e UC so contraditrios. O Hp tambm induz a expresso HLA-DR no epitlio gstrico, favorecendo que estas clulas se comportem como clulas apresentadoras de antignio6 . Esta possibilidade poder esclarecer que o Hp ter um papel indirecto na etiologia da UC ao reduzir a tolerncia, e consequente induo de auto-imunidade com formao de auto-anticorpos incluindo auto-anticorpos anti-FcRIa6,9,85,87. Outro mecanismo pelo qual a infeco por Hp poder induzir a formao de auto-anticorpos, estar relacionado com a imunogenicidade da sua cpsula. Appelmelk e col. descreveram que a bactria Hp, atravs de um mecanismo de mimetismo molecular

Urticria crnica
est directamente implicada na gnese de gastrite autoimune87. Os lipopolissacardeos (LPS) da bactria Hp expressam estruturas semelhantes aos antignios Lewis y e Lewis x que ocorrem na mucosa gstrica. Na resposta imune infeco por Hp ocorre a produo de Ac anti-Lewis, os quais esclarecem o mecanismo de auto-imunidade por mimetismo molecular entre infeco por Hp e gastrite autoimune. A bactria Hp expressa tambm duas citoxinas, cytotoxin associated protein (cag A) e vacuolization cytotoxin (vac A), relacionadas com a sua patognese19. Foram encontradas diferentes prevalncias de infeco por Hp consoante a presena ou no de auto-imunidade da tiride, tendo sido considerado que a auto-imunidade tiroideia est associada a infeco pelas estirpes CagA(+) 88. Posteriormente, Bacos e col. 85 observaram uma incidncia aumentada de infeco por Hp em doentes com UC associada a tiroidite autoimune, sugerindo que em analogia ao descrito na mucosa gstrica, tambm o Hp poder induzir uma resposta humoral com reaco cruzada entre os componentes da tiroide, induzindo auto-imunidade tiroideia. Como resultado da inflamao da tiride e disrupo celular, antignios cripticos so expostos aos sistema imune induzindo uma resposta especfica a estes neo-auto-antignios3. Admite-se neste contexto, que a infeco por Hp poder ter um papel na induo de auto-imunidade, particularmente tiroideia, e atravs deste mecanismo assumir relevncia na UC6 . No entanto, o papel destes auto-anticorpos tem sido questionado na patognese da UC por Hp, uma vez que os auto-anticorpos anti-tiroideus persistem mesmo aps a remisso da UC89. Como se sabe, os doentes com UC e teste do soro autlogo (TSA) positivo (UC autoimune) tm maior prevalncia de Ac anti-tiroideus, comparativamente aos doentes com UC e TSA negativo. Foi avaliada a melhoria da UC em resposta erradicao da Hp, consoante a positividade ou no do TSA, mas os autores no encontraram diferenas entre os dois grupos34. Estes resultados no suportam a hiptese de que a auto-imunidade (TSA positivo e Ac antitiroideus) constitua um factor que possa ser modificado pela imunomodulao induzida pela infeco por Hp. Num documento de reviso82, assumida a terminologia: genetics-autoimmunity-infection triad, bem documentada para: miocardite autoimune e infeco por Coxsackie virus; febre reumtica e infeco por estreptococo; crioglobulinmia e hepatite C; Campylobacter jejuni e sndrome Guillain-Barr. Neste contexto, Wedi e col. propem que a infeco por Hp em indivduos predispostos pode resultar em manifestao de auto-imunidade latente19. Outros processos autoimunes subclnicos podero induzir activao imune conduzindo a UC3.

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172 2.7. Diagnstico e tratamento Perante um doente, habitualmente jovem, com UC (ou urticria aguda recorrente), associado ou no a angioedema, a suspeita clnica de uma infeco corroborada por serologias positivas direccionam para a teraputica adequada. Na ausncia de infeco clnicamente identificada, o perfil laboratorial descrito acima (consumo de C1q e C4 e aumento dos imunocomplexos circulantes, com doseamento serolgico de IgG ou IgM anti-agente infeccioso), quando documentado, e na excluso de outras causas de UC, permite colocar a hiptese de diagnstico de infeco, a qual deve ser pesquisada de forma minuciosa. A observao da orofaringe (cries, hipertrofia amigdalina com criptas, rinorreia descendente, candidase oral), e do tegumento cutneo (micoses e condilomas) e, na mulher, o exame ginecolgico minucioso com colposcopia (leses herpticas, candidase e condilomatose) devem ser includas de forma rigorosa na avaliao clnica do doente com UC. O estudo laboratorial deve compreender leucograma, PCR, fraces do complemento, TASO e serologias. Obviamente o tratamento deve ser dirigido erradicao do agente infeccioso, que quando conseguida habitualmente coincidente com a remisso da urticria.

3. Urticria e hipersensibilidade
A urticria constitui a manifestao mais constante dos quadros de anafilaxia, no entanto a etiologia alrgica da urticria sobreestimada. A reaco de HS tipo I deve ser considerada em quadros de urticria aguda, designadamente reaces alrgicas a frmacos e alimentos15, sendo consensual que estes agentes so uma causa rara de UC4,15,86,90. Tem sido reportado que a sensibilizao a alimentos e aeroalergnios atinge 26 a 64% dos doentes com UC mas sem relevncia clnica91. Num estudo que incluiu 172 doentes com UC, foi observada uma prevalncia de sensibilizao a caros de 34,9% , mas apenas 3,3% dos doentes tinham sintomas de urticria induzida por alergnio92. Na consulta de Urticria e Alergia Cutnea do Servio de Imunoalergologia dos HUC10, foram documentadas reaces de hipersensibilidade em 32 (29,4%) doentes, designadamente a aeroalergnios, alimentos, fungos e ltex, o que reflecte a abordagem diagnstica exaustiva implementada nesta consulta. Hesselmar e col. descrevem que doentes sensibilizados a btula apresentam UC induzida pelo consumo de alimentos com reactividade cruzada93.

Urticria crnica
A histria natural de alergia ao ltex sugere uma evoluo progressiva de sintomas ligeiros e localizados a reas de contacto at formas generalizadas e graves, como a anafilaxia. Em contexto de risco, doentes com UC devem ser investigados acerca da eventual sensibilizao/alergia ao ltex. Como descrito atrs, as infestaes por fungos induzem resposta imune por mecanismos de hipersensibilidade tipo I e tipo IV, subjacentes ao quadro de UC. A documentao de reaco mediada por IgE a fungos, impe abordagem teraputica incluindo imunoterapia especfica o que possibilita controlo clnico da UC64. Tem sido tambm reportado a relao entre UC e Anisakis simplex, um parasita do peixe, cujas larvas afectam o homem atravs da ingesto de peixe cru. A anisakase alrgica manifesta-se como urticria, angioedema ou anafilaxia em contexto de ingesto alimentar de peixe cru ou mal-cozinhado, mediada por reaces de hipersensibilidade tipo I ou III. Foram detectados Ac IgG 4 antiAnisakis em doentes com UC 9. Num estudo94 realizado em 101 doentes com UC, foi observada uma elevada frequncia (35,2%) de sensibilizao a este parasita, mas apenas 14,9% relacionaram a urticria com ingesto de peixe cru. No follow-up de 18 meses, os doentes que fizeram evico de peixe no mostraram evoluo clnica mais favorvel do que aqueles que no fizeram evico. Outros mecanismos de HS podem estar envolvidos na etiopatogenia da UC. Os frmacos, que raramente so causa de UC, tm potencial de induzir a activao do mastcito atravs de diversos mecanismos: mediado por IgE, mediado por imunocomplexos formados por IgG e antignios do frmaco e mediado por clulas. Os b-lactmicos so exemplo da heterogeneidade de reaces imunolgicas com manifestao clnica como urticria aguda. Alguns frmacos activam directamente o mastcito atravs da inibio da ciclooxigenase, como os AINEs, sendo frequentemente confirmada a relao temporal entre a toma do frmaco e a urticria aguda. Os IECA so frmacos que interferem na via das bradicininas, e que frequentemente esto asociados a angioedema recorrente. Outros frmacos como os inibidores dos receptores da angiotensina (ARA), AINES, narcticos e contraceptivos orais podem induzir angioedema recorrente associado a urticria95.

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4. Outras doenas sistmicas associadas a urticria 4.1. Distrbios endcrinos

Tanto o hiper como o hipotiroidismo, e a auto-imunidade tiroideia em eutiroidismo so frequentemente reportados em doentes com UC2,9, como desenvolvido em captulo anterior. A prevalncia desta associao varia de 14 a 33% 85,96 . Ac anti-tiroideus tm sido observados em cerca de 27% dos doentes com UC 9. Tem sido descrito que o tratamento mdico e/ou cirrgico, coincidiu com resoluo da UC3. O mecanismo fisiopatolgico proposto admite que a inflamao da glndula tiride desempenhe um papel central no incio e propagao da UC3. A inflamao da glndula tiroideia, induzida por auto-imunidade (Ac anti-peroxidase e Ac anti-tiroglobulina) ou infeces (como descrito para o Hp), exerce um papel central na etiopatogenia da UC. Como descrito acima, resultante da inflamao da glndula e disrupo celular, os neo-auto-antignios celulares expostos ao sistema imune induzem uma resposta imune induzindo a libertao de citocinas reduzindo o limiar de activao dos mastcitos. Alguns doentes com auto-imunidade tiroideia tambm tm Ac anti-FcRI97, pelo que alguns autores sugerem que a presena de Ac anti-tiroideus apenas um marcador de auto-imunidade, suportado pelo facto de que outros auto-anticorpos como Ac anti-nucleares, Ac anticlulas parietais ou Ac anti-factor intrnseco podero coincidir2,12. A resposta imune envolver outros mecanismos de resposta imune, hiptese suportada pela ausncia de correlao entre os nveis de Ac e a expresso clnica. A supresso glandular diminui a produo glandular, com consequente repouso, e consequentemente reduo da actividade inflamatria glandular e libertao de antignios, diminuindo a estimulao do sistema imunolgico2. A durao ptima do tratamento no est definida, mas foi proposto que a remisso da UC poder ser atingida com 3 a 6 meses de tratamento de frenao glandular 98. Num estudo realizado na Consulta de Urticria e Alergia Cutnea dos HUC, foram includos 27 doentes com UC associada a tiroidite em eutiroidismo, com mdia de idades de 39,413,1 anos e durao de evoluo clnica de 4,57,8 anos. Vinte doentes foram submetidos a frenao glandular com levotiroxina durante 1 ano, que implicou eficcia clnica traduzida pela diminuio dos scores de sintomas de urticria e tambm diminuio dos nveis de auto-anticorpos, com significado estatstico quando comparado com os 7 doentes exclusivamente tratados com anti-histamnicos99. Outro aspecto no totalmente esclarecido, a influncia das hormonas sexuais femininas na UC. bem reconhecido que a urticria mais prevalente nas mulheres, com um ratio 4:12,7. A elevada prevalncia de auto-imunidade, no sexo feminino e na UC poder

Urticria crnica
explicar este predomnio, no entanto no se pode excluir a influncia de factores hormonais. Tm sido observadas alteraes cclicas na actividade da doena, em relao com nveis hormonais. Ainda que raras, a dermatite autoimune progesterona e a dermatite autoimune aos estrognios so entidades bem identificadas, com sintomatologia cclica coincidente com nveis hormonais, descritas em captulo prprio. Tambm o uso de contraceptivos tem sido reportado como indutor de UC100. Os andrognios secretados pela suprarenal, a diidroepiandrosterona (DHEA) e o seu composto sulfato (DHEA-S), foram recentemente implicados na resposta inflamatria 5. Kasperska-Zajac e col. observaram nveis significativamente baixos de DHEA-S circulante em doentes com UC, quando comparados com controlos saudveis, admitindo que estes nveis reduzidos resultariam de stress crnico101. Estes dados no so conclusivos, mas reflectem alteraes hormonais que podero influenciar o curso da UC.

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4.2. Urticria e neoplasia

A deficincia de Inibidor C1 esterase (C1 INH) adquirida (AAE), clinicamente indistinguvel do angioedema hereditrio (HAE), surge depois da 4 dcada de vida, em doentes sem antecedentes familiares de angioedema, associado a doenas linfoproliferativas (tipos 1) ou associado presena de auto-anticorpos anti-C1-INH (tipo 2), estando tambm descritas formas overlapp95, 102. As doenas linfoproliferativas mais frequentemente associadas ao AAE so o linfoma no-Hodgkin (20%) e a gamapatia monoclonal (35%). Neoplasias no hematolgicas tambm tm sido descritas como associadas a AAE, pelo que recentemente se classifica o angioedema adquirido em: AAE tipo 1 associado a doenas linfoproliferativas ou sindromes paraneoplsicos, e AAE tipo 2 associado a doenas autoimunes incluindo auto-anticorpos anti-C1-INH95. Tambm tm sido reportados casos de AAE associados a uma enorme variedade de doenas, designadamente doenas autoimunes e Sndrome anti-fosfolipdico primrio ou secundrio103. O perfil laboratorial caracteriza-se por nveis baixos de C1 INH, C4 e C1q, sendo que o baixo nvel de C1q diferencia o AAE do HAE. Admite-se que, na presena de patologia neoplsica, imunocomplexos (ac anti-idiotipo ligado imunoglobulina ou ac-anti molculas tumorais) ou a interaco com a superfcie da clula tumoral, possam activar a fraco C1 do complemento, com consumo de C1q e C1 inibidor e consequente consumo de C3 e C4, resultando em angioedema (Figura 10). O tratamento da doena subjacente poder conduzir resoluo do quadro clnico e laboratorial do angioedema adquirido, ainda que por vezes

176 as alteraes laboratoriais possam persistir com evoluo clnica assintomtica. Outro mecanismo fisiopatolgico bem definido a deposio vascular desses imunocomplexos (Figura 10). Estando descritos casos de vasculite urticariana associados a carcinoma nasofarngeo, linfoma de clulas B, carcinoma de clulas renais, adenocarcinoma do clon, mieloma e carcinoma broncognico104-109.

Figura 10 Urticria crnica e neoplasia: imunocomplexos formados por Ac e antignio de clula tumoral activam o complemento e consequentemente o mastcito. Ocorre activao concomitante da via das bradicininas. A deposio de imunocomplexos poder induzir vasculite.

A relao entre UC e doena neoplsica tambm est reportada na literatura, designadamente neoplasias do tubo digestivo, pulmo e do sistema hematolgico. Apesar de um estudo epidemiolgico realizado na Sucia ter concludo que a UC no est estatisticamente associada com a doena maligna110, esta interrelao tem sido suportada pela publicao de casos de UC em que o diagnstico e tratamento da doena neoplsica, particularmente as do sistema hematolgico conduziu remisso da UC1,111,112. Nestes casos, os imunocomplexos podero ser responsveis pela activao do mastcito cutneo induzindo UC, atravs de uma cascata de eventos imunopatolgicos como decorrem no angioedema adquirido.

Urticria crnica
Recomendaes prvias para pesquisar neoplasias na presena de UC, foram recentemente modificadas baseadas na ausncia de casusticas que suportem a associao entre doenas malignas e UC no devendo ser pesquisadas por rotina na ausncia de quadro clnico sugestivo 4,8,22,62. No entanto, a gravidade e prognstico de doena neoplsica subjacente, devem impelir o clnico a pesquisar esta entidade nosolgica uma vez que esto descritos casos que ilustram que o prurido isolado, a urticria e o angioedema esto includos num vasto nmero de dermatoses que constituem os sndromes paraneoplsicos cutneos, sendo bem reconhecido que os sndromes paraneoplsicos podem constituir a forma de apresentao de doenas neoplsicas, precedendo o seu diagnstico113. Perante um doente com UC (ou urticria aguda recorrente), associado ou no a angioedema, a suspeita clnica de uma neoplasia direcciona para a teraputica adequada. Na ausncia de suspeita clnica, o perfil laboratorial caracterizado por consumo de C1q e C4 e aumento dos imunocomplexos circulantes, impe a pesquisa exaustiva de doena neoplsica, particularmente em grupos etrios mais avanados. Alteraes no leucograma, VS aumentada, anemia no explicada, devem direccionar para o estudo de patologia neoplsica ou linfoproliferativa, incluindo marcadores tumorais, imunoelectroforese e doseamento de b2-microglobulina. A anamnese minuciosa e o exame objectivo exaustivo, com particular relevncia na pesquisa de adeno e/ou organomeglias, so imperiosos no critrio dos exames imagiolgicos a seleccionar. Obviamente o tratamento deve ser dirigido teraputica da patologia tumoral de base.

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5. Urticria e Imunodeficincias Primrias

A urticria no est tipicamente presente no quadro de angioedema hereditrio (AEH), no entanto alguns doentes podem manifestar formas ligeiras e de curta durao de urticria102. Smith Jorge e col. descrevem um caso de AEH diagnosticado na infncia ao qual se associou posteriormente, um quadro de urticria de presso retardada, cuja concomitncia ser explicada pela participao das cininas em ambas as entidades nosolgicas114. Altschul e col. apresentaram 6 casos de UC como forma de apresentao de IDVC115. Todos os doentes negavam histria de infeces e o estudo laboratorial documentou dfice de IgG, IgA e IgM, conduzindo ao diagnstico de IDVC. A teraputica substitutiva com imunoglobulinas associou-se a remisso completa da UC em 4 dos 6 doentes. Um caso semelhante foi reportado por Duffy e col.116 .

178 Estes casos pontuais reportados na literatura salientam a importncia de um estudo complementar exaustivo perante um doente com UC, uma vez que a correcta identificao do agente etiolgico fundamental para a instituio precoce e adequada de teraputicas especficas de cada entidade nosolgica, algumas raras e/ou com prognstico reservado, contribuindo tambm para a evoluo favorvel da UC, designadamente a remisso completa.

6. Urticria e doenas raras/formas pouco frequentes

A UC tambm pode ser manifestao de doenas raras22,95,117. A Tabela 7 enumera essas doenas sistmicas que pela sua raridade so descritas em captulo prprio.

Tabela 7 Urticria e doenas raras Carcter heredo-familiar Criopirinopatias Sndrome autoinflamatrio familiar ao frio (FCAS) Sndrome Muckle-Wells (MWS) NOMID, previamente denominado CINCA Outros sndromes auto-inflamatrios Sem carcter heredo-familiar Febre familiar Mediterrnica Sndrome de Hiper-IgD Deficincia de C3b inactivador Sndrome peridico associado ao receptor TNF Sndrome de Blau Sndrome de Schnitzler Sndrome de Gleich Angioedema no episdico associado a eosinofilia Sndrome de Clarkson

Urticria crnica 7. Urticria e distrbios psico-emocionais

O doente com UC frequentemente expressa frustrao decorrente da sua dificuldades em aceitar esta alterao da sua autoimagem, bem como perante a impossibilidade em identificar e/ou excluir um agente causal. Adicionalmente, a gravidade e/ou durao da UC, ampliam o enorme impacto negativo que a UC tem na qualidade de vida. De salientar que a durao da UC, estimada em 3 a 5 anos de durao mdia, sendo que cerca de 20% dos doentes tm sintomas com durao de 10 anos1,2. Tem sido descrito que os doentes com UC reportam a mesma reduo na qualidade de vida que os doentes que aguardam coronarioplastia118. A UC pode deste modo constituir um factor indutor de stress. Mas o stress tambm um factor envolvido na etiopatognese da UC (figura 11). O stress tem sido descrito como um factor de exacerbao da UC, e tal como outras doenas inflamatrias da pele, designadamente a dermatite atpica, psorase, eczema seborreico, lquen plano, a UC sofre deteriorao em resposta ao stress5,119. Perante stress, ocorre distrbio do equilbrio dinmico que envolve processos neuroendcrinos, resultando em exacerbao da doena, o que por si vai induzir mais stress, com activao do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal, e dos sistemas simptico e parassimptico120. Em resposta ao stress, ocorre libertao de neurohormonas (CRH, ACTH, prolactina e glucocorticides) e neuropptidos como a neurotrofina nerve growth factor (NGF).

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Figura 11 O mastcito como clula central no sistema neuro-imune-endcrino cutneo. A activao das vias nervosas centrais e perifricas libertam neurohormonas e neuropptidos que activam e induzem a desgranulao do mastcito. Os mediadores libertados como a triptase e citocinas activam as clulas neuronais perifricas retroactivamente.

180 O NGF um mediador da resposta ao stress, sendo responsvel pela activao de clulas neuronais e favorecendo a interrelao entre clulas neuronais e imunes, designadamente a maturao, sobrevivncia, proliferao e desgranulao dos mastcitos, via o receptor de alta afinidade neurokinina 1 (NKA1R)da SP121-123,. A activao central, alm da libertao de NGF, induz libertao neuronal perifrica de CGRP, SP e NKA, com consequente dilatao arteriolar e extravaso capilar. A SP induz tambm a activao e desgranulao dos mastcitos. A triptase libertada responsvel por um feedback positivo nas terminaes nervosas fomentando a libertao de mais neuromediadores122,124. A interveno do mastcito no se limita a esta participao na inflamao neurognica, mas constitui uma interface mais ampla, interligando a pele e o sistema neuro-imune-endcrino122,123,125. Durante a resposta ao stress, os mastcitos cutneos desempenham um papel central bidirecional no sistema neuro-imune-endcrino5,119. H evidncias recentes, que o sistema neuroendcrino local cutneo, interfere numa importante ligao crebro-pele119. O stress crnico induz inflamao cutnea atravs da modulao deste eixo neuroimune-endcrino, que constituir o equivalente perifrico do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal121. A pele dotada de uma inervao densa e intricada, na qual numerosos neurotransmissores, neuropptidos e neurotrofinas esto presentes localmente, e actuam tanto como alvo, como factor efector de resposta ao stress122. Estes neuromediadores tambm tm origem nas clulas cutneas. Neste contexto, o mastcito a clula central na inflamao neurognica atendendo sua localizao de proximidade com vasos e terminaes nervosas. Nesta interface complexa, ocorre recepo de sinais de activao por mensageiros do stress neuroendcrino (CRH, NGF, SP), gerados sistmica e localmente. Consequentemente ocorre activao dos mastcitos com libertao dos mediadores pr-formados e neoformados. As proteases libertadas activam o proteinase-activated receptor (PAR) (regulado positivamente pela triptase) dos neurnios das fibras C, com consequente activao e libertao de SP119. As citocinas produzidas e libertadas pelas clulas cutneas, durante a inflamao neurognica perifrica, constituem estmulos inflamatrios endgenos que vo modular a resposta do SNC nos seus trs nveis (hipotlamo, hipfise e suprarrenal), pelo que o mastcito detm um papel central nas vias de adaptao ao stress. Num estudo recente, foi encontrada uma associao entre UC e fibromialgia (70% dos 126 doentes com UC apresentam fibromialgia)126 . A hiptese que suporta esta associao, so os dados epidemiolgicos que demonstram a comorbilidade entre fibromialgia e doenas inflamatrias cutneas, como a psorase e o LES, e tambm a UC. Haver uma via fisiopatolgica comum, que ser a inflamao neurognica. A fibromialgia uma sndrome

Urticria crnica
caracterizada por dor generalizada crnica associada a distrbios do sono, cefaleias, clon irritvel e alteraes do humor. Recentemente foi proposto que a fibromialgia representa uma sndrome dolorosa neuroptica, em que a dor representa uma disfuno do sistema nervoso, designadamente das vias anti-nociceptivas descendentes cujas bipsias revelaram achados sugestivos de inflamao neurognica127. Baseado no exposto, admite-se que as doenas inflamatrias da pele, como a UC, envolvam disfunes deste sistema neuroimune-endcrino de interaco crebro-pele. Neste contexto fcil inferir que, clinicamente, sejam exacerbadas pelo stress e se encontrem associadas a distrbios psico-emocionais. Foram observados elevadas taxas de depresso e reduo nos scores de vitalidade e sade mental, em doentes com UC quando comparados com controlos128. A UC foi tambm associada a reduo severa da qualidade de vida, correlacionado com depresso e ansiedade129. Dados recentes sugerem que morbilidade do foro psiquitrico est associada a UC, sendo um problema frequente em doentes com UC128-130. Estima-se que 50% dos doentes com UC apresentem pelo menos um distrbio psiquitrico, e alguns autores observaram uma maior prevalncia destes distrbios (depresso, ansiedade, distrbio obsessivo-compulsivo, alteraes da personalidade) em doentes com UC quando comparado com grupo controlo129-130. Ainda que a maioria dos doentes com UC demonstre ansiedade ou depresso, tambm a alexitimia est associada a UC, sendo actualmente reconhecido que doentes com este distrbio apresentam alteraes na actividade simptica com repercusses no sistema neuro-imune-endcrino131. A avaliao psicolgica/psiquitrica dever ser includa na abordagem diagnstica e teraputica do doente com UC, para estabelecimento de estratgias teraputicas pretendendo melhores performances de eficcia.

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8. Vasculite urticariana
Estima-se uma prevalncia de 1 a 10%3,9, tendo sido diagnosticada em 70 de 367 (19%) doentes consecutivos observados na Consulta de Urticria e Alergia Cutnea dos HUC132. Clinicamente indistinguvel da UC a vasculite urticariana uma entidade nosolgica independente que se define pela conjugao de critrios clnicos, laboratoriais e histopatolgicos133. A apresentao clnica em tudo semelhante s formas crnicas recorrentes (eritema, ppula e prurido, com prova de digito-presso positiva, sem leso residual e durao inferior a 24h, embora com recrudescncia), embora se documentem scores clnicos de maior gravidade e resposta insuficiente aos anti-histamnicos H1,

182 mesmo em regimes de associao. A existncia de centro claro menos frequente e a rea de ppula apresenta, frequentemente, uma tonalidade pseudoviolcea133. Analiticamente, o estudo complementar negativo. A avaliao geral incluindo leucograma, ionograma, funo renal, enzimologia heptica, bilirrubinas, VSG e proteinograma so normais. A excluso de outras causas de urticria e de compromisso sistmico associado fundamental: as determinaes de imunoglobulinas sricas, fraces de complemento (incluindo C3, C4, C1q, C1-INH e CH50), PCR e serologias virusais, marcadores reumatismais, doseamentos hormonais da tiride e anticorpos antitiroideus, anticorpos antinucleares encontram-se dentro dos parmetros da normalidade. O estudo alergolgico alargado, incluindo aeroalergnios e alergnios alimentares negativo. A maior gravidade das leses e a insuficincia da resposta aos anti-histamnicos, associada a estudo analtico normal, impe a suspeita clnica de vasculite. O estudo histolgico revela vasculite leucocitoclstica, normocomplementmica linfocitria (Tabela 8)133. A observao em tcnica de hematoxilina/eosina permite a confirmao da agresso vascular (Figura 12). A imagem tpica resulta da presena na derme superior de um infiltrado perivenular denso e/ou intenso de linfcitos e mononucleares, hemorragia perivascular focal com extravasamento de eritrcitos, edema e vacuolizao endotelial e graus variveis de necrose da parede. A presena de linfcitos intramurais frequente, mas a deposio de fibrina nas reas justavasculares no condio exigvel ao diagnstico. Tal como na urticria crnica recorrente, observa-se um nmero aumentado de mastcitos, exibindo diferentes graus de heterogeneidade em coloraes com azul de toluidina.

Figura 12 Histologia de pele com colorao hematoxicilina-eosina (x200). Vasculite urticariana linfocitria normocomplementmica.

Urticria crnica
Tabela 8 Critrios histolgicos da vasculite urticariana linfocitria normocomplementmica Infiltrado perivenular desno e intenso de linfcitos e mononucleares Localizao preferencial derme superficial Edema e vacuolizao endotelial Hemorragia perivascular focal Agresso endotelial varivel

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O estudo complementar de diagnstico abrangente como referido acima, importante porque a vasculites, podem ser manifestao de doena sistmica subjacente, designadamente conectivopatias (LES, Sindrome de Sjogren), infeces (hepatite B ou C), doena inflamatria intestinal, crioglobulinmia ou linfoma3,9,15,134,135. Nestes casos podem estar presentes sintomas sugestivos de doena sistmica, designadamente artralgias, dor abdominal, entre outros. O estudo laboratorial revela hipocomplementmia (reduo de C1q, CH50, C2 e C4) e presena de imunocomplexos circulantes3. O diagnstico de vasculite urticariana dever restringir-se, exclusivamente, a doentes que cumpram todos os critrios clnicos de urticria crnica recorrente, em que no existam factores desencadeantes reconhecidos e que exibam caractersticas particulares no estudo histopatolgico. A presentao clnica revela maior gravidade das leses e menor resposta aos anti-histamnicos. Num estudo realizado no Servio de Imunoalergologia dos HUC, foram includos 51 doentes com vasculite urticariana, linfocitria e normocomplementmica. Foi comparada a resposta clnica e histolgica sulfassalazina, metilprednisolona, cetirizina e dapsona136 . Nos 15 doentes sob sulfassalazina durante 16 semanas, na dose de 1500mg/dia repartidas em 3 tomas, foi observada a remisso dos sintomas em 14. A teraputica foi bem tolerada, segura e permitiu uma regresso histolgica. No final do perodo teraputico, verificou-se, ainda, uma efectiva modulao da populao celular da derme, a qual reverteu para um perfil normal, idntico ao observado em pele de indivduos saudveis. De facto, a sulfassalazina permitiu nestes doentes uma reverso para histologias normais, nomeadamente ausncia de agresso vascular e reduo drstica do infiltrado celular (Figura 13). A sulfassalazina a teraputica de eleio no tratamento da vasculite urticariana normocomplementmica linfocitria. A teraputica com sulfassalazina dever ser iniciada sob antihistamnicos, particularmente, nos primeiros dias quando frequente uma exacerbao das leses132,136 .

184 Em suma, o diagnstico da vasculite urticariana, linfocitria normocomplementmica , basicamente, um diagnstico histolgico sustentado nos critrios clnicos de urticria crnica. Por definio, no se trata de uma forma de UC, mas clinicamente indistinguvel, habitualmente mais grave e cujo tratamento de eleio a sulfassalazina. O correcto diagnstico e tratamento imperioso no controlo clnico destes doentes.

Figura 13 Aspectos histolgicos antes (A) e aps (B) teraputica com sulfassalazina. Imunohistoqumica, em fragmento de bipsia com tcnica de avidina-biotina-HRP, com anticorpos monoclonais (Dako ), x200. 1.A e 1.B marcao anti-CD3. 2.A e 2.B marcao anti-CD45RO. 3.A e 3.B marcao anti-CD20. 4.A e 4.B marcao anti-CD15.

Urticria crnica 9. Comentrios finais

Como descrito, os diversos estudos referidos na literatura apresentam dados dispersos sobre a etiologia da UC. consensual que a auto-imunidade constitui a causa mais prevalente de UC, e que os alimentos e os frmacos raramente so causa de UC. Relativamente a infeces por Hp os dados publicados na literatura so contraditrios, persistindo estudos em curso com o objectivo de esclarecer a relevncia etiopatognica desta bactria na UC, a qual poder contribuir de forma indirecta atravs de induo de auto-imunidade. Quanto a outras infeces, classicamente reportado o seu papel, esto descritos casos em que a relao causal definitiva no encontrada. A correlao temporal entre a infeco e a UC e a resoluo da UC com a erradicao infecciosa suportam esta associao de causalidade. Tambm a malignidade, classicamente indicada como causa de UC, carece de casusticas que suportem a sua relevncia na UC, pelo que documentos de consenso recentes excluem a avaliao complementar diagnstica destas patologias, na ausncia de suspeita clnica, correndo o risco grave, na nossa opinio, de descurar o diagnstico precoce de neoplasias ultrapassando a oportunidade de tentar uma evoluo favorvel de doenas de prognstico reservado, frequentemente manifestadas como sndrome paraneoplsico. Baseado nos consensos mais recentes4, estar indicado pesquisar auto-imunidade e doena da tiride. Inmeros casos de UC com causa identificvel e tratvel ficaro deste modo classificados como UC recorrente (idioptica). A abordagem diagnstica deve ser abrangente, pois factores como o impacto na qualidade de vida, os custos directos e indirectos do tratamento da UC, a eficcia e segurana de teraputicas exclusivamente sintomticas, decorrentes desse diagnstico definitivo no devero resignar o clnico a excluir apenas as causas mais provveis da UC. De salientar que, mesmo na ausncia de sintomatologia associada sugestiva, a UC em muitos casos precede a conectivopatia, a doena linfoproliferativa, o distrbio endcrino, ou associa-se a infeco por vezes oculta. Um exame objectivo minucioso fundamental, com particular ateno inspeco da cavidade orofarngea (hipertrofia amigdalina com criptas, cries dentrias, candidase oral), inspeco do tegumento incluindo intertrigos e unhas, palpao de gnglios perifricos ou organomeglias. O estudo complementar de diagnstico deve ser abrangente a todos estes agentes etiolgicos eventuais. A identificao do agente causal deve ser analisada minuciosamente, conciliando os dados epidemiolgicos e os dados clnicos e laboratoriais em cada doente, o que acarreta uma abordagem teraputica mais adequada e completa, facilitando uma evoluo mais favorvel da UC.

185

186 A casustica hospitalar exemplifica esta metodologia diagnstica e teraputica, justificando a menor prevalncia de UC recorrente (21/109 (19,2%), comparativamente a outras sries. A identificao do(s) factor(es), em cada doente, pois imprescindvel, atendendo a que o correcto e adequado tratamento da UC, como referido, deve incidir em intervenes teraputicas direccionadas para a causa subjacente. S desta forma se consegue alcanar o controlo da UC, tanto na vertente do seu impacto na qualidade de vida, como na estratgica teraputica (minimizar os efeitos adversos e eliminar o recurso desnecessrio a corticoterapia ou imunosupresso).

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captulo 6

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Urticria fsica

Mrio Morais Almeida

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Urticria fsica
Mrio Morais Almeida

1.Introduo
As urticrias fsicas, grupo heterogneo de urticrias crnicas, so desencadeadas, em indivduos susceptveis, pela exposio a estmulos ambientais que actuam directamente na pele: trmicos, como o frio ou o calor, a radiao solar e mecnicos, como a frico, a presso ou a vibrao. Pelas suas particularidades, devem ser bem caracterizadas, distinguindo-as quer das formas espontneas, quer de outras urticrias indutveis, como o caso da urticria colinrgica ou da urticria aquagnica, no passado classificadas dentro deste mesmo grupo1. A prevalncia exacta das urticrias fsicas desconhecida, constituindo no entanto 10 a 30% de todas as formas de urticria crnica. Em 1969, Champion et al. 2, efectuaram uma reviso de 559 casos de urticria crnica encontrando uma frequncia de 17% nesta amostra; percentagens superiores, de 20 a 30% , foram mais recentemente referidas por Orfan et al. e por Humphreys e Hunter3,4. A classificao das urticrias fsicas est representada na Tabela 1. O dermatografismo sintomtico a forma mais frequente; a urticria ao frio e a urticria de presso retardada representaro, respectivamente, at 5 e 2% de todas as urticrias crnicas. As formas mais raras, com uma incidncia estimada inferior a 1% , correspondem s urticrias solar, vibratria e ao calor. A coexistncia ou o aparecimento sequencial de mais que um tipo de urticria fsica no mesmo indivduo frequente. As urticrias fsicas podem tambm associar-se com outros tipos de urticria crnica, espontnea e/ou indutvel. Foi demonstrado por Poon et al. 5, que a associao de urticria fsica com outras formas de urticria crnica, interfere muito significativamente com a qualidade de vida destes doentes, tendo como referncia a j comprometida qualidade de vida dos doentes com urticria crnica espontnea. Implicaes em termos de actividade profissional, escolar e recreativa, so igualmente muito perturbadoras 5.

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Tabela 1 Classificao das urticrias fsicas: sub-grupos e desencadeantes
Urticrias Fsicas: Subgrupo Dermatografismo sintomtico Urticria de contacto ao frio Urticria de presso retardada Urticrias de contacto ao calor Urticria solar Urticria vibratria / Angioedema Factor Desencadeante Presso mecnica. Contacto com gua, ar, slido frio. Presso vertical sustentada. Contacto com gua, ar, slido quente. Radiao electromagntica solar: ultravioleta A, B e /ou luz visvel. Vibrao.

Apresentam algumas caractersticas particulares, comuns entre si: so clinicamente quantificveis (estmulos mensurveis) e reprodutveis, com testes de provocao bem definidos (induo com o estmulo fsico desencadeante), facilitando o seu diagnstico e permitindo a monitorizao da teraputica. Tm habitualmente resoluo espontnea em meses a anos (mdia aproximada de 5 anos), excepto nas formas familiares; afectam maioritariamente adultos jovens, sendo menos frequentes em idade peditrica; so habitualmente de etiopatogenia desconhecida6 . O estmulo fsico levar activao e desgranulao dos mastcitos, implicando a libertao de mediadores vasoactivos (tais como histamina, PGD2 e PAF). O mecanismo inicial permanece por esclarecer, sugerindo-se quer uma actuao directa, por mecanismo desconhecido, quer por mediao imunolgica (IgE, IgM ou IgG), tendo sido identificados factores plasmticos que podem transferir passivamente a sensibilidade a indivduos normais em algumas formas de urticria fsica6 . As urticrias fsicas so suspeitadas e identificadas, fundamentalmente, pela histria clnica. Com raras excepes, as leses de urticria e/ou angioedema desenvolvem-se nas reas da pele expostas, poucos minutos aps a aplicao do estmulo fsico, ainda que possam ocorrer de forma generalizada a toda a rea corporal ou com manifestaes sistmicas associadas; por regra remitem espontaneamente, em poucas horas, embora formas mais duradouras possam ocorrer. As formas retardadas (adquiridas ou familiares) frequentemente constituem problemas de diagnstico, uma vez que no existe uma associao causal imediata entre a aplicao do estmulo e a ocorrncia da clnica6,7. Sintomas extra-cutneos podem ocorrer em algumas destas urticrias (ao frio, de presso retardada e solar), condicionando ocasionalmente formas clnicas graves, potencialmente fatais, realando a importncia de um correcto diagnstico destas entidades, embora a maioria das apresentaes clnicas sejam ligeiras a moderadas7.

Urticria fsica
Sistematizando, o diagnstico baseia-se na histria clnica, com identificao do agente fsico desencadeante, comprovando-se pela positividade dos testes de provocao, conforme resumido na Tabela 2, os quais devem ser sempre realizados1,7. No entanto, pela possibilidade da ocorrncia de reaces sistmicas graves no curso dos testes de provocao, estas provas devem ser feitas apenas quando se renem adequadas condies de qualificao profissional e tcnicas, nomeadamente com acesso a recursos de reanimao7. Como referido, atendendo a que podem existir vrias formas de urticria no mesmo indivduo, devero ser efectuados todos os testes que possam ser relevantes para a situao clnica em estudo. Na avaliao efectuada, elegendo como preferenciais as zonas da pele que no estiveram afectadas recentemente, devem ser sempre indicados os estmulos utilizados, detalhadamente caracterizados (dimenso, temperatura, condies do ambiente, entre outros), o tempo e/ou intensidade de aplicao, o incio e a durao das leses, o tamanho real das ppulas e dos eritemas obtidos, sempre que possvel transcritos para um suporte permanente (mais frequentemente para adesivo e/ou suporte digital) e, finalmente, o registo de outros sinais ou sintomas concomitantes, locais ou sistmicos, tal como referncia a eventuais condies teraputicas sob as quais o indivduo estava sujeito quando o teste foi efectuado7. Medicao que interfira com os testes dever ser interrompida, como o caso dos anti-histamnicos; no entanto, no seguimento regular destas condies, poder justificar-se a realizao dos testes com a medicao em curso para avaliar da sua eficcia1,6,7. O aparecimento das leses, ppulas e/ou angioedema, geralmente rpido, com excepo da urticria retardada de presso, na qual o angioedema, profundo, caracteristicamente sem ppulas, pode surgir at 12 horas aps o estmulo. A possibilidade da ocorrncia de manifestaes sistmicas deve ser sempre considerada6,7. Obedecendo a estas orientaes, ser possvel graduar as reaces obtidas, nomeadamente avaliando o limiar de estimulao, individual para cada caso, permitindo a sua correlao com a gravidade clnica, bem como possibilitando estudar, quer a histria natural, quer o efeito da interveno teraputica7. Em alguns casos, apesar da suspeita clnica e da optimizao de procedimentos, os testes so negativos, podendo ser repetida a aplicao de estmulos em tegumento previamente afectado por leses. Mesmo assim, numa percentagem reduzida, as leses de urticria fsica podem no ser reproduzidas7.

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Tabela 2 Testes de diagnstico das urticrias fsicas (adaptado de Mageri M, et al7). Urticria
Dermatografismo sintomtico

Teste Diagnstico
Teste de riscar da pele, no dorso ou na face anterior do antebrao, com esptula ou estilete de ponta romba; idealmente com uma presso de 36 g/mm2, possvel de obter com dispositivo de preciso dermografmetro. Leitura aps 10 minutos.

Urticria ao frio

Teste do cubo de gelo, na face anterior do antebrao ou no abdmen (aplicao de um cubo de gelo, 0 a 4C, no antebrao, por um perodo de tempo de 5 minutos). Leitura aps 10 minutos. Teste de imerso em gua fria (imerso da mo em gua fria, 5 a 10C, at 10 minutos). Teste de riscar em ambiente frio (para diagnstico de dermatografismo dependente do frio).

Urticria ao calor

Calor local, aplicao de fonte de calor/cilindro com gua quente, 45C, na pele da face anterior do antebrao, durante 5 minutos). Leitura aps 10 minutos.

Urticria retardada de presso

Suspenso local de pesos, usando peso de 7Kg, ou superior, com ala de 3cm aplicada no ombro durante 15 minutos; em alternativa, cilindros com 1,5cm de dimetro e 2,5Kg ou com 6,5cm de dimetro e 5Kg, aplicados no ombro, na coxa, no dorso ou na face anterior do antebrao, durante 15 minutos. Em alternativa, aplicao do dermografmetro a 100 g/mm2, numa das regies referidas, durante 70 segundos. Leitura cerca de 6 horas aps o teste.

Urticria vibratria

Vibrao local, aplicao de estmulo vibratrio, por vortex ou diapaso, na face anterior do antebrao, durante 10 minutos a 1000 rpm (rotaes por minuto). Leitura aps 10 minutos.

Urticria solar

Exposio a luz de pequenas reas da pele, com 1cm2, no dorso ou ndega, a vrios comprimentos de onda UVA 6 J/cm= e UVB mJ/cm2 e luz visvel, durante 10 minutos. Leitura aps 10 minutos.

Nota: se com o teste for obtida uma resposta positiva (ppula, com ou sem prurido/angioedema), recomenda-se actualmente a pesquisa do limiar ou valor limite desencadeante do estmulo, importante para avaliar a actividade da doena e a resposta ao tratamento.

Urticria fsica 2. Urticria induzida por estmulos mecnicos 2.1. Dermatografismo sintomtico
Dermatografismo, que poder afectar globalmente 2 a 5% da populao, significa escrever na pele, podendo ser o estmulo um trauma mnimo como riscar, esfregar, coar ou pressionar a pele, obtendo-se a leso tpica de ppula e eritema. Martorell e Sanz, em Espanha, encontraram uma prevalncia de dermatografismo de 24% , em 238 crianas com idades compreendidas entre os 2 e os 14 anos, mas apenas cerca de 40% das crianas com teste positivo evidenciavam sintomas aps a estimulao8. O dermatografismo sintomtico (sinnimos: urticria factitia ou urticria dermogrfica), com resposta imediata ao estimulo (de 1 at aos 5 minutos), com a durao de 10 a 15 minutos, poupa, habitualmente, a superfcie palmar e plantar, a regio genital e o couro cabeludo, constitui a forma mais prevalente de urticria fsica, devendo ser diferenciado do dermografismo simples, no qual ocorre a formao de ppula mas sem prurido, no requerendo tratamento7. O dermatografismo ou dermografismo pode ento ser simples (assintomtico, no pruriginoso, persistindo por meses a anos e no necessitando de teraputica) ou pode ser sintomtico, apesar de tudo menos frequente, caracteristicamente sem angioedema, sendo por vezes secundrio: iatrognico (penicilina, famotidina, cido acetilsaliclico, codena), infeccioso (parasitas ou fungos), relacionado com a mastocitose sistmica (urticria pigmentosa) ou, finalmente, por picada de insecto, sendo estas formas mais frequentes em adultos jovens. Podem ainda existir formas retardadas e intermdias, surgindo 1 a 8 horas aps aplicao do estmulo, com resoluo em 4 a 48 horas, podendo constituir um subtipo da urticria retardada de presso e sendo por vezes precedidas de leses imediatas1,6,7. Um atributo que permite diferenciar as formas simples das formas sintomticas, consiste na determinao dos limiares de excitabilidade, relacionados com a presso, significativamente inferiores para os casos com clnica necessitando de interveno teraputica. Este tipo de urticria fsica pode associar-se quer urticria crnica espontnea, quer urticria colinrgica e urticria ao frio. Para alm das leses caractersticas, tm sido descritas formas variantes a nvel da morfologia, nomeadamente o dermatografismo colinrgico, o dermatografismo vermelho, o dermatografismo folicular e o dermatografismo branco, tpico dos doentes atpicos, neste caso tambm sem qualquer relao com o dermografismo sintomtico.

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202 Excepcionalmente tm sido descritas formas de dermatografismo dependente do frio e associado a outras urticrias fsicas. Foi referido um caso familiar 6 . Em alguns doentes tem sido proposta uma patognese imunolgica (presumivelmente mediada por IgE), baseada no facto de em doentes sintomticos ser possvel transferir passivamente a sensibilidade a indivduos saudveis. Aps a realizao do teste de diagnstico foram j documentados aumentos da concentrao de histamina srica6 . O diagnstico baseia-se na realizao do scratch teste (na prtica clnica consistindo no riscar perpendicular da pele com uma esptula ou estilete de ponta romba), exercendo uma presso varivel de 20 a 160 g/mm2, idealmente de 36 g/mm2, aplicada com dispositivo de preciso (dermografmetro, disponvel comercialmente: HTZ Limited, Vulcan Way, Reino Unido), o qual consiste numa ponta fixada a uma mola, cuja presso pode ser calibrada. No caso de se utilizar o dermografmetro, recomenda-se a estimulao em 3 linhas paralelas com cerca de 10cm de comprimento, com presso de 20, 36 e 60 g/mm2, na face anterior do antebrao ou no 1/3 superior do dorso1,7. A positividade do teste, lida aos 10 minutos, traduz-se no aparecimento de ppula pruriginosa, aps aplicao de um estmulo de 36 g/mm2 ou inferior. A gravidade das reaces positivas deve ser avaliada quer pela presso exercida, quer pela largura da ppula obtida, Figura 1. O tempo de avaliao, ou de leitura, ser aos 10 minutos para as formas imediatas, 30 minutos a 2 horas para as formas intermdias e 4 a 6 horas para as apresentaes retardadas.

Figura 1 Dermatografismo aos 10 minutos aps scratch com esptula de madeira.

Urticria fsica
A teraputica assenta na utilizao de anti-histamnicos no sedativos com aco nos receptores H1, sendo por vezes associado o quetotifeno ou os bloqueadores dos receptores H2, estes ltimos com resultados que levam a questionar a sua indicao. O controlo do prurido consegue-se habitualmente, sendo a melhoria do edema apenas parcial. Aguardam-se estudos controlados que avaliem o efeito do aumento sequencial da dose dos antihistamnicos no sedativos, com doses quadruplas como o proposto na urticria crnica recorrente ou na urticria de contacto ao frio6,9. A utilizao do dermografmetro, permitindo avaliaes quantitativas, deve ser tambm recomendada na monitorizao da resposta ao tratamento7.

203

2.2. Urticria de presso retardada

A urticria de presso retardada, descrita pela primeira vez por Urbach (1949), poder ser responsvel por 1 a 2% de todas as urticrias fsicas, embora se considere que possa estar bastante sub-diagnosticada, devendo por isso ser sistematicamente inquirida a sua sintomatologia e consequentemente pesquisada, nos doentes com urticria crnica espontnea7,10. Caracteriza-se pelo aparecimento de urticria e de angioedema doloroso, habitualmente algumas horas aps aplicao mantida de presso mecnica localizada, podendo interferir muito com as actividades quotidianas dos indivduos afectados, frequentemente adultos jovens, sendo considerada a forma de urticria fsica mais incapacitante6,7,9. Constitui uma excepo dentro do grupo das urticrias fsicas, pela maior profundidade de envolvimento cutneo (derme profunda e tecido celular sub-cutneo), pelo aparecimento tardio aps o estmulo e pela caracterstica deficiente resposta teraputica antihistamnica. Co-existe frequentemente com formas de urticria crnica espontnea. Foi descrita uma forma de urticria de presso imediata, relacionada com sindromes hipereosinoflicos, distinguindo-se pela boa resposta teraputica com anti-histamnicos. No referente patognese, esta permanece no esclarecida parecendo no entanto existir uma interveno predominante de outro tipo de mediadores para alm da histamina, nomeadamente leucotrienos e cininas, passando ainda pela interveno de citocinas pr-inflamatrias (IL-6), tal como se verifica o aumento da expresso de E-selectina, de VCAM e de TNF-a, que podero ser conjuntamente responsveis, quer pelas queixas dolorosas ou em queimadura, quer pela fraca resposta teraputica antihistamnica, realando a eficcia dos frmacos anti-inflamatrios e do montelucaste6,10,11.

204 Mecanismos no imunolgicos podero estar igualmente envolvidos na estimulao dos mastcitos. A frequente identificao de auto-anticorpos, permite considerar que mecanismos de auto-imunidade possam ser responsveis por uma percentagem indeterminada destes quadros clnicos6 . Foram descritos casos espordicos que relacionam a urticria de presso retardada com alergia alimentar, no mediada por IgE, tal como uma percentagem significativa destes doentes no toleram cido acetilsaliclico/anti-inflamatrios no esterides6,7. Os aspectos clnicos esto reportados na Tabela 3.

Tabela 3 Caractersticas clnicas do doente com urticria de presso retardada

idade mdia: 33 anos (5 a 63 anos), com predomnio no sexo masculino; leso: urticria e edema difuso, doloroso; incio: resposta retardada, entre 6 a 8 horas (variando de 30 minutos a 24 horas); localizao habitual: mos, ps (andar), tronco e ndegas (sentar); reaces sistmicas: frequentes - febre, artralgias em at 50% dos casos; durao: mdia 36 horas (varivel de 14 a 86 horas); resoluo: 3 a 9 anos (mximo 40 anos).

Como referido, o diagnstico efectua-se atravs da suspenso local de pesos, calibrados, em trs ou mais zonas do corpo, habitualmente no ombro, ou nas regies mdias da coxa ou do antebrao, durante 10 minutos, efectuando-se a monitorizao s 6 horas, mas idealmente dever esta ser feita de um modo mais regular, aos 30 minutos, 3, 6 e 24, por vezes at s 48 horas, necessitando de ser obtida a colaborao do paciente1,7. Em alternativa pode-se recorrer aplicao de dermografmetro calibrado, ajustado a uma presso de 100 g/mm2, durante 70 segundos, exercendo presso perpendicular pele7. A resposta positiva caracteriza-se pelo aparecimento de ppula, eritematosa, dolorosa ou com sensao de queimadura, que pode, nas formas graves, ultrapassar a rea de estimulao, Figuras 2 e 3. Tal como nas outras urticrias, a ppula obtida deve ser marcada e transferida para um suporte permanente, atravs de adesivo, para comparaes futuras e avaliao da eficcia da teraputica. No curso da realizao do teste diagnstico podem ocorrer respostas rpidas (at 3 horas aps a aplicao do estimulo), o que poder traduzir a existncia de urticria crnica espontnea ou de dermatografismo sintomtico (fenmeno de Kobner).

Urticria fsica

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Figura 2 Urticria de presso na rea de flexura.

Figura 3 Urticria de presso. Teste positivo aps colocao de um peso de 2.5Kg sobre uma superfcie corporal de 1cm2 durante 15 minutos.

206 O tratamento baseia-se fundamentalmente na utilizao de corticoterapia sistmica, por vezes de longa durao, com doses de 10 a 30mg de prednisolona ou de metil-prednisolona, em dias alternados, podendo ser ponderado o uso de ciclosporina, quando forem necessrios cursos muito prolongados de corticides sistmicos, obviando-se a ocorrncia dos efeitos adversos da corticoterapia9. A aplicao tpica de corticides de alta potncia em reas localizadas, podero ser eficazes, nomeadamente por diminurem localmente o nmero de mastcitos6 . bem conhecida que a eficcia dos anti-histamnicos, nas doses convencionais, no significativa, para alm do controlo das queixas mais superficiais, sendo frequentemente necessria a sua utilizao devido aos quadros de urticria crnica espontnea associados9. A duplicao ou mesmo a quadruplicao da dose dos anti-histamnicos no sedativos, podem melhorar a resposta ao tratamento, embora esta possa ser muito varivel, no existindo ainda estudos controlados9. Para alm do relato de casos, existe um estudo, controlado com placebo, que documenta o efeito aditivo do montelucaste quando associado aos anti-histamnicos no sedativos, pelo que estes frmacos devem ser considerados e testados precocemente na abordagem destes doentes12. O edema das camadas mais profundas da pele poder melhorar com a utilizao de anti-inflamatrios no esterides, os quais podero, no entanto, agravar as queixas de uma urticria crnica espontnea co-existente. conhecido o efeito teraputico, anti-inflamatrio, da sulfasalazina (ateno: deve ser feito o doseamento prvio da glicose-6-fosfato desidrogenase), na dose inicial de 500mg/dia, com aumentos semanais de 500mg at atingir doses de 2 a 4g/dia, sendo no entanto a resposta igualmente varivel13. O uso da dapsona, associando-se a efeitos secundrios significativos, no habitualmente recomendado9. Num pequeno estudo, no controlado, documentou-se o efeito da administrao de imunoblobulinas IV em alta dose em menos de 50% dos casos14. Foi recentemente publicado um caso clnico em que o controlo foi obtido atravs da administrao de omalizumab15.

Urticria fsica 2.3. Urticria vibratria

A primeira descrio de urticria vibratria foi efectuada por Patterson em 1972 angioedema vibratrio hereditrio sendo uma forma familiar, autossmica dominante, que se manifestava em 4 membros de uma famlia16 . Posteriormente foram descritos casos no familiares, adquiridos, idiopticos ou ocupacionais (pedreiro e outros profissionais manipulando ferramentas como martelos pneumticos, carpinteiros, maquinistas, secretrias...), ou relacionadas com actividades ldicas (motociclismo, equitao,...), bem como secundrios a infeces fngicas6 . Pode associar-se urticria colinrgica. Na Tabela 4 apresentam-se as caractersticas clnicas mais relevantes desta forma de urticria fsica.
Tabela 4 Caractersticas clnicas da urticria vibratria

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incio: 1 a 5 minutos; leso: prurido eritema edema local, mximo s 4 a 6 horas; sintomas proporcionais itensidade do estmulo e superfcie corporal envolvida; reaces sistmicas: possveis, de acordo com a intensidade do estmulo: eritema da face ou generalizado, cefaleias; durao: 30 minutos a 24 horas, ou mais.

O diagnstico faz-se pela aplicao de estmulo vibratrio, no antebrao, durante 10 minutos atravs de um vortex (a funcionar entre 780 e 1380 rpm)7, constituindo este um aparelho calibrado, Figura 4, ou, em alternativa, com recurso a um diapaso, mantendo-se vigilncia durante pelo menos 6 horas. Tipicamente verifica-se um aumento do permetro do membro superior no local da estimulao, cuja medio deve ser efectuado antes e aps estimulao em 3 pontos no pulso, na regio mdia do antebrao e no cotovelo1,7. A resposta caracterizada por edema com prurido perifrico no local de aplicao do estmulo, permite a diferenciao com o dermatografismo retardado e com a urticria de presso retardada. A teraputica passa pela evico de estmulos vibratrios9. Nas formas ocupacionais, em que seja difcil a evico, preconiza-se a utilizao de anti-histamnicos no sedativos, embora habitualmente de resposta pouco expressiva, tendo sido tambm descrita a induo de tolerncia com estmulo vibratrio em apenas um caso clnico.

208

Figura 4 Urticria/Angioedema vibratrio. Teste positivo aos 60 segundos aps vibrao com vortex.

3. Urticria induzida por estmulos trmicos 3.1. Urticria de contacto ao calor

So formas de urticria fsica, localizadas ou generalizadas, de extrema raridade, estando menos de 20 casos descritos na literatura 6,17. A clnica caracterstica, imediata, assenta no aparecimento de leses de urticria, localizadas, cerca de 5 minutos aps a aplicao do estmulo quente, tendo uma durao mdia de cerca de 1 hora. Mais recentemente foi descrito um caso de urticria generalizada ao calor, em doente submetido a hemodilise18. Existe uma forma familiar, retardada, com aparecimento das leses 6 a 18 horas aps o contacto com o estmulo quente e com uma durao de 12 a 24 horas. Pode associar-se com a urticria ao frio e com a urticria colinrgica. O diagnstico suportado pela aplicao de cilindro com gua quente (cerca de 45C), durante 5 minutos, sendo tambm possvel realizar a provocao com a imerso em gua quente ou com o TempTest ; em caso de positividade, as ppulas obtidas estaro geralmente associadas a prurido e/ou sensao de queimadura1,7. Este tipo de urticria dever ser distinguido da urticria colinrgica e da urticria solar. A teraputica farmacolgica habitualmente ineficaz, pelo que a evico dos estmulos desencadeantes ser a abordagem recomendvel. Foi recentemente publicado um caso clnico de urticria ao calor, refractrio ao tratamento convencional com anti-histamnicos, controlado atravs da administrao de omalizumab19.

Urticria fsica 3.2. Urticria de contacto ao frio

A urticria ao frio, descrita pela primeira vez por Bourdon em 1866, caracterizada pelo desenvolvimento de urticria e/ou angioedema aps exposio ao frio (actividades aquticas, ar frio, chuva, neve, ingesto de bebidas ou alimentos frios ou contacto com objectos frios), representando 3 a 5% de todas as urticrias fsicas, tendo no entanto uma extrema gravidade potencial, bem como com um elevado nmero de sub-tipos20. De patognese desconhecida, tal como os outros tipos de urticria e angioedema de causa fsica, resulta da desgranulao dos mastcitos, com libertao de factores quimiotcticos para neutrfilos e eosinfilos e, de mediadores vasoactivos, tais como histamina, PGD2, PAF e TNF-a; no entanto, o mecanismo pelo qual o estmulo frio estimula a desgranulao mastocitria no est esclarecido. A identificao de factores plasmticos que podem transferir passivamente a sensibilidade ao frio a indivduos normais, sugere um mecanismo mediado imunologicamente, por IgE, IgM, IgG ou IgG e IgM, segundo os diferentes autores1,6,7,21-24. Estes mecanismos so comuns urticria primria e secundria, levantando a hiptese da existncia de um mecanismo imunopatolgico comum, possivelmente auto-imune, com induo multifactorial6 . A urticria ao frio pode ser adquirida ou familiar sendo esta ltima muito rara e caracterizada por uma transmisso hereditria autossmica dominante. A urticria ao frio adquirida pode ser classificada em relao resposta ao teste de estimulao com frio: se o teste for positivo, em primria (idioptica, mais frequente) ou secundria, segundo a sua etiologia; se a resposta for atpica (em local distante aplicao do estmulo) ou negativa, com clnica sugestiva, em urticria adquirida atpica. A classificao das sindromes de urticria ao frio est esquematizada na Tabela 5. A urticria adquirida primria ou idioptica a forma mais frequente; Neittaanmki encontrou uma frequncia de 96% de urticria adquirida primria em 220 doentes estudados com urticria ao frio24. A urticria ao frio familiar, uma situao muito rara, tendo dois tipos de apresentao: a imediata (sndrome auto-inflamatrio ao frio familiar), em que as leses maculo-papulares so referidas com sensao de queimadura, frequentemente associada a queixas sistmicas, como febre, cefaleias, artralgias e mialgias, durando 4 a 6 horas e evidenciando-se um predomnio de clulas polimorfonucleares nas bipsias; a retardada, localizada s reas de aplicao do estimulo, aparecendo at 18 horas aps aplicao do mesmo e durando 2 a 3 dias, evidenciando-se aqui um predomnio de clulas mononucleares. Neste tipo de doena familiar o teste

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210 de cubo de gelo negativo na forma imediata, podendo recorrerse estimulao com ar frio com finalidades diagnsticas, sendo positivo na forma retardada, embora apenas com resposta tardia (12 a 24 horas). Recentemente, Gandhi et al., baseados no estudo de 3 famlias no relacionadas, descreveram uma nova forma hereditria imediata, distinta da forma auto-inflamatria, que designaram como urticria ao frio atpica familiar, caracteristicamente com incio das queixas na infncia, sem manifestaes sistmicas e articulares, sendo negativos os testes de estimulao, mas evidenciando infiltrado mastocitrio nas biopsias cutneas, com aparecimento de desgranulao aps estimulao25.
Tabela 5 Classificao da urticria ao frio

Classificao
(Formas imediatas e retardada)

Familiar

Adquirida

Resposta positiva ao teste do cubo de gelo

Primria ou Idioptica Secundria

Crioglobulinmia Primria Secundria Leucemia linfoctica crnica Linfossarcoma Vasculite leucocitoclstica Criofibrinogenmia Hemoglobulinria paroxstica ao frio Vasculite leucocitoclstica Doenas infecciosas Mononucleose infecciosa Sfilis Outras Outros factores (ex.frmacos, neoplasias, picadas insectos) Resposta negativa ou atpica ao teste do cubo de gelo

Atpica
Urticria ao frio atpica sistmica Urticria ao frio retardada Urticria colinrgica induzida pelo frio Dermatografismo dependente do frio Urticria ao frio localizada Urticria ao frio localizada reflexa

Urticria fsica
As formas de urticria ao frio adquiridas secundrias so pouco frequentes, sendo o diagnstico efectuado quando na presena de uma histria clnica sugestiva e de um teste de estimulao com frio positivo, houver evidncia de uma patologia causal. As respostas so habitualmente imediatas. A etiologia mais frequentemente encontrada a crioglobulinmia, primria ou secundria, nomeadamente leucemia linfoctica crnica e ao linfossarcoma 26 . A segunda causa so as doenas infecciosas, estando documentados casos de associao com sfilis, mononucleose infecciosa, rubola, varicela, hepatite viral e infeces respiratrias virais. Mecanismos de auto-imunidade podero explicar a associao do vrus Epstein-Barr, bem como de outros agentes infecciosos, com o aparecimento de urticria ao frio26 . A associao com vasculite leucocitoclstica sistmica foi descrita; aglutininas a frio e crioglobulinas so tambm ocasionalmente associadas com urticria ao frio. Alguns estudos relacionaram-na ainda com a ingesto de frmacos, tais como penicilina, contraceptivos orais e griseofulvina, havendo relatos clnicos da relao com picadas recentes de himenpteros e com a administrao de vacinas anti-alrgicas6 . Foi descrito o caso de uma criana de 3 anos de idade, em que a urticria ao frio, grave, antecedeu o diagnstico de doena celaca, tendo as queixas desaparecido aps o incio da dieta sem glten, adequada situao clnica 27. Em idade peditrica, acompanhamos 4 crianas com urticria ao frio secundria, persistente e grave (tipo III): 2 casos relacionados com infeco pelo vrus Epstein-Barr e 2 casos de crioglobulinmia primria. Numa criana do sexo feminino com 9 anos de idade, a clnica de urticria ao frio ocorria num contexto de crioglobulinmia primria, tipo III, sendo o teste com cubo de gelo positivo aps o primeiro minuto, Figura 5; aps vrios anos de seguimento, foi obtido o controlo clnico da urticria recorrendo-se a teraputica permanente com anti-histamnicos H1 de segunda gerao, no sedativos, revelando uma significativa reduo da resposta ao teste de estimulao com gelo, Figura 6. Atendendo, ento, possibilidade de existirem formas secundrias, considera-se recomendvel que num caso suspeito de urticria ao frio confirmado pelo teste positivo, deva ser solicitado um estudo analtico que dever inclui: hemograma; VS, PCR, funo heptica, anticorpos antinucleares, serologia para mononucleose e sfilis, crioglobulinas, crioaglutininas e criofibrinognio e estudo do complemento, entre outros exames considerados relevantes6,26 . As urticrias atpicas, muito raras, para alm da forma familiar j referida, compreendem a urticria ao frio sistmica (reaces sistmicas, no confinadas ao local de estimulao), a urticria ao frio com ppulas persistentes, retardada (incio imediato e durao total de uma semana ou mesmo superior), a urticria colinr-

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212

Figura 5 Positividade ao cubo de gelo no primeiro minuto em criana com crioglobulinmia primria, tipo III

Figura 6 Resposta clnica aplicao de cubo de gelo durante 30 minutos na mesma criana aos 15 anos de idade.

Urticria fsica
gica induzida pelo frio (leses tpicas punctiformes, pruriginosas, aparecendo aps exposio de todo o corpo ao frio ou se ocorrer exerccio em ambiente frio, o qual constitui o seu teste de diagnstico); existe ainda uma forma de urticria localizada reflexa ao frio (leses similares, obviamente localizadas, mas em que o teste do cubo de gelo positivo, embora as leses no surjam no local de aplicao do frio, sugerindo diferentes mecanismos fisiopatolgicos), o dermatografismo dependente do frio (leses tpicas apenas se ocorrer simultaneamente exposio trmica), e a urticria ao frio localizada (necessita da ocorrncia de condies predisponentes como leses provocadas pelo frio, injeco de alergnios ou picadas de insectos, embora por vezes os seus condicionantes no sejam identificados)1,6,7. A sintomatologia da urticria ao frio, afecta igualmente ambos os gneros, existindo no entanto sries com distribuies variveis; inicia-se habitualmente no adulto muito jovem, com uma idade mdia que em vrios estudos varia entre os 18 e os 25 anos, podendo no entanto aparecer em qualquer grupo etrio, desde os 3 meses at aos 74 anos; em idade peditrica considerada de ocorrncia rara, o que no no entanto a nossa experincia, sendo que mais de 60% dos casos por ns acompanhados so crianas, predominando neste grupo etrio as formas graves de doena, com sintomas hipotensivos/choque26 . Tipicamente as leses de urticria aparecem poucos minutos aps estimulao com frio, no perodo de aquecimento e desaparecem em 30 a 60 minutos; localizam-se principalmente na face, mos e pernas. Angioedema dos lbios, lngua e faringe podem ocorrer aps ingesto de bebidas ou alimentos frios. Para alm das queixas muco-cutneas, associam-se frequentemente sinais e sintomas de outros sistemas, tais como respiratrio, cardiovascular e gastrintestinal. A durao mdia da urticria ao frio adquirida primria, varia entre 5 a 10 anos; os sintomas podem no entanto persistir por apenas alguns meses at 20 anos ou mais6 . A urticria ao frio pode ser classificada, em relao gravidade das manifestaes clnicas apresentadas, em tipo I (urticria e/ou angioedema localizado), tipo II (urticria e/ou angioedema generalizados, sem hipotenso) e tipo III (urticria e/ou angioedema associados a sintomas hipotensivos/choque)26 . A gravidade do quadro clnico influenciada por vrios factores: o tipo de estmulo frio que induz a reaco (ex. actividades aquticas), a sensibilidade individual da pele ao frio, a durao do estmulo e a temperatura ambiental. A associao de reaces sistmicas graves com a realizao de actividades aquticas pode ser justificada pela maior extenso de superfcie corporal exposta, pela baixa temperatura da gua, condicionando uma queda mais rpida da temperatura corporal e pela maior durao da exposio.

213

214 A hipotenso induzida pelo frio (padro clnico de tipo III), poder ser uma causa, embora rara, de afogamentos no explicveis e, consequentemente, de mortalidade. At 70% dos doentes com formas secundrias apresentam reaces sistmicas durante a realizao de actividades aquticas. O diagnstico da urticria ao frio, nas suas formas tpicas, baseado na histria clnica, comprovando-se pela execuo do teste de estimulao com frio, utilizando-se um cubo de gelo durante um perodo de 5 minutos (envolvido em plstico, para evitar confuso com a urticria aquagnica, que efectivamente lhe pode estar associada) ou o dispositivo normalizado TempTest (GmbH, Berlim, Alemanha), que actualmente ainda s est aprovado para uso em protocolos de investigao, nomeadamente farmacolgicos, permitindo identificar limiares de positividade (temperatura e tempo de estimulao). A leitura efectuada 10 minutos aps a remoo do estmulo, considerando-se o teste positivo quando houver o aparecimento de uma ppula, que geralmente acompanhada de prurido e de sensao de queimadura1,7. Para casos com clnica sugestiva, podem ser necessrios diferentes perodos de estimulao, variando de 30 segundos a 30 minutos, tal como a nossa experincia, existindo doentes de todos os nveis de gravidade que necessitam de estimulaes prolongadas, obviando-se assim a sua classificao como urticrias atpicas. No caso do teste ser efectivamente negativo aps 30 minutos de estimulao, sugere-se a realizao do teste de imerso em gua fria (5 a 10C) durante 5 a 10 minutos1,6,7,26 . O resultado dado pelo mnimo intervalo de tempo de estimulao necessrio para a induo da resposta positiva, o que, no caso do teste com o cubo de gelo, implica a realizao seriada dos testes para determinar o menor perodo de estimulao que se relaciona com a positividade do teste, Figura 7. O teste de imerso em gua fria no utilizado por rotina, pois acompanha-se do risco de reaces sistmicas, tendo sido descritas respostas com taquicrdia, hipotenso e evidncia de inverso da onda T no electrocardiograma7. Para o diagnstico da urticria ao frio sistmica e da forma imediata da urticria ao frio familiar, o indivduo colocado com roupas ligeiras num quarto frio, a cerca de 4C durante 10 a 20 minutos, podendo ter que se atingir os 30 minutos. As leses surgem habitualmente at 20 minutos aps a estimulao. Na abordagem da urticria colinrgica ao frio, o mesmo tipo de instalaes, mas efectuando-se exerccio durante cerca de 15 minutos, originar as leses tpicas da urticria colinrgica, embora a distribuio seja atpica em comparao com outras formas de urticria colinrgica, isto , afecta principalmente as reas corporais mais expostas, como a face, o pescoo e as extremidades. Para o diagnstico do

Urticria fsica

215

Figura 7 Urticria ao frio. Teste positivo ao gelo aps 5 minutos de arrefecimento localizado da superfcie corporal.

dermatografismo induzido pelo frio, aps a estimulao da pele dever efectuar-se o rpido arrefecimento da mesma1,6,7. O tempo necessrio para o estmulo frio induzir a resposta positiva apresenta um valor predictivo quanto ao tipo de manifestao clnica apresentada, existindo uma relao inversamente proporcional entre o resultado do teste e a gravidade do quadro clnico. Vrios estudos, tal como na nossa casustica, indicam que as reaces sistmicas graves (tipo III), ocorrem mais frequentemente em doentes com teste do cubo de gelo positivo para 3 minutos ou menos de estimulao26 . Se o TempTest estiver disponvel, deve igualmente ser determinado o limiar de temperatura, permitindo esta informao adequar, de um modo mais especfico, as recomendaes ao doente, obviando a ocorrncia de manifestaes graves da doena7. A incidncia de atopia na urticria ao frio semelhante da populao geral e os doentes atpicos no apresentam diferenas quanto gravidade ou durao da sintomatologia. Se a existncia de atopia um factor que contribui para o desenvolvimento de urticria ao frio em doentes com quadros infecciosos, assunto controverso26 . O objectivo principal do tratamento da urticria ao frio consiste na preveno das reaces sistmicas de choque, pelo que as medidas de evico, nomeadamente das actividades aquticas (risco de afogamento) ou coincidentes com a exposio a climas frias ou a ingesto de alimentos a baixas temperaturas, so fundamentais.

216 No caso destes doentes necessitarem de receber tratamentos cirrgicos, nomeadamente se muito interventivos, deve a equipa mdica ser alertada sobre esta morbilidade, instituindo-se medidas preventivas adequadas, nomeadamente ambientais mas tambm relacionadas com a temperatura dos fluidos e dos frmacos (cuidado particular com as administraes endovenosas), bem como dos dispositivos mdicos, que devero contactar com o doente a uma temperatura de cerca de 37C 28. Em relao teraputica medicamentosa, sendo conhecida a importncia da histamina na patognese, o controlo sintomtico mais eficaz obtido pelos anti-histamnicos H1 no sedativos, tal como a loratadina, a cetirizina, a desloratadina, a levocetirizina, a ebastina, a fexofenadina, a mizolastina ou a rupatadina, com escassos efeitos secundrios, nomeadamente sedativos, elevada potncia e aco rpida6,9,26,29. Num estudo recente de Siebenhaar et al., em doentes com urticria de contacto ao frio, recorrendo-se ao uso do TempTest, foi validada a utilidade do aumento da dose da desloratadina at 4 vezes, permitindo melhorar o controlo da resposta ao frio, quer em tempo de estimulao (aumento significativo do tempo crtico de estimulao), quer em termos da temperatura tolerada (reduo significativa do limiar crtico de temperatura)29. A eficcia teraputica do quetotifeno foi documentada no passado, incluindo num pequeno estudo em dupla ocultao30. A associao de antagonistas H2 com H1, bem como a doxepina, constituem outras alternativas teraputicas, actualmente no recomendadas9. Foi publicado apenas um caso em que a ciclosporina se revelou eficaz31, tal como foi descrito um efeito semelhante com o omalizumab, utilizado numa criana com asma e urticria ao frio grave32. Muito recentemente, tem sido descrita a eficcia do anakinra, antagonista dos receptores da IL1, em casos seleccionados de urticria ao frio grave, nomeadamente na sndrome auto-inflamatria ao frio familiar33, abrindo perspectivas de utilizao futura dos inibidores da IL1 nesta patologia34. Indiscutivelmente, doentes com clnica tipo II ou III ou teste do cubo de gelo positivo aps 3 minutos ou menos de estimulao, so candidatos para teraputica profilctica. Em pacientes com clnica do tipo III, independentemente do grupo etrio, dever ser considerada a prescrio de um dispositivo para auto-administrao de adrenalina 26 . No caso das formas secundrias, o tratamento ou a prpria histria natural da patologia subjacente, devero ser obviamente valorizados.

Urticria fsica
O uso seriado do teste do cubo de gelo recomendado para avaliao da eficcia da teraputica instituda; a melhoria da resposta (maior durao da estimulao) parece correlacionar-se com o aparecimento de tolerncia ao frio. Quando o tratamento farmacolgico no eficaz, a induo de tolerncia ao frio foi proposta. Bentley-Phillips et al. 35, sugeriram a imerso das extremidades em gua fria a 15 C por intervalos de 5 minutos, de hora a hora, at ao desaparecimento da urticria; so argumentos contra, o facto de se tratar de um processo muito demorado e da induo de tolerncia desaparecer rapidamente se no se efectuar o esquema diariamente, razes que habitualmente levam a baixa adeso. O mecanismo desta induo de tolerncia desconhecido, sugerindo-se que resulta da exausto dos mediadores dos mastcitos; um estudo mais recente, com recurso a microscopia electrnica, contradiz esta hiptese, pois demonstrou manterem-se intactos os mastcitos obtidos por bipsia cutnea de um doente que realizou este esquema e se tornou tolerante ao frio36 .

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4. Urticria solar
A primeira descrio da urticria solar foi efectuada por Duke em 1924 urticaria solaris correspondendo a menos de 1% de todas as urticrias fsicas, sendo induzida pela exposio solar ou a outras radiaes luminosas6,7,37. Pode ocorrer em qualquer idade embora seja mais frequente no adulto jovem (at 4 ou 5 dcadas de vida), com predomnio do sexo feminino, durando habitualmente mais do que 5 a 10 anos. Pode associar-se a doenas sistmicas, sendo frequentemente confundida com a erupo polimorfa solar7,37. A urticria solar pode ser classificada (Tabela 6), quer segundo o comprimento de onda da luz e a capacidade de transferncia passiva, em 6 tipos (I a VI) segundo a descrio de Harber et al.38, quer em formas primrias, idiopticas ou secundrias (protoporfiria eritropoitica tipo VI), quer pela cronologia do aparecimento das leses em relao exposio luminosa: sncrona, aparecendo simultaneamente com a exposio; imediata, surgindo em minutos aps a exposio; retardada, com leses a surgir vrias horas (18 a 72 horas) aps a estimulao.

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Tabela 6 Classificao da urticria solar (Harber LC et al. 38 )

TIPO I II III IV V VI COMPRIMENTO 2800 a 3200 3200 a 4000 4000 a 5000 4000 a 5000 2800 a 5000 4000

A patognese no est esclarecida, estando documentada a possibilidade de transferncia passiva nos tipos I e IV, sugerindo um mecanismo imunolgico (eventualmente mediado por IgE), o que no se verifica com os tipos II, III e V. A forma secundria (tipo VI) relaciona-se com uma anormalidade gentica do metabolismo das porfirinas em doentes com protoporfiria eritropoitica, distrbio autossmico dominante, relacionado com a foto-activao do sistema do complemento, actuando a protoporfirina IX como agente fotosensibilizante37. Na Tabela 7 salientam-se as principais caractersticas clnicas.
Tabela 7 Aspectos clnicos mais representativos da urticria solar
incio: 1 a 3 minutos (tpico), at vrias horas (muito raro), precedido de prurido; localizao: reas expostas luz (muito mais na pele sem exposio habitual) durao: 15 minutos a 4 horas; gravidade relacionada com a durao da estimulao e com a intensidade da luz solar, com o grau de tolerncia, relacionada com as exposies prvias e com a rea corporal exposta; reaces sistmicas: podem ocorrer, relacionadas com a exposio de grandes reas corporais urticria generalizada, dificuldade respiratria, hipotenso, sncope.

O diagnstico efectuado e confirmado atravs da exposio luz de pequenas reas da pele, com cerca de 1cm2, das costas ou, mais frequentemente, das ndegas, a vrios comprimentos de onda (UVA 6 J/cm2 e UVB mJ/cm2 e luz visvel, neste caso com recurso por exemplo a um projector de slides colocado a 10cm de distncia da pele), por perodos de 10 minutos (fototeste) 6,7,37. A positividade da estimulao, traduz-se na obteno de ppulas, palpveis e visveis, geralmente pruriginosas e/ou acompanhadas de sensao de queimadura7. Em condies controladas, tal como ser desejvel no estudo destes doentes, ser possvel determinar o limiar de estimulao, variando a dose de radiao, nomeadamente modificando o tempo de estimulao7.

Urticria fsica
De facto, se a exposio natural radiao solar pode ser efectuada, a sua variabilidade e mltiplos condicionantes tornam desejvel que a estimulao se efectue de um modo controlado sob emisso de uma irradiao electromagntica de largo espectro. A estimulao efectuada com a luz a atravessar um vidro vulgar com 3mm de espessura, permite filtrar a maioria da radiao inferior a 3200, inibindo a resposta em doentes com o tipo I de urticria solar. A possibilidade de recurso a dispositivos que emitem bandas estreitas de radiao, nomeadamente utilizando filtros, permitem identificar as frequncias implicadas em cada caso clnico, particularmente til para projectos de investigao. A excluso da forma secundria da doena, baseada nos doseamentos da protoporfirina eritrocitria e fecal e da coproporfirina fecal, fundamental. Do diagnstico diferencial constam patologias como as reaces foto-alrgicas induzidas por frmacos, erupes polimrficas induzidas pela radiao luminosa, bem como as urticrias relacionadas com a exposio ao calor 6,7,37. A teraputica consiste na evico da exposio luz solar e no uso de protectores solares, podendo haver um modesto efeito favorvel com o uso de anti-histamnicos no sedativos em doses mais elevadas, particularmente durante os perodos do ano com maior probabilidade de exposio37. A resposta aos corticosterides sistmicos pode ser avaliada. Em alguns quadros clnicos foi referido o interesse da fototerapia com UVB (20 semanas) ou PUVA (2 semanas)37. Frmacos anti-paldicos, como a cloroquina, foram durante dcadas considerados como uma teraputica de eleio, no existindo no entanto relatos ou estudos recentes que suportem o seu uso9. Nos ltimos meses foram publicados, por diferentes autores, casos clnicos controlados, total ou parcialmente, quer com imunoglobulinas IV39, quer com omalizumab 40,41. A induo de tolerncia com luz natural ou artificial tem sido proposta, nomeadamente por Beissert et al., que relataram o sucesso de um protocolo em rush com a durao de 3 dias (UVA) 42. A protoporfiria eritropoitica controla-se atravs da administrao oral de b-carotenos, que absorvem a luz nos mesmos comprimentos de onda em que a protoporfirina IX o faz.

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220

5. Aspectos gerais da teraputica da urticria fsica

Se a eliminao, ou pelo menos a limitao da intensidade, dos estmulos especficos que desencadeiam as queixas, constitui a abordagem mais especfica do tratamento das urticrias fsicas, existindo uma alta qualidade de evidncia e fora para a sua recomendao, j em relao s restantes abordagens teraputicas, que sistematizamos na Tabela 8, as intervenes sintomticas, que em primeira linha passam pela indicao de anti-histamnicos no sedativos, baseiam-se maioritariamente em baixa qualidade de evidncia e fraca fora da recomendao para o seu uso, excepo do uso dos anti-histamnicos no controlo das queixas da urticria ao frio9. No ltimo ano foram publicados alguns casos clnicos referentes ao uso da teraputica anti-IgE, nomeadamente com o omalizumab, descrevendo o potencial interesse desta interveno no controlo de urticrias fsicas refractrias (ao calor, ao frio, solar, retardada de presso)15,19,32,40,41. Os resultados de menos de uma dezena de relatos so estimuladores da investigao futura, mas a sua indicao no actualmente suportada por qualquer estudo controlado, nomeadamente com placebo. Esta situao tambm se verificou h cerca de uma dcada, ento com os relatos ocasionais que perspectivavam uma promissora indicao dos frmacos anti-leucotrienos no controlo destas condies; tal no veio a ser suportado por ensaios clnicos, com excepo da comprovao do efeito do montelucaste na urticria de presso retardada12, suportando no entanto, mesmo neste caso, um nvel de evidncia muito baixo9. O mesmo tipo de raciocnio e postura devem ser adoptados quanto presuno de eficcia da teraputica com imunoglobulina IV nas urticrias fsicas, baseada apenas no relato de casos. Por outro lado, para algumas abordagens anteriormente recomendadas, existe actualmente uma fora de recomendao forte para a sua no utilizao, como o caso dos tratamentos com colchicina ou com indometacina na urticria retardada de presso ou a adio de anti-histamnicos H2 aos anti-histamnicos H1, sedativos ou no sedativos, ou o uso da nifedipina, no controlo do dermatografismo sintomtico9.

Urticria fsica
Tabela 8 Tratamento das urticrias fsicas (Adaptado de Zuberbier et al.9). Urticria fsica Todas Dermatografismo sintomtico Urticria de presso retardada Fora da Interveno Qualidade recomendao da inicial evidncia para o seu uso
Evico estmulo
AH-H1 NS

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Intervenes alternativas se falta de resposta

Fora da Qualidade recomendao da para evidncia o seu uso

Alta
Baixa

Forte
Fraca Quetotifeno Terap.UVB Montelucaste + AH-H1 NS Prednisolona Quetotifeno + nimesulide Clobetasol tpico Sulfasalazina Mto baixa para todas Mto baixa para todas Fraca para todas Fraca para todas

AH-H1 NS Altas doses AH-H1 NS

Baixa Muito baixa

Fraca para todas

Urticria ao frio

AH-H1 NS Altas doses AH-H1 NS (at 4X)

Alta Alta

Forte Forte

Penicilina Doxiciclina Induo tolerncia Ciproheptadina Quetotifeno Montelucaste

Mto baixa Mto baixa Baixa Mto baixa

Fraca para todas

Urticria solar

AH-H1 NS

Muito baixa

Fraca

Induo tolerncia Plasmaferese + PUVA Fototerapia Transfuso plasma Imunoglobulinas IV Omalizumab

Mto baixa para todas

Fraca para todas

Legenda: AH-H1 NS = anti-histamnicos no sedativos; Mto = Muito.

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6. Concluso
De epidemiologia ainda mal caracterizada, as urticrias fsicas constituem entidades clnicas relacionados com estmulos fsicos, habituais, quotidianos, cuja diversidade implica alguma complexidade. Se pouco se sabe ainda sobre a sua etiopatognese, estando por esclarecer as causas que levam activao, nomeadamente mastocitria, na abordagem diagnstica que mais importa centrarmos a nossa ateno, nomeadamente quanto aos aspectos relacionados com a normalizao e a consequente aplicao dos testes de diagnstico. A gravidade potencial de algumas formas obriga a que estas desafiantes situaes sejam correctamente caracterizadas e, consequentemente, institudas medidas de evico adequadas, complementadas com a interveno farmacolgica. Na nossa actividade clnica, as formas que mais frequentemente observamos correspondem ao descrito na literatura: dermatografismo sintomtico e urticria ao frio, associadas a outras formas de urticria indutvel, como o caso da urticria colinrgica, para alm da ntima relao com a urticria crnica espontnea. A urticria fsica ao frio tem-se apresentado com uma incidncia crescente e com uma gravidade clnica muito significativa, quer em idade peditrica, quer em adultos, tardando o diagnstico em alguns casos por mais de uma dcada. bem conhecido o recente aumento de incidncia das patologias do foro imunolgico, sendo de esperar que o mesmo tipo de tendncia se venha a verificar neste tipo de doenas crnicas, pelo que importa normalizar abordagens de diagnstico e de interveno, permitindo comparar experincias e obter avanos significativos relativos ao conhecimento quer da etiopatognese, quer da histria natural, quer da rentabilidade da abordagem teraputica, incluindo o uso de protocolos de dessensibilizao, destas situaes crnicas to incapacitantes.

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Urticria de contacto

Margarida Gonalo

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Urticria de contacto
Margarida Gonalo

1. Definio
A urticria de contacto (UC) representa um dos padres de resposta imediata da pele ao contacto com substncias exgenas, caracterizado pelo aparecimento, em menos de uma hora, de urticria no local onde o agente desencadeante entra em contacto com a pele. Este termo, urticria de contacto, foi introduzido por A. Fischer em 19731 e, em 1975, Maibach e Johnson definiram a Sndrome de Urticria de Contacto para englobar todo um espectro de reaces urticarianas imediatas, desde a forma localizada exclusivamente ao local de contacto at forma mais grave associada a anafilaxia, passando por formas de urticria mais ou menos generalizadas2. Pouco mais tarde, em 1976, Niels Hjorth e Jytte RoedPetersen, caracterizaram outro padro de resposta imediata ao contacto com substncias exgenas, a dermatite de contacto a protenas (DCP), com caractersticas clnicas particulares, mas no perfeitamente individualizada da urticria de contacto3. A urticria de contacto surge ao fim de poucos minutos a uma hora aps o contacto da pele com a substncia desencadeante e caracteriza-se por prurido com eritema e/ou ppula urticariana no local de contacto e, por definio, regride completamente ao fim de minutos a poucas horas. Em casos mais exuberantes e nas urticrias alrgicas, as leses cutneas podem ultrapassar a rea estrita de contacto com o alergnio (estadio 1), ultrapassar esta rea e generalizar-se (estadio 2) ou associar-se a sintomas extracutneos como conjuntivite, rinite, clicas abdominais e diarreia, dispneia asmatiforme (estadio 3) ou, no caso extremo, choque anafilctico (estadio 4), Tabela 11.
Tabela 1 Estadios da Urticria de Contacto/Sndrome da Urticria de Contacto
Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Urticria na rea estrita de contacto com o alergnio Urticria que ultrapassa a rea de contacto com o alrgnio ou urticria generalizada Urticria e sintomas extra-cutneos como conjuntivite, rinite, clicas abdominais e diarreia, dispneia asmatiforme Anafilaxia

230 A dermatite de contacto a protenas (DCP), descrita inicialmente em trabalhadores que manipulavam alimentos, corresponde a uma reaco de agudizao de uma dermatite prvia (dermatite atpica ou dermatite irritativa das mos) com aspectos clnicos tpicas de urticria associados, ou no, a leses vesiculosas, mais tpicos do eczema. Estes surtos de agudizao, tanto com o padro de urticria como de vesiculao, surgem minutos aps o contacto com o alergnio, habitualmente uma protena de origem animal ou vegetal. Na maioria dos casos, a DCP surge em indivduos atpicos, envolve as mos e antebraos e os surtos de agudizao agravam as leses subjacentes que tendem, desta forma, a evoluir para a cronicidade1,4. Estas reaces imediatas, UC e DCP, que envolvem reaces de hipersensibilidade imediata a macromolculas, no so a forma mais frequente de reaco da pele ao contacto com substncias qumicas exgenas. Tambm a pele no uma via de sensibilizao frequente para estas molculas pois, quando o estrato crneo se encontra intacto, a penetrao transcutnea de macromolculas, incluindo protenas, provavelmente escassa 5. As reaces mais frequentes da pele ao contacto com substncias qumicas exgenas envolvem pequenas molculas que penetram facilmente o estrato crneo e que provocam o eczema ou dermatite de contacto alrgica. Neste caso, estas pequenas molculas alergnicas atingem e estimulam ceratincitos e clulas de Langerhans, so endocitadas pelas clulas de Langerhans que sofrem maturao e activao e migram para os gnglios linfticos aferentes onde apresentam o antignio a linfcitos T nave, no contexto de molculas HLA de classe I e II. Se estes reconhecerem o antignio e existirem as condies ideais de co-estimulao e o ambiente adequado de citocinas, os linfcitos T so sensibilizados. Estes novos linfcitos T activados proliferam e distribuem-se pelo organismo, como linfcitos T responsveis pela memria imunolgica central (Linf CCR7+) e outros como linfcitos T efectores que migram selectivamente para a pele (Linf-CLA+). Aps este processo de sensibilizao com ponto de partida cutneo, um contacto ulterior da pele com este alergnio provoca, em 24-48horas, a reaco imunolgica especfica de hipersensibilidade do tipo IV ou hipersensibilidade retardada, o eczema ou dermatite de contacto alrgica6 . Ao contrrio da dermatite de contacto alrgica, a apresentao clnica mais frequente da reaco alrgica ao contacto com substncias qumicas exgenas, cujo processo de sensibilizao tem sido amplamente estudado e j razoavelmente conhecido, as reaces imediatas que vamos tratar so mais raras e o processo de sensibilizao cutnea menos conhecido, mas a reaco efectora tem sido alvo de mltiplos estudos.

Urticria de contacto 2. Mecanismos fisiopatolgicos

A urticria de contacto, como a toda a reaco de urticria, uma resposta transitria de vasodilatao, aumento do fluxo sanguneo e da permeabilidade vascular com edema da derme, acompanhado de muito discreto a moderado extravasamento de linfcitos T, neutrfilos e/ou eosinfilos para a derme. Existem, contudo, vrios mecanismos capazes de conduzir a este padro de reaco cutnea. Uns so dependentes de sensibilizao prvia e produo de IgEs especficas do alergnio pelos linfcitos B com resposta do tipo da hipersensibilidade imediata ou do tipo I, a UC imunolgica ou alrgica. Noutras UC as leses cutneas surgem sem a participao de IgEs especficas, no necessitam de sensibilizao, podem surgir logo primeira exposio e afectam vrios indivduos expostos nas mesmas condies; so as UC no imunolgicas ou pseudoalrgicas. Na UC imunolgica os antignios multivalentes, habitualmente protenas ou complexos hapteno-protena, atravessam a epiderme e tm acesso aos mastcitos da derme que possuem IgEs previamente ligadas ao receptor de alta afinidade (FCR1). Os alergnios, habitualmente mantendo a sua estrutura terciria, so reconhecidos especificamente por 2 ou mais IgEs adjacentes da superfcie mastocitria, d-se o cross-linking (pontagem ou agregao) de IgEs e dos seus receptores e a consequente activao de vrios mecanismos de sinalizao intracelular que conduzem libertao do contedo pr-formado dos grnulos e produo de mediadores secundrios. A histamina, outras aminas vasoactivas e proteases pr-formadas no interior dos grnulos e os mediadores pr-inflamatrios produzidos secundariamente, como prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2), leucotrienos (LTC4, LTD4), factor de activao das plaquetas (PAF), citocinas e quimiocinas (IL-4, IL-13, TNF-a, VEGF), no seu conjunto, so responsveis pela vasodilatao e aumento da permeabilidade dos capilares e vnulas ps-capilares da derme3,7. Algumas destas molculas e outras entretanto formadas, como as quimiocinas CCL3 ou MIP-1a, CCL5 ou RANTES, CCL2 ou eotaxina, IL-8 ou CXCL8, aumentam as molculas de adeso nas clulas endoteliais e facilitam o extravasamento de linfcitos T, eosinfilos ou neutrfilos, que infiltram a derme em quantidades relativas diferentes, consoante os estmulos ou mediadores preferencialmente activados. Nalguns casos participam tambm basfilos que possuem IgEs com a mesma especificidade antignica, podendo os seus mediadores justificar sintomas sistmicos associados a alguns episdios de UC.

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232 A UC alrgica ou imunolgica implica uma sensibilizao prvia, processo menos bem conhecido que o da dermatite de contacto alrgica. Sabe-se que ocorre preferencialmente nas mucosas oral, digestiva e respiratria que so tambm sede de reaces de hipersensibilidade imediata mais frequentes. A sensibilizao com produo de IgEs especficas pode tambm ocorrer, ainda que mais raramente, com ponto de partida na pele. Contudo, o ambiente de citocinas do sistema imunitrio cutneo aliado relativa impermeabilidade do estrato crneo intacto s macromolculas proteicas, no favorecem a sensibilizao nem a ocorrncia de reaces de hipersensibilidade imediata neste rgo5,7. H uma srie de substncias qumicas que, aplicadas na pele, desde que em concentrao suficiente e veculo adequado, provocam UC por desgranulao mastocitria independentemente da presena da IgEs especficas UC no imunolgicas. Actuam por estmulos qumicos ou farmacolgicos que afectam a membrana mastocitria ou as cascatas de sinalizao intracelular promovendo a exocitose dos seus grnulos como os opiides. Ainda, uma grande parte destas reaces ocorre de forma independente da desgranulao mastocitria e da histamina e, portanto, no inibida pelos anti-histamnicos H1. Molculas, como o cido benzico, o cido srbico, o aldedo ou lcool cinmico e o metilnicotinato, algumas das substncias mais estudadas e que causam UC no imunolgica, podem estimular outras clulas drmicas (moncitos, clulas dendrticas) ou terminaes nervosas e induzem o aumento de mediadores pr-inflamatrios distintos da histamina, como cininas, PGD2, xido ntrico, substncia P ou outros neuropptidos, que tambm provocam vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular e prurido3,7. Na DCP os agentes responsveis, as macromolculas proteicas, necessitam de atravessar o estrato crneo e atingir as camadas mais profundas da epiderme e da derme onde encontram IgEs especficas, respectivamente, nas clulas de Langerhans e nos mastcitos. Para tal, habitualmente h um dano prvio no estrato crneo, uma pele seca com fissuras superficiais ou uma dermatite de contacto irritativa devido ao trabalho hmido e/ou manipulao de detergentes e outros irritantes que provocam leses no estrato crneo. Pode existir tambm, previamente, uma dermatite atpica das mos ou outro tipo de eczema (eczema de contacto alrgico ou eczema desidrtico) que danifica a barreira epidrmica e facilita a penetrao das macromolculas. Na epiderme, as clulas dendrticas carregadas de IgE que reconhecem estes alergnios so activadas e apresentam os alergnios com grande eficcia e de forma acelerada aos linccitos T espec-

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ficos. Estes so activados, proliferam, migram para a epiderme e libertam citocinas pr-inflamatrias responsveis por um padro histopatolgico mais tpico de eczema8. Alguns alergnios que atingem a derme provocam ainda a desgranulao mastocitria como na UC. Assim, ainda que no estejam perfeitamente esclarecidos os mecanismos envolvidos nesta reaco, na DCP parecem coexistir reaces de hipersensibilidade imediata dependentes da IgE e outras de hipersensibilidade retardada dependentes de linfcitos T, semelhana do que ocorre na dermatite atpica agravada pelo contacto com aeroalergnios4,8. Algumas das molculas proteicas que causam DCP possuem, ainda, actividade enzimtica intrnseca que pode potenciar a resposta inflamatria imediata1,4,7. Outras substncias, provocam no mesmo indivduo, reaces de hipersensibilidade imediata, dependentes ou no da IgE, e reaces tpicas de hipersensibilidade retardada, comprovadas pela positividade dos testes imediatos e retardados1,9,10.

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3. Aspectos clnicos e principais agentes etiolgicos

No h aspectos clnicos que permitam definitivamente distinguir a UC imunolgica da no-imunolgica, podendo inclusivamente para a mesma substncia ocorrer os 2 tipos de reaco. Contudo, sempre que possvel, importa fazer esta distino pois as implicaes clnico-teraputicas e o prognstico destes dois tipos de UC so distintos. A necessidade de sensibilizao prvia, a reaco com exposies mesmo discretas, o aumento da intensidade dos surtos em exposies subsequentes, a generalizao da UC ou associao a sinais de anafilaxia, so caractersticas das urticrias imunolgicas. Na UC no imunolgica, no necessrio sensibilizao prvia, podendo a reaco ocorrer ao primeiro contacto com o desencadeante, e no h tendncia generalizao da reaco nem ao agravamento em contacto subsequentes. Tambm no possvel, por vezes, distinguir uma UC imunolgica de uma DCP. Apesar de os aspectos clnicos poderem ser distintos, com predomnio do padro de eczema imediato sobre uma pele lesada na DCP, em ambas existem IgEs especficas e os prick tests so positivos, o que torna os limites entre estas duas entidades difceis de estabelecer. Importa, contudo, caracterizar os aspectos clnicos particulares e os principais agentes etiolgicos destes 3 tipos de reaces de contacto imediatas.

234 3.1. Urticria de contacto no imunolgica Na UC no imunolgica os sintomas e sua intensidade variam em funo da substncia desencadeante, da sua concentrao e veculo, do local da pele e da rea total onde ocorre a exposio, bem como de aspectos da susceptibilidade individual. Por exemplo, de todo o tegumento cutneo as reas de maior reactividade local so a face (sulco nasogeniano e regies genianas) e fossa antecubital, enquanto as menos susceptveis a estas UC no imunolgicas parecem ser as pernas e a regio lombar. Estas reaces so dose-dependentes, ainda que a dose necessria para desencadear a reaco possa variar de indivduo para indivduo. Mas, para um determinado tempo de exposio e concentrao do qumico no veculo adequado so vrios os indivduos expostos que sofrem de UC11. Enquanto nalguns indivduos e locais da pele a disestesia o nico sintoma, na maioria ocorre prurido, picadelas e/ou sensao de queimadura associada apenas a eritema ou tambm a ppulas edematosas de urticria, muito vezes com incio ou acentuao peri-folicular7. As manifestaes regridem rapidamente e raramente ultrapassam os limites da rea de contacto. A generalizao ou associao a sintomas sistmicos, desde que as mucosas no estejam directamente expostas, no ocorre habitualmente nas formas de UC no imunolgica. A anafilaxia na sequncia desta UC tambm excepcional. A UC no imunolgica pode ocorrer ao primeiro contacto com a substncia e a intensidade da reaco no tende a agravar com exposies sucessivas. Ainda, logo aps um episdio agudo, pode ocorrer um perodo refractrio de durao varivel (dias a semanas), em que no se observa qualquer reaco da pele exposio da substncia no mesmo local, muito provavelmente devido ao esgotamento dos mediadores responsveis pela reaco e a necessidade da sua re-sntese7. Os principais agentes responsveis por UC no imunolgica esto referidos no Tabela 2. Conservantes e desinfectantes largamente difundidos em alimentos e medicamentos, aromas e perfumes presentes em alimentos, cosmticos e medicamentos, alguns frmacos, plantas e outros vegetais e agentes animados so alguns dos tipos de substncias capazes de induzir UC no imunolgica. O cido benzico, o cido srbico e o benzoato de sdio, conservantes com actividade anti-fngica so das substncias mais estudadas neste mbito. O cido benzico, com actividade antifngica, por vezes includo como coadjuvante em medicamentos anti-micticos tpicos. Quando aplicados na pele, sobretudo no tratamento da tinha das virilhas, podem ocasionar sintomas desagradveis

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Tabela 2 Principais agentes responsveis por UC no imunolgica
Alimentos Peixes Capsicum (piri-piri) Mostarda Tomilho Anans Animais Artpodes Processionria Corais Anmonas Medusas Aromas e perfumes Blsamo do Peru Aldedo cinmico (cinamal) Benzaldedo Cassis (leo de canela) Mentol Baunilha Conservantes e desinfectantes cido benzico e benzoato de sdio cido srbico Clorocresol Formaldedo Medicamentos lcoois Benzocana Cnfora Capsaicina Dimetilsulfoxido Esteres do cido nicotnico Resorcinol Salicilato de metilo Tintura de benjoim Plantas Algas Corais Crisantemos Urtigas Vrios cido butrico Benzofenona Cobalto Dietilfumarato Enxofre Persulfato de amnio Terebentina

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do tipo da UC numa fase inicial do tratamento. O cido srbico, um aditivo alimentar e conservante de cosmticos e medicamentos largamente utilizado, pode ocasionar UC nestes contextos3. Dos perfumes e aromas, o cido e aldedo cinmico, o benzaldedo, bem como outros constituintes do blsamo do Peru, so responsveis por UC em vrios contextos profissionais, sobretudo na preparao ou manipulao de alimentos, artigos de pastelaria e medicamentos. Mesmo quando aplicados na pele normal durante a realizao de testes epicutneos para detectar reaces de hipersensibilidade retardada, estes alergnios podem ocasionar reaces imediatas de urticria. O aldedo cinmico, o mentol e o benzoato de sdio presentes em pastas dentfricas, em raras ocasies, provocam UC peribucal12. Em alguns medicamentos tpicos, usados como rubefacientes em medicina do desporto, utilizam-se os esteres do cido nicotnico e o salicilato de metilo para aproveitar o seu efeito urticante e rubefaciente para activar a circulao e reduzir a dor. A capsaicina, originalmente extrada do Capsicum annuum, que faz a depleo das terminaes nervosas em substncia P utilizada topicamente no tratamento da dor mas, precisamente pela libertao de substncia P, pode causar uma reaco de urticria no local da sua aplicao.

236 A clorhexidina, largamente utilizada como anti-sptico, aplicada na pele ou em especial nas mucosas, tem sido responsabilizada por casos de UC localizada ou generalizada e, excepcionalmente, anafilaxia13,14. Apesar de testes abertos e prick tests positivos, nestes indivduos a clorhexidina causa desgranulao mastocitria e produo de sulfidoleucotrienos (CAST positivo) mas no parece envolver a participao de IgEs13. Outros desinfectantes como o formaldedo, a povidona iodada ou o clorocresol podem tambm ocasionar UC3,9,15. A nvel ocupacional, um dos agentes mais frequentemente responsvel por UC no imunolgica o persulfato de amnio, usado em tratamentos capilares nos sales de cabeleireiro, particularmente como branqueador. Alm de UC, o persulfato de amnio provoca asma nas cabeleireiras16 e responsvel por sintomas desagradveis nalguns utentes durante o tratamento capilar, nomeadamente picadelas e prurido no couro cabeludo ou, mesmo, eritema e edema. Alimentos ricos em histamina ou que induzem directamente desgranulao mastocitria podem, sobretudo em ambientes profissionais relacionados com a indstria alimentar, induzir reaces do tipo de urticria no local de contacto (anans, tomate, queijos maduros, chucrute, pickles de arenque, mostarda)17. A bromelina, a enzima proteoltica presente no anans, provoca fequentemente dermatite irritativa das mos, mas pode tambm causar prurido e reaco urticariforme pois facilita a libertao de histamina pelos mastcitos3,17. Outros alimentos ricos em lectinas, como os morangos, podem fazer a pontagem de IgEs no especficas previamente dispostas superfcie dos mastcitos e desta forma induzir a urticria, habitualmente quando manipulados ou ingeridos em grandes quantidades. Apesar de desagradveis na maioria dos casos, alguns sintomas da UC so aproveitados para obter o sabor ou sensao picante habitualmente bem apreciada em pastilhas elsticas, pastas de dentes ou bebidas gaseificadas que contm aldedo cinmico (cinamal)7,17. Contudo, em indivduos mais sensveis e em concentraes mais elevadas, este constituinte pode ser responsvel por edema dos lbios7. Alguns agentes animados como os corais e anmonas e em particular as processionrias (Thaumetopoea pityocampa), possuem estruturas afiladas que penetram a epiderme humana e tm capacidade urticante Figura 1 e 212. Apesar de algumas destas substncias serem includas preferencialmente no grupo das UC no imunolgicas, em casos pontuais foram identificadas IgEs especficas, como em UC relacionadas com o persulfato de amnio ou com a processionria, donde foi isolado e caracterizado um alergnio sem homologia com os outros antignios de insectos, a Tha p111,12.

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Figura 1 Processionria dos pinheiros.

Figura 2 Detalhe da Processionria com as espculas duras que penetram na pele e provocam urticria

238 3.2. Urticria de contacto imunolgica 3.2.1. Aspectos clnicos A UC imunolgica manifesta-se por urticria que se inicia poucos minutos aps o contacto com a pele, semi-mucosa ou mucosa, podendo aqui, nomeadamente aps contacto com a semi-mucosa dos lbios e a mucosa da cavidade oral, ocasionar angioedema. Numa fase inicial a UC pode ficar confinada ao local estrito do contacto com o desencadeante, mas pode ultrapassar esta rea de contacto, estender-se a outras reas do tegumento e generalizar-se. Tambm nesta forma de UC podem ocorrer, associadamente, manifestaes nas mucosas expostas, ou no, directamente ao alergnio (conjuntivite, rinite, asma, clicas abdominais e diarreia) ou mesmo anafilaxia. Definem-se assim 4 estadios neste contexto de reaco, designado sndrome da urticria de contacto (Tabela 1)1,11, como anteriormente referido. A atopia, sobretudo a atopia pessoal, um factor de risco muito significativo para a ocorrncia destas UC mediadas por IgEs. A UC ocorre mais frequentemente nas mos e antebraos e, habitualmente, em ambiente profissional, em particular em pessoal de sade, veterinrios, talhantes e indivduos de matadouros, cozinheiros e outros manipuladores de alimentos, floristas, jardineiros e cabeleireiros1,11. O trabalho profissional com a exposio repetida ao alergnio e a coexistncia de dermatite prvia das mos, em que a pele lesada facilita a passagem dos alergnios pelo estrato crneo, so certamente factores favorecedores de uma sensibilizao a nvel cutneo, como parece ocorrer no caso da UC ao ltex nos profissionais de sade. Ainda, a leso do estrato crneo pela actividade profissional facilita a elicitao da UC em indivduos sensibilizados por outras vias. Fora do ambiente profissional, a UC ao ltex pode ocorrer em qualquer rea do tegumento e sem obrigatoriedade de leso prvia da pele, ainda que esta seja tambm um factor favorecedor. As crianas com espinha bfida sofrem UC ao ltex aquando da manipulao com luvas, sobretudo em locais de continuidade da pele. A UC tambm facilitada em reas de pele mais fina, como no caso de UC a cosmticos em contacto com as plpebras, ou quando o contacto ocorre numa mucosa ou semi-mucosa. Por vezes o contacto com o alrgnio nas palmas das mos, onde o extracto crneo mais espesso, bem tolerado, mas surgem leses na regio peribucal no contacto espordico com luvas ou ao encher um balo em ltex, ou na glande e corpo do pnis, durante o contacto com o ltex do preservativo.

Urticria de contacto
Nos indivduos previamente sensibilizados a plens, ltex e outros produtos vegetais ou animais, a exposio da mucosa oral a alimentos crus que contenham esses alergnios, ou outros muito similares e reconhecidos de forma cruzada, pode ocasionar urticria perioral e urticria ou angioedema dos lbios e da mucosa jugal e labial, palato, lngua e orofaringe. Esta associao habitualmente designada sndrome da alergia oral ou sndrome de hipersensibilidade de contacto a alimentos (oral allergy syndrome/food contact hypersensitivity syndrome)1,17,18,19, includo na sndrome ltex-frutos, aves e ovos, e na mais vasta associao de polens-frutos19. Por exemplo, os indivduos sensibilizados ao ltex desenvolvem frequentemente esta reaco na presena de kiwi, banana, castanha, pra abacate, manga, melo, papaia19, nabo ou curgettes20 ; os indivduos alrgicos s penas de aves podem desenvolver a reaco gema do ovo; os indivduos alrgicos aos plens de artemsia ou btula reagem a especiarias e a frutos e legumes, como a ma, pssego, o aipo, a cenoura, etc.17,19. A UC por alimentos com incio na mucosa oral e regio peribucal pode estar associada a outras manifestaes do tracto digestivo, como nuseas, vmitos, clicas abdominais e diarreia, mas no o mais habitual. A digesto das protenas ao longo do tubo digestivo com perda da sua estrutura terciria, poder justificar que na submucosa do duodeno ou intestino j no haja activao mastocitria e sejam desencadeados os sintomas tpicos da hipersensibilidade do tipo I. Estes sintomas podero, contudo, ser facilitados em indivduos sob teraputica anti-cida ou com refluxo gastroesofgico, que atrasa a digesto dos alimentos e a danificao das protenas alergnicas. Tambm, nalguns alimentos cozinhados e expostos por alguns minutos a temperaturas >80C o alergnio poder sofrer modificaes estruturais e no ocasionar sintomas19. Tal no ocorre, contudo com os alergnios de peixes e mariscos que so mais resistentes ao calor21.22. No caso de alergnios veiculados pelo ar, como o ltex veiculado pelas partculas do p de amido das luvas cirrgicas, ou as farinhas em ambientes de padarias e pastelarias, pode ocorrer UC associada a conjuntivite, rinite ou asma alrgicas por exposio directa destas mucosas aos alergnios 1,11,16 .

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240 3.2.2. Agentes causais mais frequentes Os alergnios mais comuns nas UC so macromolculas proteicas, habitualmente de alimentos, animais ou do ltex, mas, a lista de protenas identificadas como possvel causa da UC imunolgica extensa e, em teoria, qualquer protena capaz de sensibilizar e criar IgEs especficas, se tiver condies de contactar a pele e chegar s IgEs das clulas cutneas poder desencadear uma UC 7. Mais raramente, outras substncias qumicas no proteicas mas eventualmente acopladas a protenas, como os isocianatos, os sais de metais e as resinas epoxy podem tambm desencadear uma UC imunolgica, particularmente por via airborne em ambientes profissionais11. No pessoal de sade, a manipulao de antibiticos como a penicilina, amoxicilina e cefalosporinas pode induzir UC das mos11,12. Estas pequenas molculas podem tambm ocasionar UC fora do ambiente profissional como descrito com a aplicao de filtros solares contendo oxibenzona ou medicamentos tpicos contendo bacitracina ou polimixina B 3,12. de tal forma extensa a lista de alergnios incriminados em UC imunolgica que se torna impraticvel fazer uma listagem exaustiva, pelo que indicaremos apenas alguns dos principais responsveis na Tabela 3. Podemos considerar 4 tipos de causas mais frequentes de urticria de contacto, nomeadamente as UC por frutos, vegetais, especiarias, plantas e madeiras (grupo 1), por protenas animais (grupo 2), por cereais (grupo 3) e por enzimas (grupo 4)1. As protenas envolvidas nestas reaces de hipersensibilidade imediata ao grupo dos frutos, vegetais e especiarias so, habitualmente, pan-alergnios de plantas, como as profilinas ou as LTP (lipid transfer proteins), da a frequncia de reaces cruzadas entre os diferentes produtos de origem vegetal anteriormente referida. Mas, dentro destes ou de outros grupos de protenas vegetais, existem alergnios mais especficos de cada vegetal, nem sempre completamente identificados.

Urticria de contacto

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Tabela 3 Principais agentes responsveis por urticria de contacto imunolgica e dermatite de contacto a protenas e algumas das principais protenas alergnicas identificadas (lista no exaustiva)
Ltex (hevenas) Frutos, vegetais e especiarias, plantas e madeiras (proflinas e LTP) Pssego, banana, kiwi, pra abacate Ameixa, pra, maa, melo, figo, anans Amndoas, nozes e avels Aipo, cenoura, endvias, pepino, alface, rcula Espargos, tomate, alho, cebola, batata Pimenta verde, caril Cogumelos shiitake ou Boletus edulis Cereais Arroz, trigo, milho, aveia, cevada Animais mamferos e aves Pelo, saliva, sangue, lquido amnitico, placenta Carne, leite e ovos Vaca, porco, cordeiro, cavalo Galinha, per Peixes, crustceos e moluscos (Parvalbuminas e tropomiosina) Bacalhau, arenque, salmo, atum, peixe-diabo, perca Sardinha, cavala, linguado, truta, enguia Anisakis simplex, Hematodinium Nereis diversicolor, Calliphora vomitoria Enzimas Alfa-amilase, glucoamilase, celulase, xylanase Proteases e papana Medicamentos e cosmticos Penicilina, amoxicilina, cefalosporinas Bacitracina, polimixina B Oxibenzona, persulfato de amnio Crotena Q, hidrolisados de protenas de trigo Outros agentes Processionria (Thaumetopoea pityocampa) Isocianatos, sais de metais, resinas epoxy

242 De todos estes alergnios, o ltex obtido da Hevea brasilienesis , ou foi at h poucos anos, a principal causa de UC imunolgica. A alergia de contacto ao ltex, descrita em 1927 na Alemanha 23 viria a ter a sua expresso mxima pelos anos 80-90. Estudos referentes a essa data demonstravam a presena de IgEs especficas e/ou reactividade nos testes cutneos em cerca de 0.3 a 1% da populao geral, mas com maior expresso nos grupos mais expostos a este alergnio, como no pessoal de sade (10-20%) (Figura 3) e, em particular, nas crianas com espinha bfida (prevalncia superior a 50%)23,24. A divulgao e extensa utilizao de objectos feitos base de ltex (luvas de borracha, preservativos, chupetas, tetinas de bibero, bales, objectos de uso mdico como garrotes, cateteres e mscaras, etc.), mas tambm a generalizao do uso de luvas e preservativos para evitar a transmisso de infeces (SIDA e hepatites) e, provavelmente, a pior qualidade dos produtos fabricados a mais baixo preo, foram certamente responsveis pela elevada taxa de sensibilizao ao ltex 23. No caso das luvas cirrgicas e de exame mdico, a utilizao de p de amido, habitual at h poucos anos, foi tambm um factor favorecedor da sensibilizao25. O p actua como importante veculo de transmisso para o ltex, contamina o ar de instalaes mdicas onde regularmente se usam as luvas e permite a exposio de mucosas nasal e area, mais eficazes para a sensibilizao. O contacto do p com as mos, pela sua aco higroscpica, torna a pele mais seca e, em indivduos susceptveis provoca uma dermatite irritativa das mos, o que facilita a penetrao dos alergnios e, consequentemente, a sensibilizao. O amido pode ainda, raramente, ser a causa da UC1.

Figura 3 Prick test positivo ao extracto de ltex (L), comparado com a reaco histamina (H) e controlo negativo (D).

Urticria de contacto
A utilizao de luvas sem p, aliadas progressiva substituio de luvas de borracha natural rica em ltex por outras com reduzido teor em ltex ou por luvas em borracha sinttica (vinilo, nitrilo, poliestireno), foi um factor importante na reduo da prevalncia desta UC e dos sintomas associados (rinite e asma). A UC ao ltex por contacto com luvas manifesta-se sobretudo a nvel das mos e punhos, com prurido e leses de urticria que, numa fase inicial podem surgir apenas sobre as articulaes interfalngicas e metacarpo-falngicas, mas que com a continuao da exposio afectam todo o dorso da mo e punho. Poupam habitualmente as palmas onde o estrato crneo mais espesso. Outras reas do tegumento podem ser afectadas, como a face, por contacto ocasional com a mo ou por via airborne. Estas UC podem tambm generalizar-se. Alm das mos, a UC ao ltex pode ocorrer em outros locais dependendo da fonte de exposio e do local de contacto: ocorre, por exemplo, nos lbios e face por contacto com a chupeta ou tetina do bibero ou ao encher um balo de borracha, na mucosa oral, vaginal ou rectal durante exploraes mdicas com luvas, na regio genital pela exposio ao preservativo em ltex, no couro cabeludo quando se utilizam produtos de ltex em tratamentos capilares, etc. A seiva da Hevea brasiliensis possui vrias protenas alergnicas, actualmente reconhecidas as heveinas 1 a 13 (Hev b 1 a Hev b 13), pertencentes a grupos de protenas vegetais com diferentes funes na planta (quitinases, patatina, profilinas). A sensibilizao a estas diferentes hevenas tem expresso caracterstica nos vrios subgrupos de doentes afectados pela alergia ao ltex 23 e explica as diferentes reaces cruzadas com frutos, cereais ou outros alergnios vegetais observadas nos indivduos alrgicos ao ltex. Os processadores de alimentos cozinheiros, chefes, profissionais de catering esto particularmente atreitos sensibilizao a frutos, vegetais e especiarias. At ao momento h uma lista extensa destes produtos que induzem UC imunolgica e esta lista no pra de aumentar. Salientamos entre os frutos a banana, o kiwi, o pssego (Figura 4), a ameixa, a pra, a ma, o melo, o figo, o anans, os frutos secos como amndoas, nozes e avels, entre os legumes o aipo, cenoura, endvias, pepino, alface, rcula, espargos, tomate, alho (Figura 5), cebola, batata, e entre as especiarias, a pimenta verde, o caril, e, ainda, os cogumelos1,3,7,11,10,18. Fora do ambiente profissional e, entre ns, uma das causas mais frequentes de UC e da sndrome de alergia oral o pssego (tanto a casca como a polpa), em particular devido ao seu alergnio Pru p3, uma protena de transferncia de lpidos26 .

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Figura 4 Prick tests positivos ao pssego, em teste de prick-prick, picando a casca ou a polpa.

Figura 5 Prick tests positivos ao alho fresco e ao alho em p manipulado pelo paciente no local de trabalho10

Urticria de contacto
Os jardineiros, trabalhadores em estufas de plantas, lojistas de mercearias (rea de legumes e frutas), floristas e investigadores da rea das plantas so frequentemente afectados por UC a plantas de vrias famlias como as Asteracea, Apiaceae, Agavaceae, Moracea, Solanaceae e Alliaceae1,18. Os alergnios pertencem a protenas comuns das plantas como as profilinas do citoesqueleto e protenas de transferncia de lipdeos ou LTP (lipid transfer proteins)1, justificando reaces cruzadas entre plantas de diferentes famlias18. Em criadores ou manipuladores de cogumelos shiitake (Lentinus edoddes)27 e/ou cogumelos porcini (Boletus edulis), foram tambm descritas UC ou, por vezes, aspectos mais tpicos de DCP1. As protenas animais representam, talvez, o maior grupo de substncias responsabilizadas por UC e outras reaces imediatas (DCP), sendo tambm mais prevalentes em ambientes profissionais. Os veterinrios so uma das profisses mais afectadas por exposio no s aos plos dos animais, mas sobretudo aos seus fluidos. A exposio directa ao sangue, lquido amnitico e placenta durante os procedimentos obsttricos, em que no fcil evitar completamente este contacto, ou saliva e lquido seminal dos animais causa frequente de UC das mos e antebraos1,28. A utilizao de luvas durante longos perodos de tempo aumenta a hidratao do extracto crneo que fica danificado e, a entrada destes alergnios no interior das luvas de proteco durante os procedimentos, aumenta o tempo de exposio ao alrgnio, deste modo facilitando a sensibilizao. A exposio ao plo da vaca referida como a causa mais frequente de UC profissional na Finlndia. O agente responsvel a lipocalina, uma protena transportadora de feromonas segregadas pelas glndulas apcrinas e que durante o processo de secreo se mistura com os plos12. O plo de animais mais raros, como a girafa ou de animais de laboratrio, pode tambm ser o responsvel por UC1,12. A manipulao de animais (vaca, porco, cordeiro, cavalo) em matadouro, talhos ou no transporte e embalagem destes produtos causa frequente de UC. Para a sensibilizao cutnea ou para o incio da reaco a estes produtos de origem animal pode contribuir o efeito irritante de algumas enzimas animais presentes nos seus fluidos, em particular as enzimas digestivas contidas nas vsceras do tubo gastrointestinal.

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246 A exposio a produtos de origem animal utilizados em alimentao, como a carne e as vsceras de bovinos e ovinos ou de galinceos, o leite e derivados, os vrios tipos de queijo e os ovos, so frequente fonte de exposio e causa de UC nos cozinheiros, chefes e indivduos que preparam sandes, mas tambm fora do ambiente profissionall3. Por vezes h reaces cruzadas entre os vrios tipos de protenas animais e at entre os seus pelos/penas e os produtos depois utilizados na alimentao, tais como entre alergnios da pena de galinha e do ovo19. Ao contrrio, por vezes a reaco pode ser muito selectiva, como num caso de alergia apenas ao queijo parmeso29. Os animais marinhos, peixes, crustceos e moluscos, so tambm fonte frequente de UC em ambientes profissionais, sendo referido que esta alergia imediata aos peixes ocorre sobretudo em comunidades em que elevado o consumo de peixe21. A manipulao profissional pode ocorrer no ambiente marinho, em procedimentos de aquacultura ou na sua pesca, mas na indstria de processamento destes alimentos que ocorre a maioria das UC, nomeadamente durante procedimentos manuais de preparao dos peixes e mariscos, a remoo das cabeas dos camares ou da crosta da lagosta ou o corte em fatias dos lombos dos crustceos e peixes. Alm da atopia, parece ainda favorecer a sensibilizao o trabalho hmido pelo contacto mantido com a gua de lavagem rica em alergnios e, sobretudo, o contacto com gua muito fria e com os produtos congelados, pois o frio uma dos agentes fsicos que danifica mais significativamente o estrato crneo. Este tambm lesado durante a manipulao de crustceos ou peixes cujo citoesqueleto duro provoca eroses ou ulceraes da pele. Ainda, em vrias tcnicas mais mecanizadas de preparao prvias sua conservao (limpeza com jactos de gua ou remoo das cascas dos crustceos), h pequenos fragmentos que se destacam e so fonte de contaminao ambiental e sensibilizao atravs das vias reas. Causam tambm, com alguma frequncia, asma profissional21. Nestes ambientes profissionais nem sempre o peixe ou marisco o verdadeiro responsvel pela UC, mas sim parasitas dos peixes, como o Anisakis simplex, ou algas, como Hematodinium21. Entre os pescadores, as larvas e vermes usados como isco, como Nereis diversicolor, Calliphora vomitoria, Lumbrineris impatiens, tm tambm sido responsabilizados por UC1.

Urticria de contacto
Nestes produtos alimentares, alm do contacto com o produto fresco ou congelado, o produto cozinhado ainda pode desencadear sintomas. Algumas protenas responsveis por esta reaco, como as parvalbuminas, de que exemplo a protena muscular de 12kDa Gad c 1, so relativamente resistentes temperatura e digesto22. Devido semelhana entre estas protenas, cerca de 70% dos indivduos desenvolvem alergia a peixes de vrias famlias21,22. Nos crustceos e moluscos, o agente mais frequentemente responsvel outra protena muscular de maior peso molecular, a tropomiosina (Pen a 1)21,22, podendo esta tambm estar presente em vrios crustceos (camaro, lagosta e caranguejo) Figura 6 e nalguns moluscos bivalves, o que explica a reaco cruzada entre o camaro e/ou lagosta e as vieiras, ostras e lulas)3,21. Entres os peixes responsveis por UC salientamos o bacalhau, donde foi isolado o primeiro alergnio envolvido nestas reaces imediatas (Gad c1 de Gadus mohrua), o arenque, o salmo, a sardinha, a cavala, o atum, o peixe-diabo, a perca, o linguado, a truta e a enguia, entre os crustceos, o camaro, a lagosta e o caranguejo, e entre os moluscos, a lula, o mexilho, a amijoa, a ostra e a vieira1,3,21.

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Figura 6 Prick tests positivos com vrios mariscos, utilizando fragmentos do marisco fresco aplicado sobre a picada com lanceta.

248 Entre os cereais, o arroz, o trigo, a aveia, a cevada, o milho, o malte, o ssamo e o amido de milho, tm sido responsabilizados por UC no contacto com farinhas, cosmticos ou com o p das luvas de ltex. As farinhas de trigo, milho, aveia e arroz manipuladas pelos padeiros e pasteleiros ocasionam sintomas locais (mos e antebraos) ou por via airborne, por vezes acompanhados de sintomas respiratrios. Foram tambm recentemente descritos casos de reaces imediatas no profissionais induzidas pela farinha chapatti, uma farinha complexa constituda essencialmente por trigo completo misturado com malte e cevada e largamente utilizada na cozinha asitica30. Nestes cereais os alergnios responsveis pertencem famlia das protenas com capacidade inibidora da tripsina e alfa amilase, que causam tambm asma em padeiros31. A instabilidade trmica destas protenas explica a raridade de sintomas aps exposio a alimentos cozinhados31. A incluso de hidrolisados de protenas de trigo em cosmticos tais como cremes faciais, leites hidratantes, champs e amaciadores do cabelo, tem sido causa de UC32,33. O mesmo foi descrito com a aveia, frequentemente includa em emolientes para o tratamento adjuvante da pele xertica associada ao eczema atpico. Num estudo recente realizado em crianas atpicas, cerca de 20% tinham testes imediatos positivos aveia e, destas, 30% sofriam reaces imediatas em testes de uso com emolientes contendo aveia34. semelhana destes casos por cosmticos, um hidrolisado proteico de colagnio, designado Crotina Q, incorporado em amaciadores para reparar o cabelo fragilizado foi tambm implicado em casos de UC em cabeleireiros e em utilizadores12,32,35. Enzimas, como a alfa-amilase presente em farinhas utilizadas em padaria e pastelaria, e outras como a glucoamilase, celulase, xylanase, proteases e papana so tambm causa de UC e DCP. Proteases presentes em detergentes domsticos podero tambm causar UC1. 3.3. Dermatite de contacto a protenas A DCP tambm uma reaco imediata ao contacto com protenas vegetais, animais, de cereais ou enzimas. As leses localizamse sobretudo s mos e, como referido, estas apresentam algum dano prvio da camada crnea que facilita o acesso das macromolculas proteicas s IgEs presentes nas clulas de Langerhans e, assim, despertam uma reaco de hipersensibilidade retardada acelerada4.

Urticria de contacto
A leso prvia da pele pode ocorrer por irritao devido ao contacto repetido com o alimento, enzima ou outro alergnio que, alm da capacidade antignica possua capacidade irritante, pode ser devida a trabalho hmido e com luvas que mantm a humidade e facilitam a irritao da pele, exposio repetida a detergentes e solventes que danificam a camada crnea ou a uma dermatite atpica das mos, situao em que o dano crneo muito significativo. Sobre esta irritao com ou sem inflamao, logo aps a exposio ao alergnio desencadeante, surge prurido e a pele fica vermelha com leses urticariformes ou, mais frequentemente, com vesculas, como num eczema de contacto retardado 4. A repetio destes surtos de inflamao contribui para a manuteno ou agravamento do eczema prvio, o que, por definio no ocorre na urticria em que h um restitutio ad ntegro aps a evico do alergnio. Em comum com a UC, a DCP uma resposta imediata com IgEs especficas do alergnio e o teste da picada (prick test) tambm positivo na grande maioria dos casos. As profisses e contextos em que ocorre a DCP so idnticos aos referidos para as UC imunolgicas e os agentes associados a DCP tm sido descritos, na sua grande maioria, tambm como causa de UC imunolgicas, no mesmo paciente ou noutros pacientes.

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4. Diagnstico diferencial e diagnstico etiolgico

As reaces de contacto imediatas so habitualmente identificadas de forma fcil pelo paciente que, nos casos menores, muitas vezes nem recorre ao mdico. Na maioria dos casos, quando o paciente chega at ns, j no h sinais objectivos da urticria e a descrio dos sinais e sintomas pouco aps o contacto e a sua rpida e completa regresso ou, ocasionalmente, uma boa fotografia realizada na fase aguda, que nos permitem estabelecer o diagnstico clnico de urticria de contacto. Nos pacientes com DCP poderemos objectivar apenas um eczema das mos e, se no efectuarmos um correcto interrogatrio e no valorizarmos as queixas (surtos agudos, mas transitrios, de agravamento com prurido, eritema e ppulas ou vesculas desencadeados pelo contacto com a substncia suspeita), poderemos deixar escapar uma situao em que o agravamento ou manuteno do eczema das mos se deve a uma reaco imediata a produtos manipulados.

250 Aps um correcto interrogatrio, os testes que permitem comprovar o diagnstico e confirmar a sua etiologia so os testes cutneos de leitura imediata, eventualmente apoiados em testes in vitro para pesquisa de IgEs especficas caractersticas das UC imunolgicas e das DCP. So vrios os testes in vivo a que podemos recorrer para estabelecer estes diagnsticos (Tabela 4). Mas os testes devem ser seleccionados em funo do interrogatrio e, sobretudo em reaces exuberantes, devem ser realizados sequencialmente de forma a evitar reaces positivas intensas ou um choque anafilctico durante a realizao dos testes. importante que o doente no esteja sob o efeito de anti-histamnicos ou de outros frmacos com actividade anti-histamnica ou que interferem com a reaco de hipersensibilidade imediata (corticosterides orais ou antidepressivos) ou anti-inflamatrios no esterides inibidores das prostaglandinas que podem inibir uma UC no imunolgica36 .

Tabela 4 Testes cutneos utilizados no estudo das urticrias de contacto e dermatites de contacto a protenas*
1 2 3 4 Teste epicutneo aberto em pele s (semi-oclusivo) Teste epicutneo aberto em pele lesada (ou semi-oclusivo) Teste da picada ou prick test Teste de escarificao ou scratch test Outros - Scratch chamber test, teste de uso e rub test * Ordem de utilizao dos testes cutneos, particularmente em caso de UC exuberantes
ou associadas a anafilaxia

Na programao dos testes cutneos, habitualmente, inicia-se por um teste epicutneo aberto na pele s e, se este negativo ao fim de 30-60 minutos, prossegue-se sequencialmente na realizao de outros testes, como o teste aberto em pele lesada (indicado particularmente na DCP), o teste da picada ou prick test, o teste de escarificao ou scratch test, ou, eventualmente o scratch chamber test. No caso de cosmticos pode tambm realizar o rub test ou um teste de uso32,36 .

Urticria de contacto
No teste aberto utilizamos o alergnio suspeito tal como este contacta com a pele em condies normais de uso (alimento, cosmtico, lquido), mas humedecido em caso de ps ou slidos. Podemos aplicar o alergnio numa pequena rea de cerca de 1x1 a 3x3cm durante 15-60min, podendo recobri-lo durante esse perodo com um adesivo poroso (teste semi-oclusivo). Os testes so realizados na face anterior do antebrao, mas a face externa do brao ou o dorso parecem ser mais sensveis nestes testes36 . Quando positivo, observa-se um eritema e/ou ppula com prurido, nos primeiros 60 minutos. A reactividade neste teste no distingue uma UC imunolgica de uma no imunolgica. No teste aberto sobre pele lesada, o mtodo idntico, mas a aplicao feita sobre a pele com eczema prvio, podendo o produto ser transitoriamente recoberto por adesivo poroso (Figura 7). Contudo, neste caso o prurido ou ardor ou um eritema discreto pode no ter significado. Por exemplo, em mos com dermatite irritativa e fissuras superficiais, a aplicao de alguns alimentos, como o tomate ou a batata, provoca ardor e prurido em quase todos os indivduos. Se estivermos perante uma UC ou DCP, alm destas queixas observa-se eritema e uma ppula eritematosa antes dos 60 minutos ou, nalguns casos de DCP, observa-se mesmo o aparecimento de vesculas4,37 (Figuras 7, 8 e 9).

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Figura 7 Teste aberto/semi-oclusivo sobre pele lesada. Reaco positiva com eritema e vesculas no local de contacto com a gua de lavar peixe.

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Figura 8 Reactivao imediata de leso de eczema do punho ao aplicar fragmento de camaro, num caso de dermatite de contacto a protenas..

Figura 9 Eritema e vesculas aos 20-30 minutos aps aplicao de fragmento de folha de alface, em teste aberto em pele lesada, numa dermatite de contacto a protenas37.

Urticria de contacto
O prick test ou teste da picada pode ser realizado com extractos padronizados existentes para vrios alergnios responsveis por UC, mas muitas vezes prefervel usar a substncia desencadeante tal qual, como, exemplo, os alimentos frescos. Mesmo quando est identificado o principal alergnio de um alimento h sempre a possibilidade de se tratar de um caso mais raro de reaco a outro constituinte. Por outro lado, o uso de um alergnio padronizado permite excluir o efeito irritativo inerente de alguns alimentos, responsvel por falsas reaces positivas. Quando realizados com produtos no padronizados, os prick tests positivos necessitam, para sua validao, de testes realizados nas mesmas condies em controlos. As leituras dos prick tests devem ser efectuadas aos 30 e 60min, sempre comparando com o controlo positivo (histamina) e o controlo negativo (soro fisiolgico). A ppula de urticria dever ter, no mnimo, 3mm e pelo menos metade da reaco da histamina, desde que o controlo negativo seja completamente negativo32,36 . A realizao de testes imediatos com os produtos manipulados pelo doente no est completamente padronizada. No caso de cremes ou outros fluidos de cosmticos, pode colocar-se uma gota no antebrao e efectuar a picada com uma lanceta atravs da gota ou pode efectuar-se a picada com a lanceta e colocar de seguida a substncias suspeita sobre a picada. Com alimentos frescos pode realizar-se o teste prick-prick ou prick-by-prick, em que, com a mesma lanceta, se faz a picada no alimento e depois na pele do antebrao do doente. Pode tambm realizar-se o teste de prick colocando o alimento sobre a picada da lanceta durante 1020min ou fazer a picada atravs de uma fina poro do alimento que se deixa permanecer sobre a picada durante igual perodo de tempo. O teste de escarificao ou scratch test consiste na aplicao do alergnio sobre 2 ou 3 escarificaes lineares superficiais de 4-5mm, efectuadas com a lanceta ou com uma agulha para puno. Nestes casos mais difcil interpretar a reaco observada, nomeadamente quando se trata de uma reaco discreta. No scratch-chamber test o alergnio colocado sobre a pele escarificada protegido com uma Finn-chamber ou outra cmara para testes epicutneos durante 30-60min. Pode tambm ser utilizado este mtodo para avaliar reaces de hipersensibilidade retardada por vezes associados s reaces imediatas. Nos cosmticos usa-se, por vezes, o teste de uso, com avaliao imediata ou o chamado rub test pois o produto suspeito levemente esfregado na pele normal32,36 .

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254 Alguns destes testes so positivos tanto na UC imunolgica, como na no imunolgica. Assim, para distinguir estas duas formas, h necessidade de comprovar o envolvimento de IgEs especficas com testes in vitro. O doseamento da IgE total pode dar indicaes sobre um possvel fundo atpico mais propenso a estas reaces mas a deteco e quantificao das IgEs especficas do alergnio que comprova o diagnstico. So vrias as tcnicas e os kits disponveis para estes exames, como o clssico RAST ou radioallergosorbent test, ultimamente substitudo por tcnicas idnticas no resultado final como o ImunoCAP, Elisa, imunofixao ou imunoblot32. Podem ser tambm efectuados testes de libertao de histamina ou de activao mastocitria (libertao de leucotrienos) ou basoflica13.

5. Tratamento
Habitualmente a simples evico do contacto leva resoluo das leses, no havendo necessidade de qualquer tratamento. Nas situaes agudas mais intensas pode haver necessidade de usar anti-histamnicos ou, nos casos mais graves, corticosteroide sistmico e/ou adrenalina. O tratamento com anti-histamnico ou corticosteroide prvio exposio pode reduzir a intensidade dos sintomas, mas em casos exuberantes no anula esta reaco. Em algumas situaes, sobretudo em formas menos exuberantes de UC ou DCP, uma evico parcial ou reduo significativa da exposio aos alergnios pode ser satisfatria para prevenir os sintomas. Noutros casos mais severos, por exemplo de UC ao ltex, a entrada em ambiente hospitalar em que tenham sido utilizadas luvas em ltex pode ser o suficiente para desencadear os sintomas. Assim as medidas de evico devem ser adaptadas a cada caso. Em muitos casos a utilizao de luvas adequadas e outras medidas de proteco (mscaras) pode evitar o contacto directo do alergnio com a pele e assim prevenir os surtos de UC e DCP, nomeadamente em indivduos que manipulam alimentos. No caso da UC ao ltex entre o pessoal de sade, a utilizao de luvas sem p ou luvas com reduzido teor em protenas de ltex, reduziu muito significativamente o nmero de casos de UC entre o pessoal de sade23. Nestes indivduos, o ideal a utilizao de luvas sem ltex ou com reduzido teor de ltex, mas em casos menos graves com necessidade de contacto ocasional com luvas, pode ser adequado, colocar luvas de vinilo sob as luvas de ltex.

Urticria de contacto
A imunoterapia por via subcutnea ou via sublingual tem sido tentada em vrias situaes de hipersensibilidade imediata com sintomas cutneos, com bons resultados na UC e sndrome de hipersensibilidade oral ao pssego38 ou na UC ao ltex, permitindo a manuteno da actividade profissional em muitos casos24,39,40.

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captulo 8

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Urticria, formas especiais

Anabela Lopes

Urticria, formas especiais

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Urticria, formas especiais

Anabela Lopes Este captulo abordar as formas especiais de urticria e caracterizase pela sua heterogeneidade. Sero descritas as manifestaes cutneas que surgem associadas s hormonas progesterona e estrognios. Sero avaliadas doenas e sndromes raras com manifestaes clnicas de urticria, uns com carcter heredo-familiar como os sndromes auto-inflamatrias e as criopirinopatias e outras sem carcter heredofamiliar, como a sndrome de Schnitzler e de Gleich. Neste captulo iro tambm ser abordadas algumas formas de urticria que pelas suas caractersticas, de acordo com as normas da Academia Europeia de Alergologia e Imunologia Clnica, recentemente publicadas, passaram a ser includas num grupo distinto das urticrias espontneas e fsicas, como a urticria colinrgica e a urticria aquagnica.

1. Dermatite autoimune progesterona

A progesterona pode afectar a expresso da urticria de duas formas diferentes. A hipersensibilidade progesterona pode ser a causa da manifestao de urticria na dermatite autoimune progesterona1. Por outro lado, a progesterona exgena ou endgena pode estar associada melhoria dos sintomas de urticria 2. A dermatite autoimune progesterona associa-se a leses cutneo-mucosas de aspecto varivel manifestando-se com carcter cclico na fase lutenica do ciclo menstrual. Tipicamente, as manifestaes precedem sete a dez dias o incio da menstruao, quando a concentrao da progesterona srica est elevada, resolvendo ou melhorando espontaneamente com o termo desta. Clinicamente, as leses incluem urticria, eritema polimorfo, desidrose palmo-plantar, eczema, estomatite e outras formas. A positividade dos testes cutneos progesterona e a deteco de anticorpos anti-progesterona em alguns doentes, constituem evidncias que favorecem a hiptese de que esta dermatite resulta de uma reaco autoimune progesterona endgena. O mecanismo desta reaco autoimune progesterona desconhecido. O incio da doena pode ocorrer aps teraputica com esta hormona, sugerindo que a progesterona sinttica possa induzir reactividade cruzada com a homloga endgena1,3. Esta doena pode aparecer ou agravar durante a gravidez, j que os nveis altos de progesterona neste perodo podero contribuir para o mecanismo imunolgico responsvel pela hipersensibilidade.

262 O diagnstico pode ser efectuado com base nos testes cutneos intradrmicos, com leitura imediata ou tardia, ou ainda mediante provocao oral ou intramuscular com progesterona1,3. O tratamento inclui frmacos que suprimam a ovulao, inibindo consequentemente a elevao da concentrao de progesterona ps-ovulatria, os estrognios conjugados4. Nos doentes que no beneficiam da administrao dos estrognios, o tamoxifeno poder ser uma alternativa4. A buserelina, anlogo da hormona libertadora da gonadotropina, pode ser til na urticria induzida pela progesterona, sempre que os estrognios estejam contraindicados5. Os anti-histamnicos no so eficazes e a corticoterapia em doses elevadas administrada previamente ou durante a menstruao pode melhorar os sintomas. A ooforectomia bilateral uma alternativa quando as outras teraputicas no resultam, tendo em conta a gravidade da situao3. Por oposio urticria induzida por hipersensibilidade progesterona na dermatite autoimune, est descrito um nico caso de urticria crnica cclica com resposta positiva progesterona. De uma forma reprodutvel, a urticria iniciava-se no final da menstruao, mantendo-se activa cerca de duas semanas. Observava-se regresso da urticria durante o perodo de elevada concentrao de progesterona srica. Teraputica com medroxiprogesterona oral conduziu regresso do quadro de urticria 2.

2. Dermatite autoimune aos estrognios

A dermatite autoimune aos estrognios caracteriza-se por manifestaes cutneo-mucosas que incluem urticria, eczema, leses papulovesiculares ou prurido generalizado. A urticria associada dermatite autoimune aos estrognios ocorre diariamente exacerbando-se ciclicamente na fase pr-menstrual6 . O diagnstico baseia-se na histria clnica e nos testes cutneos intradrmicos positivos para os estrognios. Clulas de Langerhans e clulas dendrticas activadas foram observadas nas leses cutneas da dermatite autoimune aos estrognios sugerindo que as clulas dendrticas possam estar envolvidas nos mecanismos imunolgicos desta doena7. Algumas alteraes hormonais observadas incluem um aumento da concentrao srica de testosterona e LH e diminuio dos nveis de progesterona8. O tratamento eficaz da dermatite aos estrognios inclui teraputica anti-estrognica com tamoxifeno6,7, devendo ser ponderado o risco-benefcio, j que este frmaco diminui o risco de cancro da mama mas aumenta o risco de carcinoma do endomtrio.

Urticria, formas especiais

A teraputica com progesterona pode tambm ser uma opo 6 , mas uma das complicaes associadas a esta teraputica so as metrorragias. A ooforectomia bilateral uma teraputica radical que dever ser equacionada de acordo com a gravidade clnica, quando as outras alternativas no so eficazes9.

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3. Sndromes auto-inflamatrias
As sndromes auto-inflamatrias so doenas genticas raras caracterizadas por episdios espontneos e recorrentes de inflamao, que se associam a mltiplas manifestaes cutneas que incluem urticria. As principais sndromes auto-inflamatrias so as febres recorrentes hereditrias que incluem: a febre mediterrnica familiar (FMF), tambm conhecida por febre peridica; a sndrome peridica associada ao receptor TNF (TRAPS) e a sndrome de hiperimunoglobulinmia D (HIDS). No grupo das sndromes auto-inflamatrias incluem-se, ainda, as febres peridicas hereditrias relacionadas com as mutaes do gene CIAS1 (cold induced auto-inflammatory syndrome 1), tais como a sndrome de Muckle-Wells, urticria familiar ao frio/sndrome auto-inflamatria familiar induzido pelo frio e o NOMID/ CINCA (neonatal-onset multisystemic inflammatory disease/chronic infantile neurological cutaneous and articular). As sndromes auto-inflamatrias diferem das doenas autoimunes porque no apresentam auto-anticorpos, nem clulas T autoreactivas. A descoberta do inflamassoma abriu novas perspectivas na patognese das sndromes auto-inflamatrias10,11. Em condies fisiolgicas, as interaces entre protenas dos complexos multiproteicos denominados inflamassomas, que fazem parte do sistema imune inato, desencadeiam eventos complexos resultando na maturao de citocinas pr-inflamatrias de IL-1b, IL-18 e IL-33. Geralmente, as mutaes das protenas do inflamassoma originam sndromes auto-inflamatrias e, as suas mutaes associam-se a processos inflamatrios em resposta a estmulos banais12. 3.1. Febre mediterrnica familiar (FMF) Trata-se duma doena autossmica recessiva, resultante de mutaes no gene MEFV (MEditerranean FEver) localizado no cromossoma16 , que codifica uma protena denominada pirina (tambm conhecida por marenostrina)13. A FMF afecta selectivamente populaes da zona mediterrnica, incluindo judeus sefarditas, turcos, rabes e armnios, assim como curdos, italianos e gregos.

264 A pirina modula a actividade de vrias protenas do inflamassoma, mediante ligao a estas. O domnio B.30.2 da pirina interage com a criopirina e caspase-1. O aumento de expresso do domnio B.30.2 da pirina diminui a activao da caspase-1 e diminui a produo de IL-1b. Por outro lado, as mutaes da pirina associamse a um excesso de produo de IL-1b na presena de estmulos banais14,15. O diagnstico baseia-se nas manifestaes clnicas. Os testes genticos tm um valor predictivo positivo de 75% mas no so mandatrios para o diagnstico. Em 90% dos casos os sintomas iniciam-se antes dos 20 anos de idade. As crises, com durao de horas a poucos dias (mdia de 3), caracterizam-se por febre elevada e inflamao de uma ou mais serosas: peritoneu em 90% dos casos, pleura, membrana sinovial e pericrdio. As serosites podem manifestar-se sob a forma de dor abdominal, toracalgia, artralgia ou artrite. A dor abdominal com frequncia grave, simulando, por vezes, a apresentao de um abdmen. Descrevem-se casos em que se efectuou laparatomia exploradora. As leses cutneas esto presentes em 7 a 40% dos doentes e so variadas, incluem placas eritematosas simulando erisipelas, mas podem manifestar-se sob a forma de urticria e vasculite. Laboratorialmente, observa-se neutrofilia e aumento das protenas da fase aguda. A complicao mais grave a amiloidose tipo AA que afecta o rim e evolui frequentemente para insuficincia renal crnica. Actualmente, a colchicina considerada uma teraputica eficaz na preveno do aparecimento dos ataques e da nefropatia por amiloidose15, 16 . Nos doentes intolerantes colchicina tm sido descritos alguns resultados positivos com o uso de anti-IL1 (anakinra) e anti-TNF-a (etarnecept e infliximab)17. 3.2. Sndrome peridica associada ao Receptor TNF (TRAPS) O TRAPS foi descrito pela primeira vez numa famlia de origem irlandesa e escocesa, tendo sido inicialmente denominado por Febre hiberniana familiar18. Actualmente, tem sido identificado em populaes de diversas origens. uma doena hereditria de transmisso dominante, que se associa a mutaes do gene do receptor TNF no cromossoma 12p1319. A mdia da idade de incio situa-se aos 10 anos. Cada crise dura alguns dias a semanas, em mdia cerca de 2 semanas. Clinicamente, h febre, dor abdominal, inflamao localizada e rash migratrio nos membros. As manifestaes cutneas mais comuns so placas eritematosas do tipo celulite, associadas a dor nos msculos adjacentes e fascete.

Urticria, formas especiais

A urticria menos frequente. As manifestaes oculares podem incluir edema periorbital unilateral e mais raramente conjuntivite assptica, uvete e episclerite. A colchicina no eficaz. A corticoterapia com elevadas doses de prednisolona (superiores a 20 mg) controla os sintomas, mas a sua eficcia tende a diminuir com o tempo19,20. H alguns casos descritos em que a teraputica com etanercept foi eficaz 21. No h na actualidade teraputicas recomendadas, dado no existirem estudos controlados, tendo em conta a raridade da situao. 3.3. Sndrome hiperglobulinmia D (HIDS) A primeira descrio ocorreu em 1984 numa famlia holandesa e, desde ento, j foram descritos mais de 100 casos, 22 maioritariamente na Europa ocidental. Esta sndrome ocorre por mutao no gene MK (mevalonato cinase) que causa vrios graus de deficincia enzimtica associando-se a um espectro clnico variado. uma doena autossmica recessiva. A sndrome de hiperglobulinemia D corresponde ao grau mais ligeiro da doena. O defeito enzimtico mximo na acidria mevalnica, que uma doena peditrica responsvel por atraso no crescimento, alteraes neurolgicas graves, dismorfia, alteraes oculares e episdios de febre. A mevalonato cinase uma enzima com um papel chave na via dos compostos isoprenides, que participam nos processos de crescimento e diferenciao celular e funcionamento do citoesqueleto. A reduo dos isoprenides contribui para um aumento da IL-1b, permitindo relacionar o defeito enzimtico com os processos inflamatrios23. O incio dos surtos inflamatrios ocorre no primeiro ano de vida na maioria dos casos, persistindo em mdia 7 dias e o intervalo entre eles situa-se entre as 4 a 8 semanas, sendo mais curto nas crianas e adolescentes24. A febre elevada acompanhada em 60-75% dos casos por calafrios, dor abdominal, diarreia, vmitos, cefaleias, artralgias ou artrites, tipicamente das grandes articulaes. As manifestaes cutneas incluem mculas e ppulas eritematosas, petquias, eritema anular e urticria, para alm de lceras das mucosas. A presena frequente de linfadenopatias permite diferenciar esta sndrome das outras febres recorrentes hereditrias. As linfadenopatias cervicais esto presentes em 90% dos casos e so geralmente dolorosas. Os nveis sricos de IgD esto elevados (> 100 IU/mL) durante e no intervalo dos ataques em doentes com idade superior a 3 anos. Apesar da denominao, os doentes podem apresentar nveis sricos normais de IgD, particularmente aqueles com idade inferior a 3 anos 25. Os nveis de IgA esto elevados em 80% dos casos.

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266 3.4. Deficincia do C3b inactivador O C3b inactivador cliva o factor C3b nas clulas ou em circulao e, consequentemente, activa a via alterna do complemento. Existem raros casos descritos de deficincia do C3b inactivador. Apresentam como manifestaes clnicas mais frequentes as infeces. Alguns associam-se tambm a aumento em circulao de complexos imunes, factor reumatide e outros fenmenos imunolgicos26 . Em situaes excepcionais podem manifestar-se como urticria. 3.5. Sndrome de Blau A Sndrome de Blau uma doena gentica rara, transmitida de forma autossmica dominante. Mutaes no gene CARD 15 (caspase recruitment domain gene) so responsveis pela sndrome de Blau27. Este gene foi inicialmente identificado como o gene de maior susceptibilidade para Doena de Crohn. O gene CARD 15 codifica uma molcula de reconhecimento celular do componente dos peptidoglicanos bacterianos com activao da via de NF-kB28,29. A identificao deste gene associou-se a novas hipteses de desregulao da imunidade natural nas doenas inflamatrias intestinais, corroborando o facto de que um padro de reaco anormal no reconhecimento de microrganismos intestinais possa estar envolvido na patognese destas doenas. Clinicamente, caracteriza-se por inflamao granulomatosa da pele, olhos e articulaes. Frequentemente, os doentes apresentam artrites simtricas dos pulsos e mos. O envolvimento do globo ocular sob a forma de uvete bilateral constitui frequentemente a manifestao clnica mais grave da sndrome de Blau. As manifestaes cutneas incluem rash papulonodular eritematoso/ acastanhado e doloroso, que pode ser intermitente ou ainda, mltiplos ndulos subcutneos apenas identificveis mediante palpao. 3.6. Sndromes auto-inflamatrias relacionadas com o gene CIAS1 (CAPS) Criopirinopatias O gene CIAS1 coda uma protena denominada criopirina, NALP3, PYFAF1 ou mais recentemente NLRP3, localizado no cromossoma 1q44. As mutaes CIAS1 so responsveis pela febre familiar a frio, sndrome de Muckle-Wells e sndrome NOMID/CINCA 30. A crioprina encontra-se no inflamassoma, activa a caspase-1 e a forma pr-inflamatria de IL-1b. O exacto mecanismo atravs do qual a mutao da criopirina capaz de induzir os mecanismos inflamatrios subjacentes a estas sndromes permanece ainda por esclarecer31. Estas sndromes apresentam-se com episdios de febre associada a urticria, mas com manifestaes distintas de doena multiorgnica e diferentes graus de morbilidade e mortalidade, apesar de se associarem ao mesmo gene.

Urticria, formas especiais

A nvel do tratamento, tm-se obtido bons resultados com a administrao de anakinra, antagonista recombinante do receptor da IL-1, contituindo uma evidncia a favor de que estas doenas se podero associar ao excesso de IL-1b32, 33. O tratamento diminui a frequncia das crises, mas no altera a progresso das manifestaes neurolgicas34. 3.6.1. Sndrome auto-inflamatria induzida pelo frio (FCAS) a forma menos grave das sndromes relacionadas com o gene CIAS1. Dados clnicos que evidenciaram uma resposta inflamatria, conduziram substituio da designao inicial de febre familiar ao frio por sndrome auto-inflamatria familiar induzida pelo frio (FCAS). Os sintomas incluem febre moderada, conjuntivite, artralgias e urticria. Caracteristicamente, o incio dos sintomas ocorre minutos a horas aps ter ocorrido exposio a temperaturas frias. As crises tm uma durao mdia de 24 horas. No intervalo dos sintomas, os doentes podem apresentar sintomas que incluem cefaleias, mialgias, astenia e rash. Estes sintomas so dirios, manifestandose sobretudo no final do dia. 3.6.2. Sndrome de Muckle-Wells (MWS) A Sndrome de Muckle-Wells manifesta-se por episdios febris associados a urticria, surdez neurossensorial progressiva com incio na infncia e nefropatia tipo amiloidose AA 35. Outras manifestaes clnicas so as artralgias/ artrites, dor abdominal e conjuntivite. Numa coorte europeia, 25% dos doentes apresentavam amiloidose. A clnica no se associa exposio ao frio. Os surtos agudos resolvem espontaneamente 12 a 36 horas aps o seu incio, recorrendo a intervalos variados de semanas. Idade de incio varivel. 3.6.3. NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disorder) A doena inflamatria multisistmica de incio neonatal (NOMID), previamente designada por CINCA (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome) caracterizada por manifestaes neonatais neurolgicas, cutneas e articulares. Nos primeiros dias de vida pode surgir urticria. H envolvimento das articulaes dos joelhos e dos ossos longos. Meningite crnica assptica e atraso mental desenvolvem-se progressivamente na infncia 36 . As manifestaes no sistema nervoso central so devastadoras e associam-se a uma mortalidade de 20% antes de atingir a idade adulta37.

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4. Sndrome de Schnitzler
A Sndrome de Schnitzler uma doena rara descrito em 1972 por L Schnitzler. Em 2001, Lipsker e col. introduziram um conjunto de critrios diagnsticos, definindo sndrome de Schnitzler pela associao de dois critrios major, urticria crnica e gamapatia monoclonal IgM, acompanhada de pelo menos dois critrios minor: febre intermitente no explicada, artralgia/artrite, dor osteoarticular, hepato/ou esplenomeglia, linfoadenopatias perifricas, alteraes sseas, velocidade de sedimentao globular elevada e leucocitose38. Mais recentemente, foi descrita uma variante desta sndrome que se caracteriza por gamapatia monoclonal do tipo IgG. A urticria frequentemente a primeira manifestao, consistindo em leses anulares e maculopapulares, habitualmente sem prurido. Cerca de 45% dos doentes evolui para prurido. O diagnstico diferencial importante, devendo ser excludas doenas hematolgicas como monopatia monoclonal, mieloma mltiplo, sndromes autoinflamatrias hereditrias, vasculite urticariana hipocomplementmica, entre outras patologias. Habitualmente, tem evoluo benigna, no entanto, pode evoluir para doena linfoproliferativa, nomeadamente macroglobulinmia de Waldenstrom40. Em alguns casos observou-se evoluo para linfoma linfoplasmoctico, mieloma, linfoma B da zona marginal41 e amiloidose 42. Alguns autores consideram que as leses desta sndrome so de vasculite urticariana, estando descritos em alguns casos autoanticorpos anti-IgM43 e tambm anticorpos anti-IL1. Actualmente, no esto definidos frmacos para o tratamento da sndrome de Schnitzler. Os anti-histamnicos no so eficazes. So necessrias doses elevadas de corticides para reduo da sintomatologia. Vrios frmacos como a colchicina, interfero-a, talidomida, pefloxacina tm sido utilizados com resultados controversos. A administrao de anakinra, antagonista do receptor da IL-1 mostrou ser eficaz em alguns doentes44.

5. Sndrome de Gleich
Descrito em 1984, a sndrome de Gleich tambm designada por angioedema episdico associado a eosinofilia caracteriza-se pelo aparecimento de episdios recorrentes de angioedema / urticria, hipereosinofilia e hiper-IgM45. Em contraste com as sndromes hipereosinoflicas primrias tm um prognstico favorvel, j que no h envolvimento de rgo.

Urticria, formas especiais

Manifesta-se sobretudo em doentes jovens, frequentemente com menos de 40 anos. As leses de urticria que acompanham o angioedema no apresentam prurido. A febre persistente mas no elevada. A eosinofilia pode atingir valores superiores a 30 000/mm3. O diagnstico de excluso, devendo ser exludas outras doenas que associam angioedema e hipereosinofilia, nomeadamente filariose, sndrome hipereosinoflica primria, sndrome de Wells (celulite eosinoflica) e fascete eosinoflica. A patogenia desconhecida. Os eosinfilos desempenham um papel central, com um tropismo para a pele, mas o mecanismo inicial desconhecido. Estudos imunolgicos sugerem uma estimulao de clulas T helper, com produo de citocinas IL-5 e IL-6, que estimulam a migrao e activao de eosinfilos46 . No h um tratamento especfico para a sndrome de Gleich. A corticoterapia de curta durao permite habitualmente controlar os episdios. A resposta favorvel corticoterapia constitui uma argumento a favor do diagnstico 47.

269

6. Angioedema no episdico associado a eosinofilia

O angioedema no episdico considerado uma forma menos grave da sndrome de Gleich. S est descrito em doentes japoneses48. Caracteriza-se por angioedema no episdico das extremidades, acompanhado por eosinofilia. Urticria e aumento de IgM esto presentes, respectivamente em 33,3 e 3,3% dos doentes descritos48. Frequentemente, observa-se remisso espontnea do angioedema e eosinofilia, sem necessidade de corticoterapia, sendo absolutamente desconhecidos os mecanismos patognicos.

7. Sndrome de Clarkson
A sndrome de Clarkson ou sndrome de hiperpermeabilidade capilar idioptica secundria a uma extravaso das protenas plasmticas, associando-se uma hipoproteinmia paradoxal no contexto de hemoconcentrao 49. A fisiopatologia no est esclarecida e o tratamento no consensual.

270

8. Urticria colinrgica
A urticria colinergica foi pela primeira vez descrita em 1924 por Duke. Apesar de ser uma forma induzida de urticria, no actualmente classificada como urticria fsica; j que que o aparecimento das leses se deve ao aumento da temperatura corporal e no est dependente de um estmulo externo. Clinicamente, define-se pelo aparecimento de prurido e leses caractersticas aps aumento da temperatura corporal. As leses apresentam-se como pequenas ppulas, punctiformes (1 a 5 mm de dimetro), com eritema circundante, mais frequentes no tronco e extremidades, Figura 1. Iniciam-se cerca de 2 a 30 minutos aps o estmulo desencadeante e duram cerca de 30 minutos. A elevao da temperatura corporal pode ocorrer quer de forma activa mediante exerccio (Figura 2), quer de uma forma passiva atravs por exemplo de um banho quente. Pode surgir associada a angioedema.

Figura 1 Urticria colinrgica. Leses micropapulares muito pririginosas na rea escapular aps prova de exerccio com aumento da temperatura corporal.

A patognese no est clarificada. Em alguns doentes, a injeco de acetilcolina induz o aparecimento das leses tpicas50. A acetilcolina poder assim desempenhar um papel significativo no desenvolvimento de sintomas de urticria colinrgica. O teste intradrmico com injeco de metacolina (0.01 a 0.05mg), pilocarpina ou soro hipertnico, tem uma limitada sensibilidade, sendo positivo em apenas cerca de um tero dos casos, embora habitualmente identifique as formas mais graves; quando positivo, as leses surgem aps 5 a 15 minutos, Figura 3.

Urticria, formas especiais

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Figura 2 Teste de exerccio fsico em rea corporal oclusiva.

Outros mecanismos de patognese da urticria colinrgica esto centralizados no estudo do suor. Adachi e colaboradores demonstraram-se a existncia de reaces do tipo imediato aps execuo de testes intradrmicos com suor autlogo51. Alguns autores demonstraram hipersensibilidade a antignios do suor autlogo em doentes com dermatite atpica 52, na dependncia de uma resposta IgE. Os doentes com urticria colinrgica frequentemente tm dermatite atpica. Outros trabalhos demonstraram que antignios de suor purificados so capazes de induzir libertao de histamina em basfilos de doentes com urticria colinrgica, estabelecendo correlao entre esta capacidade libertadora de histamina e o grau de actividade da urticria 53. Adachi tambm demonstrou que leuccitos de indivduos saudveis eram capazes de libertar histamina quando expostos ao suor aps terem sido sensibilizados com o soro de doentes, demonstrando a existncia de um mecanismo mediado por IgE 51.

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Figura 3 Teste intradrmico com metacolina a 0.045mg/ml.

No est ainda demonstrado porque s alguns doentes desenvolvem leses tpicas aps testes intradrmicos com acetilcolina, provavelmente estar associado a um possvel mecanismo de sensibilizao ao suor. Alguns autores, com base nestes dados, propuseram uma classificao de urticria colinrgica em dois subtipos. Urticria colinrgica do tipo folicular que inclui os doentes que desenvolvem leses de urticria associadas aos folculos pilosos, teste de acetilcolina negativo, sem hipersensibilidade ao suor e teste de soro autlogo positivo. Urticria colinrgica do tipo no folicular habitualmente com teste de acetilcolina positivo e hipersensiblidade ao suor, demonstrada mediante teste do suor autlogo54.

Urticria, formas especiais

Os testes de provocao para diagnstico incluem a prova de esforo em tapete rolante ou bicicleta. A prova de esforo, atravs do exerccio em tapete rolante, com roupa impermevel, durante 10 a 15 minutos ou corrida livre at 30 minutos, reproduzem o rash caracterstico at aos 30 minutos, Figura 2. Se o teste de provocao com o exerccio positivo, deve ser efectuado, 24 horas aps, o teste de aquecimento passivo com imerso em banho quente (42C) durante 10 a 20 minutos. Na abordagem teraputica, devem ser empreendidas medidas de evico dos factores desencadeantes. Muitos doentes podem beneficiar do uso de anti-histamnicos. A hidroxizina e os anti-histamnicos no sedativos tm demonstrado eficcia. A doxepina, anti-depressivo tricclico com actividade antihistamnica, efeito sedativo e ansioltico tem, tambm, actividade anticolinrgica pelo que na dose de 25-50mg/dia tem demonstrado efeito muito favorvel em doentes refractrios a tratamento com antihistamnicos H1 convencionais 55, 56 . No h evidncias clnicas quanto ao benefcio do uso de anti-H2, antileucotrienos. Em formas mais graves pode ser usado o danazol e mais recentemente o omalizumab. A nvel mundial, para o tratamento da urticria colinrgica esto descritos dois casos de uso de omalizumab com sucesso57,58 e um refractrio59. O mecanismo de aco do omalizumab na urticria colinrgica permanece por esclarecer. Alguns autores descrevem uma reaco de hipersensibilidade tipo I ao suor, podendo este constituir um possvel ponto de actuao do omalizumab.

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9. Urticaria aquagnica
A primeira descrio de urticria aquagnica ocorreu em 1964 por Shelley e Rawnsley60. uma urticria rara, com predisposio pelo sexo feminino60. Esto descritos alguns casos de incidncia familiar. Caracteriza-se pela formao de leses urticarianas perifoliculares, aps contacto com gua, independentemente da temperatura. Pode associar-se a urticria colinrgica e ao frio. A patognese desta forma de urticria no est completamente esclarecida, vrios mecanismos foram propostos. Shelley e Rawnsley sugeriram que a reaco da gua com o estrato crneo ou das glndulas sebceas formaria uma substncia txica que seria absorvida pela pele, originando a desgranulao dos mastcitos60. Czarnetzki sugeriu a existncia de um antignio hidrossolvel na epiderme que em contacto com a gua se difundiria para a derme sendo responsvel pela libertao dos mastcitos61. A histamina parece ser um mediador importante na patognese da urticria aquagnica, outros mediadores provavelmente envolvidos podero ser a acetilcolina, a serotonina e a bradicinina.

274 Clinicamente, as leses descrevem-se como pequenas ppulas eritematosas (1 a 3 mm de dimetro), perifoliculares e muito pruriginosas. Tm incio cerca de 2 a 30 minutos aps contacto com gua, independentemente da sua temperatura ou salinidade, Figura 4. Para estabelecer o diagnstico correcto de urticria aquagnica fundamental excluir outras formas de urticria fsica, como a urticria ao frio e a urticria colinrgica. O diagnstico confirmado pela aplicao de uma compressa de gua temperatura corporal (35C) na pele, por um perodo de 30 minutos. A teraputica inclui a utilizao de anti-histamnicos. Nos casos refractrios a estes frmacos podem ser usados anticolinrgicos como a escopolamina62. H casos descritos que evidenciam melhoras com o uso de cremes de barreira antes da exposio gua63.

Figura 4 Leses papulares eritematosas perifoliculares muito pruriginosas. iniciadas aps 10 minutos do contacto com gua.

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captulo 9

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Particularidades na criana

Paula Leiria Pinto

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Particularidades na criana
Paula Leiria Pinto

1. Introduo
A urticria (com ou sem angioedema) na criana uma entidade clnica frequente, em geral auto-limitada e de gravidade ligeira. Por gerar ansiedade nos pais, mesmo nas formas ligeiras, constitui motivo comum de recurso aos Servios de Urgncia1. Estima-se que afecte entre 2,1 a 6,7% das crianas, de acordo com vrios autores, correspondendo a grande maioria a formas agudas e intermitentes2. Apesar da aparente benignidade da situao clnica, um estudo realizado na Austrlia mostra aumento da taxa de hospitalizao por urticria, nos ltimos anos, sobretudo no grupo etrio abaixo dos 5 anos3. Salientaria ainda o impacto negativo na qualidade de vida, superior ao da asma brnquica, na sua forma crnica4.

2. Abordagem diagnstica
Na abordagem diagnstica devemos ter em considerao as principais causas da urticria, encarando-a como uma manifestao de doena alrgica, infecciosa ou auto-imune. Um inqurito rigoroso onde so pesquisados os factores desencadeantes, a durao e a distribuio das leses, relao com alimentos, medicamentos, infeces, ltex, ambiente (ex. animais domsticos, caros,), elementos fsicos (ex. frio, presso,), assim como a histria pessoal e familiar de doena alrgica, fundamental5. Destacava a necessidade de avaliar e excluir a presena de compromisso respiratrio resultante do angioedema associado urticria ou da presena de um quadro de anafilaxia. Quando na histria clnica existe suspeita de alergia IgE mediada (ex. a alimentos ou medicamentos) devero ser realizados testes cutneos ou doseamentos das IgE especficas sricas, adequados. Perante formas graves de urticria ou deficiente resposta teraputica sugere-se a realizao da seguinte investigao: hemograma completo, velocidade de sedimentao, testes funo heptica (excluso de hepatites virais se valores aumentados), excluso de doena celaca, funo tirideia e anticorpos anti-tirideus, anticorpos anti-nucleares (ANA), complemento/inibidor C1 (C3, C4, CH100, inibidor C1 esterase), crioproteinas sricas e excluso de doenas infecciosas (virais, bacterianas, parasitoses, passadas ou actuais) e urina tipo II. Devem tambm ser efectuados testes para avaliao do dermografismo e de outras urticrias fsicas.

282 Quando a histria de urticria crnica idioptica tpica no se justificam investigaes laboratoriais extensas, assim como a repetio das mesmas ao longo do tempo, pois raramente so teis6 . Nesse sentido, pais e doentes devem ser informados que nem sempre possvel identificar a causa.

3. Urticria Aguda
a mais frequente na criana e jovem, Figura 1. O estudo de Liu T. et al7 realizado num Servio de Urgncia Peditrico sobre a etiologia do primeiro episdio de urticria aguda mostrou que a etiologia variava com o grupo etrio, sendo as infeces (48,4%) a causa mais frequente, seguida pelos alimentos, medicamentos e a idioptica.
Principais causas de urticria aguda infeces alimentar: leite, ovo, peixe, amendoim e frutos secos, frutos, marisco frmacos: antibiticos (ex: penicilina) e sulfonamidas, AINE e cido acetil-saliclico idioptica

Figura 1 Urticria aguda em criana de 4 anos

Saliente-se ainda que a prevalncia das infeces diminui com a idade contrariamente s reaces a alimentos e medicamentos, as quais se tornam mais comuns na adolescncia.

Particularidades na criana
Em relao ao tipo de infeces associado urticria, destacaria as infeces respiratrias, envolvendo sobretudo as vias respiratrias superiores, as gastroenterites e as infeces urinrias. Os vrus so os agentes etiolgicos mais comuns, sendo responsveis por exantemas urticariformes, em geral transitrios e que tendem a melhorar com a resoluo da infeco. Tem sido possvel confirmar infeces por enterovrus, parvovrus B19, Epstein-Barr, citomegalovrus, entre outros7. Quer as infeces por estreptococos b-hemoltico do grupo A, agente bacteriano comum na criana, quer as infeces por Mycoplasma Pneumonia e podem cursar com um exantema urticariforme, sendo importante a sua identificao pois tratam-se de infeces tratveis. A distino em termos clnicos entre a urticria causada por infeco e a induzida por medicamentos um desafio e conduz frequentemente a diagnsticos errneos de alergia medicamentosa. Em relao aos frmacos mais incriminados temos os antibiticos b-lactmicos, sulfonamidas e anti-inflamatrios no esterides (AINE). No entanto, todo e qualquer medicamento deve ser considerado causa potencial da urticria ou angioedema e recomendvel a sua suspenso. Se necessrio deve optar-se por um frmaco alternativo, sem reactividade cruzada8. Os alimentos so outra das principais causas de urticria aguda, encontrando-se raramente associados s formas crnicas. Nas idades mais precoces esto geralmente implicados o leite, ovo, peixe, trigo e o amendoim enquanto o marisco, frutos secos e os frutos, tendem a ser mais prevalentes com o avanar da idade. Podemos ter quadros de urticria de contacto associados exposio a alergnios, alimentares ou de animais domsticos, a substncias qumicas ou a agentes com efeito irritante, entre outros. A alergia ao ltex deve ser excluda particularmente nos grupos de risco, nomeadamente crianas com espinha bfida ou com malformaes urolgicas, submetidas a mltiplas intervenes cirrgicas, nos primeiros anos de vida. Menos comum a exposio aos meios de contraste iodados, de baixa osmolaridade e no inicos, tendo Dillman et al9 encontrado uma incidncia de 0,18% de reaces urticarianas, num total de 11306 administraes, a crianas. As reaces transfusionais so em geral uma causa bvia. Ter presente que no dfice absoluto de IgA existem anticorpos anti-IgA e h risco de desenvolvimento de reaces de citotoxicidade aps transfuses sanguneas de dadores normais. No entanto em cerca de 10 a 50% dos casos, dependendo das sries, no se consegue identificar uma causa.

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4. Urticria crnica
A urticria crnica (UC) na criana pouco comum, ocorrendo em 0,1% a 0,3% das crianas. Em relao etiologia, a forma mais comum (+ 80 %) a idioptica (UCI). No entanto, na ltima dcada, 40 a 60% foram reclassificadas como urticrias idiopticas auto-imunes (UIA), tendo por base a positividade do teste cutneo com soro autlogo e o teste de libertao da histamina pelos basfilos, com o soro do paciente. Estima-se que a prevalncia da UIA na UC da criana seja de 30%10. As infeces tm sido associadas urticria crnica mas a sua verdadeira incidncia baixa. Para alm disso no parece ser possvel o estabelecimento de correlao clnica entre estas duas entidades11. Se por um lado existem evidncias de envolvimento da auto-imunidade em 30% das UC, no comum encontrarem-se manifestaes de outras doenas auto-imunes. No entanto detectam-se casos de nveis aumentados de anticorpos anti-tirideus, assim como de tiroidites auto-imunes, doena celaca e Lupus Eritematoso Sistmico (LES). Estes achados so pouco comuns na criana pequena e comeam a ocorrer na adolescncia12. Apesar da alergia alimentar raramente ser causa de urticria crnica devemos excluir o envolvimento de alimentos e dos aditivos alimentares nas formas intermitentes e recorrentes13.

5. Urticria fsica e urticria colinrgica

As urticrias fsicas representam 6 a 17% dos casos de urticria crnica, sendo o dermografismo a forma mais prevalente, seguido pela urticria de presso e a induzida pelo frio. A urticria colinrgica, presentemente, no includa no grupo das urticrias fsicas tem uma expresso significativa na criana e adolescente e muitas vezes associa-se a diferentes tipos de formas fsicas. Os estudos sobre a histria natural tm mostrado resultados discrepantes, traduzindo provavelmente diferenas na gravidade da doena e na metodologia utilizada. Contudo, parece que o prognstico relativamente remisso no seja muito favorvel, com apenas 38,4% das crianas sem manifestao de doena, aos 5 anos. Encontrou-se associao entre episdios dirios, histria pessoal de outra doena alrgica e a persistncia da urticria14.

Particularidades na criana 6. Diagnstico diferencial

Destacaria duas entidades clnicas que assumem um papel importante na idade peditrica, a urticria papular ou estrfulo pela sua frequncia e a mastocitose cutnea pela sua raridade. 6.1. Urticria papular Entidade clnica muito comum na criana, apresenta-se com ppulas muito pruriginosas, agrupadas ou com uma disposio linear, envolvendo predominantemente as reas expostas. Por vezes tambm surgem leses em bolha. Estas reaces devem-se a uma reaco de hipersensibilidade picada (saliva) do insecto (ex. mosquitos, pulgas, caros). 6.2. Mastocitose cutnea Trata-se de uma patologia rara, a urticria pigmentosa (mastocitose cutnea). Manifesta-se por um exantema maculo-papular, generalizado, de colorao acastanhada e pruriginoso. A frico da pele lesada produz ppulas eritematosas pruriginosas (sinal de Darier). Tem em geral bom prognstico. Surgem por vezes sintomas sistmicos associados.

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7. Teraputica
A abordagem envolve a evico do agente causal, sempre que possvel e identificado. Para alvio sintomtico, os anti-histamnicos anti-H1 so o tratamento de eleio, de 1 linha. Recomenda-se a utilizao preferencial dos anti-histamnicos no sedantes, de 2 gerao, no obstante a actual restrio do seu uso, abaixo dos 6 meses15. Perante ausncia de resposta sugere-se o aumento da dose utilizada e em caso de insucesso, a mudana de anti-histamnico. Se necessrio, pode associar-se um antagonista dos leucotrienos e/ou os corticides sistmicos. Em relao a estes ltimos, recomenda-se a utilizao por perodos curtos ou na coexistncia de compromisso respiratrio. No esquecer que na anafilaxia fundamental administrar adrenalina por via intra-muscular. Quando temos situaes graves cujo controlo implique utilizao prolongada de corticides sistmicos deve-se optar pela associao de frmacos imunomoduladores como a dapsona, ciclosporina, omalizumab e a imunoglobulina endovenosa (centros de referncia). Neste grupo etrio necessrio proceder ao ajuste das doses em funo do peso da criana.

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captulo 10

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Hidratao cutnea

Margarida Robalo Cordeiro, Jos Carlos Cardoso

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Hidratao cutnea
Margarida Robalo Cordeiro Jos Carlos Cardoso

1. Introduo
O desejo de aplicar produtos oleosos com o objectivo de manter a pele hidratada e com boa aparncia provavelmente to antigo como a prpria humanidade. Alm disso, os hidratantes contam-se entre os produtos mais prescritos pelos dermatologistas. Em contrapartida, em contexto de doena, apesar de o seu benefcio estar bem estabelecido em diversas situaes patolgicas, os hidratantes so muitas vezes negligenciados tanto por doentes como por profissionais de sade, no sendo frequentemente encarados como parte importante e activa do tratamento1,2. O termo hidratante amplamente utilizado de forma genrica para designar uma infinidade de produtos cuja finalidade manter a integridade e a boa aparncia da pele, contribuindo para o seu aspecto mais saudvel. Esta designao est muito difundida na populao em geral, fruto em grande parte das campanhas publicitrias levadas a cabo pela indstria de cosmtica, mas alguns autores consideram que o termo no inteiramente correcto e pode mesmo induzir em erro, dado que estes produtos por si s, em geral no fornecem gua pele, ou pelo menos no este o seu principal mecanismo de aco. O termo emoliente, tal como a origem etimolgica indica, designa substncias com capacidade para suavizar a pele, melhorando a sua aparncia e flexibilidade, sendo tambm uma denominao bastante abrangente. Tratase de uma designao utilizada muitas vezes como sinnimo de hidratante, embora seja mais frequentemente utilizada no meio mdico (incluindo dermatologistas) do que na populao em geral. Dado o seu emprego generalizado e a no existncia de consenso universal quanto sua utilizao, para efeitos prticos e maior simplicidade ambos os termos sero utilizados neste captulo como sinnimos para designar quaisquer produtos cosmticos ou cosmecuticos visando o tratamento ou a preveno da xerose cutnea e condies associadas, assim como a conservao ou reparao da barreira cutnea de forma a impedir a perda excessiva de gua transepidrmica1,2.

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2. A funo de barreira da pele

A funo primria da epiderme a formao de uma barreira que impede a perda de gua atravs da pele, tornando possvel a vida em ambiente terrestre. Esta funo assegurada principalmente pela camada crnea, que alm de impedir a perda de substncias importantes, nomeadamente a gua, impede ainda a penetrao de agentes exteriores potencialmente nocivos, tais como substncias qumicas e agentes infecciosos3,4. A camada crnea constituda pelos cornecitos e pela substncia intercelular, organizados segundo o modelo tijolos e cimento de Elias. Este modelo continua a ser o mais frequentemente referido, pela sua relativa simplicidade e fcil visualizao, embora tenha vindo a ser modificado luz dos avanos realizados no que diz respeito ao conhecimento da organizao molecular e da biologia da camada crnea. O conceito da camada crnea funcionando como uma barreira fsica esttica tem dado progressivamente lugar a um modelo dinmico, em que os cornecitos participam activamente na sntese e secreo de molculas proteicas e lipdicas, e respondem a alteraes do meio externo com modificaes na sua actividade celular, em estreita interaco com os queratincitos da epiderme subjacente3-6 . Os cornecitos so clulas anucleadas que resultam da diferenciao terminal dos queratincitos que sofrem maturao medida que progridem sucessivamente pelas camadas basal, espinhosa e granulosa, em direco camada crnea. Ligam-se entre si atravs de desmossomas, neste caso particular designados por corneodesmossomas. Os cornecitos so envolvidos por um invlucro celular cornificado, que substitui gradualmente a membrana celular e constitudo por protenas com mltiplas ligaes cruzadas entre si (tais como a involucrina e a loricrina). O interior das clulas preenchido por filamentos intermedirios de queratina e por uma matriz constituda principalmente pela filagrina e respectivos produtos de clivagem. O conjunto dos aminocidos resultantes da degradao da filagrina, juntamente com outras substncias como os lactatos, a ureia e o cido 2-pirrolidona-5-carboxlico, denominado muitas vezes factor hidratante natural (natural moisturizing factor), uma substncia com propriedades higroscpicas que, ao contribuir para a hidratao dos cornecitos , deste modo, tambm essencial para a hidratao da camada crnea como um todo. A actividade das enzimas que degradam os corneodesmossomas, fundamentais para o normal processo de descamao fisiolgica, depende, entre outros factores, de um nvel de hidratao ptimo na camada crnea. Nveis inferiores de gua resultam numa actividade deficiente destas enzimas, resultando na acumulao de cornecitos na superfcie da pele, responsvel, pelo menos em parte, pelos sinais clnicos da pele xertica, tais como

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o aspecto descamativo e a aspereza palpao. De referir ainda que a importncia da filagrina tem sido reconhecida de forma crescente nos ltimos anos, estando documentado um dfice desta protena numa percentagem significativa de doentes com dermatite atpica, que nalguns estudos ascende aos 50% 4. A substncia que preenche o espao intercelular constituda por lpidos organizados em dupla camada (estrutura bilamelar), pensando-se que so estes os grandes responsveis pela relativa impermeabilidade da camada crnea e consequente proteco contra a perda de gua transepidrmica, devido s suas propriedades altamente hidrofbicas. Existem trs principais tipos de lpidos na camada crnea: ceramidas, colesterol e cidos gordos livres, presentes numa razo molar aproximada de 1:1:1. Estes tm origem em organelos celulares presentes em abundncia na camada granulosa, denominados corpos lamelares (tambm denominados grnulos lamelares ou corpos de Oddland), apenas visualizveis por microscopia electrnica. Na transio entre a camada granulosa e a camada crnea estes organelos fundem-se com a membrana celular, libertando o seu contedo no meio extracelular3,5. As ceramidas contribuem para cerca de 50% do peso dos lpidos na camada crnea, sendo fundamentais para a organizao bilamelar da barreira lipdica. So sintetizadas na camada granulosa a partir dos precursores serina e palmitato, podendo tambm ser provenientes da degradao de glicoesfingolpidos (por exemplo, os cerebrsidos) e da esfingomielina. So conhecidas pelo menos nove classes de ceramidas, e j foram demonstrados valores diminudos de algumas (como as ceramidas 1 e 3) na camada crnea de doentes com certas patologias como a dermatite atpica3,5. O colesterol o segundo tipo de lpido mais abundante na camada crnea, cuja sntese constitui um processo complexo cujo passo fundamental catalizado pela enzima hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductase. Muito do conhecimento sobre a importncia do colesterol e da respectiva via de sntese para a funo de barreira cutnea proveniente de estudos em animais. J foi demonstrado, em ratinhos, que a aplicao tpica de inibidores da HMG-CoA reductase se associa a um atraso na recuperao da barreira epidrmica aps disrupo desta. No entanto, as concluses destes estudos nem sempre so fceis de transpor para o conhecimento que temos da biologia da pele humana. O principal papel do colesterol na camada crnea parece ser a sua contribuio para a estabilizao da estrutura lipdica bilamelar3,5. Os cidos gordos livres possuem uma estrutura que inclui uma extremidade polar, contribuindo tambm de forma decisiva para a estrutura bilaminada dos lpidos na camada crnea. So principalmente constitudos por cidos gordos saturados de cadeia muito longa (com 18 ou mais tomos de carbono)3,5.

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292 A composio e a estrutura da camada crnea podem ser alteradas por diversos factores, tanto intrnsecos como extrnsecos, que em geral tm como denominador comum a perturbao da funo de barreira, com consequente aumento da perda de gua transepidrmica e xerose cutnea, que predispem formao de dermatite/eczema por fenmenos inflamatrios secundrios e por maior susceptibilidade ao dano provocado por agressores externos. Alguns exemplos destes factores esto enumerados na tabela 1. A camada crnea, em estreita interaco com a restante epiderme, responde activamente a estmulos que induzem dano na barreira cutnea, aumentando a sua produo de DNA, lpidos e protenas, tal como tem sido demonstrado em trabalhos experimentais5,6 .
Tabela 1 Exemplos de factores contribuindo para a xerose cutnea e eczema
Baixa temperatura Baixa humidade atmosfrica Lavagens frequentes Envelhecimento Substncias qumicas (ex: detergentes) Condies patolgicas Dermatite atpica Ictioses Psorase

Exemplos de doenas associadas a falncia da funo da barreira cutnea (Figura 1), e que habitualmente constituem paradigma deste tipo de anomalia, incluem a dermatite atpica, a ictiose vulgar, a psorase e certas doenas hereditrias raras como a sndrome de Netherton1-5.

Figura 1 Alteraes estruturais da barreira cutnea observada em microscopia electrnica.

Hidratao cutnea 3. Tipos de hidratantes

A enorme diversidade de produtos comerciais existentes sob a designao de hidratantes/emolientes, a sofisticao e complexidade das formulaes, assim como a variedade de nomes comerciais e especificaes relativas a tipos de pele, localizaes anatmicas, entre outros factos, tornam a abordagem e o domnio desta matria um verdadeiro desafio para o dermatologista ou mdico de qualquer outra especialidade que seja confrontado com a necessidade prtica de recomendar estes produtos aos seus doentes1,2. Em geral, podemos dizer que os hidratantes se dividem quanto ao mecanismo de aco, em oclusivos e humectantes. Esta diviso no estanque, uma vez que diversas substncias podem actuar por ambos os mecanismos, embora um deles seja habitualmente considerado o predominante1,2. 3.1. Oclusivos Os agentes oclusivos actuam atravs da criao de uma barreira hidrofbica, impedindo assim a perda de gua transepidrmica e contribuindo para a matriz entre os cornecitos. So habitualmente substncias lipdicas, incluindo cidos gordos, leos e ceras1,2. Existe uma grande variedade de cidos gordos, sendo os mais abundantes o cido esterico (saturado), o cido oleico (mono-insaturado) e o cido linoleico (polinsaturado), que podem existir em combinaes variveis formando compostos mais complexos como os leos, cada um com um perfil caracterstico de cidos gordos1,2. Os leos podem ser classificados em animais, vegetais ou minerais, consoante a sua origem. Os leos de origem animal mais frequentemente utilizados provm de diferentes espcies de peixe ou de marisco, e sabe-se que contm grandes quantidades de cidos gordos essenciais. Entre estes, destacam-se os cidos gordos mega-3 (-3) e -6, e derivados do cido linoleico e -linoleico, respectivamente. O marisco, por exemplo, rico em cidos gordos -3, como os cidos eicosapentaenico, docosahexaenico e estearidnico. Sabe-se que os cidos gordos essenciais tm um importante efeito fisiolgico na pele, contribuindo no s para a funo de barreira mas tambm para outras funes biolgicas como a fluidez das membranas celulares e as vias de sinalizao intracelular. Alm disso, foi sugerido que alguns cidos gordos polinsaturados podem ser enzimaticamente modificados ao nvel da epiderme dando origem a substncias com potencial efeito anti-inflamatrio1,2. Alguns leos extrados de plantas, como por exemplo a prmula ou a borragem, contm tambm elevado teor

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294 em cidos gordos essenciais. Curiosamente, os resultados promissores de alguns estudos da utilizao de suplementos alimentares ricos em cidos gordos essenciais em doentes com dermatite atpica, no foram posteriormente confirmados em ensaios duplamente cegos1. Os principais leos minerais utilizados so derivados do petrleo, e incluem a parafina lquida e a vaselina, consistindo em combinaes complexas de hidrocarbonetos. Atravs da variao do peso molecular podem ser obtidos produtos com diferente viscosidade que proporcionam, por consequncia, graus de ocluso diferentes1,2. As ceras, tal como os leos, tambm podem ser classificadas em animais vegetais e minerais. A cera animal mais difundida como hidratante a lanolina, derivada das glndulas sebceas de ovelhas, e que consiste numa mistura complexa de steres, di-steres e hidroxi-steres de alto peso molecular, lcoois e cidos; trata-se de um produto eficaz e largamente utilizado. A cera de abelha outro exemplo de produto oclusivo de origem animal. Exemplos de substncias oclusivas de origem vegetal e mineral so a cera de carnaba e os derivados do silicone (tais como o ciclometicone e o dimeticone), respectivamente1,2. A Tabela 2 sistematiza os exemplos de produtos oclusivos referidos.

Tabela 2 Exemplos de compostos oclusivos frequentemente utilizados em hidratantes

cidos gordos Oleico Linoleico Eicosapentaenico leos Animais Peixe Marisco Vegetais Prmula Borragem Minerais Parafina lquida Vaselina Ceras Animais Lanolina Cera de abelha Vegetais Cera de carnaba Minerais Derivados do silicone (dimeticone, ciclometicone)

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3.2. Humectantes A maioria dos humectantes so substncias de baixo peso molecular com propriedades higroscpicas, podendo assim favorecer a permanncia da gua na camada crnea1,2. O glicerol provavelmente o humectante mais utilizado, e tambm um dos mais eficazes. Em condies fisiolgicas, a principal fonte de glicerol so os triglicerdeos contidos na secreo das glndulas sebceas, o que contribui para explicar os fenmenos de xerose e eczema em situaes de diminuio da secreo sebcea, como por exemplo na pele envelhecida (principalmente ao nvel dos membros inferiores) ou nos doentes que tomam isotretinona1,2. O propileno glicol e butileno glicol so dois lcoois com propriedades humectantes tambm comummente utilizados. O propileno glicol ainda frequentemente empregue como solvente e veculo para substncias instveis e pouco hidrosolveis, funcionando como potenciador da penetrao transcutnea. Alguns autores atribuem-lhe propriedades oclusivas alm do efeito humectantes, o que pode contribuir para os referidos efeitos na absoro de outras substncias1,2. O pantenol outro lcool convertido nos tecidos em cido D-pantotnico (vitamina B5), um componente da coenzima A. A sua aplicao tpica resulta em converso semelhante ao nvel da pele e folculos pilosos. O dexpantenol uma substncia relacionada, tambm com propriedades humectantes1,2. O cido 2-pirrolidona-5-carboxlico (tambm designado por cido pidlico) um humectante natural, que contribui para cerca de 2% do peso da camada crnea, e faz parte do factor hidratante natural atrs referido1,2. Outro grupo importante de humectantes muito divulgado so os alfa (a)-hidroxi-cidos, que incluem os cidos lctico, gliclico e tartrico. O cido lctico outro componente do factor hidratante natural, e surge em diversas formulaes sob a forma de lactato de sdio ou de amnio, em concentraes que podem ir at 12%1. A ureia um composto que tambm existe habitualmente na camada crnea e faz parte do factor hidratante natural, sendo usada em concentraes de cerca de 10% nas formulaes que tm por objectivo combater a xerose cutnea. Concentraes mais elevadas podem ser usadas para o tratamento de hiperqueratoses localizadas, como por exemplo queratodermias palmo-plantares ou calosidades. De notar que os produtos contendo ureia podem condicionar ardor ou sensao de picada quando aplicados em pele eczematosa ou com fissuras devidas a xerose grave, facto que deve ser tido em conta, particularmente quando se pondera o seu uso em crianas1,2.

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296 Na Tabela 3 encontra-se uma sistematizao de algumas das substncias humectantes mais importantes.
Tabela 3 Exemplos de compostos humectantes frequentemente utilizados na formulao dos hidratantes
Glicerol Propileno glicol Butileno glicol Pantenol Dexpantenol cido 2-pirrolidona-5-carboxlico cido lctico (lactato) Ureia

3.3. Outros constituintes das formulaes Alm dos oclusivos e humectantes, as formulaes de produtos hidratantes contm habitualmente outras substncias com diversas funes, como emulsificantes, conservantes, anti-oxidantes, quelantes e fragrncias, entre outras1. Os extractos de plantas constituem um grande grupo de substncias frequentemente utilizadas nestas formulaes, com funes nem sempre bem esclarecidas, mas bastante publicitadas junto do grande pblico, dada a popularidade dos produtos ditos naturais. A incluso de extractos de plantas em tratamentos dermatolgicos uma prtica milenar, mas ainda hoje continuam a existir poucos estudos controlados a provar inequivocamente a sua eficcia. Um dos ingredientes naturais mais difundido nos hidratantes , sem dvida, o extracto de alo. H uma grande variedade de plantas do gnero Aloe, tendo a designao Aloe vera sido substituda por Aloe barbadensis pelos taxonomistas. As anunciadas propriedades pr-cicatrizantes, calmantes e anti-inflamatrias, no esto em geral comprovadas por quaisquer estudos convincentes, resultando sobretudo de relatos isolados. Exemplos de outros produtos herbceos incluem a aveia, a alantona, assim como diversas substncias com propriedades anti-oxidantes, como o cido ascrbico, a vitamina E ou os bioflavonides1. Os conservantes tm por objectivo eliminar ou inibir o crescimento de microrganismos que possam ser introduzidos acidentalmente durante o processo de fabrico ou, principalmente, durante a utilizao. Exemplos destas substncias incluem os parabenos e o fenoxi-etanol. Os conservantes podem ser responsveis por sensibilizao de contacto (ver abaixo)1.

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Os anti-oxidantes inibem a oxidao e consequente deteriorao dos constituintes das formulaes. A vitamina C, vitamina E, hidroxitolueno butilado e galatos so alguns exemplos1. Alguns agentes como o cido etilenodiaminotetractico (EDTA) ou o cido ctrico tm actividade anti-oxidante discreta mas potenciam a aco dos anti-oxidantes por se ligarem a metais pesados, pelo que so denominados quelantes1. Permanece em aberto a possibilidade de os compostos conservantes, anti-oxidantes e quelantes poderem ter eles prprios efeitos benficos directos na camada crnea, e no apenas propriedades meramente acessrias nas formulaes1,2.

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4. Tipos de formulaes
Existe uma grande variedade de apresentaes que diferem na sua fluidez, consistncia, facilidade de remoo, entre outras. Na sua maioria, os hidratantes so compostos complexos, constitudos por diferentes tipos de princpios activos, habitualmente combinando os benefcios dos oclusivos e dos humectantes, com diversas outras substncias com potencial aco calmante, antiinflamatria, anti-pruriginosa, etc, alm de vrios aditivos como conservantes, anti-oxidantes, etc. Uma grande parte dos hidratantes apresentam-se sob a forma de emulses, isto , um sistema de duas fases imiscveis, leo e gua. Os emulsificantes promovem a estabilidade entre as duas fases, localizando-se nas interfaces entre elas. Assim, existem principalmente as emulses leo-emgua (O/A), em que a fase contnua constituda por gua e a fase dispersa por leo (15 a 30%), e as emulses gua-em-leo (A/O), em que a fase contnua predominante constituda por leo. Estes ltimos so mais raros que os anteriores, dado que, em regra, o seu aspecto mais oleoso torna-os menos apelativos do ponto de vista cosmtico. A maior parte destas emulses so apresentadas sob a forma de cremes ou loes, consoante so mais gordurosos ou mais fluidos, respectivamente1. As pomadas, pelo contrrio, so sistemas contendo apenas uma fase, podendo ou no ser miscveis em gua (hidroflicos ou hidrofbicos, respectivamente). Em geral, pela sua maior oleosidade, so menos agradveis cosmeticamente1. De notar ainda, que alguns produtos de limpeza, tais como leos de banho ou cremes lavantes, contm incorporadas substncias com a finalidade de contribuir para a reparao da barreira cutnea durante o prprio acto da lavagem1.

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5. Indicaes e benefcios dos hidratantes

Os hidratantes destinam-se a combater os sinais da xerose cutnea, pretendendo-se que contribuam para melhorar no s as alteraes objectivveis pela inspeco ou palpao, como tambm os sintomas subjectivos que a secura cutnea frequentemente condiciona, principalmente o prurido, a sensao desagradvel de repuxamento da pele ou as sensaes de picada, por exemplo. Nas situaes patolgicas em que a xerose e as alteraes da barreira cutnea so factores patognicos importantes, os hidratantes constituem uma pedra basilar da teraputica, constituindo teraputica adjuvante em perodos de agravamento e a parte principal do tratamento de manuteno em perodos de melhoria. So exemplos destas situaes a dermatite atpica e as ictioses. No entanto, o seu uso pode estender-se a quaisquer situaes associadas a xerose, assim como sua preveno, contexto em que so frequentemente utilizados como parte dos cuidados dirios de muitos indivduos. Os hidratantes esto, assim, numa situao equidistante entre a teraputica e a cosmtica, constitudo deste modo um bom exemplo dos produtos hoje em dia designados cosmecuticos1. Existem diversos estudos experimentais, quer em modelos animais quer em humanos, em que se procurou demonstrar o benefcio de vrias substncias na barreira cutnea, tais como diversos humectantes e oclusivos, atravs de medidas indirectas da integridade da barreira cutnea, tal como a perda de gua transepidrmica. Nem sempre esses estudos so consistentes uma vez que a melhoria da xerose cutnea no implica necessariamente diminuio da perda de gua transepidrmica. No entanto, o benefcio que pode ser apreciado na prtica clnica diria certamente real e consagrou o uso dos hidratantes, que ocupam uma posio privilegiada dentro do arsenal teraputico disponvel para os cuidados com a pele normal e patolgica1. Como referido anteriormente, mesmo em situaes em que no h necessariamente dano da barreira epidrmica e/ou xerose, o uso de emolientes pode fazer parte dos cuidados dirios do doente. o caso dos doentes com urticria, em particular a urticria crnica, patologia que condiciona habitualmente prurido importante. Nesta situao, importante ter em conta alguns factores na prescrio de hidratantes. Por um lado, devem escolher-se produtos que os doentes tolerem bem, e que principalmente no condicionem agravamento do prurido; no existem, contudo, regras universais que permitam fazer essa escolha, uma vez que h uma grande variabilidade na tolerncia dos vrios produtos entre os diferentes indivduos. Por outro lado, est descrito que os doentes com urticria crnica podem beneficiar de formulaes contendo substncias com aco anti-pruriginosa (como por exemplo a calamina ou o mentol), embora estas devam ser encaradas apenas

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como adjuvantes da teraputica de fundo e no como teraputica especfica da doena de base. A simples sensao de frescura aquando da aplicao pode ser benfica nesta situao. Assim, na urticria crnica, os emolientes podem ser encarados como parte dos cuidados globais com a pele e, eventualmente, como adjuvantes no alvio sintomtico7.

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6. Efeitos adversos
O uso de hidratantes em geral muito seguro, podendo ser aplicados em extensas reas do corpo por longos perodos de tempo. Os casos de reaces adversas graves so excepcionais, como por exemplo a intoxicao por cido saliclico em crianas com ictiose lamelar ou por propileno glicol em grandes queimados. Houve tambm casos descritos de efeitos adversos aps utilizao de produtos tpicos de medicina tradicional chinesa adulterados com corticosterides. Alm destas situaes raras, os nicos efeitos secundrios significativos limitam-se, habitualmente, a reaces locais, que podem ser de natureza irritativa ou, mais raramente, alrgica1. Os efeitos irritativos podem limitar-se a sensaes subjectivas de picada, queimadura, prurido, ardor, etc., ou acompanhar-se de sinais objectivos como o eritema ou a descamao indicativos de dermatite de contacto irritativa. O cido lctico, a ureia, o cido pidlico, e certos conservantes como o cido benzico podem provocar sensaes subjectivas. A sensao de picada ou queimadura aps aplicao de produtos com ureia em reas de disrupo da barreira cutnea uma situao bem conhecida da prtica clnica diria. Esta deve ser evitada particularmente em crianas pequenas, pois isso pode comprometer a adeso futura aos tratamentos1. A dermatite de contacto alrgica mais frequentemente atribuvel s fragrncias e aos conservantes do que s substncias hidratantes e humectantes propriamente ditos. No entanto, os constituintes da lanolina esto documentados como causa de alergia de contacto. De notar que os produtos extrados de plantas, embora habitualmente bem tolerados e seguros, esto tambm documentados como causa possvel de reaces alrgicas, ao contrrio da noo que muitas vezes transmitida ao pblico em geral1.

7. Aspectos prticos e adeso teraputica

Frequentemente os doentes e seus prestadores de cuidados no atribuem a devida importncia ao papel dos hidratantes, que so frequentemente encarados no como fazendo parte de um tratamento activo mas apenas destinados a entreter. Por outro lado, os prprios profissionais de sade nem sempre colocam o

300 devido nfase junto dos seus doentes sublinhando a importncia duma correcta hidratao cutnea. Alm disso, os tratamentos tpicos consomem tempo, particularmente quando tm de ser aplicados muito frequentemente e em grandes extenses do corpo, o que, juntamente com outros inconvenientes como o cheiro, a sensao de oleosidade e a fraca cosmeticidade de certas formulaes, pode contribuir para uma m adeso teraputica. Num estudo de doentes com eczema atpico, a informao especializada veiculada por uma enfermeira especialista resultou num aumento notrio do uso de hidratantes, com melhoria significativa do eczema sem necessidade de recorrer a maiores quantidades de dermocorticides1. Dada a grande diversidade de formulaes existentes no mercado, torna-se difcil encontrar o produto ideal para cada doente, o que resulta frequentemente em mltiplos ciclos de tentativa e erro. Nesse sentido, os doentes podem ser encorajados a experimentar diferentes tipos de produtos e a manterem aquele ou aqueles que lhes parecem produzir maior benefcio. O perodo imediatamente aps o banho constitui a melhor altura para a sua aplicao, tirando proveito da humidade relativa da pele neste perodo. No entanto, no h qualquer impedimento para que sejam utilizados mais do que uma vez por dia, tornando-se mesmo por vezes necessrio em situaes de xerose mais intensa, dado que cerca de 50% da quantidade aplicada removida ao fim de um perodo mdio de oito horas, por absoro e metabolizao, mas tambm atravs do contacto da pele com outras superfcies, principalmente com o vesturio1.

8. Concluso
A correcta hidratao da pele constitui uma medida fundamental no tratamento dos doentes com patologias associadas a xerose cutnea. Algumas formulaes parecem mesmo ter o potencial para melhorar a funo de barreira cutnea em situaes em que esta se encontra perturbada. A adequada informao ao doente sobre os benefcios da hidratao cutnea provavelmente um dos passos mais determinantes na adeso teraputica. Podemos dizer que o melhor hidratante provavelmente aquele que o doente prefere, uma vez que com maior probabilidade o aplicar e surtir os efeitos teraputicos desejados.

Hidratao cutnea Bibliografia

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Implicaes da urticria na qualidade de vida

M Graa Castel-Branco

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Implicaes da urticria na qualidade de vida

M Graa Castel-Branco Na ltima dcada, a qualidade de vida tem vindo a ganhar relevncia como conceito a incluir nos cuidados de sade dos doentes, particularmente nas doenas crnicas, revelando o impacto quer da doena quer das intervenes teraputicas associadas, tal como percebido pelo prprio doente. A sua avaliao exige um conhecimento profundo, algumas vezes ntimo, que s pode ser obtido em consultas tranquilas, sem a presso do tempo, frequentes, que permitam conhecer as expectativas e prioridades do doente, relativamente ao seu bem-estar fsico e emocional e satisfao com a sua actividade diria. Mesmo conseguida esta relao de qualidade, nem sempre as perspectivas do ponto de vista do doente coincidem com o ponto de vista do clnico1-3. As autoridades de sade nacionais e internacionais tm vindo a incentivar a aplicao do conceito de uma medicina centrada no doente e no na doena, o que poder permitir atenuar aquela discordncia4. Este conceito de qualidade de vida aplicado sade tem sido utilizado mais na investigao e em ensaios clnicos como resultados que se adicionam aos efeitos das intervenes nos parmetros mdicos convencionais, sem que estas variaes se orientem sempre no mesmo sentido (efeitos significativos em outcomes clssicos podem no se reflectir nas respostas aos questionrios de qualidade de vida) 5. Uma reviso do uso de avaliaes da qualidade de vida em sade (HRQL) e outros resultados referidos pelos doentes (PROs, patient reported outcomes) destinada a servir de base aprovao de novos frmacos pela EMEA, foi realizada e publicada em 2005. Na altura da criao da EMEA, a qualidade de vida em sade e outros tipos de PROs eram conceitos emergentes como componentes da avaliao de novos produtos farmacuticos. Entre 1995 e 2003, perodo avaliado, mais de metade dos documentos normativos para ensaios clnicos de frmacos incluam referncias a HLQR e outros PROs. Dos frmacos registados naquele perodo, 34% incluam estas medies, sendo os tratamentos anti-cancergenos os que mais frequentemente os aplicavam. A tendncia de incluso destes parmetros tm sido crescente nos ltimos anos, tendo esta reviso conseguido fazer a ponte entre a investigao de outcomes em sade e as entidades reguladoras europeias, realando a importncia da sua avaliao6,7.

306 Um nmero considervel de instrumentos de avaliao de qualidade de vida tm sido validados nos ltimos anos, incluindo questionrios genricos que se destinam a avaliar a qualidade de vida em todas as condies de sade, independentemente da doena subjacente, integrando os domnios fsico, psicolgico e social. O Medical Outcomes Survey Short Form, conhecido e designado como SF-368 e o Nottingham Health Profile 9, NHP, so os mais frequentemente usados. Permitem comparar diferentes doenas e diferentes populaes de doentes. Os questionrios especficos de doena incluem questes que reflectem os problemas que os doentes experimentam com a sua doena e desta maneira tm uma capacidade acrescida de detectar alteraes no sentido de melhoria ou de agravamento da doena (a chamada resposta variao, um dos atributos exigidos a estes questionrios). Vrios questionrios especficos de doenas alrgicas tm sido desenvolvidos nomeadamente para a asma (Asthma Quality of Life Questionnaire10 e rinoconjuntivite (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire,11, alguns deles para diferentes grupos etrios. Tambm para as doenas cutneas h vrios instrumentos citados no artigo de reviso de Gerth van Wijk 5 : Dermatology Life Quality Index DLQI12 ; Skindex13 ; Dermatology-Specific Quality of Life, DSQL14 ; Dermatology Quality of Life Scale-s, DQOLS15. Alguns destes questionrios esto tambm disponveis para crianas16 . No caso das doenas cutneas, sendo a pele o rgo do corpo humano mais exposto e mais visvel, compreende-se a sua extraordinria importncia no bem-estar fsico, mental e social do indivduo, o que tem levado alguns autores a considerar que estas doenas afectam a qualidade de vida do mesmo modo que doenas mais graves, como o caso de um estudo que compara doentes com urticria crnica com doentes coronrios. Nesta comparao, os resultados da aplicao do questionrio genrico NHP mostravam que os doentes com urticria crnica apresentavam scores idnticos para a energia, isolamento social e reaces emocionais aos doentes com doena coronria17. Numerosos estudos sobre qualidade de vida em vrias condies dermatolgicas tm sido realizados utilizando aqueles instrumentos, mas no caso especfico da urticria crnica a pesquisa bibliogrfica para questionrios especficos desta patologia resulta escassa e limita-se aos ltimos anos da dcada 2000/2010. Na ausncia destes instrumentos, questionrios para as doenas dermatolgicas em geral tm sido utilizados na avaliao da urticria crnica. Em 2004, a validao do DLQI aplicado a esta patologia foi implementada e publicada por Lennox e Leahy, no sentido de colmatar aquela dificuldade18. Os mesmos autores

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colaboraram com Shikiar19 para determinar a diferena mnima importante (MID) do score DLQI, na urticria idioptica crnica, definindo-se este conceito como a mais pequena diferena num score, considerada clinicamente relevante. Foi encontrado um limiar entre 2.2 e 3.2, sendo este estudo o primeiro a determinar uma medida que pode ser usada para diferenciar doentes com urticria crnica idioptica tratados, que apresentam alteraes clinicamente significativas daqueles que no melhoram, seja em ensaios clnicos seja na prtica clnica. Em Frana, Grob e col., utilizaram o VQ-Dermato20, um instrumento especfico de doenas dermatolgicas, que explora sete componentes da qualidade de vida separadamente, validado para uma populao adulta francesa, muito semelhante ao DQLS, ingls. Assumiram que entre as doenas cutneas crnicas, a urticria, a psorase e a dermatite atpica so as mais representativas, muito frequentes e com as quais muitos clnicos, particularmente dermatologistas e alergologistas, esto familiarizados. Manifestam-se com caractersticas clnicas diferentes e o seu impacto na qualidade de vida pode traduzir-se por perfis diferentes, afectando domnios diferentes dos questionrios de avaliao. Aplicaram o seu questionrio em 1356 doentes adultos que recorreram a consultas de Dermatologia pblicas e privadas, com aquelas trs patologias. Os resultados desta investigao mostram efectivamente perfis de impacto qualitativamente diferentes, influenciados pelas suas caractersticas clnicas e opes de tratamento. Globalmente a qualidade de vida mais afectada negativamente na dermatite atpica do que na urticria crnica ou psorase, sendo no entanto esta diferena mais qualitativa do que quantitativa. A dermatite atpica e a psorase tm mais impacto na auto-percepo, vida social e actividades de lazer. Os doentes com psorase so menos afectados pelo desconforto cutneo e na sua vida diria. As restries induzidas pelo tratamento so menos afectadas na urticria crnica do que na psorase e dermatite atpica. Concluem tambm que a urticria crnica tem sido subestimada e considerada uma doena minor, obrigando o seu impacto na qualidade de vida a reconsiderar a sua gravidade. Outros questionrios genricos ou dirigidos s doenas dermatolgicas em geral tm sido aplicados17,21,22. Os questionrios DQLI12 e o SKINDEX-2913, j referidos, permitiram a comparao entre diferentes doenas dermatolgicas (eczema, psorase, acne, etc.), mas no tinham sido especificamente desenvolvidos para a urticria crnica. O SKINDEX-29 foi aplicado em cerca de 100 doentes com urticria crnica admitidos numa consulta de Dermatologia, por Staubach e col. 23. Concluiram que a qualidade de vida estava claramente reduzida nesses doentes sendo os domnios social e das emoes

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308 os mais afectados. A co-morbilidade psiquitrica (depresso, ansiedade, doena psicossomtica), tambm questionada, utilizando uma avaliao psiquitrica estandardizada (MINI-DIPS)24 reduzia significativamente a qualidade de vida. Outros factores (idade, sexo, presena ou ausncia de angioedema, a evoluo e a causa da urticria crnica) no afectavam significativamente a qualidade de vida. Trabalhos turcos, investigando tambm o impacto de doenas psiquitricas na qualidade de vida de doentes com urticria crnica, confirmam o seu efeito negativo25,26 . Tambm Baiardini e col. 21 avaliaram o estado de sade e a satisfao de 21 doentes com urticria crnica por meio de dois instrumentos genricos, o SF-368 e o SAT-P (Satisfaction Profile)27, comparando-os com um grupo de 27 doentes com alergia respiratria, concluindo por um impacto significativo no estado de sade geral e na satisfao subjectiva dos doentes com urticria, com scores mais baixos nos domnios fsico e emocional que os doentes com rinite peranual e asma intermitente, o mesmo se passando com os resultados dos itens do SAT-P. Este mesmo grupo de autores italianos, insatisfeito com o facto de algumas dimenses dos questionrios genricos terem pouca relevncia nos doentes com urticria crnica (caso dos domnios incluindo actividade fsica e a mobilidade) e, pelo contrrio, no inclurem aspectos importantes como a aparncia fsica, propuseram-se construir e validar um novo questionrio especificamente desenhado para avaliar a qualidade de vida nestes doentes, respeitando as metodologias recomendadas28. O novo questionrio, Chronic Urticria Quality of Life Questionnaire CU-Q2oL inclui, na sua fase de desenvolvimento, um grupo inicial de 37 itens a que foram submetidos 80 doentes, reduzidos depois aos 23 mais significativos. O processo de validao envolveu 125 doentes. O CU-Q2oL apresenta-se com uma estrutura de seis dimenses (prurido, edema, impacto nas actividades dirias, sono, imagem, limitaes) revelando bons nveis de consistncia interna, boa reprodutibilidade e resposta variao. Os resultados obtidos evidenciam a validade deste questionrio para a avaliao do impacto da urticria crnica na qualidade de vida e do efeito dos tratamentos propostos, do ponto de vista do doente. Revelou-se de simples aplicao e bem aceite pelos doentes, exigindo cerca de 5 minutos para o seu preenchimento, sem necessidade de qualquer assistncia. Em Espanha, o CU-Q2oL foi submetido aos procedimentos adequados para o desenvolvimento de uma verso adaptada s condies de lngua e cultura locais, que assegurasse uma verso equivalente. A nova verso resultou de um estudo multicntrico, observacional e longitudinal que analisou um total de 695 doentes, tambm sujeitos ao SKINDEX-29. Convenientemente testado,

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o questionrio especfico revelou-se satisfatoriamente reprodutvel, vlido e sensvel variao e o seu uso adequado prtica clnica e de investigao29. Recentemente, M. Maurer e col. 30 interessaram-se pelo mesmo tema, urticria crnica e qualidade de vida, pela adeso dos doentes medicao prescrita e pela qualidade da relao que estabeleciam com o seu mdico. Um inqurito via internet, inclua o questionrio SKINDEX-29 e questes sobre o tratamento e relao mdico-doente, tendo sido respondido por 321 adultos em Frana e na Alemanha, a quem o mdico diagnosticara urticria crnica. Os doentes em seguimento (268) distribuam-se por consultas de dermatologia em 34,6% , clnicos gerais em 25,2% e alergologistas em 23,1%; 16,5% no estavam a ser medicamente acompanhados. Confirmou-se o impacto significativo na qualidade de vida. Na adeso medicao apenas dois em trs dos doentes cumpriam a medicao prescrita e apenas trs em cinco referiam que o seu mdico os abordava sobre o impacto emocional da doena, o que a acontecer aumentava a satisfao com o tratamento e a confiana no clnico. Tambm recentemente Jariwala e col.31 desenvolveram e validaram um questionrio especfico para a urticria crnica que designaram por Urticaria Severity Score (USS) e compararam-no com o Dermatology Life Quality Index (DLQI) num grupo de doentes. Encontraram uma correlao positiva entre os dois questionrios, verificando-se o USS ser mais sensvel que o DLQI para quantificar a gravidade da urticria e revelando-se mais aplicvel na avaliao da eficcia do tratamento especfico desta condio cutnea.

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Consideraes finais
Esta reviso inclui uma introduo sobre o conceito de qualidade de vida nos cuidados de sade em geral e da sua importncia na investigao, em particular nos ensaios clnicos, e na prtica clnica. Fez-se uma breve descrio dos instrumentos disponveis para a sua avaliao, os questionrios genricos e questionrios especficos de doenas dermatolgicas em geral, uns e outros tambm aplicados urticria crnica, e os questionrios especficos de urticria crnica, mais recentemente desenvolvidos e validados, onde se realam os domnios mais afectados pela doena e se avalia a diferena mnima importante com relevncia clnica. A incluso dos questionrios de qualidade de vida na rotina clnica diria poder ser um prximo passo, mas enquanto a organizao dos cuidados de sade, no que assistncia diz respeito, no permitir ao clnico mais do que trinta minutos por consulta, ser difcil disponibilizar mais de dez minutos para abordar outros aspectos que no os sintomas, as crises, a medicao, o plano at ao prximo contacto. Aqueles dez minutos devem ser utilizados na progressiva melhoria da relao mdico-doente o que implica conhecer o seu dia-a-dia, no que diz respeito ao trabalho, escola, ao lazer, actividade fsica, ao estado de esprito, ao sono, eficcia e tolerncia da medicao. Questionrios de autopreenchimento, simples, de fcil compreenso, de execuo rpida, adaptados aos hbitos culturais, ajudaro ao conhecimento mais profundo do doente e das suas necessidades e expectativas, mas os dez minutos, frente-a-frente, no so substitudos por nada.

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Aspectos psicolgicos no doente com urticria

Perfil psicolgico do doente 313

Fernanda Ferro Vtor Guerra Carlos Fernandes da Silva Carlos Fernandes Fernanda Ferro Vtor Guerra

Estratgias de apoio 319

Aspectos psicolgicos no doente com urticria

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Perfil psicolgico do doente

Fernanda Ferro Vtor Guerra Carlos Fernandes da Silva

1. Introduo
A pele, o maior rgo do corpo humano, de extrema importncia, tanto do ponto de vista anatmico quanto psquico, devido s suas caractersticas de proteco, delimitao e troca com o meio exterior. Podemos ponderar com relao ao impacto social, psicolgico, ambiental e fsico das doenas dermatolgicas para o sujeito afectado e para a sua relao com os outros. A urticria crnica uma sndrome com inmeras etiologias, sendo que uma percentagem considervel dos casos de urticria crnica recorrente permanece com etiologia desconhecida apesar dos estudos exaustivos. Os doentes portadores deste tipo de urticria tm uma extrema dificuldade em entender que no h uma causa especfica para a sua doena, que no h um culpado a quem possam apontar o dedo. Por mais que o mdico lhe explique que tem uma doena crnica e que necessita de tomar medicao diariamente, ele recusa-se a aderir teraputica, querendo uma cura ou, no mnimo, algo a que possa atribuir culpas. Esta crena, normalmente, nasce no decurso das primeiras manifestaes da urticria, em que o doente recorre a um servio de urgncia, lhe administrada teraputica e lhe sugerida uma etiologia alrgica, sendo posteriormente reforada por familiares e amigos, nomeadamente pela procura de uma histria familiar de alergias. A destruio desta crena que foi to solidamente construda um processo difcil, at mesmo pelas caractersticas de personalidade destes doentes, as quais so diferentes das caractersticas de personalidade de outros doentes, com outras patologias crnicas. Nos ltimos vinte anos, estudos sobre variveis psicolgicas, funcionamento cerebral, sistema endcrino e sistema imunolgico tm trazido luz as vias pelas quais o psiquismo pode gerar doenas e, em simultneo, como as doenas podem levar a alteraes psicolgicas. A pele um rgo com funes imunolgicas, que tem estreita relao com as cognies e as emoes. Isto leva a prever que o enfoque dado a muitas patologias ser reconsiderado num futuro prximo, em face das revelaes da Psiconeuroimunologia.

316 Nas duas ltimas dcadas, grande nmero de estudos indica que o stress psicolgico e as doenas psiquitricas podem comprometer as funes imunolgicas. Tem sido reconhecido por um nmero crescente de cientistas e mdicos que o stress pode ser um dos componentes de qualquer doena.

2. Quem o doente com urticria?

A Psicologia da Sade tem-se interessado, desde a dcada de 80, por descobrir aspectos psicolgicos identificativos dos doentes com patologia atpica, da mesma forma que o tem feito relativamente a outras patologias, no entanto so poucos os estudos que nos surgem na bibliografia especializada. Este facto pode dever-se a que no fcil delimitar o campo de estudo das doenas alrgicas. Estudos realizados do ponto de vista da Psiconeuroimunologia tornam clara a relao existente entre as doenas alrgicas e as perturbaes de pnico com agorafobia. Outros autores estabelecem uma relao entre ansiedade antecipatria e anafilaxia. Os factores emocionais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e evoluo da maioria das doenas crnicas1. Nos ltimos anos h fortes evidncias que sugerem a influncia do stress emocional no sistema neuroendcrino. Foi demonstrado que stressores emocionais tais como os acontecimentos de vida ou os stressores minor dirios influenciam profundamente a funo imunolgica 2,3. O nvel de suporte social e as estratgias de coping individuais tm um papel adicional na gravidade e curso da urticria crnica4. O prurido intenso caracterstico da urticria crnica condiciona uma fraca qualidade de vida e conduz a perturbaes na autoestima 5,6 . Evidncias crescentes demonstram que, nos doentes com patologias cutneas crnicas, nas quais se inclui a urticria, os sintomas psiquitricos aparecem mais frequentemente do que seria de esperar pelo acaso7-9. Nem s o stress e a fadiga aumentam o risco de desenvolver patologia psiquitrica, mas tambm a frustrao das necessidades psicossociais bsicas relacionadas com o desempenho, a afiliao (necessidade de relao social e suporte) e o poder10. De acordo com a teoria do Sistema de Interaco da Personalidade (PSI) esta frustrao pode ser o resultado de uma discrepncia entre objectivos conscientes e necessidades inconscientes, da fixao em emoes negativas ou de estilos cognitivos no adaptativos. De acordo com esta teoria, os efeitos adversos das discrepncias entre objectivos e necessidades podem ser prevenidos atravs da auto-regulao, a qual habilita a pessoa a lidar com diferentes stressores internos e externos.

Aspectos psicolgicos no doente com urticria

Um trabalho levado a cabo por J. A. Bahmer et al em 200711 permitiu concluir que os pacientes com urticria so mais objectivos do que os indivduos da amostra normativa. A objectividade pode ser considerada uma varivel no-patolgica para a perturbao compulsiva de personalidade. As caractersticas so perfeccionismo, regras rgidas de comportamento, comportamento compulsivo (ex. limpezas), bem como pensamentos compulsivos (ex. contar). Um aspecto positivo deste perfil a inclinao para o trabalho e a realizao. Uma vez que este tipo de personalidade muito sensvel punio, o foco de ateno recai sobre as discrepncias entre a situao actual e as suas prprias necessidades, normas ou expectativas. Esta objectividade sugere que os doentes com urticria se focam nos objectivos e nos pormenores discrepantes das suas expectativas. Devido ao foco de ateno em aspectos negativos e sugestes que so discrepantes das suas expectativas, eles podem ter dificuldade em apreciar os seus prprios sucessos. Outro padro caracterstico deste grupo indicado por uma baixa pontuao no estilo ambicioso e narcisista. Encontramos tambm uma tendncia para um estilo altrusta (auto-sacrifcio) em pacientes com urticria. Desprendimento e conscincia so ambos caracterizados por uma elevada sensibilidade para as diferenas. Nas pessoas altrustas, o foco da ateno centra-se sobre as necessidades e os sinais de comunicao dos seus prximos relevantes. Eles podem sentir as necessidades dos outros intuitivamente, o que pode levar a uma percepo desadequada e difcil das suas prprias necessidades. Pacientes com urticria relatam sintomas mais compulsivos e mais generalizados, so mais insatisfeitos com as suas vidas e tm scores mais elevados em estilos de personalidade que representam um comportamento til, altrusta e abnegado. Alm disso, estes pacientes apresentam enorme discrepncia entre uma grande percepo explcita de necessidades de afiliao e uma intensidade muito baixa destas necessidades ao nvel das emoes inconscientes que motivam o comportamento espontneo. Discrepncias entre as necessidades implcitas e motivaes e objectivos explcitos podem constituir uma fonte geral de stress emocional nestes grupos de pacientes. Em particular, os pacientes com urticria, relataram um aumento da quantidade de stress da vida subjectiva.

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3. Concluses
Segundo as concluses do estudo de J. A. Bahmer et al11, nos doentes com urticria crnica foram encontradas indicaes de pensamentos e comportamentos compulsivos. Estes resultados vo de encontro aos de outras investigaes, mostrando que h uma tendncia compulsiva em pacientes com urticria. Neste grupo de doentes, tambm encontramos um estilo de personalidade caracterizado pelo cuidado. Este o anlogo no-patolgico do distrbio compulsivo de personalidade. As caractersticas so: perfeccionismo rgido, regras rgidas de comportamento, comportamento e pensamentos compulsivos. Esses pacientes frequentemente mostram um comportamento excessivo de trabalho, sem tempo de lazer ou relaxamento. Porque este tipo de personalidade muito sensvel punio, o foco da ateno reside muitas vezes sobre as discrepncias entre a situao actual e a situao de necessidade real. O comportamento compulsivo pode ser uma forma de evitar sentimentos negativos ou medo11. Comparando os homens e mulheres da amostra, encontram-se diferenas no que respeita apatia, tristeza, calma, excitao e no que diz respeito s emoes como raiva e alegria. Independentemente da sua doena, os homens apresentam menor tristeza que as mulheres11. Uma explicao para estes resultados poderia ser que as mulheres conseguem explicar os seus sentimentos mais expressiva e mais explicitamente do que o sexo masculino ou que o seu limiar para responder a tais perguntas pessoais menor. Assim, podemos esquematizar a expresso funcional dos estilos cognitivos como anlogos no patolgicos das perturbaes de personalidade listadas no DSM-IV para os doentes com urticria crnica, atravs do polgono cor-de-rosa, na Figura 111.

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Memria de Extenso (ME)
Agressivo Auto determinado

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de

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Controlo do Comportamento Intuitivo (CCi)

Memria de Inteno (Mi)

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Consciencioso Compulsivo

Reconhecimento de Objectos (RO) Figura 1 Polgono cor-de-rosa.

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Bibliografia
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Estratgias de apoio
Carlos Fernandes da Silva, Fernanda Ferro, Vtor Guerra

1. Introduo
A urticria mediada pelo sistema imunitrio pode beneficiar de interveno psicolgica, quer no mbito da psiconeuroimunologia quer no mbito da clnica psicolgica em geral1-3. Com efeito, para alm de correlaes encontradas entre a ocorrncia de urticria e algumas perturbaes psiquitricas, tais como perturbao de pnico com agorafobia, vrios estudos sugerem que h correlaes significativas com acontecimentos de vida significativos, perfeccionismo, regras rgidas de comportamento e comportamentos compulsivos, para alm de que revelam o papel de variveis psicossociais tais como estratgias de lidar (coping) em situaes sociais e o suporte social que o indivduo consegue obter. Estas correlaes apontam para a necessidade de intervir no sentido de [1] modificar o perfil do doente com urticria, [2] ensinar e treinar estratgias de lidar com essas caractersticas de personalidade ou acontecimentos de vida significativos, ou [3] promover a adeso s prescries mdicas (medicao e vigilncia/evitamento face aos alergnios). Contudo, as recentes investigaes em psiconeuroimunologia podem abrir novas perspectivas interessantes no prprio tratamento mdico, mediante a modulao da resposta imune atravs de estratgias de condicionamento respondente (clssico ou pavloviano).

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2. Medicina comportamental e psiconeuroimunologia

Para a compreenso da eficcia de interveno psicolgica em problemas imunolgicos indispensvel identificar os mecanismos subjacentes, isto , abrir a caixa preta que est entre o input psicolgico (acontecimentos de vida significativos, estilos comportamentais, suporte social, etc) e o output imunopatolgico (alteraes imunitrias e doenas imunolgicas). H vrias experincias com modelos animais que demonstram que, por exemplo, a administrao de choques elctricos nas patas provocam diminuio significativa e de magnitude clnica das natural killer cells (NK). In vitro, as catecolaminas e o neuropeptido Y (NPY) diminuem as concentraes de diversas protenas pr-inflamatrias e a actividade das NK. A activao autonmica simptica potencia a migrao de clulas imunitrias para os locais de inflamao e de infeco. As perturbaes do sono correlacionam-se com a diminuio do nmero e actividade das clulas NK e dos marcadores de inflamao. Estudos com polissonografia e colheitas de amostras para anlise por radio-imuno-ensaio mostraram que latncia de sono (tempo que decorre entre o deitar-se e o adormecer) elevada e o aumento da densidade do sono REM provocam aumento das concentraes de inter-leucina 6 (IL-6) e da sICAM (molcula solvel de adeso inter-celular). O stress, a depresso e a privao de sono tambm provocam aumento da hormona CRH que por sua vez diminui as concentraes das imunoglobulinas IgM e IgG. O aumento das concentraes sanguneas de IL-1 provocam aumento de CRH. A privao do sono provoca aumento da IL6, do TNF-a e da protena C reactiva, assim como da transcrio do RNA mensageiro para IL-6 e TNF-a. Os estudos sugerem que o CRH induz as mudanas imunes agudas actuando no crebro via mecanismos receptordependentes Gabargicos4. Tambm um facto que os linfcitos possuem receptores b-adrenrgicos, nomeadamente b2-adrenrgicos, e que h enervao noradrenrgica do tecido linfide. Por sua vez, as IL-1, IL-6 e TNF-a circulantes induzem insnia e fadiga via hipotlamo 4. Finalmente, h estudos que mostram que o stress conjugal se associa incidncia de doenas imuno-dermatolgicas 5. Estes mecanismos fisiolgicos e bioqumicos (para alm de outros) explicam as relaes entre os sistemas nervoso, endcrino e imunitrio, permitindo que os trs se auto-regulem e em bloco regulem todas as funes orgnicas (sistema tri-unitrio de regulao),

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bem como as relaes funcionais entre o milieu interne do indivduo e os estmulos do ambiente (quer estmulos antecedentes Situao S, quer os estmulos consequentes Consequncias C), no esquecendo que, tal como o sistema nervoso, o sistema imunitrio tambm possui reconhecimento, memria e aprendizagem (imunidade adquirida e especfica). neste contexto que a psicologia experimental, nomeadamente as teorias da aprendizagem (modelos de condicionamento respondente e de condicionamento operante), se cruza com a neuro-endocrinologia e a imunologia, dando origem psiconeuroimunologia (no plano da investigao) e medicina comportamental (no plano da interveno). A psicologia experimental (no a romntica) permite definir relaes de causalidade entre estmulos ambientais (incluindo os gerados pelos comportamentos dos sujeitos consequncias C) e as respostas imunes, fornecendo instrumentos de diagnstico e de interveno interessantes. Por exemplo, em 1975 Ader e Cohen efectuaram uma experincia com ratos, rigorosamente controlada (grupos experimental, placebo e controlo e contra balanceamentos) em que confirmaram que a resposta imunitria condicionvel6 . Com efeito, usando o paradigma do condicionamento respondente (clssico ou pavloviano), associaram vrias vezes gua aucarada (estmulo inicialmente neutro) administrao do frmaco ciclofosfamida (estmulo incondicional) que produzia uma resposta de imuno-supresso (resposta incondicional). Depois desses ensaios, administraram um antignio (eritrcitos de cordeiro) aos ratos e verificaram que a administrao apenas de gua aucarada (agora estmulo condicional) produzia imuno-supresso (resposta condicional) face ao antignio. Em suma, do mesmo modo que a resposta de salivao dos ces de Pavlov passou a ser evocada por estmulos do meio ambiente (ex. metrnomo) depois de estes estmulos terem sido emparelhados vrias vezes com o estmulo incondicional da resposta de salivao (ex. carne na boca do animal), a resposta de produo de anticorpos tambm pode ser condicionada a estmulos que acontecem pura e simplesmente no meio ambiente por associaes prvias com o estmulo incondicional (ex. tartarazina) situao S ou que so consequncia C de comportamentos do sujeito estilos de vida4-6 . Assim, para alm de alimentos (ex. crustceos), aditivos alimentares (ex. tartarazina E 102), medicamentos (ex: cido acetilsaliclico), plantas (ex. urtigas), animais (ex. abelhas, parasitas intestinais), presso localizada, esforo fsico, frio, luz solar e calor, em suma, estmulos fsicos e qumicos, a ocorrncia de uma resposta imunitria incondicional urticariana a um estmulo incondicional fsico ou

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324 qumico (ex. cido acetilsaliclico) na presena de um estmulo inicialmente neutro (ex. uma sala pintada de amarelo) pode instalar um reflexo condicional em que a sala pintada de amarelo (agora estmulo condicional) passa a provocar essa resposta imunitria urticariana resposta condicional7,8. Pese embora haja muito poucos estudos sobre urticria no mbito da medicina comportamental, do ponto de vista do modelo da aprendizagem operante (seleco de comportamentos em funo das consequncias), os estudos sugerem que a probabilidade de uma resposta imunitria especfica a uma situao determinada poder aumentar e ser mantida em funo das consequncias que acarreta para o sujeito9-12. Assim, a abordagem mdica da urticria ter que incluir tambm uma anlise funcional extensvel a experincias prvias com alergnios ou outros indutores a fim de averiguar se no haver estmulos ambientais e comportamentos que tambm provoquem crises de urticria13. Mais adiante, a propsito das propostas de interveno psicolgica abordaremos este importante tpico.

3. Propostas de interveno psicolgica

J pudemos chamar a ateno para a importncia de se efectuar uma anlise funcional que permita identificar potenciais estmulos ambientais e comportamentos (aces, pensamentos e respostas emocionais) que expliquem crises de urticria. Esta anlise funcional permitir definir estratgias de interveno que modifiquem esses comportamentos desencadeantes ou que garantam o evitamento da exposio a alergnios ou outros indutores. Porm, como referimos mais acima, tambm teremos que abordar protocolos de interveno que procurem [1] modificar o perfil do doente com urticria, [2] ensinar e treinar estratgias de lidar com essas caractersticas de personalidade ou acontecimentos de vida significativos, e/ou [3] promover a adeso s prescries mdicas (medicao e vigilncia/evitamento face aos alergnios), tendo em conta as diversas teorias e modelos testados no contexto da psicologia clnica e da sade14 : teorias de stress e regulao emocional, teorias da personalidade e sade, teorias do comportamento, sade e doena, modelos de crenas na sade, teorias de determinantes contextuais de comportamentos de sade e teorias de determinantes motivacionais da mudana do comportamento. De qualquer modo, toda a interveno de cariz psicolgico empiricamente validade (paradigma da actuao baseada na evidncia15) ter de assentar na psicologia experimental e recorrer a anlise funcional.

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3.1. Anlise funcional A anlise funcional15 assenta no paradigma funcionalista, isto , com a anlise funcional pretende-se identificar operacionalmente a ocorrncia (neste caso a urticria), os estmulos antecedentes, sejam os alergnios (ex. crustceos) ou os estmulos condicionais (ex. entrar num restaurante), as consequncias que possam estar a manter as crises de urticria (ex. sempre que o sujeito tem uma crise de urticria no vai escola, que detesta e procura evitar a todo o custo), bem como os estmulos e consequncias privados (pensamentos, emoes, imagens mentais e lembranas). Para efectuar uma anlise funcional pode ser necessrio solicitar ao doente que registe diariamente as ocorrncias, identificando as diversas variveis (situao, consequncias ganhos, evitamentos, fugas legitimadas), pensamentos, emoes e comportamentos (Tabela 1).

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Tabela 1 Grelha de registos para anlise funcional Nome do doente: Data:

Hora Urticria (crise) Situao Pensamentos (onde, com quem, fazer o qu, etc) Emoes Comportamento Consequncias (o que fez)

Na Situao dever registar os alergnios, indutores ou condicionantes que por ventura j tenham sido identificados pelo mdico A partir dos registos, o mdico dever explicar como determinados pensamentos (episdicos, ideias obsessivas, crenas), emoes (ex. medo, angstia, ansiedade, tristeza), comportamentos (evitamentos, fugas e comportamentos que promovem a exposio aos alergnios, podendo assumir um carcter de padro estilos de vida) e consequncias dos episdios de urticria (ex. ganhar ateno, evitar uma discusso ou ir trabalhar), em associao com os alergnios, indutores ou condicionantes explicam os episdios de urticria, a fim de planear a interveno.

326 3.2. Conceitos bsicos de interveno A interveno baseada na evidncia neste problema pressupe a clarificao de alguns conceitos bsicos2 : Condicionamento respondente: Quando um estmulo neutro (EN) relativamente a uma determinada resposta (ex. crise alrgica) se associa (antecedendo) a um estmulo que naturalmente desencadeia essa resposta (estmulo incondicional EI e resposta incondicional RI), vrias vezes ou uma nica vez no caso de a resposta ser muita intensa (traumatizante), o estmulo neutro torna-se capaz de evocar a resposta alrgica (estmulo condicional EC e resposta condicional RC). Ao processo de emparelhamento chama-se condicionamento respondente, clssico ou pavloviano. A relao funcional EI RI chama-se reflexo incondicional e a relao EC RC chama-se reflexo condicional (na medida em que o reflexo adquirido dependeu das condies que determinaram os emparelhamentos). EN --// RI EN + EI RI (n vezes) EN EC, EC RC. Generalizao do estmulo: Depois de uma dada resposta ficar condicionada a um estmulo condicional, o indivduo responder tambm a estmulos semelhantes, diminuindo a magnitude da resposta na razo directa com a dissemelhana em relao ao estmulo condicional. Por exemplo, uma criana que condicione uma resposta de medo a batas brancas dos mdicos (por experincias traumticas em contexto hospitalar) passar a ter a mesma resposta a batas brancas de cabeleireiros. Discriminao de estmulo: Se o estmulo inicialmente neutro se emparelha frequentemente com o estmulo condicional e raramente aparece na ausncia do estmulo incondicional, no haver generalizao de estmulo, isto , o estmulo condicional torna-se discriminativo (ED) a reaco ocorrer apenas na presena dele e no de semelhantes. Extino pavloviana: Se o estmulo condicional for apresentado ao doente sistematicamente e com intervalos curtos na ausncia do estmulo incondicional (ex. alergnio ou outro indutor), o organismo deixar de reagir a esse estmulo extingue-se a resposta. Porm, concluda uma sesso de treino at eliminao da reaco, depois de um perodo de repouso a reaco voltar a ocorrer na nova sesso recuperao espontnea. Contudo, a recuperao espontnea ser cada vez de menor amplitude e de menor durao nas

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sucessivas sesses de exposio desde que cada sesso termine apenas quando a reaco for nula, at extino definitiva. Incubao: Se no se tiver o cuidado de concluir cada sesso de exposio apenas quando a reaco nula, a magnitude e a durao da mesma aumentar perigosamente. No caso da urticria condicionada a um estmulo ambiental (ex. cuidar do jardim), uma sesso dever ser entendida como um pacote de exposies at a reaco no se produzir (o que poder envolver vrios dias de treino dirio). Depois de uma semana sem treinos de exposio, iniciar-se- novo pacote e assim sucessivamente at que se verifique que em 3 pacotes seguidos no ocorre qualquer reaco ao estmulo condicional logo no incio de cada pacote. Condicionamento operante: Quando numa determinada situao S um indivduo tem uma reaco R cuja consequncia C determina uma mudana na probabilidade p dessa reaco na referida situao S, diz-se que houve condicionamento operante porque a mudana do comportamento resulta do facto de o sujeito ter operado sobre o meio ambiente (no condicionamento respondente a mudana ocorre de modo passivo, isto , em virtude do sujeito sofrer um emparelhamento que no provocou). Contingncia operante: A contingncia operante K a relao funcional entre uma situao S, um comportamento ou reaco R e uma consequncia C desse comportamento ou reaco e que determina uma mudana da probabilidade p dessa reaco (S R C / K). Isto , as consequncias seleccionam os comportamentos ou reaces, semelhana da seleco natural (darwiniana) de indivduos numa espcie ou de espcies num dado ecossistema. Reforo: Aumento da probabilidade p de um comportamento em funo (na sequncia e como resultado) de contingncias operantes prvias (e no por motivos de doena orgnica). Se a consequncia que refora (aumenta a fora) o comportamento consistir num ganho (ex. ganhar ateno), o reforo denomina-se positivo. Se a consequncia que refora (aumenta a fora) o comportamento consistir na remoo ou evitamento de algo (ex. no ir trabalhar), o reforo denomina-se negativo. Note-se: as expresses positivo e negativo no tm qualquer conotao hednica ou moral, so uma mera conveno, tal como os nmeros esquerda do zero so negativos e os direita do zero so positivos.

327

328 Por exemplo, se uma crise de urticria ao domingo noite tiver como consequncia evitar ir escola (evitamento ou remoo de algo) e se, por esse motivo, aumentar o nmero de crises de urticria aos domingos noite, porque aumentou a probabilidade (a fora) de ocorrer uma crise de urticria (em virtude da consequncia) diz-se que houve reforo negativo da reaco de urticria. Punio: o contrrio de reforo, isto , diminuio da probabilidade (fora) de ocorrer uma reaco em virtude de determinada consequncia. Se a reaco diminui ( punida) porque passa a ter como consequncia receber algo habitualmente desagradvel (ex. uma repreenso) uma punio positiva (a mesma regra que se aplica na classificao dos reforos). Se a reaco desaparece porque passa a ter como consequncia perder algo habitualmente agradvel (ex. no ir ao cinema com os amigos) trata-se de uma punio negativa. Extino operante: Se a partir de um determinado momento uma reaco, que at ento tinha uma consequncia reforadora (ex. ganhar ateno), deixa de a ter de modo sistemtico (sem hesitaes), a reaco inicialmente aumenta de probabilidade (fora) e depois desaparece. Nota: se houver transigncia ou hesitaes, em vez de extinguir a reaco, esta aumentar perigosamente e poder ser irreversvel. Por isso, o doente que queira optar por um procedimento de extino operante tem de ser esclarecido acerca deste aumento inicial a fim de que no se assuste (pensando que se trata de um agravamento) e abandone o procedimento ou transija volta e meia, reforando a reaco de modo que se possa tornar irreversvel. A investigao experimental revela que os reforos intermitentes (por transigncia aleatria) aumentam a resistncia extino dos comportamentos ou reaces veja-se o exemplo da dependncia intratvel dos jogadores de mquinas de Casino (o jogador ganha raramente e de modo aleatrio, variando tambm as magnitudes dos prmios). Pensamentos automticos: Os pensamentos (tal como as imagens mentais, lembranas, crenas) so comportamentos privados (cobertos) que seguem as mesmas leis atrs mencionadas. Podem funcionar como situaes privadas, comportamentos privados e consequncias privadas. E em funo de emparelhamentos e contingncias prvias os mesmos podem tornar-se altamente provveis face a determinadas situaes, estmulos ou comportamentos, isto , podem tornar-se automticos. Sendo automticos o doente no dar conta dos mesmos. Todavia tambm podem desencadear reaces alrgicas (funcionarem como estmulos condicionais ou discriminativos). O registo para a anlise funcional permitir detect-los.

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Crena disfuncional: Face a experincias prvias, segundo as leis de aprendizagem acima mencionadas, os doentes podem estabelecer relaes contingenciais verbais, como por exemplo no posso ir escola porque h l alguma coisa esquisita que me provoca urticria. O debate das crenas disfuncionais pelo mdico, [1] dando explicaes claras e simples (usando linguagem compreensvel, no tcnica, recorrendo a analogias e metforas), [2] confrontando-o com os seus registos, [3] explicando as leis de aprendizagem que presidem modificao do comportamento, dando exemplos do dia a dia, e [4] incentivando-o a aplic-las para lidar com as situaes ou para mudar comportamentos (estilos de vida) no saudveis, se possvel recorrendo a contratos comportamentais (onde se referem os reforos e punies que o sujeito se prope aplicar a si prprio ou que autoriza o mdico a faz-lo quando cumpre ou no cumpre). O contrato pode ser escrito e assinado por ambos, ficando cada um com uma cpia.

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3.3. Tcnicas e protocolos de interveno Com base em todos os conceitos e resultados dos estudos anteriormente referidos, tm sido desenvolvidas diversas tcnicas e protocolos de interveno aplicveis a situaes cutneas imunomediadas, incluindo a urticria. Custo de resposta: Uma reaco (urticria) ou um comportamento que expe o doente a alergnios pode ser eliminada se de cada vez que a reaco ou o comportamento ocorre o indivduo impe a si mesmo uma tarefa ou algo que desagradvel e que tem custos (de investimento pessoal ou mesmo pecunirios). Assenta na lei da punio negativa. Por exemplo, se o doente sabe que comer determinado alimento o expe a um alergnio que desencadear uma crise de urticria, ento pode decidir castigar-se sempre que o faz com uma tarefa aborrecida para o prprio (ex. ler o Cdigo Penal tirando notas) ou devolver a semanada (ou parte da mesma) aos pais. Manejo do stress: No manejo do stress as tcnicas de relaxamento podero ajudar os doentes com urticria, quer como modo de lidar com os sintomas quer mesmo como mtodo para eliminar ou diminuir acentuadamente a frequncia das crises1,2.

330 Consiste no seguinte procedimento: Setting : o doente deita-se numa cama ou numa cadeira reclinvel com braos de apoio, num local isolado (ex. quarto), com silncio, rudo branco ou msica relaxante para o indivduo, com pouca luz (cadeira de abajour) ou nenhuma e temperatura confortvel; Regra comum : para cada um dos grupos musculares a seguir referidos, far uma contraco (tal como estar descrita para cada grupo) de cerca de 5 segundos, firme mas sem esforo exagerado, seguida de repouso durante cerca de 10 a 15 segundos; repetir este procedimento (mais uma vez) antes de passar ao grupo seguinte; fazer tudo de olhos fechados; Adjuvante : durante a contraco de cada um dos grupos musculares o doente concentrar a ateno nesse grupo a fim de perceber as sensaes relacionadas com a contraco (ex. ligeira dor, tenso, calor, etc.) e durante a descontraco far o mesmo a fim de perceber as sensaes associadas descontraco, comparando-as. Este procedimento importante para na vida real poder identificar rapidamente os locais tensos do corpo e actuar de forma localizada e rpida. A respirao dever ser lenta; Grupo 1 (membro superior dominante) : [contraco] fechar a mo firmemente, ao mesmo tempo que flecte o brao sobre o antebrao, sem levantar o cotovelo da cama ou poltrona; [descontraco] deixar o brao voltar a posio inicial de repouso sobre a cama ou poltrona; Grupo 2 (membro superior no dominante) : [contraco] fechar a mo firmemente, ao mesmo tempo que flecte o brao sobre o antebrao, sem levantar o cotovelo da cama ou poltrona; [descontraco] deixar o brao voltar a posio inicial de repouso sobre a cama ou poltrona; Grupo 3 (rosto): [contraco] engelhar a testa, fechar os olhos firmemente, franzir o nariz, contrair as bochechas com a boca firmemente fechada; [descontraco] relaxar todo o rosto; Grupo 4 (pescoo e ombros) : [contraco] encolher os ombros como se quisesse esconder a cabea entre ambos; [descontraco] voltar posio de repouso; Grupo 5 (trax) : [contraco] inspirar lenta e profundamente, ao mximo e aguentar no mximo durante cerca de 5 segundos; [descontraco] deixar sair o ar de uma s vez; Grupo 6 (abdmen) : [contraco] contrair o abdmen como se quisesse defecar ou defender-se de um soco; [descontraco] relaxar;

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Grupo 7 (ndegas) : [contraco] apert-las uma contra a outra, como se quisesse impedir a introduo de um supositrio; [descontraco] relaxar; Grupo 8 (membro inferior dominante) : [contraco] levantar o membro at cerca de 20 cm da cama ou poltrona, ligeiramente flectido no joelho e o p pendente; [descontraco] deixar cair o membro ao sabor da fora da gravidade; Nota: se tiver problemas musculo-esquelticos e lombo-sagrados, poder efectuar a contraco sem levantar o membro: flectir o p firmemente. Grupo 9 (membro inferior no dominante) : [contraco] levantar o membro at cerca de 20 cm da cama ou poltrona, ligeiramente flectido no joelho e o p pendente; [descontraco] deixar cair o membro ao sabor da fora da gravidade; Nota: se tiver problemas musculo-esquelticos e lombo-sagrados, poder efectuar a contraco sem levantar o membro: flectir o p firmemente. Finalizao : concluir, mantendo-se em repouso, de olhos fechados, respirando lentamente e balbuciando a palavra calma cada vez que expira. Se quiser dormir, depois de efectuar alguns movimentos respiratrios com a palavra calma (condicionar a resposta global de relaxamento palavra calma), cerca de 10, procurar a posio habitual para dormir e deixar-se adormecer. Se quiser levantar-se, dever espreguiar-se, mobilizando todo o corpo, aps os 10 movimentos respiratrios e depois sentar-se (durante cerca de meio minuto) e depois levantar-se.

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Esta tcnica de relaxamento no dever ser usada em doentes com miastenia grave ou medo de perder o controlo. Exposio com preveno de resposta: Para os doentes com perfil obsessivo com rituais compulsivos o doente poder aprender a estar atento s situaes que desencadeiam pensamentos obsessivos a fim de evitar essas mesmas situaes. Porm, poder haver vantagem em treinar o doente a praticar a exposio com preveno de resposta (ser aconselhvel que o doente o faa sob superviso do mdico ou de um psiclogo clnico com formao cognitivo-comportamental), dado que o doente sozinho poder fugir da exposio, acabando por reforar negativamente o comportamento que se pretende eliminar. Consiste em o doente se expor situao que desencadeia os pensamentos obsessivos e depois no efectuar o ritual, esperando que a ansiedade aumente e depois diminua at se extinguir (tudo na mesma sesso). Para aguentar esta exposio com preveno

332 da resposta compulsiva (ritual) poder tomar uma benzodiazepina de semi-vida curta e aco rpida, ou recorrer tcnica de relaxamento por ciclos de inspirao e expirao lentos e abdominais, desde que treine a tcnica acima descrita todos os dias. Este tratamento til para os doentes obsessivos, j que h uma associao entre este perfil e a urticria. Por outro lado, os rituais compulsivos podem expor o doente a alergnios (ex. rituais de limpeza de p). Paragem do pensamento (thought stopping): Se o doente obsessivo tem apenas pensamentos obsessivos, sem rituais compulsivos, pode usar um elstico no pulso que estica e larga de modo a gerar dor, sempre que o pensamento ocorra. Saciao: Outro mtodo para pensamentos obsessivos sem rituais compulsivos a saciao. Por exemplo, o doente cada vez que assaltado por uma ideia, imagem ou lembrana obsessiva escreve-a 100 vezes e l-a vrias vezes durante o dia, em momentos em que no ocorrem os pensamentos. Pode l-los (as 100 vezes que escreveu o pensamento) para um gravador de MP3 e depois ouvir vrias vezes por dia atravs de headphones. Auto-reforos: O doente poder ser instrudo e treinado a aplicar a si prprio reforos positivos ou negativos, como por exemplo: autorizar-se a ir ao cinema (actividade), comprar um DVD (item), comer algo que gosta muito (consumvel), auto-elogiar-se com auto-incentivo (ex. parabns, sou capaz de evitar expor-me ao sol, pelo que vou faz-lo mais vezes!). Outras tcnicas: No domnio das tcnicas de relaxamento, h estudos que mostram que a tcnica marcial Tai Chi, de natureza comportamental (psicologia oriental), por envolver actividade aerbica, relaxamento respiratrio e meditao (manipulao do campo atencional e da corrente dos pensamentos), modula as CMI (cell-mediated imune responses). Uma verso ocidentalizada e padronizada do Tai Chi, a saber o Tai Chi Chih (TCC) demonstrou em estudos controlados aumentar a resposta imunitria ao varicela-zoster vrus, com aumento das clulas T (CD45+ CD45RO) circulantes com memria especfica para vrus4.

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Noutro contexto, h estudos que sugerem que pessoas com perfil de activao da rea pr-frontal do hemisfrio direito apresentam predomnio de emoes negativas (inveja, medo, clera, tristeza) e nveis basais mais baixos da actividade das clulas NK, ao passo que as pessoas com perfil de activao da rea pr-frontal do hemisfrio esquerdo apresentam predomnio de emoes positivas (alegria), comportamento optimista e nveis basais mais elevados da actividade das clulas NK. Foi mesmo encontrada uma relao dose-resposta entre optimismo e afecto positivo e um menor risco de contrair uma sndrome gripal16 .

333

No mesmo sentido, h estudos que sugerem que a espiritualidade (gratido, perdo, humildade saudvel, sendo de paz, compaixo, f em Deus e comportamento religioso) tambm afecta o sistema imunitrio, aumentando amide a sua eficincia (exceptuando o fanatismo). Na sequncia destes estudos h autores que propem aos doentes que enfatizem as suas qualidades pessoais, que melhorem o seu sono (mediante regras de higiene de sono e viglia e treino de relaxamento ou Tai Chi Chih), que pratiquem uma dieta equilibrada prescrita por nutricionista e que pratiquem exerccio fsico, que desenvolvam mestria em algumas actividades dirias (para elevar a auto-estima) e que aumentem a sua rede social de suporte (amigos). Obviamente que no caso dos doentes com urticria algumas destas recomendaes podem no ser exequveis (o esforo, a transpirao e certos alimentos so alergnicos e desencadeiam crises de urticria.

Outra tcnica que pode ser usada em doentes do foro alergolgico em geral e com urticria em particular, sobretudo nos casos em que a doena perturba a auto-imagem e auto-conceito, o Treino de Coping Eficaz (CET), em ensaios clnicos tem-se mostrado eficiente para aumentar afecto positivo e auto-imagem e autoconceito funcionais, bem como a manuteno dessas mudanas atitudinais por pelo menos 12 meses16 .

334 Uma tcnica psicolgica muito recente, a meditao mindfullness17 aumenta tambm a activao do crtex frontal esquerdo e os ttulos de anticorpos para a vacina influenza. uma tcnica psicolgica inspirada em tcnicas de meditao budista. Consiste basicamente em: 1. Procurar um local calmo e confortvel, deitando-se com o corpo direito; 2. Treine-se a eliminar os pensamentos acerca do passado e do futuro, concentre-se apenas em pensamentos do presente; 3. Mantenha-se consciente da respirao, focando-se na sensao do ar a mover-se a entrar e a sair do corpo; tome ateno a detalhes e mudanas na respirao; 4. Observe os seus pensamentos a virem e a irem embora, quer sejam aterradores, ansiognicos ou de alegria e esperana. No os ignore nem os suprima, observe-os simplesmente, usando a respirao como ncora; 5. Quando se sentir a ser levado (controlado ou guiado) pelos pensamentos, no se julgue nem recrimine, apenas retorne respirao; 6. Quando quiser concluir, sente-se por um minuto ou dois, abra os olhos e depois levante-se gradualmente.

Finalmente, a hipnose clnica tambm pode ser til no tratamento da urticria18. Com efeito, num estudo com 18 doentes adultos com dermatite atpica resistente ao tratamento convencional, a hipnose trouxe benefcio estatisticamente significativo (p<0.01) e este resultado, avaliado tanto subjectiva como objectivamente, manteve-se durante 2 anos de seguimento19. O uso da hipnose visa [1] relaxar o doente para reduzir a activao do sistema nervoso autnomo simptico, [2] reforar a autoestima com sugestes de bem-estar, confiana e auto-controlo), [3] quebrar as reaces condicionadas pela viso das manifestaes clnicas, como o prurido e o acto de coar-se e arranhar-se, pela dessensibilizao e pela induo de analgesia, [4] modificar as respostas imunes da pele aos alergnios, sugerindo a visualizao de condies ideais para o organismo, [5] efectuar sugestes pshipnticas para relaxamento geral, conforto da pele e facilidade para treino da auto-hipnose.

Aspectos psicolgicos no doente com urticria 4. Promoo da adeso teraputica farmacolgica:

Relativamente promoo da adeso teraputica prescrita, o modelo orientador que mais possui maior suporte emprico o revised health compliance model (HCM-II), que assume o princpio heurstico de procurar sistemtica e exaustivamente identificar as relaes funcionais entre a adeso e os seguintes factores20 : 1. Condies facilitadoras. 2. Estmulos discriminativos. 3. Consequncias. 4. Reportrios bsicos comportamentais de personalidade: 4.1. Cognitivo-lingustico. 4.2. Verbal-emocional. 4.3. Emocional-motivacional. 4.4. Sensrio-motor. As condies facilitadoras, os estmulos discriminativos e as consequncias implicam tcnicas de engenharia situacional, tais como elaborar e assinar contratos comportamentais simples (entre mdico, doente e familiares ou cuidadores, com prmios e punies para cumprimentos e incumprimentos), controlo de estmulo (uso de sinalizadores em papel dispostos em locais estratgicos da casa do doente, uso de lembretes programados pelo doente no telemvel, instrues curtas e em linguagem clara), manejo pelo mdico dos custos da medicao (mudar a posologia, substituir o frmaco ou forma de apresentao do mesmo, ou adicionar frmacos ou instrues para procedimentos que diminuam os efeitos laterais ex: tomar o medicamento s no fim das refeies), lembretes curtos e directos dos efeitos de alvio do sintoma aps a toma. O mdico dever avaliar se o doente entende correctamente as instrues do mdico e se capaz de manifestar verbalmente, de modo descritivo e claro, a inteno de aderir prescrio (reportrio cognitivo-lingustico). Relativamente ao reportrio verbal-emocional, o mdico dever verificar se o doente capaz de dizer o risco que corre ou as perdas que ter se no tomar a medicao tal como foi prescrita. No que diz respeito ao reportrio emocional-motivacional, avaliar em que medida o doente teme ou no os efeitos da medicao. Como a prescrio poder implicar a execuo de tarefas que exigem treino de habilidades (skills) especficas (ex. injeco de insulina na diabetes), os terapeutas devero ter o cuidado de instruir os doentes a executar essas tarefas, recorrendo a role-play (simulao pelo mdico) e role-taking (o doente repete o que viu o mdico fazer).

335

336 Em suma, o mdico promover a adeso do doente teraputica seguindo os procedimentos acima e tendo em conta as orientaes prticas21 que se se seguem: 1. Persuadir verbalmente os doentes e familiares do valor da teraputica prescrita, usando uma linguagem descritiva, sem jargo, recorrendo a analogias compreensveis pelo doente para explicar o mecanismo de aco do frmaco. 2. Dar a conhecer modelos de competncia na matria (outros doentes), incluindo o doente em grupos teraputicos. 3. Treinar o doente, familiares e cuidadores a usar folhas de registos de toma e os registos referidos na Tabela 1 deste captulo. 4. Treinar os doentes, familiares e cuidadores informais a usarem os sinalizadores (prompts), estmulos discriminativos, sob a forma de mximas, provrbios, instrues, sinaltica pictrica adequada e sugestiva. 5. Treinar os doentes, familiares e cuidadores informais a elaborarem contratos comportamentais e a definirem e a aplicarem consequncias contingentes para a adeso (ex. autorizar-se a ir ao cinema) e para o no cumprimento (ex. no ver o programa televisivo considerado pelo doente como imperdvel). 6. Relembrar sistematicamente episdios de adeso e as consequncias positivas e ensinar o doente a faz-lo de modo sistemtico, registando.

A ttulo de exemplo com outra patologia, na experincia clnica de um dos autores, nos Hospitais da Universidade de Coimbra (dcada de 1980), um doente recusava-se a aderir prescrio de toma diria de um anti-mictico pelo dermatologista para tratar uma micose inter-digital grave nos ps. Na avaliao verificou-se que se tratava de uma pessoa do sexo masculino, com o 2 ano de escolaridade, pastor de profisso. Constatmos que o doente no entendia como que um comprimido tomado pela boca chegaria aos ps. Assim sendo, aderiria a qualquer prescrio de medicamento de aplicao tpica, mas no a toma per os. Recorremos a um atlas de anatomia com figuras sugestivas (ex. Sobota), a analogias com as vsceras do porco (que o doente conhecia muito bem), indicando no corpo do doente (tocandolhe) a localizao dos rgos referidos no atlas e comparados com os do porco, e explicando a trajectria do medicamento desde a boca at aos ps, passando pela tripa e pelas veias, corao,

337 aorta, ilacas, etc. Mostrmos tambm que os medicamentos se desfaziam no contacto com a gua, usando um frmaco facilmente miscvel em gua. As analogias eram de tipo canos, valas, tubos, etc. Explicmos tambm como era excretado, dado que surgiu uma nova dvida do doente: o medicamento acumular-se-ia no corpo at se tornar venenoso? Depois desta explicao o doente aderiu de imediato. Isto , a compreenso simples e analgica da farmacocintica deste medicamento ajudou um doente a aderir teraputica.

5. Concluso
A sense of dissatisfaction with the established, largely pharmacological, methods of treating emotional and social problems was probably evident amongst general practitioners (GP) and their fellow members of the primary health care team Over the years various forms of psychotherapy have none the less had their influence on primary care. (France e Robson, 1995, pp. 3). O contributo da psicologia, alis um dos 3 pilares da medicina (anatomia, fisiologia e psicologia), fundamental na prtica de avaliao e interveno mdica, tanto na interveno em quadros clnicos psicopatolgicos que se associam urticria, na eliminao de comportamentos patognicos e promoo de comportamentos saudveis, bem como na possvel modificao da prpria resposta imunitria aos alergnicos, seja atravs da utilizao de tcnicas que resultam da manipulao directa de estmulos, comportamentos e consequncias segundo as leis da aprendizagem (medicina comportamental), seja atravs de processos que activam estes mesmos processos mas indirectamente (meditao mindfullness, Tai Chi Chih, hipnose clnica, etc.). Esta perspectiva implica que os mdicos tenham formao a este nvel e que os servios de sade contratem servios (ex. outsourcing) de psicologia clnica e da sade, preferencialmente de orientao cognitivo-comportamental, interpessoal ou psicoterapia dinmica breve.

338

Bibliografia
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Aspectos psicolgicos no doente com urticria

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339

Adenda

341

Alergnios/Condicionantes ocultos

Daniel Machado Ctia Barbosa

Alergnios / Condicionantes ocultos

Um doente alrgico pode estar exposto de uma forma insuspeita a um alergnio, mesmo se forem implementadas correctamente medidas de evico a esse alergnio. A maioria das reaces de hipersensibilidade induzidas por alimentos ocorre fora do domiclio , estando relacionadas com a presena de alergnios ocultos. difcil implementar uma monitorizao dos ingredientes usados e das condies de manuseamento dos alimentos, bem como raro encontrar uma rotulagem completa e adequada com todos os ingredientes usados, nos restaurantes, padarias ou refeitrios. Tem sido demonstrado que uma boa proporo das reaces anafilticas fatais ocorre aps exposio a um alergnio ao qual j era previamente conhecida a sua alergia1. Muitas destas reaces ocorrem devido presena de alergnios ocultos. Para alm disso, so identificados fenmenos de reactividade cruzada, que podem condicionar uma resposta alrgica de uma forma inesperada. O reconhecimento, identificao e evico dos alergnios ocultos e outros factores que podero desencadear uma resposta alrgica so essncias para uma correcta orientao dos doentes. Estes condicionantes podem estar presentes nos medicamentos convencionais, suplementos alimentares e medicamentos de herbanria, produtos de dermocosmtica e alimentos.

343

Suplementos alimentares e medicamentos de hervanria

A medicina chamada complementar ou alternativa (MCA) tem sido usada desde h muito tempo no tratamento de diversas patologias ao longo do tempo. Os chamados medicamentos de herbanria foram, alis, a forma predominante de cuidados de sade, antes do advento da medicina moderna. O uso de produtos ditos naturais muitas vezes preferido por alguns doentes, pela percepo de que estas substncias so incuas, no tm efeitos adversos e podem ser complementares ao tratamento da medicina convencional. Contudo, a constituio destes produtos naturais no totalmente conhecida, os efeitos produzidos por estas substncias no apresentam um perfil de segurana como num medicamento convencional e produzem efeitos secundrios (tal como no medicamento convencional) nos quais se incluem as reaces de hipersensibilidade. Os medicamentos da MCA podem interagir com as teraputicas convencionais2 ou so intrinsecamente txicos3. Por outro lado, so raros os medicamentos da MCA que so embalados de forma a evitar contactos acidentais com crianas4, estando estas com um risco acrescido de exposio acidental. No ano de 2007 a American Association of Poison Control Centers relatou a existncia de 46898 casos de envenenamento por suplementos dietticos, produtos de herbanria, homeopticos, botnicos e de medicinas culturais, que corresponderam a 2 situaes de fatalidade5.

344 Em Portugal, o medicamento apenas teve existncia legal em 1957 com a publicao em Dirio da Repblica do Decreto-Lei n 41448. Com a entrada nas Comunidades Europeias, esta regulamentao foi alterada de modo a ser enquadrada nas directivas europeias. deste modo que criado o INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sade, que tem por misso regular e supervisionar os sectores dos medicamentos, dispositivos mdicos e produtos cosmticos e de higiene corporal e garantir o acesso dos profissionais da sade e dos cidados a medicamentos, dispositivos mdicos, produtos cosmticos e de higiene corporal, de qualidade, eficazes e seguros. esta autoridade que define as regras para introduo no mercado de um medicamento, fiscaliza todos os passos at chegada do medicamento ao doente e monitoriza os efeitos teraputicos e secundrios deste. A funo deste organismo regulador estende-se inclusivamente s teraputicas da MCA. A Organizao Mundial de Sade (OMS) definiu os suplementos alimentares como sendo produtos (que no o tabaco) que iro suplementar a dieta; estes incluem as vitaminas, minerais, produtos de herbanria, aminocidos ou substncias de diettica6 . A OMS tambm descreveu os medicamentos de herbanria como substncias ou preparaes derivadas de plantas com intuito de uso teraputico nos humanos ou outro benefcio na sade das pessoas6 . Contudo, muitos destes produtos contm substncias derivadas no s de plantas, como de animais, fungos, minerais, entre outros. Os doentes atpicos esto cada vez mais a recorrer MCA8. O uso deste tipo de teraputicas um problema particularmente preocupante, tendo em considerao que os atpicos tm um risco acrescido de reaces alrgicas9,10, tm vindo a ser descritas reaces de hipersensibilidade a teraputicas de MCA11,12, e a venda da maioria deste tipo de medicamentos livre, sem necessidade de receita mdica. Vrios tipos de medicamentos naturais tm sido implicados em reaces alrgicas com atingimento em vrios rgos. Dentro dos mais relatados, encontram-se teraputicas com extractos de equincea; estes produtos esto indicados como preveno a curto prazo e tratamento da coriza comum13. Na literatura esto relatados casos de anafilaxia, asma, rinite alrgica, dermatite atpica ou angioedema14, 15, 16 . Tambm so referidas reaces alrgicas graves com teraputicas base de geleia real17, 18, 19 preparaes contendo plens20, 21, ou aplicao nasal de elatrio12. A procura destes alergnios ocultos torna-se, assim, essencial para uma correcta orientao do doente alrgico.

Alergnios / Condicionantes ocultos

No mercado nacional encontram-se disponveis vrias formas de apresentao, com ingredientes variados. Nas pginas seguintes apresenta-se uma listagem de vrios ingredientes que podero estar presentes em vrios produtos ditos naturais, organizada por indicaes do prprio produto.
a. Fadiga, stress e ansiedade
Forma de apresentao Ampolas Ampolas Indicao Ansiedade Insnia Fadiga intelectual Ingrediente(s) principal(ais) Crataegus, passiflora, alfazema, laranjeira Cola, guaran, ginseng, aspartato de arginina Sumos de anans e toranja, fosfatidilcolina, fosfato de clcio, cido glutmico, metionina, lisina, fenilalanina, gluconato de clcio, gluconato de magnsio, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, cido L-asprtico, L-arginina Carnitina, taurina, vitamina C, extractos de hibiscus, guaran, ginseng, gengibre Extracto de ginseng, trigo, cevada, milho, aveia e lentilhas, acar e mel, glicerofosfatos naturais. Vitamina B12, glicina, hematoporfirina Arginina e cido asprtico Ginseng Crataegus Hiperico Passiflora Cola, guaran, espinheiro alvar, ginseng, Ginkgo biloba, magnsio Fosfatidilcolina, cido L-asprtico, Larginina, fosfato de clcio, cido glutmico, metionina, fenilalanina, lisina, gluconato de clcio, gluconato de magnsio, gluconato de zinco, levedura, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, lecitina de soja, cera de abelhas, leo de soja, gelatina cidos gordos mega 3, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fsforo, L-arginina, L-glutamina, vitamina B6, vitamina B1, vitamina B2, cido flico Extracto de Ginkgo biloba, ginseng e magnsio Extracto de ginseng, milho, aveia, trigo

345

Ampolas

Fadiga fsica e intelectual

Ampolas

Fadiga intelectual

Ampolas Ampolas Ampolas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas

Fadiga fsica e intelectual Fadiga fsica e intelectual Fadiga fsica intelectual Stress Fadiga Stress Depresso ligeira a moderada Insnia Alteraes de humor Ansiedade Fadiga fsica e intelectual

Cpsulas

Fadiga fsica e intelectual

Cpsulas

Fadiga intelectual Memria Concentrao Fadiga intelectual Estimulante cerebral Fadiga fsica e intelectual Stress Fadiga Fraqueza Exausto Fadiga intelectual

Cpsulas Cpsulas

Cpsulas

Extracto puro de Ginseng G115

Cpsulas

Aspartato de arginina

346
Forma de apresentao Indicao Ingrediente(s) principal(ais) Carbonato de clcio, xido de magnsio, cloreto de potssio, cido ascrbico, cido alfa-lipico, citrato de zinco, succinato de cido de D-alfa-tocoferol, nicotinamida, D-pantotenato de clcio, sulfato de mangans, cloridrato de piridoxina, ster de lutena, riboflavina, mononitrato de tiamina, acetato de retinol, cido flico, cloreto de crmio, biotina, selenito de sdio, iodeto de sdio, cianocobalamina e colecalciferol, celulose, dixido de silicone, cido esterico, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnsio e dixido de titnio Cola, guaran, ginseng, cido L-asprtico e L-arginina, goma laca, goma arbica Selnio, vitamina E, Serenoa repens

Comprimidos

Multivitamnico Stress

Comprimidos Comprimidos

Fadiga fsica e intelectual Ansiedade Stress Fadiga Fraqueza Exausto Ansiedade Resfriados Insnia Ansiedade Alteraes digestivas Insnia Ansiedade Ansiedade Problemas digestivos Ansiedade

Soluo

Extracto puro de Ginseng G115

Tisana

Laranja amarga, tlia, Citrus aurantium L. laranja doce, erva prncipe, pau de canela, aroma natural de laranja, lima e limo Camomila Laranjeira amarga, lcia-lima, hibisco, canela, alcauz, aroma natural de laranja, de cardamomo Lcia-lima Tlia

Tisana

Tisana

Tisana Tisana

b. Anti-inflamatrios
Forma de apresentao Cpsulas Cpsulas Indicao Anti-inflamatrio natural Analgsico Anti-pirtico Ingrediente(s) principal(ais) Harpagfito Salgueiro

c. Tracto gastro-intestinal e vias hepato-biliares

Forma de apresentao Ampolas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Comprimidos P Indicao Regulador intestinal Digestes lentas Digestes lentas Flatulncia Regulador do trnsito intestinal Regulador do trnsito intestinal Obstipao Obstipao Ingrediente(s) principal(ais) Rbano, alcachofra, alecrim, anglica Carvo vegetal Fermentos lcteos, vitaminas, potssio, magnsio e zinco Argila verde, funcho, carvo vegetal, fructoligosacridos, ch verde Aipo, alo vera, anans, algas, casca de limo, freixo, funcho, jalapa, sene Cscara sagrada

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Indicao Regulador do trnsito intestinal Obstipao Reteno de lquidos Acidez gstrica Obstipao Regulador do trnsito intestinal Regulador do trnsito intestinal Obstipao Problemas hepato-biliares Obstipao Problemas gstricos. Digestes difceis. Pirose Regulador do trnsito intestinal Regulador do trnsito intestinal Regulador do trnsito intestinal Ingrediente(s) principal(ais) Cavalinha, zimbro, bardana, linhaa do Canad, farelo de trigo, farelo de aveia, Psyllium husk, figueira-da-ndia, probiticos, ma, toranja, laranja, anans. Aloe Vera. Pau dArco. Betacaroteno. Essncia de laranja. Fermentos lcteos, vitaminas, potssio, magnsio e zinco Glucomanano Goma de guar Hiperico, cavalinha, abacateiro, taraxaco, boldo Malva, funcho, sene, amieiro negro, oliveira Funcho, orgo, macelo, sene poejo, chicria,

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Soluo Soluo Soluo em saquetas Soluo em saquetas Tisana Tisana Tisana

Tisana Tisana Tisana

Ma, sene, hibisco, aroma de ruibardo e de morango

natural

Morangueiro, cavalinha, funcho, cidreira, taraxaco, malvas, sene Btula, sene, taraxaco

d. Sistema gnito-urinrio
Forma de apresentao Ampolas Indicao Problemas urinrios Patologia prosttica Infeces urinrias recorrentes Ingrediente(s) principal(ais) Uva-ursina, urze, urtiga-maior, btula

Cpsulas

Candidase vaginal

Horopito, anis verde, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Streptococus thermophilus. Isoflavonas de soja, mega 6 e mega 3 Isoflavonas de soja

Cpsulas Cpsulas Cpsulas Comprimidos

Menopausa Pr-menopausa Menopausa

Menopausa Isoflavonas de soja e cido gama linoPreveno doenas crdio-vasculares lnico Menopausa Menopausa Ansioltico Isoflavonas de soja, fermentos lcticos prbiticos, equiseto, clcio e vitamina D3 Isoflavonas de soja, fermentos lcticos, vitamina D3, clcio, magnsio e extracto de magnlia Isoflavonas de soja, fosfato de clcio, celulose microcristalina, croscarmelose sdica, dixido de silcio, estearato de magnsio vegetal Cloridrato de iohimbina Arginina, proantocianidinas Fragria, grama, urze, arenria rubra, cavalinha, medronheiro Urtiga

Comprimidos

Comprimidos

Menopausa

Comprimidos Comprimidos Tisana Tisana

Disfuno erctil Disfuno erctil Problemas das vias urinrias, rins e prstata Problemas urinrios Patologia protstica

348
e. Sistema crdio-vascular
Forma de apresentao Cpsulas Indicao Hemorrides Varizes Fragilidade capilar Estimulante circulao cerebral Anti-oxidante Suplemento alimentar para o sistema crdio-vascular Hipercolesterolemia Aterosclerose Hipertenso arterial Venotrpico Hipertenso Regularizao do ritmo cardaco Relaxamento muscular Propriedades anti-coagulantes Ingrediente(s) principal(ais) Castanheiro da ndia

Cpsulas Cpsulas Cpsulas Comprimidos Comprimidos

Ginkgo biloba mega 3, vitamina E, alho envelhecido leo de salmo (cidos gordos mega 3) Alho, sfora-do-Japo, espinheiro-alvar, visco e lpulo extracto de videira vermelha

Comprimidos

Vitamina C, magnsio

Comprimidos

Anti-oxidante Protector crdio-vascular

Vitamina C, vitamina E, extracto de nespereira, extracto de folha de oliveira, fosfato triclcico, celulose microcristalina, fosfato diclcico, hidroxipropilmetilcelulose, sais de magnsio de cidos gordos, glicerol, amido, dixido de silicone Espinheiro-alvar, alcauz, curcuma, hortel-pimenta, aroma natural de limo, aroma natural de hortel, leo essencial de hortel frisada Videira vermelha, hibisco, ma, aroma natural de frutos vermelhos e laranja

Tisana

Hipercolesterolemia

Tisana

Problemas circulatrios Venotrpico

f. Sistema respiratrio
Forma de apresentao Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Xarope Indicao Sndromes gripais Alergia respiratria Expectorante Antitssico Mucoltico Expectorante Ingrediente(s) principal(ais) Propopolis Aucubsido Marrubina leo essencial de eucalipto Mucilagem, eucalipto, gemas de pinheiro, equincia, drsera, vitamina C, vitamina A, fructooligosacridos

g. Sistema imunitrio
Forma de apresentao Ampolas Comprimidos Indicao Estimulante das defesas naturais Estimulante das defesas naturais Ingrediente(s) principal(ais) Eucalipto, verbasco, xitaque, limo Equincia, vitamina C, zinco, prebiticos

Alergnios / Condicionantes ocultos

h. Pele, mucosas, unhas e cabelo
Forma de apresentao Cpsulas Cpsulas Cpsulas Indicao Halitose Preparao do bronzeado Problemas de viso nocturna Fragilidade capilar e ungueal Ingrediente(s) principal(ais) Azeite de oliveira, sementes de salsa, hortel-pimenta, clorofila e mentol Cenoura Luzerna leo de borragem, leo de soja, leo de abbora, extracto de sementes de uva, leo de palmeira, cera de abelhas. Cistina, flavonides, slica, difosfato frrico, vitamina E, vitamina PP, vitaminas B5, B6, B2, B8 L-cistina, arginina, vitamina B6, sulfato de zinco Protenas de trigo e de ssamo, vitaminas e oligoelementos Extracto de protena marinha, vitamina C, extracto de cavalinha Protenas de trigo, vitaminas e oligoelementos. Alcauz, curcuma, matricria, aroma natural de baunilha alteia,

349

Cpsulas

Fortificante de unhas e cabelos

Cpsulas

Alopcia

Comprimidos Comprimidos Comprimidos P Tisana

Alopcia e fragilidade ungueal Fragilidade capilar e ungueal Psorase em tratamento Alopcia Fragilidade capilar e ungueal Psorase em tratamento Queimaduras

i. Sistema steo-articular
Forma de apresentao Ampolas Indicao Problemas reumatismais Ingrediente(s) pricipal(ais) Urtiga-maior, groselheira-negra, salgueiro, harpagfito Hidrxido de clcio, xido de clcio, aminocido extrado de extracto de alga, gelatina, gua, glicerina Cartilagem de tubaro, silcio, fsforo, magnsio, ferro, vitamina B1, vitamina B2, nicotinamida, cido pantotnico, vitamina B6, vitamina B12, vitamina D3, flor Glucosamina, condroitina, cobre, selnio, zinco, mangans, vitamina E Groselha negra, ma, hibisco, canela, aroma natural de groselha negra e de laranja

Cpsulas

Osteoporose

Cpsulas

Dor articular Fortalecimento de articulaes

Cpsulas

Articulaes Articulaes Drenante

Tisana

j. Emagrecimento
Forma de apresentao Ampolas Indicao Emagrecimento Celulite Diurtico Emagrecimento Ingrediente(s) pricipal(ais) Videira vermelha, salgueiro branco, ch de java, hamamlia, gilbardeira, ch verde, uva ursina, anans, vitamina C, potssio Crmio, funho, zinco, ch verde, guaran, cafena, papaia, vitamina C, gengibre, rbano, vitamina B3

Cpsulas

350
Forma de apresentao Ampolas Indicao Emagrecimento Celulite Diurtico Emagrecimento Ingrediente(s) principal(ais) Videira vermelha, salgueiro branco, ch de java, hamamlia, gilbardeira, ch verde, uva ursina, anans, vitamina C, potssio Extracto de ch verde, cacau, toranja, ma, anans, inulina, alcachofra, salsa, funcho, groselha negra Ch verde, mate, guaran, ch de Yunan, funcho, cevada, chicria, toranja, ginseng, gengibre cido linoleico conjugado, cacau, ch branco, rainha dos prados, funcho marinho, uva. Erva cidreira, saponinas de soja, videira, vitamina B6 Algas marinhas (Fucus vesiculosus), cido flico, vitamina C, vitaminas do grupo B (B1, B2, B6, B12), cobre, crmio, zinco, selnio, ferro, mangansio, iodo e protenas Anans Ch verde Garcinia cambogia Goma de alfarroba Konjac Laranja amarga Orthosiphon stamineus Papaia cido linoleico conjungado, ch verde. cido linoleico conjugado Glucomanano, anans Glucomanano e extracto de levedura Glucomanano Fibrocaptol (fibras absorventes de cacau e laranja) cido linoleico conjugado leo de peixe, leo de borragem, leo vegetal de microalga, videira, alga castanha, Gingko biloba, Ruscus aculeatus, Melilotus officinalis, centelha asitica, essncia de laranja, vitamina B6, vitamina E, cido lipico, cido flico Centelha asitica cido linoleico conjugado, extracto de ginseng, extracto de guaran, extracto de gengibre Quitosano, extracto de feijoeiro, levedura de crmio, vitaminas C e B6 cido linoleico conjugado, ch verde

Cpsulas

Cpsulas

Emagrecimento para homem

Cpsulas

Adelgaante

Cpsulas

Emagrecimento

Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas

Celulite Emagrecimento Fadiga fcil Regulador do apetite Regulador do peso corporal Inibidor do apetite Inibidor do apetite Adelgaante Regulador do peso corporal Adelgaante Clculos biliares Celulite Digestes difceis Emagrecimento Anti-oxidante Emagrecimento Celulite Obesidade Obesidade Emagrecimento Celulite

Cpsulas

Celulite

Cpsulas

Celulite Emagrecimento Emagrecimento para homem

Cpsulas

Cpsulas Cpsulas

Controlo do peso Emagrecimento

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Ch Ch Ch Indicao Emagrecimento Estimulador sensao de saciedade Celulite Emagrecimento Emagrecimento Emagrecimento Adelgaante Emagrecimento Celulite Adelgaante Adelgaante Regulador do peso corporal Celulite Adelgaante Celulite Controlo do peso Emagrecimento Emagrecimento Adelgaante Emagrecimento Emagrecimento na menopausa Emagrecimento Emagrecimento Emagrecimento Fadiga fsica Emagrecimento Problemas digestivos Ingrediente(s) principal(ais) Crmio, garcnia cambogia, caneleira, banana, Gymnema sylvestris Glucomanano Faseolamina, ch verde, papaia e anans Nopal, quitosano, glumanano, vitamina C, caf verde, banana Neopuntia ; garcnia cambogia; faseolamina cido linoleico conjugado Figo da ndia Polifenis de uva, cido linoleico conjugado cido linoleico conjugado, crmio cido linoleico conjugado, crmio Quitosano, cido succnico, ascobarto de clcio, inulina, citrato zinco P de cereja, casca de uva Laranja amarga, cola, cacau, papaia, anans, ch verde, funcho, ulmria, groselha negra Cacau, crmio cido linoleico conjugado, ch verde, canela, crmio cido linoleico conjugado, ch verde, extracto natural de ma Papaia, ch verde, crmio, linho, cidreira, inhame, vitamina E, vitamina A, selnio Quitosano, vitamina C, cafena, catequinas Ch verde Ch verde Ch verde, menta Vitamina C, extracto de ch verde, extracto de urtiga, extracto de guaran, extracto ps de cereja, extracto videira vermelha, clcio, FOS, Lactobacillus acidophillus, vitamina B e D, L-carnitina, extrato de cominho, extracto de rbano, leo de peixe, vitamina E, selenato de sdio, extracto de erva de So Joo Extracto de urtiga, extracto de oliva, extracto de p de cereja, extracto de hibisco, extracto de damiana, extracto de sabugueiro, mega 3 Extracto de ch verde, cacau, toranja, ma, anans, inulina, alcachofra, salsa, funcho, groselha negra Sene, cscara sagrada, lactose, malvas, alcachofra, quebra pedra, alcaravia, anti-aglomerantes E341 e E553b. Garcnia cambogia, L-carnitina, co-enzima Q10, crmio.

351

Comprimidos

Adelgaante

Comprimidos

Adelgaante. Eliminao de lquidos, gorduras e toxinas Emagrecimento

Comprimidos

Comprimidos

Adelgaante

Comprimidos

Emagrecimento

352
Forma de apresentao Comprimidos Indicao Emagrecimento Diurtico Emagrecimento Obstipao Hipercolesterolemia Obesidade Obstipao Ingrediente(s) principal(ais) Extracto de taraxaco, ulmria, salsaparrilha, guaran, bioflavonides de limo, vitaminas C, E, B3, B6, magnsio Linhaa do Canad, alcachofra, dente de leo, farelo de trigo, farelo de aveia, Psyllium husk, figueira-da-ndia, probiticos, ma, toranja, laranja, anans Cassia, cascara sagrada, alos, algas, limo fibra, amieiro negro Extracto de ch de java, extracto de ch verde, extracto de caf verde, vitamina C, extracto de anans, extracto de centelha asitica, extracto de gilbardeira, extracto de videira vermelha, cido linoleico conjungado Quitosano, cido succnico, ascorbato de clcio, inulina, citrato de zinco, estearato de magnsio Garcinia cambogia, crmio, Gymnema sylvestris, hiperico, vitamina B1 Laranja amarga, mate, guaran, canela, goiaba, p de cereja, rbano negro, erva doce, cido linoleico conjugado, co-enzima Q10, colagnio Guaran, cacau, cafena e pimenta vermelha, ginseng, rabanete negro, hortel-pimenta, Oxylia, CLA e Co-enzima Q10 Ch verde descafeinado, extracto de alecrim, extracto de dente-de-leo Rbano negro, cassis, extracto de ma, complexo de crmio, urtiga, extracto de ostra, ch verde, Theobroma cacao, faseolamina, papaia, inulina Lpulo, salva, acerola, licopeno, pr vitamina A, vitamina E, ch verde, Theobroma cacau, toranja, rbano, funcho, fibras de tomate, inulina Fibras, zinco, crmio, caf verde Caf verde, ch verde, cafena, centelha asitica, urtiga, cacau, crmio Extracto de uva, vitamina C L-carnitina, arginina e garcinia cambogia, linhaa do Canad, alo vera, farelo de trigo, farelo de aveia, Psyllium husk, figueira-da-ndia, probiticos Ch verde, ch vermelho, figo da ndia, alcachofra, espargo, feijo, prebiticos, probiticos Ch verde, ch vermelho, anans, papaia, semente de uva, chicria, prebiticos, erva mate Quitosano L-carnitina, vitamina B2, ch verde, guaran

Comprimidos

Comprimidos

Comprimidos

Adelgaante Emagrecimento

Comprimidos

Emagrecimento Controlo de peso Emagrecimento Controlo do apetite

Comprimidos

Comprimidos

Emagrecimento

Comprimidos

Adelgaante

Comprimidos

Emagrecimento

Comprimidos

Emagrecimento

Comprimidos

Emagrecimento Adelgaante Emagrecimento Emagrecimento Emagrecimento Emagrecimento Celulite Hipercolesterolemia Obstipao Halitose Emagrecimento para homem

Comprimidos Comprimidos Comprimidos

P P P

Adelgaante Anticelultico Emagrecimento Emagrecimento Adelgaante

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao P P P Indicao Emagrecimento Adelgaante Emagrecimento Adelgaante Ingrediente(s) principal(ais) cido linoleico conjugado, teobromina, crmio e soro de leite Cacau, toranja, fibras, feijo branco, zinco, crmio e fibras Anis verde, papaia, menta, prebiticos, probiticos, cavalinha, camomila Caf verde, rosa-canina, ps de cereja, guaran, mate, laranja, uva, cavalinha, ch verde Ch verde, glucosamina, aroma de morango, casca de pinheiro Caf verde, ch verde, cafena, centelha asitica, urtiga

353

Emagrecimento

Celulite Emagrecimento Adelgaante Celulite Reteno de lquidos Emagrecimento Diurtico Regulador do apetite

Soluo

Soluo

Ch verde, alcachofra, dente de leo, pssego Noz de cola, groselha, dente de leo, rainha dos prados, freixo, bardana, polpa de tamarindo, p de cereja, grama, goiaba, groselha preta, alcachofra, funcho, alga rosa, ginseng Dente de leo, funcho, rosmaninho, ch verde, cassis, caf verde, guaran Extracto de btula, ch de java, pilosella, extracto de ginseng, ch verde, extracto de tarxaco, uva ursina, limo, extrato de urtiga branca, frangula e funcho, extracto de passiflora e oliveira, zinco Extracto de tarxaco, ch de java, pilosella, vitamina C, extracto de ginseng, L-carnitina, extracto de guaran, fibra solvel e extracto de gengibre Extracto de btula, ch de java, pilosella, extracto de ginseng, ch verde, extracto de tarxaco, uva ursina, limo, extrato de urtiga branca, frangula e funcho, extracto de passiflora e oliveira, zinco Bardana, taraxaco, cerejeira, groselheira negra, rainha dos prados, anans, centelha asitica, ch vermelho, vitaminas B1 e B6, potssio Fructoligosacridos, L-carnitina, cloreto de potssio, ch verde, guaran, anans, centelha asitica, erva-mate, garcinia, videira vermelha, vitaminas B1, B6, e B12 Sene, cavalinha, boldo Sene, btula, cavalinha, chicria, funcho, erva-prata Ch verde, funcho, citronela, rosmaninho, orthosiphon, aroma natural de pssego, aroma natural de laranja, leo essencial de limo Ch verde, hibisco, laranja amarga, funcho, limo, aroma natural de limo, aroma natural de laranja, leo de toranja

Soluo

Emagrecimento

Soluo

Celulite

Soluo

Adelgaante Diurtico

Soluo

Adelgaante para homem Diurtico

Soluo

Adelgaante Diurtico

Soluo

Adelgaante Diurtico Emagrecimento Celulite Estimulador de sensao de saciedade Emagrecimento Laxante Obesidade

Soluo

Tisana Tisana

Tisana

Celulite

Tisana

Emagrecimento Agitao

354
j. Outros suplementos alimentares
Forma de apresentao Indicao Fadiga intelectual Raquitismo Desnutrio Anorexia Suplemento alimentar Multivitamnico Ingrediente(s) principal(ais)

Ampolas

Extrato de trigo, cevada, milho, aveia, feijo, lentilhas, mel de abelhas Extracto de ginseng, geleia real, vitaminas do complexo B e vitamina C Extracto de Ginkgo biloba, cidos gordos mega 3, fosfatidilserina, vitamina E, cido flico, vitamina B12 leo de borragem, leo de soja, triglicridos de cidos gordos, cido alfa-lipico, estearato de magnsio, lecitina de soja, D-alfa-tocoferol, oleato de poligliceril, dixido de titnio, complexo vitamnico do grupo B: pantotenato de clcio, cloridrato de piridoxina, riboflavina, mononitrato de tiamina, xido de ferro vermelho (E172), selenometionina Beta-caroteno (pr-vitamina A), vitamina B1, vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (nicotinamida, c. Nicot., PP), vitamina B5 (cido pantotnico), vitamina B6 (piridoxina), vitamina B8 (biotina, vitamina H), vitamina B12 (cianocobolamina), vitamina C (cido ascrbico), vitamina E (alfa tocoferol), ferro, leo de soja. Vitamina C extrada da baga de acerola leo de peixe, xido de magnsio, hidrogenofosfato de clcio, vitamina C, sulfato de ferro, carbonato de clcio, sulfato de zinco, vitamina B3, vitamina E, cera amarela de abelha, vitamina B5, lecitina de soja, sulfato de mangans, vitamina B6, vitamina B2, vitamina B1, sulfato de cobre, cido flico, vitamina B8, iodeto de potssio, vitamina B12, gelatina, glicerina, corante E 172 e E 171 Lutena, cidos gordos mega betacaroteno, selnio, vitamina vitamina E, zinco 3, C,

Ampolas

Cpsulas

Multivitamnico

Cpsulas

Multivitamnico Anti-oxidante Estimulante do apetite

Cpsulas

Multivitamnico

Cpsulas

Vitamina C

Cpsulas

Multivitamnico Gravidez Lactao

Cpsulas

Suplemento minero-vitamnico e antioxidante para a viso

Cpsulas

Multivitamnico

mega 3, ginseng, Bacopa monniera, lecitina de soja, fosfatidilserina, coenzima Q10 Vitamina E, vitamina C, vitamina PP, gluconato de zinco, gluconato de magnsio, levedura rica em selnio, lecitina de soja Lutena, vitaminas, minerais Lutena, zeaxantina, mega 3, vitaminas, minerais Selnio, vitamina E, vitaminas do complexo B, magnsio, boro e outros nutrientes Selnio de origem orgnico com vitaminas A, C e E Selnio de origem orgnico com vitaminas A, C e E, cido alfa lipico e mangansio

Cpsulas

Multivitamnico Problemas oculares Multivitamnico Problemas oculares multivitamnico Multivitamnico Anti-oxidante Anti-oxidante

Cpsulas Cpsulas Comprimidos Comprimidos Comprimidos

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Indicao Multivitamnico Problemas oculares Multivitamnico multivitamnico para a gravidez e aleitamento anti-oxidante Multivitamnico para desportistas Ingrediente(s) principal(ais) Extracto de Ginkgo biloba, vitamina E, zinco e cobre Magnsio e vitamina B6 Complexo probitico, multivitamnico e mineral Magnsio e Co-enzima Q10 Vitaminas, minerais, Co-enzima Q10, ginseng, Ginkgo biloba Vitamina A, vitamina D, vitamina B2, vitamina PP, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina E, clcio, cobre, iodo, ferro, magnsio, mangansio, molibdnio, zinco Glucodamina, colagnio hidrolizado e vitamina E, com extracto de sementes de Vitis vinifera Magnsio, vitaminas do complexo B, vitamina C, cido flico, biotina e cloridrato de betana Vitamina C, vitamina E, vitamina A, selnio Vitaminas antioxidantes (vitamina C e E), minerais (zinco e selnico), lutena e zeaxantina cido ctrico, cido mlico, carbonato de clcio, carbonato de sdio, ciclamato, sacarina, aroma de limo, amido de arroz cido ctrico, cido mlico, carbonato de sdio, xido de magnsio, carbonato de potssio, manitol, amido de arroz Vitamina A, vitamina C, vitamina B5, vitamina B1, vitamina B12 vitamina D3, vitamina PP, vitamina B6, cido flico, vitamina K1, vitamina E, vitamina B2, vitamina B7,

355

Comprimidos

Multivitamnico

Comprimidos

Anti-oxidante Problemas oculares

Comprimidos

Multivitamnico

Comprimidos

Problemas oculares

Comprimidos

Problemas oculares

Comprimidos efervescentes

Clcio

Comprimidos efervescentes

Magnsio

Comprimidos mastigveis

Multivitamnico

Soluo

Suplemento alimentar Multivitamnico Fortalecimento muscular Anti-oxidante Multivitamnico Fadiga intelectual Raquitismo Desnutrio Anorexia Suplemento alimentar Falta de apetite Hiperactividade Estimulante sistema imunitrio

Aloe barbadensis, aminocidos, vitamina C e E e zinco Extractos de cardo mariano, abrolho e kuzu, vitaminas, minerais, aminocidos, glucosamina.

Soluo em saquetas

Xarope

Extrato de trigo, cevada, milho, aveia, feijo, lentilhas, mel de abelhas

Xarope

Geleia real fresca, mel, mega 3, vitamina E, vitamina B1, vitamina B6, vitamina B9, vitamina B12, vitamina D3, vitamina C

356

Dermocosmtica
Os produtos cosmticos e de higiene corporal (PCHC) compreendem todas as substncias ou preparaes que se destinam a limpar, perfumar, proteger, manter em bom estado, corrigir os odores corporais e modificar o aspecto; podem ser aplicados nas reas da epiderme, sistemas piloso e capilar, unhas, lbios, dentes e mucosa bucal e rgos genitais externos22. Em Portugal existem directivas que estabelecem o regime jurdico aplicvel aos PCHC22. Estas normas definem as regras que devem existir na composio destes produtos, a sua qualidade, rotulagem, publicidade, comercializao, avaliao e ficalizao da produo e comercializao. Apesar do uso generalizado de cosmticos e das directivas existentes para a sua produo, embalagem, armazenamento e comercializao, h muito pouca informao sobre a incidncia de reaces adversas a PCHC 23. Um estudo espanhol onde foi avaliada uma srie de testes epicutneos realizados num perodo de 7 anos, identificou os comticos como causa de 27,3% dos casos de dermatite de contacto24. Noutros estudos a frequncia de testes epicutneos positivos a fragrncias foi de 1,1% na Dinamarca 25 e de 1,8% na Noruega 26 . So vrios os alergnios que podem estar presentes nos cosmticos (Tabela 1)23. Nestes incluem-se substncias que funcionam como conservantes, corantes, fragrncias, surfactantes, humectantes, emolientes, emulsionantes, filtros UV, entre outros. Os alergnios mais comuns so as fragrncias e os conservantes.
Tabela 1 Alergnios mais frequentes nos cosmticos23
Fragrncias Metilcloro-isotiazolinona e metil-isotiazolinona Metildibromoglutaronitrilo Formaldedo Quartenium-15 Imidazolidinilureia Diazolidinilureia Bronopol DMDM hidantona Parabenos Iodopropinil butilcarbamato Resina formaldedo p-fenilendiamina e corantes capilares relacionados Betana cocamidopropil Filtros UV Lanolina e derivados Gliceriltioglicolato Propileno glicol Anti-oxidantes

Alergnios / Condicionantes ocultos

De seguida, so apresentados vrios produtos dermocosmticos, classificados de acordo com a sua utilizao, fazendo-se descriminao dos principais ingredientes presentes em cada formulao.
a. Higiene da pele saudvel
Forma de apresentao Soluo Soluo Indicao Limpeza sem gua da pele sensvel normal a seca Limpeza sem gua da pele normal a mista Limpeza sem gua de todo o tipo de pele Limpeza com gua Ingrediente(s) principal(ais) gua termal, glicerina, extracto de hamamlis, extracto de bleuet gua termal, extracto extracto de amor-perfeito de mirto,

357

Soluo Gel

gua destilada de elicrsio, steres de glucose, derivados hidrossolveis de silicone, cido hialurnico, vitamina C Micropartculas exfoliantes

b. Hidratantes para pele saudvel

Forma de apresentao Soluo Leite Mscara Creme Indicao Limpeza sem gua de pele desidratada Limpeza sem gua para pele desidratada Rosto Olhos. Desidratao, papos Lbios Ingrediente(s) principal(ais) Glicerina, hialuronato de sdio, gua termal, leo desmaquilhante Glicerina, hialuronato de sdio, gua termal, leo desmaquilhante Hialuronato de sdio, gua termal Hialuronato de sdio, glicerina, cafena, gua termal cido mandlico, filtros UVA e UVB, bisabolol, vitamina E, cera de carnaba e cera de abelhas Aveia coloidal, cera de carnaba, leo de rcino, leo de ssamo, ceramidas, trimetilglicina, retinol, vitamina E, bisabolol, cido hialurnico, cido saliclico, cido lctico, pantenol, xido de titnio, xido de zinco Ceramidas 1, 3, e 6, leo vegetal hidrogenado, manteiga de karit, cera de abelha, colesterol, alfa bisabolol leo de borragem, manteiga de karit, vitaminas C e E Vaselina, glicerina, manteiga de karit, esqualano Aveia coloidal, amido de milho, farinha integral de arroz, ureia, fitantriol, pantenol, vitamina E, alantona, glicerina, ciclopentasiloxano leo de abacate, polmeros fluorados de tflon, glicerina, manteiga de karit, trhalose, pidolato de cobre, gluconato de mangansio Aveia coloidal, farinha integral de arroz, amido de milho, ureia, cido saliclico, cido mlico, cido ctrico, cido lctico, alantona, glicerina

Creme

Creme

Lbios

Stick

Lbios secos

Stick Creme

Lbios secos Lbios secos

Creme

Mos

Creme

Mos secas

Creme

Ps

358
Forma de apresentao Gel Indicao Todo o tipo de pele Ingrediente(s) principal(ais) Colagnio, mucopolissacridos, poliglicerilmetacrilato, gicerina, vaselina, parabenos gua termal, cidos gordos essenciais, ceramidas, colesterol, acetil citrulil arginina Glicerina, vaselina, leo de crtamo Glicerina, cidos gordos mega 3 e 6, pantenol, bisabolol, filtros solares Glicerina, mega 3 e 6, pantenol, bisabolol. Glicerina, mega 3 e 6, pantenol, bisabolol, manteiga de karit Ginkgo biloba, glucano, lactose Ginkgo biloba, glucano, lactose, glicerina, pantenol Ceramidas 1, 3 e 6, cido linoleico, silicone hidrfilo, vaselina, manteiga de karit

Leite Leite Creme Creme Creme Creme Creme

Pele normal a mista Pele seca Pele normal Pele normal Pele normal Pele normal Pele normal

Creme

Pele seca

c. Sensibilidade, intolerncia e irritaes

Forma de apresentao Soluo Soluo Indicao Limpeza sem gua Limpeza sem gua peles sensveis e irritadas Limpeza sem gua da pele reactiva, sensvel ou frgeis e com vermelhido Limpeza sem gua da pele com vermelhido ou com roscea Limpeza sem gua de rosto, olhos e lbios Limpeza da pele hiper-reactiva e intolerante Rosto e corpo Rosto e corpo Pele sensvel Exfoliao da pele muito seca e descamativa Limpeza com gua da pele sensvel Ingrediente(s) principal(ais) Micro-emulso no deslipidante, Cucumis sativus Sais minerais e oligoelementos Saponinas, gua floral de rosas, alantona, dimetil oxobenzo dioxasilano, agentes hidratantes, filmognicos e isotnicos gua de hamamlis, cido hialurnico, metil sulfonil metano, steres de glucose, derivados hidrossolveis de silicone Oligmeros de aveia, gua de laranjeira e de hamamlis, agentes hidratantes gua termal, limpeza suaves glicerina, agentes de

Soluo

Soluo

Soluo Soluo Pain Pain Pain Pain Gel

Triglicridos de origem natural, vitamina F Aveia, agentes emolientes Base lavante suave sem sabo, extracto de manteiga de illip, glicerina cido saliclico, base lavante suave gua termal, base lavante suave, agentes sobreengordurantes e hidratantes

Gel

Piroctona olamina, climbazol, undecileLimpeza com gua na vermelhido nato de sorbitano, tensioactivos muito e irritao das zonas oleosas suaves, glicerina Limpeza com gua de pele irritada gua termal, gluconatos de cobre e de e atpica zinco Limpeza com gua da pele irritada, com vermelhido e descamao gua termal, piroctona olamina de zonas seborreicas Limpeza com gua de pele intolerante, mista a oleosa EDTA e glicerina

Gel

Gel

Gel

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Gel Indicao Limpeza sem gua de olhos sensveis ou com lentes de contacto Limpeza sem gua da pele sensvel, fina, reactiva e irritada Limpeza de pele sensvel Limpeza sem gua da pele seca, muito seca e sensvel Limpeza da pele sensvel e delicada com vermelhido Limpeza sem gua Limpeza sem gua da pele sensvel, frgil e intolerante, roscea Limpeza sem gua da pele sensvel do rosto Limpeza de rosto e olhos de pele sensvel, intolerante e seca Limpeza com gua da pele sensvel Limpeza sem gua de rosto com pele sensvel Limpeza com gua da pele sensvel, intolerante e reactiva, dermatites atpica, alrgica e de contacto Limpeza com gua da pele sensvel, intolerante e reactiva, dermatites atpica, alrgica e de contacto Ingrediente(s) principal(ais) Hialuronato de sdio

359

Gel Gel Leite

Estrutura micelar Aveia, agentes emolientes, glicerina gua termal, glicerina, extracto de cereja gua termal, leo de sementes de alperce, manteiga de karit, extractos vegetais de malva, rosa, calndula, mimosa gua termal Fosfolipossilamarina

Leite Leite Leite

Leite Emulso Emulso Emulso

Aveia, ster emoliente Glicerina Ginkgo biloba, glucano, bisabolol, alantona Aveia, xido de zinco, silicatos de magnsio

Emulso

cido hialurnico, goma xantana, arginina, glicerina

Emulso

cido hialurnico, goma xantana, arginina, glicerina

Emulso

Limpeza sem gua da pele sensvel, Acetilglucosamina, gua de hamamlis, frgil, intolerante, roscea cido hialurnico, sacardeos Limpeza com gua da pele sensvel e delicada Limpeza com gua da pele sensvel, irritada, reactiva e alrgica. Rosto, olhos, lbios, pescoo, decote Contorno de olhos, anti papos e olheiras Eritema facial Eritema facial, prurido, irritaes, dermatite da fralda Queimaduras do 1 e 2 grau, laser Irritaes, queimaduras, picadas de insectos Pele sensvel normal a seca Pele seca e sensvel Pele irritada, zonas hmidas, exsudativas ou sujeitas a macerao, pregas cutneas, ndegas, pele atpica gua termal, base lavante suave sem sabo, glicerina, extracto de illip, activos hidratantes e sobreengordurantes Glicnia, leo glicerina destilado de girassol,

Creme

Creme

Gel Mscara Soluo Gel Gel Leite Leite

Cafena, cido hialurnico, xilitol, glicerina, manitol Oligmeros de aveia, extracto aquoso de hamamlis, glicis e leos vegetais gua mineral com oligoelementos gua termal gua termal, calamina, glicocola, gluconato de clcio leo de crtamo, amndoas doces ssamo, cco,

gua termal, manteiga de karit, glicerina, extracto de edelweiss gua termal, gluconatos de cobre e de zinco, smectite

Emulso

360
Forma de apresentao Emulso Indicao Pele irritada, com vermelhido e descamao de zonas seborreicas, crosta lctea Pele intolerante, irritada e reactiva, dermatites atpica, alrgica e de contacto Pele intolerante, sensvel, reactiva, roscea Pele sensvel Pele seca e sensvel Pele normal a mista Pele seca a muito seca Ingrediente(s) principal(ais) gua termal, piroctona olamina, glicerina, manteiga de karit

Emulso

cido hialurnico, arginina, cido oleico Silimarina, metil sulfonil metano, cido hialurnico, filtro solar gua termal gua termal, manteiga de karit, lecitina, biossacardeos Xilitol, glicerina, manitol Xilitol, glicerina, fitoesteris de abacate, manitol Enoxolona, alantona, calndula, fitoesteris de abacate, hidroxiprolina, vaselina, glicerina, pantotenato de sdio Ramnose, enoxolona, fitoesteris de karit e calndula, pantotenato de sdio, vaselina, vitamina E

Emulso Creme Creme Creme Creme

Creme

Vermelhido, roscea e eritrose

Creme

Eritema, inflamao e hipersensibilidade

Creme Creme Creme

Vermelhido e irritao das zonas Piroctona olamina, climbazol, undecilenato oleosas de sorbitano, enoxolona, leo de palma Pele irritada, contorno da boca gua termal, gluconatos de cobre e de ou do nariz, ndegas, pele atpica zinco, leo mineral Pele irritada Pele sensvel com vermelhido, couperose, irritada Pele hiper-reactiva e intolerante Pele irritada Pele intolerante, normal a mista Pele intolerante e seca Pele sensvel, fina e reactiva Pele sensvel normal e mista Pele sensvel seca e muito seca Roscea gua termal, calamina, cidos gordos essenciais mega 3 e 6 gua termal, colesterol, extracto de ginseng, sulfato de dextrano, cera essencial de rosa gua termal, poliurnidos de algas Ginkgo biloba, glucano, bisabolol, alantona gua termal, esqualeno e glicerina gua termal, esqualeno e glicerina, manteiga de karit Vitamina B3 Biopptido, glicerina Biopptido, glicerina, manteiga de karit, leo de jojoba Sapogeninas, glicerina e PEG-8

Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme

Pele intolerante, irritada, dermatites cido hialurnico, arginina, cido oleico atpica, alrgica e de contacto Roscea Pele sensvel mista de tendncia oleosa Eritema facial Regenerador noite Pele reactiva, sensvel ou frgil e com vermelhido. Pele normal e mista Silimarina, metil sulfonil metano Oligmeros de aveia, vitamina E Oligmeros de aveia, extracto aquoso de hamamlis, filtros solares, vitamina E Oligmeros de aveia, vitamina E, vitamina A, B5, e C, glicis e leos vegetais Pentapptidos, glucose, sorbitol, flavonides, sitosterol, vitamina E, pigmentos verdes

Creme

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Indicao Pele reactiva, sensvel ou frgil e com vermelhido. Pele seca e muito seca Pele sensvel, irritada e alrgica Secura cutnea severa Pele muito seca e descamativa Pele sensvel desidratada Pele irritada Secura e irritao cutnea Pele muito seca e irritada dos lbios Ingrediente(s) principal(ais) Pentapptidos, glucose, sorbitol, flavonides, sitosterol, vitamina E, pigmentos verdes, vaselina, glicerina, manteiga de cupuau leo de abacate, ceramida, pentapptido Vaselina, glicerina, manteiga de karit Glicolato de guanidina, vaselina, glicerina gua termal, meiboserina, lipomucina Ginkgo Biloba, glucano, bisabolol, alantona cool batlico, cido beta glicirretnico leos minerais, vitaminas E e F, ceras

361

Creme

Creme Creme Creme Creme Pomada Pomada Pomada

d. Xerose e atopia
Forma de apresentao Pain Pain Pain Pain Gel Gel Gel Gel Gel Gel Leite Creme Indicao Rosto e corpo Pele seca e muito seca Pele seca, muito seca, de todas as origens. Pele com tendncia atpica Pele seca Limpeza com gua do rosto e corpo Limpeza com gua Limpeza com gua Limpeza com gua Limpeza com gua da pele seca Limpeza com gua da pele muito seca e atpica Limpeza com gua Limpeza sem gua da pele seca e atpica Ingrediente(s) principal(ais) gua termal, cold cream, leo de palma Manteiga de karit gua termal, colesterol Glicerina, base lavante doce gua termal, cold cream Sulfato de cobre, sulfato de zinco, pidolato de zinco, Cucumis sativus, glicerina Base lavante doce, glicerina, vitamina B5 Aveia, cidos gordos mega 6, glicerina cido lctico, colesterol, surfactantes inicos, aninicos e anfotricos. gua termal, cidos gordos essenciais (mega 3 e 6), esteris vegetais, glicolol Base lavante doce, pantenol leos emolientes, glicerina, amido de arroz, ceramidas, cidos gordos, colesterol

Creme

Aveia coloidal, amido de milho, leos Limpeza com ou sem gua da pele minerais, cetiol, leo de grmen de trigo, seca e xertica, dermite atpica, cera de abelha, silicone, ascorbil palmitato, crosta lctea vitamina E, ch verde Lavagem frequente das mos Aveia coloidal, amido de milho, protenas de trigo, alquilpoliglicosidos de origem vegetal

Emulso

Emulso

Aveia coloidal, amido de milho, protenas Lavagem das mos com dermatite de trigo, alquilpoliglicosidos de origem irritativa, atpica, de contacto vegetal Lbios sensveis e secos gua termal, cold cream, vitamina E, vitamina F, sucralfato

Stick

362
Forma de apresentao Stick Stick Stick Creme Creme de mos Creme Creme Pomada Leite Leite Indicao Lbios Lbios e sensveis Lbios secos Mos Mos secas e gretadas, dermatite de contacto Mos secas Barreira Lbios muito secos e gretados, queilites Todo o tipo de pele seca e normal Xerose Ictiose, xerose e dermatite atpica Ingrediente(s) principal(ais) Bisabolol, vitamina E, filtros UV Biolpidos, ceramidas Laurilo PCA, ceras naturais Alantona, gli cerina, manteiga de karit, vitamina B5 gua termal, sucralfato cold cream, glicerina,

gua termal, manteiga de karit, glicerina Aveia, glicerina, silicones no oclusivos gua termal, cold cream, manteiga de karit, sucralfato Glicerina, amido, amido de arroz, suavizante, parafina Vaselina, glicerina, vitamina E, EDTA Aveia Coloidal, amido de milho, lpidos, esteris vegetais, cido linoleico e gamalinolnico, ceramidas, alantona, cido beta glicirretnico Glicerina, manteiga de karit, vaselina, des extratos de leos minerais, alantona, pantenol, bisabolol Aveia, mega 6, vitamina B3 gua termal, cold cream, leo de ssamo, leo de crtamo, leo de coco, alantona gua termal, cidos gordos essenciais (mega 3 e 6), vaselina, cera de abelha, glicerina

Leite

Leite Leite Emulso

Pele seca Xeroses moderadas extensas Nutrio e conforto Proteco da pele seca e deslipidada

Emulso

Emulso Emulso Creme

Pele seca, fragilizada e descamativa, cido lctico, colesterol, leo de rosa dermatite atpica mosqueta, vitamina E Pele seca e irritada do rosto Pele seca, irritada e com descamao do rosto Pele seca Biolpidos Biolpidos Glicerina, manteiga de karit, vaselina, des extratos de leos minerais, alantona, pantenol, bisabolol, vitamina E

Creme

Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme

Dermatites irritativas, xeroses, dis- Aveia coloidal, amido de milho, bisabolol, ceratoses, dermite atpica, secura alantona, ch verde, glicerina, vitamina E, cutnea, dermatite seborreica azeoglicina, glucose Xerose Aplicao diria na secura cutnea moderada e severa Situaes agudas Xerose Pele muito seca ou sensvel Pele seca e muito seca. Pele com tendncia atpica Pele seca e normal do rosto. Dia Pele seca e normal. Noite gua termal, cold cream, cera de abelha gua termal, cidos gordos essenciais (mega 3 e 6), esteris vegetais, glicolol b-sitosterol, gluconato de zinco, vitamina E Vaselina, glicerina, vitamina E, EDTA gua termal, glicerina, vaselina, cera de abelha gua termal, colesterol Glicerina, amido de arroz Glicerina, manteiga de karit, azeite de onagra, azeite de algodo

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Creme Creme Indicao Xeroses severas localizadas Pele seca, fragilizada e descamativa, dermatite atpica Pele muito seca e atpica Ingrediente(s) principal(ais) Aveia, mega 6, vitamina B3 cido lctico, colesterol, leo de rosa mosqueta, vitamina E Extracto de alga verde, manteiga de karit, glicerina, leo de jojoba, ceramidas, cidos gordos essenciais, colesterol Glicerina, manteiga de karit, leo de jojoba, alantona, pantenol, bisabolol, vaselina, extractos de leos minerais, mega 3 e 6 Vitamina PP, vaselina e glicerina Glicerina, vaselina Vaselina, glicerina, vitaminas A, E e C, alginato de propilenoglicol Glicerina, amido de arroz, ceramidas, cidos gordos, colesterol Amido de arroz, glicerina gua termal, colesterol, manteiga de karit

363

Creme

Creme

Pele muito seca

Creme Creme Creme Creme Creme

Reparao da pele Pele seca e muito seca Mos secas e gretadas Pele muito seca e atpica Rosto. Pele muito seca e atpica Pele extremamente seca. Pele com tendncia atpica, Ictiose, psorase Aplicao diria na pele com secura cutnea intensa Xeroses muito severas Pele muito seca

Pomada

Pomada

gua termal, cidos gordos essenciais (mega 3 e 6), esteris vegetais, glicolol mega 6, vitamina B3 Glicerina, manteiga de karit, leo de jojoba, alantona, pantenol, bisabolol, vaselina, extractos de leos minerais, mega 3 e 6 leo de grainhas de framboesa (cidos gordos essenciais: mega 3 e mega 6), leo de sementes de alperce leo de abacate, extracto de calndula, vitamina E, vitamina A

Pomada Pomada

leo

Xerose

leo

Pele sensvel seca a muito seca

e. Oleosidade e acne
Forma de apresentao Pain Soluo Soluo Soluo Soluo Indicao Pele oleosa a mista Limpeza com gua Limpeza sem gua da pele oleosa e com imperfeies Limpeza sem gua da pele acneica Limpeza com gua da pele mista e oleosa Limpeza com gua Ingrediente(s) principal(ais) Base lavante sem sabo, piroctona olamina, extracto de epilbio, glicocola Gluconato de zinco e sulfato de cobre gua micelar Capriloil glicina, gluconato de zinco, tensioactivos suaves cido gliclico, cido saliclico, cido lctico, gua hamamlis, alfa bisabolol Complexo sebo-regulador, cido saliclico, extratos de cedro, zinco, cobre, bisabolol, alantona

Gel

364
Forma de apresentao Gel Indicao Higiene da pele oleosa e acneica Limpeza com gua da pele oleosa a mista Limpeza com gua Limpeza sem gua Limpeza com gua Limpeza com gua e exfoliao Limpeza com gua da pele acneica Ingrediente(s) principal(ais) leo essencial de zimbro, zinco PCA, cido undecilnico, glicerina Base lavante sem sabo com pH fisiolgico, gua termal, piroctona olamina, extrato de epilbio, glicocola gua termal, Curcubita pepo, CTAB, gluconato de zinco gua termal, Curcubita pepo, gluconato de zinco, silcios e silicatos, cido saliclico Gluconato de zinco e sulfato de cobre, tensioactivos aninicos suaves Microgrnulos esfricos, cido saliclico e gliclico, base lavante suave cido gliclico, salicilato de zinco, sabal serrulata, glicerina Aveia coloidal, cido lctico, cido saliclico, ureia, azeoglicina, biotina, xido de zinco, acetato de vitamina E, astaxantina, fitossomas de cido glicirretnico, cido ortico, camomila, xilitol, hidrolisado de protenas de soja, alantona, pantenol leo essencial de zimbro, zinco PCA, cido undecilnico, glicerina Tensioactivos suaves, climbazole, glicerina, lamesoft, dimetil oxobenxo dioxasilano, cido saliclico Zinco PCA cido pirvico (beta-hidroxi-cido), triclosan, tensioactivos anfotricos gua termal, extracto de epilbio, glicocola, tensioactivos suaves no inicos Aveia coloidal, farinha integral de arroz, cido saliclico, azeoglicina, leo Europaea, beta-glucano Glicerina e EDTA Tensioactivos suaves, agentes supergordos, dimetil oxobenxo dioxasilano, capriloil glicina, Zn PCA gua termal, triglicridos de cco e crtamo, manteiga de karit, leo de jojoba, gluconato de zinco, glicerina Trietilcitrato, etil linoleato, cido saliclico, cido octadecenediico gua termal, caulino, ster de cido mlico, glicerina cido gliclico, salicilato de zinco, argila, esferas de polietileno, glicerina gua termal, AHA-BHA, Curcubita pepo, vitamina B6, gluconato de zinco, a-bisobolol, caolino, partculas exfoliantes cido saliclico, Curcubita pepo, vitamina B6, gluconato de zinco

Gel

Gel Gel Gel Gel Gel

Gel

Limpeza com gua na acne e dermatite seborreica

Mousse

Higiene da pele oleosa e acneica

Mousse

Limpeza com gua Limpeza com gua da pele oleosa com imperfeies e fragilizada Higiene da pele oleosa e acneica Limpeza sem gua da pele oleosa a mista Limpeza com gua da pele oleosa com tendncia acneica, dermatite seborreica, crosta lctea Limpeza com gua da pele oleosa e com poros obstrudos Limpeza com gua

Mousse

Emulso Emulso

Emulso

Creme

Creme

Creme

Limpeza com gua Tratamento rpido das borbulhas Exfoliao. Pele oleosa a mista Pele acneica

Soluo Mscara Mscara

Mscara

Desincrustao Diminuio das borbulhas e os pontos negros

Lpis

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Gel Gel Emulso Creme Creme Creme Gel Emulso Emulso Emulso Indicao Eliminao rpida das imperfeies Aplicao local Exfoliao Exfoliao forte Exfoliante da pele oleosa e com acne leve/moderado Exfoliao da pele oleosa com imperfeies Pele oleosa e acneica, hiperqueratoses Hidratao Pele oleosa a mista Hidratao Ingrediente(s) principal(ais) Complexo sebo-regulador, cido saliclico, extratos de cedro, zinco, cobre, bisabolol, alantona cido gliclico, acido saliclico, lcool Complexo sebo-regulador, cido saliclico, extratos de cedro, zinco, cobre, bisabolol, alantona cido gliclico, cido lctico cido saliclico, glicerina, micropartculas Microesferas de jojoba e de diatomceas, dimetil oxobenxo dioxasilano, capriloil glicina cido gliclico, bisabolol, propilenoglicol gua termal, retinaldedo, cido gliclico gua termal, matificante fitoesfingosina, agente

365

Complexo sebo-regulador, cido saliclico, extratos de cedro, zinco, cobre, bisabolol, alantona Dimetil oxobenxo dioxasilano, steres do cido mlico (AHA), Zn PCA e vitaminas B6, amido de arroz, nylon 6, piroctocide Dimetil oxobenxo dioxasilano, steres do cido mlico (AHA), Zn PCA e vitaminas B6, amido de arroz, nylon 6, piroctocide, pigementos reflectores da luz Gluconato de zinco, laminria, ramnose sophorolpidos,

Emulso

Matificao

Emulso

Matificao

Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme

Pele com leses acneicas inflamatrias Pele com leses acneicas retencionais Matificao Pele sujeita a tratamentos farmacolgicos Pele acneica Pele acneica Pele oleosa com imperfeies Pele oleosa irritada e ressequida Pele com tendncia oleosa, luzdia Pele oleosa e acneica com brilho Pele acneica Pele acneica Pele oleosa e fragilizada com imperfeies

AHA, gluconato de zinco, glicerina e xilitol Ps captadores do sebo cutneo, vitamina B6, gluconato de zinco, steres de AHA Glicerina, xilitol, vaselina, alantona, ceramidas enoxolona,

gua termal, Curcubita pepo, vitamina B6, AHA-BHA, gluconato de zinco AHA, piroctona olamina, fitoesfingosina Nicotinamida, piroctona olamina, gua termal gua termal, colesterol Vitamina CG e zinco, vitamina E Undecilenoil glicina, palmitato de retinilo, cido saliclico, glicirrizato de amnio Extracto de Mimosa tenuiflora Ficosacrido AIP, glicerina, manteiga de karit, ceramidas, leo de jojoba steres de cido mlico e cido saliclico, dimetil oxobenxo dioxasilano, vitamina C, vitamina E, ps matizantes Mirtacina, cido gliclico, cido lctico, cido saliclico, salicilato de zinco, extracto de sabal, alfa bisabolol

Creme

Creme

Pele acneica

366
f. Anti-envelhecimento
Forma de apresentao Soluo Indicao Limpeza sem gua da pele normal / seca Limpeza sem gua Ingrediente(s) principal(ais) leo de semente de uva, extracto de Vitis vinifera, acetato de vitamina E Extracto de folha de uva, extracto de Vitis vinfera, cido ctrico, cido saliclico, extracto de calndula, alantona Extracto de semente de uva, extracto de Vitis vinfera, resveratrol, cido lctico, cido gliclico, cido saliclico, niacinamida, cido ferrlico, azeoglicina, arginina leos de limpeza, AHA, protenas de soja gua termal, hialurnico retinaldedo, glicerina, cido

Soluo

Soluo

Limpeza se gua da pele oleosa

Leite Srum

Limpeza sem gua Rugas profundas, relaxamento cutneo Lifting imediato

Srum

Extrato natural de Ononis spinosa, THPE (tetrahidroxipropil etilenediamina), polmeros de trigo cido hialurnico, retinol, biopptido, cidos aminados, escalano Glicerina, protenas de soja, retinol, vitamine E, cido ascrbico, THPE, bisabolol, camomila cido hialurnico, acetilglucosamina, cido glucornico, fucose Acetil-hexapptido-3, extracto de soja, extracto de Vitis vinifera Vitamina C, propilenoglicol, gua desionizada cido halurnico, acetilglucosamina, cido glucornico e fucose cido hialurnico, acetilglucosamina, cido glucornico e fucose cido hialurnico, retinol, DMC cido hialurnico, retinol, biopptido, DMC Extrato natural de Ononis spinosa, THPE, ruscogenina, polmeros de trigo gua termal, cido hialurnico, prtocoferil, glicolol gua termal, retinol, AHA, cido hialurnico, procianidis de ch verde gua termal, retinaldedo, pr-tocoferil Extracto de semente de uva, extracto de Vitis vinfera, cido ctrico, alfa-glucosilespiridina, espiridina metil-calcone, cafena, acetil-hexapptido, dipptido, palmitoltetrapptido, cido hialurnico, gua destilada de Eufrasia officinalis, cido 18-b-glicirretnico leo de semente de uva, extracto de Vitis vinfera, cido lctico, cido saliclico, ceramidas 2 e 3, alantona, manteiga de karit, insaponificvel de abacate, extracto de Laminaria digitata, extracto de Solanum lycopersicum

Srum Srum Srum

Anti-rugas Lifting Rugas finas e profundas Rugas e linhas de expresso. Contorno dos olhos, lbio superior, pregas nasolabiais Rugas da face e regio cervical Contorno de olhos e lbios Lbios, rugas finas Olhos, lbios Dia, noite Efeito tensor anti-rugas e anti papos Pele madura Rugas instaladas. Tez baa. Brilho. Pele mista Envelhecimento

Srum

Srum Srum Srum Gel Gel Gel Emulso Emulso Emulso

Emulso

Contorno de olhos

Emulso

Todo o tipo de pele

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Indicao Ingrediente(s) principal(ais) Glicerina, manteiga de karit, protenas de soja, Saccharomyces Cerevisiae, retinol, vitamine E, pantenol Glicerina, manteiga de karit, protenas de soja, retinol, vitamina E, cido ascrbico, bisabolol Extrato natural de Ononis spinosa, THPE, vitamina E, manteiga de karit, filtros solares Extrato natural de Ononis spinosa, THPE, protenas de soja Extrato natural de Ononis spinosa, THPE, cobre, zinco, magnsio, glicerina, manteiga de karit Extrato natural de Ononis spinosa, THPE gua termal, ster de retinol, sulfato de dextrano, pigmento soft focus, procianidis de ch verde gua termal, ster de retinol, cidos de frutos e de flores (hibisco), alpha-lupalina, partculas de nacre gua termal, triflio vermelho, sfora japnica, yam selvagem, extracto de malte gua termal, triflio vermelho, sfora japnica, yam selvagem, extracto de malte, fitoesteris, manteiga de karit Vitamina A, C e E

367

Creme

Olhos

Creme

Dia e noite

Creme Creme Creme Creme Creme

Efeito nutritivo. Dia Efeito lifting e anti-rugas Efeito lifting e regenerador. Noite Lifting e hidratante de dia Rugas e rdulas do contorno dos olhos, papos, olheiras

Creme

Corpo. Flacidez e secura cutnea Secura, perda de firmeza, falta de luminosidade. Pele normal a seca Secura, perda de firmeza, falta de luminosidade Primeiras rugas

Creme Creme Creme Creme

Primeiras rugas. Rugas de Tripptido, cido hialurnico, nicotinamida, expresso. Falta de luminosidade e gua termal de tonicidade. Todo o tipo de pele Rugas e rdulas da zona do contorno dos olhos, papos, olheiras Rugas instaladas. Tez baa. Pele normal a seca Olhos. Envelhecimento Rugas profundas, relaxamento cutneo Olhos. Rugas profundas, relaxamento cutneo Envelhecimento Olhos Noite Dia. Peles secas Dia Tripptido, cido hialurnico, sulfato de dextrano, reflectores pticos, gua termal gua termal, retinol, AHA, cido hialurnico, procianidis de ch verde, activos hidratantes gua termal, retinaldedo, pr-tocoferil gua termal, retinaldedo, cido hialurnico gua termal, retinaldedo, cido hialurnico gua termal, retinaldedo, pr-tocoferil cido hialurnico, retinol, biopptido cido hialurnico, retinol, biopptido cido hialurnico, retinol, biopptido, DMC (dihidroxi metil crmio), manteiga de karit, alantona cido hialurnico, retinol, biopptido, DMC leo de semente de uva, extracto de semente de uva, extracto de Vitis vinifera, resveratrol, cido lctico, cido gliclico, cido saliclico, glutatio reduzido, ceramidas 2 e 3, tocotrienis, inositol, trealsido, trimetilglicina, xilitol

Creme

Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme Creme

Creme

Pele desidratada e seca

368

Forma de apresentao

Indicao

Ingrediente(s) principal(ais) Extracto de semente de uva, extracto de Vitis vinfera, cido lctico, cido gliclico, cido hialurnico, acetato de tocoferol, acetil-hexapptido, alantona, extracto de aveia sativa, extracto de Zea Mai, extracto de semente de Lupinus albus, extracto de Palmaria palmata Extracto de Semente de uva, extracto de Vitis vinifera, cido lctico, cido gliclico, cido hialurnico, acetil-hexapptido, alantona, extracto de aveia sativa, acetato de tocoferol, extracto de Zea Mais, extracto de semente de Lupinus albus, extracto de Palmaria palmata leo de semente de uva, extracto de Vitis vinfera, cido lctico, cido hialurnico, tocotrienis, tocferis, acetil-tetrapptido, manteiga de karit, insaponificvel de abacate cido lipico, cido ascrbico, cido octadecenodiico, filtro solar UVA Retinol, vitamina, acetilglucosamina, cido glucornico, cido hialurnico Retinol, vitamina E, acetilglucosamina, cido glucornico, cido hialurnico

Creme

Pele normal/seca

Creme

Todo o tipo de pele

Creme

Colo e pescoo

Creme

Todo o tipo de pele Contorno dos olhos e dos lbios, descongestionante anti-papos e anti-olheiras Pele seca e fina

Creme

Creme

Creme Creme Creme

Pele desidratada, manchas solares, cido gliclico, lipossomas de azuleno, hiperqueratoses bisabolol, vitaminas A e E Rugas instaladas Todo o tipo de pele Extracto de soja, extracto de Vitis vinifera, filtro solar cido lipico, cido ascrbico, cido octadecenodiico, filtro solar UVA cido gliclico, extracto de aveia, lipossomas de azuleno, bisabolol, vitaminas AeE Factor natural de hidratao (NMF), sorbitol, bisabolol, alantona, emulso gua/silicone Microssomas de retinol e de cido ascrbico, NMF, bisabolol, emulso gua /silicone Micro-emulso de vitamina C-E-A, tetrapptidos, cafena, pigmentos azuis, bisabolol, filtro solar UVA e UVB

Creme

Desidratao, envelhecimento e hiperqueratoses

Creme

Pele Oleosa e acneica

Creme

Pele oleosa

Creme

Contorno de olhos, manchas e pequenas rugas

Alergnios / Condicionantes ocultos

g. Hiperpigmentao
Forma de apresentao Gel Srum Srum Creme Indicao Limpeza com gua Peles maduras Melasma, cloasma, lentigo senil Hiperpigmentao do rosto, decote ou mos Hiperpigmentaes inflamatrias, lentigos, rosto, decote, mos Ingrediente(s) principal(ais) Vitamina C, gua termal, extracto de canela, tensioactivos suaves gua termal, vitamina C, AT Pptido, vitamina E cido titico, etil linoleato, cido octadecenodiico, cido saliclico. gua termal, AHA, BHA, nicotinamida, vitamina C, dixido de titnio gua termal, emulso O/A, filtros UVA UVB com tinosorb M, nicotinamida, vitamina C, dixido de titnio gua termal, vitamina C, cido hialurnico, extracto de hera, complexo filtrante com tinosorb M cido tictico, etil-linoleato, cido lctico, cido octadecenediico, SPF 10 steres de AHA, cicloceramida, vitamina CeE

369

Creme

Creme

Dia

Creme Creme

Melasma, cloasma, lentigo senil Melasmas, lentigos senis ou actnicos

h. Cicatrizao
Forma de apresentao Soluo Soluo Creme Soluo Indicao Leses superficiais Leses superficiais Ps intervenes dermatolgicas, irritaes da pele Queimaduras, dermatite perioral, dermatite da fralda, eczema, boqueira, radiodermatite, suturas, fissuras Varicela, impetigo, intertrigo, flictenos, dermatite exsudativa da zona da fralda Leses superficiais Ingrediente(s) principal(ais) gua termal, alginato de sdio, D-pantenol, extracto de consolda leo de aveia, vitamina A e E, vitamina B5, glicerina Resveratrol, centelha asitica, hialurnico, cobre, zinco cido

Creme

gua termal, sucralfato, sulfato de cobre, sulfato de zinco, xido de zinco

Soluo

Creme

Aveia, hialuronato de sdio, vitamina A e E, lcool batlico

i. Hiperqueratoses
Forma de apresentao Soluo Soluo Indicao Pele muito xertica Hiperqueratoses, placas de psorase Espessamentos cutneos localizados: calosidades plantares, cotovelos, couro cabeludo, queratoses folicular, crosta lctea Ingrediente(s) principal(ais) Lactato de amnio, perhidroesqualeno, bisabolol, vitamina E, parabenos Ureia, cido saliclico, glicoceratos, mentol, parabenos, soluo hidroalcolica gua termal, ureia, glicocola, sulfato de dextrano

Gel

370

Forma de apresentao Leite

Indicao Xerose cutnea intensa com descamao e/ou rugosidades Psorase, queratodermias palmoplantares, calosidades, queratose folicular, pele muito seca e descamativa Hiperqueratose, psorase, xerose

Ingrediente(s) principal(ais) gua termal, ureia, cido lctico, pidolato de sdio, agentes reestruturantes gua termal, ureia, cido cido lctico saliclico,

Creme

Creme

Ureia, cido saliclico, glicoceratos, lcool cetlico, parabenos, emulso oleo/gua, soluo hidroalcolica cido saliclico, leo essencial de cade, leo essencial cedro, vaselina, base filmognea Keluamida, crotamiton, glicolato guanidina, piroctona olamina, sabal de

Creme

Pele irritada e descamativa

Creme

Dermatite seborreica do rosto

j. Capilares
Forma de apresentao Soluo Indicao Cabelo espigado Ingrediente(s) principal(ais) Alo barbadensis, Calndula officinalis, protenas de trigo, pantenol China vermelha, urtiga, extracto de Achillea, piroctona olamina, carboxi-metilcistena, pantenol Keluamida, sulfato de zinco, excipiente hidroalclico Pantenol, magnsio, zinco, PCA Sdio, mangans, extracto de Equisetum arvense Manteiga de ilip, filtro solar Slicio orgnico, cido hialurnico, extracto de lilicea, proteinas de soja, vitamina B6 Ceoruscina, diguansido tetrafosfato, nicotinato de tocoferol, vitamina B8 Extracto de sabal, nicotinato de tocoferol, cido beta glicirretnico, neoruscina, diguansido tetrafosfato, piroctona olamina Manteiga de ilip cido saliclico, hidrolato forskoline e zantaleno de cade,

Soluo

Caspa

Soluo Soluo Soluo Soluo Soluo

Caspa Cabelo seco e frgil Cabelo submetido a agresses externas Queda de cabelo Queda de cabelo

Soluo Emulso Emulso Espuma Espuma Mscara

Queda de cabelo crnica Reparao e desembaraador Descamao em placas secas, psorase Dermatite seborreica Queda de cabelo Cabelo espigado Pitirase, tinhas, dermatite seborreica do couro cabeludo, rosto e tronco Cabelo seco e frgil Cabelo seco e estragado Cabelo muito seco e desnutrido

Ciclopiroxolamina, pitirionato de zinco, keluamida Quitosano, metionina, vitamina B5 Protenas de milho, leo de semente de linho, vitamina B5, derivados de silicone Climbazole, cido saliclico, alfa-hidroxicidos, glicina, leo essencial de cedro Hidrolizado de protenas de milho, pantenol, leo de girassol Manteiga de ilip, fosfolpidos, esqualano, ceras Manteiga de ilip

Mscara

Mscara Mscara Srum

Alergnios / Condicionantes ocultos

Forma de apresentao Indicao Ingrediente(s) principal(ais) Nicotinato de metilo, essncias de verbena, niauli, cedro, terebentina, lcool a 70 Aveia, cidos gordos essenciais mega 6 Creatina, mentol, vitamina E, pantenol Vitamina B5, lactamida MEA, tensioactivos suaves Hidrolizado proteico, glicridos de cidos gordos

371

Gel

Peladas

Champ espuma Champ Champ

Todo o tipo de cabelo Cabelo agredido Couro cabeludo normal

Champ fluido

Couro cabeludo sensvel

Champ creme

Piritionato de zinco, piroctona olamina, undecilinato de sorbitano, zinco, Descamao severa e recidivante, vitamina B6, extracto de laminria, ictiol, dermatite seborreica cido saliclico, leo essencial de cade, zantaleno Caspa oleosa Copaifera officinalis, Carapa guaianensis, Euterpe oleracea, azeoglicina, piroctona olamina, vitamina B5, inositol D-gluconato de clorohexidina, leo essencial de cedro, polisiloxano, hidrolisado de protenas, alantona, vitamina B, alfa-hidroxicidos de toranja, alquilpoliglucose e proteol OAT Copaifera officinalis, Bertholletia excelsa, extracto de azeitona, alantona, piroctona olamina leo de cco, leo de jojoba, leo de azeitona, leo de abacate, vitamina E, cido ferrlico, bisabolol, cido rosmarnico, curcumina Silcio orgnico, extractos de cidos de frutos, aveia leo de Limnanthes alba, inositol, cido fctico Lipoprotenas de aveia, lipoproteinas de seda, alfa-hidroxi-cidos de toranja, laurilpoliglucose, laurilsulfato Creatina, mentol, vitamina E, pantenol, tensioactivos suaves Aveia coloidal, protenas de trigo, farinha integral de arroz Aveia coloidal, protenas de trigo, farinha integral de arroz, cido saliclico, azeoglicina Piritionato de zinco, piroctona olamina, cido saliclico, cido gliclico, laurilpoliglucose, laurilsulfato Tensioactivos derivados da glicose etoxilada, derivado polietoxilado do lcool lurico, leo de cco alquilpolietoxilado

Champ

Champ

Cabelo oleoso, couro cabeludo irritado, prurido

Champ

Descamao furfurcea, couro cabeludo irritado, prurido

Champ

Cabelo seco e frgil

Champ

Cabelo frgil

Champ

Cabelo espigado

Champ

Cabelo espigado

Champ

Cabelo agredido Hipersensibilidade aos constituintes vulgarmente utilizados nos champs Dermatite seborreica, crosta lctea

Champ

Champ

Champ

Dermatite seborreica, caspa

Champ

Todo o tipo de cabelo

372

Forma de apresentao

Indicao Estados descamativos, dermatite seborreica, alopcia seborreica, pitirase, eczema seborreico Descamao intensa, psorase do couro cabeludo e corpo

Ingrediente(s) principal(ais) Piritionato de zinco, enxofre, extracto de Salix alba cido saliclico, cido gliclico, cido ctrico, cido mlico, leos essenciais de cade e de cedro, laurilpolilucose, leo essencial de tiare Lipoaminocidos de colagnio, goma de guar, alfa-hidroxicidos, vitamnas A,E,F e H, laurilpoliglucose, laurilsulfato Climbazol, ictiol sdio, leo essencial de cade Quitina, colagneo, glicocola, agente condicionador Dissulfureto de selnio, ictiol Ictiol, crotamiton, cido saliclico

Champ

Champ

Champ

Cabelo fino

Champ Champ Champ Champ Champ Champ Champ Champ Champ Champ Champ

Estados peliculares Cabelo fragilizado Caspa seca Caspa oleosa Dermatite seborreica Descamao em placas, psorase Seborreia severa Cabelo oleoso Cabelo seco Couro cabeludo sensvel Queda de cabelo

Ictiol, crotamiton, cido saliclico, cido gliclico Extracto de Sabal serrulata. Extracto de Sabal serrulata, caolino, tensioactivos suaves Manteiga de ilip Gluconato de zinco, glicolol, vitamina B5, base lavante suave Nicotinato de tocoferol, diguansido tetrafosfato, vitamina B5, B8, B6

k. Anti-estrias
Forma de apresentao Indicao Ingrediente(s) principal(ais) Aveia coloidal, farinha integral de arroz, amido de milho, protenas de Lupinus spp, Gingko-biloba, leo de borragem, questamide H, betana, pantenol, alantona, fitantriol, xilitol Silanol, extracto de algas e heras, parafina lquida, lcool cetearlico

Creme

Estrias j formadas, preveno do aparecimento Estrias j formadas, preveno do aparecimento

Creme

l. Anti celulticos
Forma de apresentao Creme Creme Indicao Uniformizao da superfcie cutnea Uniformizao da superfcie cutnea Ingrediente(s) principal(ais) Retinol, forscolina, cafeina, carnitina, THPE Diosmina, acetilglucosamina, cido glucornico, escina

Alergnios / Condicionantes ocultos Alimentos

A alergia alimentar o resultado de uma reaco imunolgica desencadeada pela ingesto de um alimento. A sua prevalncia tem aumentado nos ltimos anos27. Os sintomas so variados, mas a pele dos rgos habitualmente mais atingidos nas situaes de reaces alrgicas a alimentos, podendo manifestar-se por urticria, angioedema, dermatite atpica, vasculite, entre outros28. A sensibilizao a alergnios alimentares pode ocorrer atravs da mucosa respiratria ou gastro-intestinal, epiderme com funo de barreira comprometida ou transferncia directa do alergnio atravs da placenta 29. Devido gravidade que as reaces alrgicas a alimentos podem condicionar1, tm sido estabelecidas regras para a produo, preparao e etiquetagem de alimentos (Decreto-Lei n 560/99). Os indivduos alrgicos, mesmo com uma evico cuidadosa, podem estar expostos a alergnios presentes em alimentos insuspeitos. So vrios os mecanismos que podem levar presena destes alergnios ocultos (Tabela 2)30.
Tabela 2 Fontes potenciais de alergnios ocultos em alimentos30.
Utenslios da cozinha Contacto cruzado Equipamento de produo de alimentos Manuseamento de alimentos Troca de ingredientes Reactividade cruzada Alimentos alergizantes de declarao no obrigatria No declarao de alimentos alergizantes Lacunas na regulamentao de etiquetagem Contaminao de alimentos com alergnios que no alimentos Aditivos Conservantes Substncias antignicas

373

Devem ser implementados alguns cuidados nestes doentes, nomeadamente uma leitura cuidadosa dos ingredientes presentes nos rtulos dos produtos alimentares, sendo de evitar aqueles que contenham ou possam conter (mesmo que vestgios) ingredientes relacionados com o alimento ao qual alrgico. De seguida, para cada grupo de alimentos, so descritos nomes de ingredientes que podem estar presentes nos rtulos de produtos alimentares, bem como alguns alimentos que devem ser evitados nesses doentes.

374
a. Ovo

O ovo das causa mais frequentes de alergia alimentar nas crianas. Contudo, ao longo do tempo a maioria das crianas adquirem tolerncia a este alimento31. A identificao deste alergnio nos alimentos essencial para uma evoluo favorvel destes doentes, pois, apesar de existirem resultados favorveis com ensaios de induo de tolerncia oral ao ovo, a dieta de evico continua a ser o tratamento central desta alergia, Tabela331.
Tabela 3 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de ovo.
Albumina de ovo Albuminato de silcio Clara de ovo Coagulante Doce suspiro Emulsificante Gema de ovo Globulina Lecitina (E322) Lisozima Livetina Maionese Ovalbumina Ovo inteiro Ovo seco Ovoglobulina Ovomucina Ovomucoide Ovos Ovos slidos Ovotransferrina Ovovitelia Ovovitelina P de ovo P de suspiro (doce) Resinas de ovo Simplesse Substituto de ovo Surimi Vitelina

b. Leite

Tal como o ovo, o leite tambm das causas mais frequentes de alergia alimentar nas crianas, Tabela 432. A maioria destes doentes adquire tolerncia ao longo dos anos, sendo necessrios cuidados especiais na identificao de alergnios ocultos que possam estar presentes nos alimentos ingeridos32.
Tabela 4 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de leite de vaca ou protenas do leite de vaca.
Aromatizante artificial de manteiga Aromatizante de caramelo Aromatizantes naturais Bombons caramelizados Casena Caseinato de amnia Caseinato de clcio Fosfato de lactoalbumina Gordura de manteiga Hidrolisado de casena Iogurte Lactoalbumina Lactoglobulina Lactose Manteiga slida Margarina Natas leo de manteiga Protenas do leite de vaca Protenas do soro de leite Queijo

Alergnios / Condicionantes ocultos

Caseinato de magnsio Caseinato de potssio Caseinato de sdio Chocolate Coalhada Coalho de casena Lactulose Leite condensado Leite de cabra Leite de ovelha Leite desnatado Leite em p Requeijo Salsicha Slidos Slidos de leite Slidos de natas Soro Soro de leite Soro de leite desmineralizado Soro de leite sem lactose

375

Corante de caramelo (E150) Leite evaporado Creme Creme de leite de ovos Derivados do leite Leite pasteurizado Manteiga de leite

c. Amendoim

O consumo de amendoins tem aumentado nos ltimos anos, facto associado ao incremento da alergia a este alimento, Tabela 533. Apesar de cerca de 20% dos doentes poderem adquirir tolerncia a este alimento, o prognstico desta alergia no favorvel para a maioria destes doentes34. Pode estar presente sob vrias formas, tais como fruto seco, leo, manteiga, gelados, bolachas, snacks, pastis, entre outros.
Tabela 5 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de amendoim.
Alcagoita Amendo mepinda (Angola) Amendoim revestido em essncia de amndoa (mandelona) Amendubi (Brasil) Arquide (Brasil) Aromatizantes Caranga (Brasil) Carango (Moambique) Chocolate com amendoim Emulsificante (pouco comum) Ervilhana Espumante em bebidas no-alcolicas Fortificante Intensificador de sabor Jiguda (Angola) Jinguda (Angola) Mancarra (Guin-Bissau e Cabo-Verde) Mandubi (Brasil) Manobi (Brasil) Mistura de frutos secos Nozes artificiais leo de amendoim Salgadinhos

376
d. Frutos secos

Tal como o amendoim, a alergia aos frutos secos pode manifestarse com reaces graves, Tabela 635. O prognstico desta alergia tambm desfavorvel, pois a maioria dos doentes permanece alrgicos ao longo dos anos36 . Podem estar presentes em diversos alimentos de uso dirio, entre eles frutos secos, leos, manteiga, molhos, cremes, gelados, doces, preparados de cereais, hambrgueres, pasteis, pastas, entre outros. De referir que muitos produtos de cosmtica, medicinais e de medicina complementar ou alternativa podem possuir frutos secos como ingredientes.
Tabela 6 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de frutos secos.
Amndoas Bolota Caju Caponata Castanha Castanha da ndia Castanha do Brasil Coco Extracto natural de avel Extracto natural de noz Farinha de avel Farinha de noz Fruto da faia Frutos secos artificiais Gianduja Maapo Mandelonas Manteiga de avel Manteiga de nozes Marzip Nogueira-pec Nougat Noz Noz da nogueira Noz macadmia Noz pec Nozes de nogueira Nozes mashuga Nozes nan-gai Nozes pignoli Nozes pignolia Nozes pignon leo de macadmia leo de noz Pasta de amndoa Pasta de noz Pesto Pinho manso Pinhes Pistchio Pralins

e. Soja

A soja uma leguminosa que adquire particular importncia como alternativa em doentes com alergia s protenas do leite de vaca (APLV). Contudo, podem existir doentes com alergia a este alimento, sendo habitualmente transitria, Tabela 737. O consumo de soja tem vindo a aumentar nos ltimos anos, podendo estar presente em leos alimentares de origem vegetal, molhos, tofu, leite de soja, iogurtes de soja, sumos de soja, comida chinesa e japonesa, entre vrios outros alimentos37.
Tabela 7 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de soja.
Albumina de soja Alfarroba Goma de guar (E412) Goma vegetal Protena de soja isolada Protena extensora

Alergnios / Condicionantes ocultos

Amido Amido vegetal Caldo de legumes Concentrado de protenas de soja Edamame Emulsificante Espessantes Estabilizador Farinha de soja Fibra de soja Granulado de soja Gros de soja Lecitina de soja (E322) Leite de soja Miso Molho de soja Natto leo de soja leo vegetal hidrolisado Pantenol de soja Protena texturizada de soja (TVP) Protena vegetal hidrolisada Protenas de soja hidrolisadas (HVP) Rebentos de soja Requeijo de soja Shyu Soja Tamari Tempeh Tofu Vegetais hidrolisados

377

Glutamato monossdico Protena de soja (MSG) Goma arbica (E414)

f. Trigo

O trigo responsvel pela maioria das alergias alimentares a cereais, estando profusamente distribudo na nossa dieta, Tabela 838. Pode ser encontrado em diversos alimentos, tais como produtos de padaria e pastelaria, massas e esparguetes, rissis, croquete, e outros produtos panados, empadas, molhos diversos, sopas instantneas, flocos de cereais, enchidos, salsichas, pats, chocolates, whisky ou cerveja.
Tabela 8 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de trigo.
Amido gelatinizado Amido modificado Amido vegetal Bulgur Cuscuz Farelo Farelo de moleiros Farinha Gliadina Glten Goma vegetal Inibidores da serina protease Inibidores da a-amilase e tripsina Kamut Maisena Matzoh Migalhas de po Peroxidases Protena de massa Protena vegetal hidrolisada (HVP) Seitan Smola Trigo (farelo, grmen de farinha, glten, malte, amido) Trigo duro Trigo vermelho

378
g. Milho

O milho outro cereal tambm bastante frequente na dieta. Apesar de menos descrita, a sua alergia alimentar reconhecida, Tabela 939. Algumas fontes deste cereal so facilmente identificveis e incluem produtos de padaria e pastelaria. Contudo pode estar presente noutros alimentos menos reconhecidos, nos quais se incluem alimentos panados, leo de milho, leite achocolatado, bebidas gaseificadas e/ou alcolicas, caf instantneo, manteiga de amendoim, sopas instantneas ou comida chinesa.
Tabela 9 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de milho.
Amido gelatinizado Amido modificado Amido vegetal Farelo Farelo de moleiros Farinha Glten Goma vegetal Inibidores da a-amilase e tripsina LTPs Maizena Migalhas de po Protena vegetal hidrolisada (HVP)

h. Ssamo

O ssamo uma semente oleosa, sendo um alergnio emergente no mundo ocidental, Tabela 10 40. A sua tolerncia apenas adquirida por uma minoria dos doentes alrgicos40. Pode estar presente numa srie de alimentos, como hambrgueres, molhos e massas orientais, bolachas, cones de gelados, comida vegetariana, entre outros.
Tabela 10 Nomes que podem surgir nos rtulos de produtos alimentares, indicando a presena de ssamo.
Gergelim (brasileiro) leo de sementes de ssamo leo de ssamo leo vegetal Semente de ssamo Ssamo Sesamol Sesamolina Sesamum indicum Sim sim Tahine Til

Alergnios / Condicionantes ocultos

i. Aditivos alimentares

379

Outras fontes de alergnios alimentares, que podem estar presentes de uma forma oculta, so os aditivos alimentares, tais como conservantes, corantes e aromatizantes, Tabela 11. A hipersensibilidade a aditivos alimentares pouco comum, apesar de existirem alguns casos descritos41. A identificao destes ingredientes nos rtulos obrigatria (Decreto-Lei 560/99), contudo nem sempre so cumpridas estas directivas.
Tabela 11 Listagem de alguns aditivos alimentares que podem ser responsveis por reaces de hipersensibilidade.
Conservantes Benzoatos (E 210 a 219) Citratos (E 330 a 333) Dixido sulfrico (E 220) Espessantes Goma arbica (E 414) Anti-oxidantes Hidroxianisol butilado (BHA E 320) Intensificadores de sabor e adoantes Glutamato monossdico (E 621) Corantes Tartrazina (E 102) cido carmnico (E 120) Caramelo (E150) Annatto (E 160b) Taninos (E 181) Amarelo pr-do-sol (E 110) Eritrosina (E 127) Carotenos (E 160a) Aafro (E 164) Aspartamo (E 951) Hidroxitolueno butilado (BHT E 321) Outras gomas vegetais (E 410 a 419, excepto 415 e 418) Nitratos (E 240 a 259) Parabenos (E 214, 216 e 218) Sulfitos (E 220 a 229)

j. Outros alimentos

A carne de mamferos e de aves, os peixes, o marisco e os frutos frescos so alimentos que tambm podem induzir reaces alrgicas, algumas devido a alergnios ocultos42. Estas reaces alrgicas podem ser devidas ao contacto cruzado com utenslios contaminados com um determinado alimento ou presena do alergnio no preparado alimentar final30.

380 Nalguns alimentos o contacto com os alergnios pode ser totalmente inesperado. No caso da alergia alimentar aos peixes, marisco, ovo, anans, carne de porco e de aves, a exposio inalatria dos seus alergnios pode induzir clnica alrgica grave 43,44. Estas situaes tornam-se de particular importncia nos ambientes profissionais43,44. Outras formas de alergia podem ser devidas contaminao de alimentos por parasitas. O Anisakis simplex um nemtodo que parasita peixes; pode induzir reaces de hipersensibilidade, mesmo se estiver morto 45,46 . Os frutos podem estar presentes numa variedade de alimentos, incluindo, os sumos de fruta, compotas, gelados, xaropes, licores, como ingrediente de produtos de padaria ou pastelaria, aromatizantes, conservas ou no processamento de pratos de carne e de peixe, para alm da sua forma natural47.

Sndromes de reactividade cruzada

possvel existir reactividade cruzada entre alergnios alimentares filogeneticamente relacionados, bem como entre alergnios alimentares e no-alimentares30. A reactividade cruzada imunolgica em que um anticorpo IgE reconhece dois ou mais antignios diferentes, por apresentarem eptopos semelhantes, mais comum do que a reactividade cruzada clinicamente evidente 48. Habitualmente reprodutvel e eficazmente inibido pelo alergnio solvel48. A presena de reactividade cruzada pode no ser traduzida numa resposta clnica aps a exposio do alergnio, pelo que a simples presena de anticorpo IgE no suficiente para a manifestao da doena alrgica48. Contudo, podem surgir manifestaes clnicas pela ocorrncia de fenmenos de reactividade cruzada, pelo que o seu conhecimento e identificao so essenciais. So tambm identificados fenmenos de reactividade cruzada entre diversos grupos de frmacos, criando muitas vezes dificuldades na escolha de um frmaco alternativo para o doente.
a. Reactividade cruzada entre alergnios com origem em plantas

Pode ser devido reactividade cruzada entre frutos e vegetais, ou entre alimentos e plens, Tabela 12. As manifestaes podem ser variadas e vo desde o sndrome oral alrgico, rinite e conjuntivite, at reaces mais graves com broncospasmo, urticria e angioedema49.

Alergnios / Condicionantes ocultos

Tabela 12 Alguns sndromes e exemplos de reactividade cruzada entre alergnios com origem em plantas. 30,49,50
Reactividade cruzada Alimentos implicados Aipo Cenoura Salsa Sementes de erva doce Sementes de coentro Anis Paprika Pimenta Manga Alho Cebola Alho-porro Mostarda Brculos Couve repolho Couve-flor Pssego Alergnios implicados Particularidades

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Artemsia-aipoespeciarias

- Profilinas (Art v 4) - Art v 60 kDa Associado sensibi- outros alergnios lizao a plens de ainda no identifica- Artemsia. dos

Artemsia-mostarda

- Profilinas (Art v 4) - LTPs (Art v 3) - Art v 60 kDa - Profilinas (Art v 4) - LTPs (Art v 3)

Associado sensibilizao a plens de Artemsia. Associado sensibilizao a plens de Artemsia.

Artemsia-pssego

Artemsia-camomila

Infuso de camomila Melo Melancia Meloa Melo verde Abobrinha Pepino Banana Frutos e vegetais da famlia das Rosaceae (ma, cereja, pssego, damasco) e Betulaceae (avel) Trigo Cevada Centeio Arroz Milho Aveia Pssego Banana Melo Alho

Associado sensibi- ainda por identificar lizao a plens de Artemsia. - LTP (Amb a 6) - CCDs (glicoalergnios) - Alergnios de alto peso molecular

Ambrsia-melobanana

Associado sensibilizao a plens de ambrsia.

Btula-ma

- Homlogos de Associado sensibiBet v 1 (protena de lizao a plens de defesa de plantas) Btula. - Bet v 2 (profilina) - Inibidores de a-amilase/tripsina: Hor v 1 Sec c 1 - Gliadinas

Cereais

Podem estar associadas a alergia respiratria a farinhas e alergia alimentar a cereais.

Chenopodium-frutos

- Profilina (Che a 2)

Associado sensibilizao a plens de Chenopodium.

382
- Profilina (Hel a 2, Lit c 1) - Alergnio de 70 kDa - LTPs: Pru p 3 Mal d 3 Pru d 3 Pru av 1 - Albuminas 2S: Jug r 1 Ber e 1 Bra j 1 Ses i 1 Ara h 2, 6 - Phl p 1 - Phl p 5 Associado sensibilizao a plens de gramneas.

Compositaealimentos

Sementes de girassol Lchia

Associado sensibilizao a plens da famlia Compositae.

Pssego Frutos frescos da Ma famlia das Rosceas. Ameixa Cereja Noz Noz-do-Brasil Mostarda Ssamo Amendoim Milho Trigo Centeio Cevada Frutos da famlia Rosaceae. Banana Kiwi Abacate Melo Uvas Castanha Noz Nabo Amendoim Lentilha Noz Ssamo Aipo Lpulo

Frutos secos e sementes

Gramneas-cereais

Gramneas-pssego

- LTPs ??? (ainda no descritos) Associado sensibi- Profilinas lizao a plens de (Homlogo de gramneas. Bet v 2) - Hev b 2 - Hev b 6.02 - Hev b 7 - Hev b 8 Associado sensibi- quitinases de classe 1 lizao a ltex.

Ltex-frutos

Leguminosas

- Vicilinas 7S: Ara h 1 Len c 1 Jug r 2 Ses i 3 Associado sensibi- ainda por identificar lizao a plens de lpulo. Associado sensibilizao a plens de parietria

Lpulo-aipo

Parietria-pistchio

Pistchio

- LTP (Par j 1)

Plantago-melo

Melo

Associado sensibi- Alergnios de 14 e lizao a plens de 31 kDa Plantago Associado sensibilizao a plens de Salsola.

Salsola kali-aafro

Aafro

- Profilinas de 15,5 kDa

Alergnios / Condicionantes ocultos

b. Reactividade cruzada entre alergnios com origem em animais

383

Apesar de menos comum, pode ocorrer reactividade cruzada entre alergnios de animais, Tabela 13. Encontram-se neste grupo fenmenos de reactividade cruzada entre alimentos e entre aeroalergnios e alimentos. Algumas das sensibilizaes encontradas podem no desencadear clnica.

Tabela 13 Alguns sndromes e exemplos de reactividade cruzada entre alergnios com origem em animais.51
Reactividade cruzada Alimentos implicados Marisco Crustceos Cefalpodes Bivalves Ovo Alergnios implicados Particularidades

caros-marisco

- Tropomiosina (Der Associado sensibip 10) lizao a caros. Associado sensibi- a-livetina (Gal d 5) lizao a aeroalergnios de aves. - a-livetina

Ave-ovo

Carne de ave-ovo

Carne de ave Ovo

Carne de mamferos

Carne de diversos - Albuminas do soro mamferos Associado sensibiCarne de diversos - Albuminas do soro lizao ao epitlio do mamferos animal. Marisco Crustceos Cefalpodes Bivalves Marisco Crustceos - Tropomiosina (vrios alergnios identificados) - Tropomiosina (vrios alergnios identificados) Associado sensibi- Albuminas do soro lizao a aeroalergnios do gato - Albuminas do soro - Tropomiosina (vrios alergnios identificados) - Parvalbumina (Gal c 1)

Carne-epitlio

Crustceos-molucos

Crustceos

Gato-porco

Carne de porco

Leite de vaca-carne de vaca

Leite de vaca Carne de vaca Cefalpodes Bivalves

Moluscos

Peixes

Diversos peixes.

384
c. Reactividade cruzada nos frmacos

Os doentes com histria de uma reaco adversa a um frmaco tm um risco acrescido de uma reaco com outro frmaco, particularmente se tiver uma estrutura similar, Tabela 1452. possvel a ocorrncia de reactividade cruzada entre frmacos com funes teraputicas diferentes, pelo que o reconhecimento destas reaces fundamental para uma boa orientao destes doentes, no sentido de escolher um frmaco alternativo adequado.
Tabela 14 Alguns exemplos de reactividade cruzada entre frmacos.52,53
Grupos de frmacos cido acetilsaliclicohidrocortisona Alguns exemplos de frmacos envolvidos cido acetilsaliclico (AAS) Hidrocortisona Particularidades No usar hidrocortisona em doentes com intolerncia a AAS. Ateno reactividade cruzada entre o grupo dos anticonvulsivantes.

- Anticonvulsivantes: Carbamazepima Anticonvulsivantes- Antidepressivos tricclicos: antidepressivos tricclicos Amitriptilina Doxepina Fluconazol Itraconazol Metronidazol Tinidazol

Derivados de azis

- Antibacterianos: Sulfametoxazol Sulfacetamida Sulfadiazina - No antibacterianos: Acetazolamida Inclui frmacos antiCelecoxib Grupo das sulfonamidas bacterianos e no antiClorotalidona bacterianos. Dapsona Furosemida Glipizida Hidroclorotiazida Sulfassalazina Tolbutamida cido acetilsaliclico Diclofenac Ibuprofeno Indometacina Naproxeno Piroxicam - Aromticos: Grupo dos anticonvulsivantes Carbamazepina Fenitona Fenobarbital - No aromticos: Lamotrigina As reaces adversas a vrios AINEs esto relacionadas com aqueles que inibem a COX 1 e 2. A reactividade cruzada entre anticonvulsivantes aromticos mais comum, mas pode ocorrer entre aromticos e noaromticos.

Grupo de AINEs

Alergnios / Condicionantes ocultos

385

Grupo dos glucocorticides

Budesonido Triamcinolona Metilprednisolona Betametasona Sulfassalazina Mesalazina Rifamicina Rifampicina Rifabutina Heparina sdica Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Fondaparinux Omeprazol Pantoprazol Iodixanol Iohexol Iopentol Iomeprol Ioversol - Aminopenicilinas: Amoxicilina Ampicilna - Benzilpenicilinas: Benzilpenicilina benzatnica Benzilpenicilina potssica Benzilpenicilina procanica Fenoximetilpenicilina - Isoxazolilpenicilinas: Flucloxacilina - Piperacilina - Cefalosporinas: Primeira gerao Segunda gerao - Carbapenemos: Imipenem/cilastatina Meropenem - Monobactamas: Aztreonam Ciprofloxacina Norfloxacina Suxametnio Vecurnio Rocurnio Atracurium

Podem ocorrer fenmenos de reactividade cutnea entre formulaes diferentes (ex. tpicos-sistmicos)

Grupo de 5-ASA

Grupo da rifamicina

Grupo de heparinas e heparinides.

Padres de reactividade cruzada variados entre cada frmaco.

Inibidores de bomba de protes

Meios de contraste iodados

A reactividade cruzada mais importante nos contrastes com uma estrutura qumica similar.

Penicilina-outros betalactmicos

Pode ocorrer reactividade cruzada entre cada grupo de beta-lactmicos, ou entre grupos diferentes. Risco de reactividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas essencialmente com as de 1 e 2 gerao.

Quinolonas

Relaxantes musculares

386

Dieta sem salicilatos

Os doentes com hipersensibilidade ao cido acetilsaliclico (AAS) apresentam uma maior propenso para apresentar intolerncia a alguns alimentos e aditivos alimentares, Tabela 1554. De facto, alguns alimentos e aditivos alimentares induzem intolerncia alimentar por mecanismos semelhantes aos da hipersensibilidade a AAS54. A evico de alimentos com quantidades importantes de salicilatos em doentes com hipersensibilidade a AAS, importante para um bom controlo clnico-funcional.

Tabela 15 Listagem de alguns alimentos agrupados de acordo com a quantidade de salicilatos que possuem. +++ quantidade de salicilatos muito alta. ++ quantidade de salicilatos alta. + quantidade de salicilatos moderada a ligeira.
Frutos +++ Damascos secos, ameixa seca, passas de uva, groselha, framboesas ++ + Amora silvestre, ameixa, anans, morangos, uvas, laranja, goiaba Maas, cerejas, groselha, tangerinas, toranja, limes, melo, melancia, ameixa, abacate

Vegetais +++ Pepino verde pequeno em conserva ++ + Chicria, pimento (chilli), corgetes, azeitonas verdes, pepino, endvia, pimenta, rbano, castanha Tomate, batata doce, brculos, espinafres, amendoim com casca, pistacho, ssamo, caj, milho, rebento de alfafa, brinjela, agrio

Bebidas +++ Vinho, cidra e vinagre de cidra, sumos de fruta ou vegetais com salicilatos ++ + Ch de menta, cerveja, licores, Porto, rum, bebidas c/ gs, sidra, brandy Coca-cola, caf

Outros +++ Todas as especiarias e condimentos, fermento ++ + Noz moscada, essncia de baunilha, pimenta branca, cominhos, manjerico, folha de louro, leo de coco, azeite, mel Sobremesas com hortel pimenta, pickes, vinagre, leo de milho, de ssamo, de amendoim, de castanha

Alergnios / Condicionantes ocultos Aminas biognicas

Esto descritos um grupo extenso de alimentos que possuem uma quantidade elevada de aminas biognicas, Tabela 1655. Doentes com urticria crnica e outras condies clnicas caracterizadas por uma intolerncia histamina, devero evitar a ingesto de alimentos com uma quantidade aprecivel de aminas biognicas (os chamados alimentos libertadores de histamina) 55. Alguns destes alimentos possuem estas caractersticas na sua forma natural (como alguns frutos frescos, frutos secos e queijos) outros devem o seu poder libertador de histamina aos aditivos e/ou conservantes que lhe foram adicionados.
Tabela 16 Listagem de alguns alimentos ricos em aminas biognicas.
Frutas e Verduras Morango e framboesa Ameixa Kiwi Figo Banana Citrinos: laranja, limo, tangerina, toranja Anans Uva e passas uva Nozes Conservas de fruta Legumes Favas, lentilhas e feijo verde Ervilha Pepino em conserva Beringela Cogumelos Espinafres Couve fermentada Couve repolho, couve lombarda, couve comum, couve brculo Conservas de vegetais Cereais Grmen de trigo Po ralado Pastas com leveduras Carnes, aves, peixes e crustceos Presunto e fiambre Carne de porco Salsicharia Salmo Anchovas Crustceos: caranguejo, mexilho, ostra, lagosta e outros Arenque, atum, sardinha, cavala Peixe marinado e/ou em conserva Conservas de peixe e carne Caviar Condimentos e derivados Caril Ketchup Vinagre Molho soja Extracto de levedura Doces sobremesas e compotas Com amendoim Com noz Com maapo Compotas industriais Bebidas Colas Sumos de verduras

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388
Lacticnios Nata Queijos fermentados Iogurtes aromatizados Cerveja com lcool Cerveja sem lcool Licores Outras bebidas alcolicas

Nquel e alimentos
Os doentes com dermatite de contacto alrgica (DCA) ao nquel, apesar de manterem uma correcta evico do contacto com este metal, as leses cutneas podem persistir ou a sintomatologia agravar-se devido a uma exposio contnua deste alergnio por via oral, tabela 1756 . De facto, o nquel pode ser um contaminante de vrios alimentos e da gua 56 . A introduo de uma dieta de evico de alimentos com nquel em doentes com DCA a este metal, constitui um mtodo para o controlo clnico da doena, especialmente naqueles doentes em que as leses cutneas persistem ou agravam-se, apesar da evico do contacto com nquel56 .

Tabela 17 Listagem de alguns alimentos com nquel.

Hortculas Espargo Feijo Cogumelos Ervilha Espinafre Ruibarbo Tomate Frutos secos Amendoim Frutos frescos Pra Cereja Pssego Banana Bivalves Ostras Cereais e produtos lcteos Cereais Fermento em p Soro lcteo Queijo Aromas e condimentos Molhos saladas Ketchup Vinagre Outros Cacau Ch Todos alimentos enlatados

Alergnios / Condicionantes ocultos Alergnios ocultos em medicamentos

possvel serem encontrados alergnios ocultos em medicamentos. So vrias as formulaes farmacuticas que possuem extractos de produtos naturais, que podem ser responsveis por reaces alrgicas a um determinado medicamento. O reconhecimento da presena destes alergnios fundamental de modo a evitar reaces adversas, comprometendo o efeito teraputico, Tabela 18.
Tabela 18 Listagem de alguns alergnios ocultos que podero estar presentes nalguns medicamentos.
Laxantes e reguladores intestinais Plantago Beladona + cascara sagrada Beladona Cascara sagrada + sene + anix verde Ma reineta + sene Sensidos Lactulose Farelo de trigo Colerticos Alcachofra + Alfazema + Cardo Mariano Cholagutt + Hortel-Pimenta Galium molugo Aparelho respiratrio Codena e extractos vegetais Beladona + eucalipto + benjoin + tomilho + alfazema + cnfora Anti-histamnicos Essncia de avel Anti-inflamatrios Bromelana Amilase Ruibarbo Ansiolticos Valeriana Anti-hemorroidrios Hamamelis leo fgado tubaro Outros Ginkgo biloba Ginseng Abolibe / Biloban / Gincoben / Vasactive Ginsana Hemofissura Sperti Preparao H Valdispert / Livetan Ananase Maxilase Pyralvex Atarax xarope Codol Vaporil Hepacalmina Mucofalk / Agiocur / Agiolax / Laxat / Prontolax Laxolen Doce Alvio Mucinum Xarope mas reinetas Pursennide Duphalac / Laevolac Infibran

389

390 Bibliografia
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NDICE REMISSIVO

AAS ou cido acetilsaliclico ou saliclico ou salicilato, 68, 82, 83, 111, 112, 117, 119, 202, 233, 260, 297, 355, 356, 361, 362, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 370, 382, 384 Abelha, 86, 292, 343, 347, 352, 353, 355, 359,360 caros, 67, 170, 279, 283,381, cido: ascrbico ou ctrico, 294, 295, 344, 352, 353, 355, 364, 365, 366, 370 Asprtico, 343, 344 benzoico, 68, 230, 232, 233, 297 butrico, 233 cinmico, 230, 233 D-pantotnico, 293, 347, 352 flico, 343, 344, 348, 352, 353 glicirretnico, 360, 362, 364, 368 gliclico, 293, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 369, 370 glucornico, 366, 370 glutmico, 343 gordos, 28, 289, 291, 292, 343, 346, 352, 356, 358, 360, 361, 369 hialurnico, 355, 356, 357, 358, 364, 365, 366, 367, 368 lctico, 36, 293, 294, 297, 355, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368 linoleico, 291, 292, 345, 348, 349, 350, 351, 356, 360 lipico, 352, 366 mlico, 353, 355, 362, 363, 370 mandlico, 355 nicotnico, 233 oleico, 291, 358 orotico, 362 pidlico, 293, 297 pirvivo, 362 srbico, 230, 232, 233 succnico, 349, 350 titico, 367 tranexmico, 119 undecilnico, 362 ACTH, 151, 177 Aditivos, Vide tipo especfico, 66, 67, 68, 69, 79, 80, 83, 111, 282, 295, 371, 377, 384. 385 Adrenalina, 83, 86, 88, 214, 252, 283,

Aipo, 237, 239, 241, 344, 379, 380 lcool, 80, 112, 376, 386 Batlico, 367 Cetlico, 368 Cetearlico, 370 Cinmico, 230 Laurco, 369 Alga, 233, 244, 344, 347, 348, 350, 351, 358, 361, 370 Alho, 239, 241, 242, 346, 379 Amendoim, 373 Anestsicos locais, 84 Anisakis simplex, 76, 171, 239, 244, 378 Antibiticos, vide tipo especfico, 83, 84, 85, 114, 238, 280, 281 Anti-convulsivantes, 382 Anti-histamnicos, vide tipo especfico, 77, 83, 85, 87, 88, 89, 112-21, 140, 158, 159, 172, 179-81, 197, 201, 204-6, 209, 214, 217-9, 230, 248, 252, 260, 266, 271, 272, 283, 387 Anti-inflamatrios no esteroides ou AINEs, 66, 67, 69, 82, 83, 84, 85, 89, 111, 117, 151, 171, 201, 202, 204, 248, 387, 280, 281, 344, 381, 382. urticria crnica, Anti-leucotrienos ou antagonistas dos receptores, 117, 120, 218, 271, 283 Anti-paldicos ou cloroquina, 217 Anti-oxidantes, vide tipo especfico 294, 295, 353, 354, 377, Aromatizantes, 112, 372, 373, 377, 378 Artemisia, 237, 379 Aspartame, 79 Autoanticorpos, Anti-C1-INH ou C1 inibidor esterase, 173 anti-desmosomas, 43 anti-estrognios, 173, 260 anti-FcRI ou anti-IgE, 66, 68, 95, 100, 101, 106, 107, 119, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 136, 137, 141, 150, 151, 152, 168, 172 anti-Helicobacter Pylori ou Hp, 127, 135, 156, 157, 169, 183 anti-nucleares, 150, 153 anti-progesterona, 86, 173, 259 anti-suor, 269