Anda di halaman 1dari 34

Petunjuk Diagnosis dan Terapi pada Sindroma Koroner Akut Non-ST-Segment Elevasi

Satuan tugas untuk diagnosa dan perawatan pada Sindroma Koroner Akut Non-STSegment Elevasi dari the European Society of Cardiology(ECS)
1. PENDAHULUAN Petunjuk ini bertjuan untuk menyajikan rekomendasi pengaturan berdasarkan semua bukti yang relevan pada sebuah subjek khusus dalam membantu para dokter memilih kemungkinan terbaik dari strategi pengaturan untuk tiap pasien. Kekuatan dari bukti untuk atau terhadap prosedurprosedur khusus atau perawatan yang dipertimbangkan, berdasarkan pada skala standar untuk mengukur rekomendasi-rekomendasi dan tingkatan dari bukti, seperti yang dipaparkan dibawah ini. Bagaimanapun juga, keputusan utama berdasarkan pada perawatan seorang pasien harus dibuat oleh dokter yang bertanggung jawab atas perawatan pasien tersebut. Tabel 1 Kelas I Kelas II Kelas IIa Kelas IIb Kelas III Kelas-kelas dari rekomendasi Bukti dan/atau persetujuan umum bahwa sebuah perawatan atau prosedur yang diberikan adalah bermanfaat, berguna dan efektif Bukti yang bertentangan dan/atau sebuah perbedaan opini mengenai kegunaan/kemanjuran dari perawatan atau prosedur yang diberikan Pertimbangan dari bukti/opini lebih condong kepada kegunaan/kemanjuran Kegunaan/kemanjuran kurang diciptakan dengan baik oleh bukti/opini Bukti atau persetujuan umum bahwa perawatan atau prosedur yang diberikan tidak berguna/efektif dan pada beberapa kasus mungkin akan membahayakan. Tingkatan pada bukti Data diturunkan dari beberapa percobaan klinis yang diacak atau analisis-meta Data diturunkan dari sebuah percobaan klinis yang diacak atau studi besar yang tidak diacak Konsensus dari opini yang berasal dari para pakar dan/atau studi kecil, studi terdahulu, studi yang teregristrasi

Tabel 2 Tingkatan dari bukti A Tingkatan dari bukti B Tingkatan dari bukti C

2. DEFINISI Presentasi yang berbeda dari sindrom koroner akut sebenarnya terdiri dari satu patofisiologi yang umum. Gejala utama yang menginisiasi proses diagnostik dan kaskade terapi adalah nyeri di dada, tapi klasifikasi dari pasien ACS berdasarkan pada EKG. Dua kategori dari pasien yaitu : a. Pasien dengan tipe nyeri dada akut dan peningkatan ST-segment yang persisten (>20 menit) Tipe ini disebut dengan ST-elevation ACS (STE-ACS) dan pada umumnya merefleksikan sebuah ketersendatan serangan jantung akut keseluruhan. Hampir seluruh pasien ini pada akhirnya akan mengembangkan sebuah ST-elevation MI (STEMI). Tujuan terapi adalah untuk mencapai reperfusi yang cepat, komplit, dan keberlanjutan dengan angioplasti primer atau terapi fibrinolitik. b. Pasien dengan nyeri dada akut namun tanpa peningkatan ST-segment persistent

Gambaran EKG pada pasien ini berupa depresi segmen-ST yang transien maupun persisten atau inversi gelompang-T, gelombang-T yang datar, pseudo-normalization dari gelombang-T, atau tidak ada perubahan EKG pada saat keadaan terjadi. Kenyataannya, diagnosa kerja dari non-STE-ACS (NSTE-ACS), berdasarkan pada pengukuran dari troponin, lalu lebih lanjut akan dibedakan menjadi non-ST elevation MI (NSTEMI) atau angina yang tidak stabil (Gambar 1). Pada pasien tertentu, CAD akan secara berurut dikeluarkan dari penyebab gejala. Pengaturan terapi diarahkan oleh diagnosa akhir.

Gambar 1

3. EPIDEMIOLOGI Data yang teregistrasi secara konsisten menunjukan bahwa NSTE-ACS sudah terjadi lebih sering dibandingkan dengan ST-elevation ACS. Tingkat kematian di rumah sakit sangat tinggi pada pasien dengan STEMI dibandingkan pada pasien dengan NSTE-ACS (Kisaran 7% vs 5%), tapi, pada bulan keenam, tingkat kematian sangat serupa pada kedua kondisi (kisaran 12% vs 13%). Kelanjutan jangka panjang dari kedua pasien yang dapat bertahan untuk mencapai kesembuhan nmenunjukkan bahwa tingkat kematian pasien dengan NSTE-ACS lebih tinggi dibandingkan pasien dengan STE-ACS, dengan perbedaan 2x lipat pada waktu empat tahun. Perbedaan evolusi jangka madya dan panjang ini mungkin berdasarkan perbedaan profil dari masing-masing pasien, karena pasien dengan NSTE-ACS akan bertahan hidup lebih lama, dengan kelainan yang lebih bersahabat, khususnya diabetes dan kegagalan ginjal. Perbedaan juga akan didasari oleh pembesaran dari arteri jantung dan penyakit vaskular atau memicu faktor-faktor persisten seperti inflamasi Berikut merupakan implikasi untuk terapi. o NSTE-ACS lebih sering dibandingkan dengan STEMI

STEMI memberikan gambaran yang kontras, dimana serangan muncul sebelum atau sesaat setelah kejadian, pada NSTE-ACS serangan ini berlanjut hingga beberapa hari atau minggu ke depan. o Tingkat kematian dari STEMI dan NSTE-ACS setelah enam bulan dapat dibandingkan. Hal ini menunjukkan bahwa strategi penatalaksanaan untuk NSTE-ACS, perlu memperhatikan terapi fase akut maupun dalam jangka waktu panjang. o 4. PATOFISIOLOGI ACS merupakan salah satu menifestasi atherosclerosis yang mengancam jiwa, biasanya dipercepat oleh adanya trombosis akut, yang diinduksi oleh plak atherosclerosis yang pecah, dengan atau tanpa adanya vasokonstriksi, menyebabkan penurunan aliran darah yang terjadi secar tiba-tiba. Pada proses rusaknya plak, proses peradangan dikatakan sebagai kunci patofisiologis. Pada kasus-kasus yang jarang, ACS dapat memiliki etiologi nonatherosklerosis seperti arteritis, trauma, pembedahan, emboli-trombus, kelainan congenital, penggunaan kokain, dan komplikasi dari keteterisasi jantung. 5. DIAGNOSIS DAN PENGUKURAN RESIKO Tampilan klinis dari NSTE-ACS mencakupi sebuah variasi yang luas dari gejala-gejala. Secara tradisional, beberapa tampilan klinis sudah sering muncul : o Angina dengan nyeri yang berlarut-larut(>20 menit) pada saat istirahat o Onset baru (de novo) angina berat [kelas III dari klasifikasi oleh Canadian Cardiovascular Socieaty (CCS)] o Angina stabil yang berubah menjadi angina pectoris tidak stabil, paling tidak termasuk dalam karakteristik angina CCS III (crescendo angina), atau o Angina post-infark miokard. Nyeri yang berlarut ditemukan pada 80% pasien, sedangkan de novo atau angina yang terakselerasi ditemukan hanya sekitar 20%. Sangst penting untuk disimak bahwa sebuah perbedaan yang reliabel antara ACS dengan atau tanpa peningkatan segmen-ST tidak berdasarkan pada gejala saja. Gejala-gejala klinis : adanya tekanan retro-sternal atau kesulitan (angina) menjalar ke lengan kiri, leher, atau rahang, mungkin akan berlangsung sebentar pada umumnya berakhir pada beberapa menit atau persisten. Keluhan ini mungkin disertai oleh gejala lain seperti diaforesia, mual, nyeri di bagian abdomnial, dispnoea, dan syncope. Meskipun begitu, gejala atipikal pada pasien dengan NSTE-ACS jarang ditemukan. Tipe ini termasuk nyeri ulu hati, gangguan pencernaan, nyeri dada seperti tertusuk, nyeri dada dengan sifat plueritik, atau peningkatan dispnoea. Komplain atipikal sering muncul pada pasien usia muda (25-40 tahun) dan yang lebih tua (>75 tahun), pada wanita dan pada pasien dengan diabetes, kegagalan ginjal kronik, atau demensia. Alat Diagnosa : - Pemeriksaan fisik - Elektrocardiogram - Penanda biokimia - Echocardiography - Gambar dari anatomi jantung

Riwayat klinis, gambaran EKG dan penanda biokimia (khususnya troponin T atau I sampling) diperlukan untuk diagnosa dan tujuan prognosa. Pemeriksaan fisik : sering normal. Tanda-tanda dari kegagalan jantung atau ketidak stabilan haemodinamik. harus memberi tahu dokter untuk mempercepat diagnosa dan perawatan dari pasien. Sebuah tujuan utama dari pemeriksaan fisik adalah untuk meniadakan sebab nonjantung. EKG: Pergeseran segmen-ST dan perubahan gelombang T merupakan indikator EKG dari ketidakstabilan CAD. Angka yang menunjukan depresi ST dan jarak dari depresi ST merupakan inidikasi dari panjang dan beratnya dari ischaemia dan berkorelasi dengan prognosis. Depresi segmen-ST 0.5 mm (0.05 mV) pada dua atau lebih sadapan yang berdekatan, dengan gejala klinis, menunjukkan NSTE-ACS dan dihubungkan dengan prognosis. Depresi segmen-ST minor (0.5 mm) mungkin sulit untuk di ukur pada praktek klinis. Yang lebih relevan yaitu depresi segmen-ST 1 mm (0.1 mV) yang diasosiasikan dengan tingkat kematian dan MI sebesar 11 % pada 1 tahun. Depresi segmen-ST 2 mm menyebabkan 6 kali lipat peningkatan risiko kematian. Depresi segmen-ST dikombinasi dengan elevasi segmen-ST yang transient juga diidentifikasi sebagai sub grup yang bersiko tinggi. Inversi simetrikal mendalam dari gelombang T pada dada anterior biasanya dihubungkan dengan stenosis arteri descending koroner proksimal anterior kiri atau cabang utamanya. - EKG yang normal tidak menghilangkan kemungkinan dari NSTE-ACS Penanda Biokimia : Troponin: pada pasien dengan MI, sebuah kenaikan awal troponin pada darah peripheral ymuncul setelah 3 hingga 4 jam. Peningkatan troponin mungkin bertahan meningkat hingga 2 minggu disebabkan oleh proteolisis dari apparatus kontraktil. Pada NSTE-ACS, peningkatan kecil dari troponin mungkin dapat terukur hanya setelah melebihi 48 hingga 72 jam. Sensitifitas tinggi dari tes troponin dapat mendeteksi kerusakan miokardial yang tidak terdeteksi oleh CK-MB pada satu dari tiga pasien dengan NSTE-ACS. Peningkatan troponin yang sedikit atau sedang membawa risiko tinggi lebih awal pada pasien dengan NSTE-ACS. Harus dicatat bahwa peningkatan troponin dapat terjadi karena sebab lain diluar sindrom koroner akut (Tabel 3). Kondisi lain yang dapat mengancam nyawa, dengan nyeri dada juga dengan peningkatan troponin seharusnya selalu menjadi pertimbangan diagnosis banding. Diagnosis NSTE-ACS seharusnya tidak dibuat hanya berdasarkan penanda biokimia, dimana peningkatan seharusnya diinterpretasikan dalam penemuan klinis lain. Penanda biokimia lain yang sangat membantu untuk membuat diagnosis banding: D-dimer (emboli pulmonal), BNP/NT-proBNP (sesak, gagal jantung), haemoglobin (anemia), leukositosis (penyakit peradangan), penanda dari fungsi ginjal. Tabel 3 Kondisi non-koroner dengan peningkatan troponin Gagal jantung dengan tersendat cukup parah : Akut dan kronis Diseeksi aorta, penyakit katup aorta, atau hipertropik kardiomiopati Jantung yang memar, ablasi, pacing, kardioversi, atau biopsi

endomiokardial Penyakit peradangan, seperti miokarditis, atao penambahan miokardial dari endokarditis/perkarditis Krisis hipertensif Tachy- atau bradyarrhtyhmias Paru-paru beremboli, hipertensi hipotiroid paru-paru yang cukup parah Hipertirodisme Sindrom apical ballooning Disfungsi ginjal akut atau kronis Penyakit syaraf akut, termasuk stroke, atau subrachnoid haemorrhage Perembesan penyakit, seperti amiloidosis, haemochromtaosis, sarkoidosis, skleroderma Keracunan obat,seperti adriamisin, 5-flourouracil, herceptin, bisa ular Terbakar, jika mempengaruhi >30% dari bagian permukaan Rhabdomiolisis Penyakit paara pasien yang kritis, khususnya kegagalan pernafasan, atau sepsis Echocardiography : penggunaan rutin direkomendasikan untuk mendeteksi gerak tidak normal dinding dan untuk mengeliminasi diagnosis banding. Diagnosa banding : terdapat beberapa kondisi jantung dan non-jantung yang menyerupai NSTE-ACS (Tabel 4)

Penyetrataan Risiko Beberapa nilai stratifikasi risiko sudah dikembangkan dan divalidasi pada populasi pasien yang besar. Pada praktek klinis, hanya nilai risiko sederhana yang berguna. Penilaian risiko GRACE berdasarkan pada sebuah populasi besar yang tidak terpilih dari sebuah registrasi internasional pada spektrum penuh pada pasien ACS. Faktor-faktor risiko

diturunkan dengan kekuatan prediksi independen untuk kematian didalam rumah sakit dan kematian setelah 6 bulan KRS. Penilaian risiko GRACE dapat menilai risiko dari dalam rumah sakit dan kematian setelah 6 bulan (Tabel 5).

Rekomendasi untuk diagnosa dan penyetrataan risiko Diagnosa dan penyetrataan jangka pendek dari NSTE-ACS seharusnya didasarkan oleh kombinasi pada riwayat klinis, gejala, EKG, penanda biokimia, dan nilai hasil risiko (I-B) Evaluasi dari risiko individual adalah sebuah proses dinamis yang dapat diperbaharui sebagai keterlibatan situasi klinis. o Sebuah 12-lead EKG seharusnya dilakukaP dalam jangka waktu 10 menit setelah kontak pertama dan langsung dibaca oleh dokter spesialis (I-C). petunjuk tambahan (V3R dan V4R, V7V9) seharusnya direkam. EKG seharusnya diulang pada kasus dengan gejala yang kambuh, pada 6 dan 24 jam dan sebelum keluar rumah sakit (I-C). o Darah harus diambil segera untuk pengukuran troponin (cTnT or cTnI). Hasil seharusnya tersedia dalam waktu 20 menit (I-C). Tes seharusnya diulangi setelah 6-12 jam jika hasil tes pertama berupa negatif (I-A). o Menciptakan penilaian risiko (seperti GRACE) seharusnya di implementasi untuk awalan dan pengukuruan risiko berikutnya (I-B) o Echocardiogram direkomendasikan untuk menentukan dignosis banding dan mengeliminasinya (I-C). o Pasien tanpa rasa nyeri yang berulang, EKG normal, dan hasil tes troponin yang negatif, sebuah tes stres non-invasif agar menyebabkan ischaemia direkomendasikan sebelum pasien KRS (I-A). Berikut merupakan prediktor kematian jangka panjang atau MI seharusnya dipertimbangkan pada penyetrataan risiko (I-B). i. Indikator klinis: Umur, denyut nadi, tekanan darah, kelas Killip, diabetes, MI/CAD sebelumnya.; ii. Penanda EKG: depresi ST-segment; iii. Penanda laboratorium : Troponin, GFR/CrCl/cystatin C, BNP/NT-proBNP, hsCRP; iv. Pencitraan temuan: EF rendah, lesi batang utama, penyakit tiga-pembuluh; v. Hasil nilai risiko.

6. PERAWATAN Pengelolaan dari NSTE-ACS meliputi lima agen terapi: Anti-ischaemic Anticoagulans Antiplatelet Revaskularisasi koroner Pengelolaan jangka panjang 6.1 Agen Anti-Ischaemic Obat ini menurunkan konsumsi miokardial akan oksigen (penurunan denyut jantung, menurunkan tekanan darah, atau menekankan kontraktilitas LV) dan/atau menginduksi vasodilatasi. Rekomendasi untuk obat-obat anti-ischaemic Beta-Blockers yang direkomendasikan tanpa adanya kontraindikasi, terutama pada pasien dengan hipertensi atau tachycardia (I-B). Intravenous atau nitrat oral efektif untuk meredakan gejala dalam pengelolaan akut dari episode angina (I-C). CCB memberikan perbaikan gejala pada pasien yang telah menerima nitrat dan betablockers; mereka berguna pada pasien dengan kontraindikasi untuk beta-blockade dan termasuk pasien dengan vasospastic angina (I-B). Nifedipin, atau dihydropyridines lainnya, seharusnya tidak boleh digunakan jika tidak dikombinasikan dengan beta-blockers (III-B). 6.2 Antikoagulan Beberapa anti koagulan, yang bekerja pada tingkat yang berbeda dari kaskade pembekuan, telah diteliti pada NSTE-ACS: unfractionated heparin (UFH) sebagai infus intravena; low molecular weight heparin (LMWH) untuk injeksi subkutan; fondaparinux untuk injeksi subkutan; direct thrombin inhibitors (DTIs) sebagai infuse intravena; vitamin K antagonists (VKAs) untuk pengobatan oral. Hampir seluruh antikoagulan memiliki kemampuan untuk menurunkan resiko kematian dan/atau infark miokard, disamping komplikasi perdarahan. Rekomendasi penggunaan antikoagulan, sebagian besar berdasarkan tingkat keamanan dan efikasi dari masing-masing obat (adanya keseimbangan antara penurunan resiko iskemik dan resiko terjadinya perdarahan). Rekomendasi penggunaan antikoagulan:

Antikoagulan direkomendasikan untuk diberikan pada pasien sebagai tambahan terapi antiplatelet (IA). Pemilihan antikoagulan didasarkan pada resiko terjadinya iskemik maupun perdarahan (I-B). Antikoagulan yang tersedia: UFH, LMWH, fondaparinux, dan bivalirudin. Pemilihan berdasarkan strategi awal dari penatalaksanaan (I-B). Pada strategi invasif memaksa, pemakaian UFH (I-C), enoxaparin (IIa-B), atau bivalirudin (I-B) harus dimulai dengan segera.

Pada keadaan yang tidak memaksa, selama keputusan penatalaksanaan apa yang akan dipakai (konservatif atau invasif dini) masih menunggu : - Fondaparinux direkomendasikan karena efikasi/keamanannya yang tinggi (I-A). - Enoxaparin dengan tingkat efikasi/keamanan lebih rendah dibandingkan fondaparinux, digunakan, hanya jika resiko perdarahan cukup rendah (IIa-B). - Efikasi/keamanan LMWH (selain enoxaparin) atau UFH terhadap fondaparinux masih belum diketahui, antikoagulan ini tidak dapat direkomendasikan sebagai pengganti fondaparinux (IIa-B). Pada prosedur PCI, antikoagulan awal harus dipertahankan selama prosedur berlangsung, bisa dengan menggunakan UFH (I-C), enoxaparin (IIa-B), atau bivalirudin (I-B), dimana dosis tambahan UFH yang biasa digunakan 50-100IU/kg bolus (IIa-C). Penggunaan antikoagulan dapat dihentikan dalam waktu 24 jam setelah prosedur invasif (IIa-C). Pada strategi konservatif, fondaparinux, enoxaparin, atau LMWH lain dapat dipertahankan sampai pasien keluar RS (I-B). 6.3 Agen Antiplatet Rekomendasi untuk obat antiplatelet oral (Tabel 6) Aspirin direkomendasikan untuk semua pasien dengan NSTE-ACS tanpa kontraindikasi, dengan dosis awal 160325 mg (non-enteric) (I-A), dan dosis pemeliharaan untuk jangka panjang 75100 (I-A). Untuk semua pasien, direkomendasikan pemberian 300 mg clopidogrel, diikuti dengan 75 mg clopidogrel harian (I-A). clopidogrel seharusnya diberikan selama 12 bulan jika tidak ada risiko berlebih dari pendarahan (I-A). Untuk semua pasien dengan kontraindikasi terhadap aspirin, clopidogrel seharusnya tetap diberikan (I-B). Pada pasien yang dipertimbangkan untuk dilakukan prosedur invasif/PCI, 600 mg clopidogrel biasa digunakan untuk mencapai penghambatan lebih cepat pada fungsi platelet (IIa-B). Pada pasien dengan pengobatan awal berupa clopidogrel yang akan menjalani CABG, operasi dapat ditunda hingga 5 hari untuk penarikan clopidogrel jika layak secara klinis (IIa-C). Rekomendasi untuk inhibitor glycoprotein IIb/IIIa (tabel 6) Pada pasien dengan resiko sedang hingga tinggi, terutama pada pasien dengan peningkatan troponin, depresi-ST, atau diabetes, antara eptifibatide atau tirofiban untuk perawatan awal lebih dini dianjurkan sebagai tambahan terapi antiplatelet oral (IIa-A). Pemilihan kombinasi dari agen-agen antiplatelet dan antikoagulan seharusnya dibuat berdasarkan hubungan pada risiko dari terjadinya iskemik dan kejadian pendarahaan (I-B). Pasien yang menerima pengobatan awal dengan eptifibatide atau tirofiban sebelum angiografi harus dipertahankan dengan obat yang sama, selama dan setelah PCI (IIa-B).

Pada pasien yang berisiko tinggi, yang perawatan awal tidak menggunakan GP IIb/IIa inhibitor dan melanjutkan ke PCI, abciximab dianjurkan segera setelah angiography (I-A). Eptifibatide atau tirofiban pada kasus ini kurang baik untuk digunakan (IIa-B). GP IIb/IIIa inhibitor harus dikombinasikan dengan sebuah antikoagulan (IA). Bivalirudin mungkin digunakan sebagai alternatif untuk GP IIb/IIIa inhibitor ditambah dengan UFH/LMWH (IIa-B). Ketika kelainan anatomi diketahui dan PCI direncanakan akan dilakukan dalam kurun waktu 24 jam, penggunaan GP IIb/IIIa inhibitor yang paling aman adalah abcimixmab (IIa-B). Rekomendasi untuk penarikan perawatan dari antiplatelet Penghentian semetara dari terapi antipletelet ganda (aspirin dan clopidogrel) dianjurkan dalam 12 bulan pertama setelah episode pertama (I-C). Penghentian sementara, jika terjadi gangguan pendarahan besar atau pendarahan mengancam jiwa atau untuk prosedur operasi bahkan pendarahan kecil dapat mengakibatkan beberapa konsekuensi (otak atau operasi tulang belakang) adalah wajib (IIa-C). Penarikan aspirin secara berkepanjangan dan permanen, clopidogrel, atau keduanya tidak disarankan kecuali jika diindikasikan secara klinis. Pertimbangan seharusnya diberikan terhadap risiko yang berulang dari kejadian ischaemic dengan ketergantungan (diantara faktor-faktor lain) pada risiko awal, termasuk adanya tipe dari stent yang diimplan, dan pada waktu jeda antara penarikan yang diusulkan dan kejadian indeks dan/atau revaskularisasi (I-C).

6.4 Revaskularisasi koroner

Revaskularisasi untuk NSTE-ACS dilakukan untuk meredakan angina dan iskemik miokardial yang sedang berlangsung dan untuk mencegah perkembangan menjadi MI atau kematian. Indikasi-indikasi dari revaskularisasi miokardial dan pendekatan yang lebih disukai (PCI atau CABG) tergantung pada keluasan dan tingkat keparahan dari lesi seperti yang diidentifikasi oleh angiografi koroner, kondisi yang dimiliki pasien, dan faktor komorbid. Rekomendasi untuk evaluasi invasif dan revaskularisasi: Angiografi koroner mendesak dianjurkan pada pasien dengan angina refrakter atau berulang, berhubungan dengan ST-deviasi dinamis, kegagalan jantung, aritmia yang mengancam nyawa, atau ketidak stabilan haemodinamik (I-C). Angiografi koroner dini (<72 jam) diikuti oleh vaskularisasi (PCI atau CABG) pada pasien dengan resiko menengah hingga tinggi dianjurkan (I-A). Evaluasi ivasif rutin tidak dianjurkan pada pasien tanpa fitur resiko menengah atau tinggi (II-C), tapi disarankan untuk dilakukan tes non-invasif yang dapat menginduksi iskemik (I-C). Tidak dianjurkan, PCI dengan lesi yang tidak signifikan (III-C). Setelah evaluasi kritis terhadap perbandingan resiko-keuntungan, dan faktor komorbid yang diketahui dan kebutuhan potensial untuk operasi non-jantung pada jangka pendek/menengah (contoh intervensi yang direncanakan atau kondisi lain) yang membutuhkan penghentian sementara dari terapi antiplatelet ganda, dipertimbangkan untuk diberikan stent untuk di-implankan (BMS atau DES) (I-C). 6.5 Penatalaksanaan jangka panjang Penatalaksanaan jangka panjang termasuk perubahan gaya hidup dan terapi dengan obatobatan dengan tujuan untuk memengontrol seluruh faktor resiko yang berpengaruh pada efek jangka panjang setelah terjadinya ACS, tetapi juga terapi jangka panjang yang diharuskan akibat komplikasi yang timbul. Rekomendasi pengobatan untuk menurunkan kadar lemak: Statin direkomendasikan untuk seluruh pasien NSTE-ACS (yang tidak memiliki kontraindikasi), tanpa melihat kadar kolesterol, dimulai pada awal pengobatan (1-4 hari setelah MRS), dengan target LDL <100 mg/dL (<2.6 mmol/L) (I-B). Pengobatan untuk menurunkan kadar lemak secara intensif dengan target LDL <70 mg/dL (<1.81 mmol/L) sebaiknya dimulai dalam waktu 10 hari setelah MRS (IIa-B). Rekomendasi penggunaan beta-blocker: Beta-blocker diberikan kepada seluruh pasien dengan penurunan fungsi ventrikel kiri (I-A). Rekomendasi penggunaan ACE-i: Penggunaan ACE-I jangka panjang, diindikasikan pada pasien dengan LVEF <40%, pasien dengan diabetes, hipertensi, atau gagal ginjal kronik, selama tidak ada kontraindikasi (I-A). ACE-I dapat dipertimbangkan untuk semua pasien untuk mencegah rekurensi dari iskemia (IIa-B). Direkomendasikan untuk menggunakan jenis obat dan dosis yang telah terbukti efikasinya (IIa-C).

Rekomendasi penggunaan ARB: ARB dapat dipertimbangkan penggunaanya pada pasien yang intoleran terhadap ACE-I dan/atau pada pasien yang memiliki gagal gantung atau infark miokard dengan LVEF < 40% (I-B). Rekomendasi penggunaan antagonis reseptor aldosteron : Penggunaan aldosterone receptor antagonists dapat dipertimbangkan pada pasien post-infark miokard yang telah mendapatkan pengobatan ACE-I dan betablocker dan juga pada pasien dengan LVEF < 40% atau penderita diabetes atau gagal jantung, tanpa disfungsi ginjal yang signifikan atau hipekalemia (I-B). 6.6 Rehabilitasi dan aktivitas fisik Rekomendasi untuk rehibilitasi dan aktivitas fisik: Setelah terjadinya NSTE-ACS, direkomendasikan untuk mengukur kapasitas fungsional (I-C). Setiap pasien post-NSTE-ACS direkomendasikan untuk melakukan ECGguided exercise test (jika secara teknik memungkinkan) atau uji non-invasive lainnya untuk iskemia, delam waktu 4-7 minggu setelah KRS (IIa-C). Dengan dasar status kardiovaskular dan hasil dari uji kapasitas fungsional, pasien harus diinformasikan tentang kapan dimulainya dan level aktiviitas fisik yang disarankan, termasuk aktivitas pada waktu luang, bekerja, atau aktivitas seksual (I-C). 7. KOMPLIKASI DAN PENANGANANNYA Perdarahan Komplikasi perdarahan telah diketahui memiliki efek yang besar terhadap resiko kematian, infark myokard dan stroke dalam waktu 30 hari atau jangka panjang, dengan peningkatan resiko kematian, infark miokard dan stroke sebanyak 4-5x lipat. Pencegahan perdarahan telah menjadi komponen penting dalam penanganan NSTE-ACS. Faktor resiko terjadinya perdarahan dapat dilihat pada Tabel 7. Banyak faktor yang mengakibatkan komplikasi perdarahan yang juga merupakan resiko terjadinya iskemia.

Rekomendasi pada komplikasi perdarahan: Pendeteksian resiko perdarahan merupakan komponen penting pada proses pengambilan keputusan. Resiko perdarahan meningkat dengan peningkatan doasis obat-obatan antitrombosis, lamanya pengobatan, kombinasi beberapa obat antitrombosis, pertukaran antara obat antikoagulan yang berbeda, usia yang lebih tua, penurunan fungsi ginjal, BB yang rendah, wanita, kadar hemoglobin dasar dan prosedur invasif (I-B). Pendeteksisan resiko perdarahan harus dilakukan ketika memutuskan strategi penatalaksanaan. Pada pasien yang memiliki resiko perdarahan yang tinggi, penatalaksanaan dengan kombinasi obat dan prosedur non-farmakologis yang telah diketahui menurunkan resiko perdarahan harus lebih diutamakan (I-B). Penatalaksanaan perdarahan minor harus dapat dilakukan tanpa mengganggu penatalaksanaan aktif (I-C). Perdarahan major membutuhkan penghentian sementara dan/atau netralisasi pengobatan antikoagulan dan antitrobosis, jika perdarahan tidak dapat dikontrol dengan intervensi hemostatik (I-C). Transfusi darah dapat memberikan efek negatif dan harus dipikirkan secara individual, namun biasanya ditangguhkan pada pasien dengan kondisi hemodinamik stabil, yaitu PCV >25% atau Hb >8gr/dL (I-C). Trombositopenia Trombositopenia merupakan komplikasi yang dapat terjadi pada penatalaksanaan NSTEACS. Trombositopenia dapat terjadi akibat penggunaan heparin atau GPIIb/IIIa inhibitor dan membutuhkan penanganan yang spesifik.

Rekomendasi penatalaksanaan trombositopenia : Trombositopenia yang berarti (<100 000 mL/uL atau penurunan >50% dari hitung trobosit) terjadi selama pengobatan dengan GP IIb/IIIa inhibitor dan/atau heparin (LMWH atau UFH) membutuhkan penghentian cepat dari obat-obatan tersebut (I-C). Trombositopenia berat (<10.000 mL/uL) akibat GP IIb/IIIa inhibitor membutuhkan transfuse trombosit dengan atau tanpa suplementasi fibrinogen dengan FFP (Fresh Frozen Plasma) atau cryoprecipitate pada saat terjadi perdarahan (I-C). Penghentian pemberian heparin (UFH atau LMWH) dibenarkan pada kasus HIT yang sudah tegak ataupun masih berupa dugaan. Jika komplikasi trombosis terjadi, dapat digunakan DTI (I-C). HIT dapat dicegah dengan penggunaan antikoagulan yang tidak memiliki resiko HIT, seperti fondaparinux atau bivalirudin, atau dengan pemberian heparin secara singkat (I-B). 8. POPULASI DAN KEADAAN KHUSUS Yang termasuk dalam kelompok ini yaitu usia tua, wanita, pasien dengan DM, gagal ginjal kronis, anemia, dan kondisi lainnya yang membutuhkan strategi penanganan yang spesifik. Rekomendasi penatalaksanaan pada usia tua: NSTE-ACS secara aktif harus dimulai pada kelompok pasien dengan usia yang lebih muda (<75 tahun) (I-C). Penanganan pada usia tua harus diperhitungkan berdasarkan usia harapan hidup, harapan pasien, dan faktor komorbid lainnya untuk meminimalisasikan resiko dan menurunkan morbiditas dan mortalitas (I-C). Pasien usia tua harus dipertimbangkan untuk strategi invasif yang lebih awal, setelah evaluasi menyeluruh terhadap resiko yang mungkin timbul akibat prosedur, terutama selama CABG (I-B). Rekomendasi untuk pasien wanita : Pasien wanita harus dievaluasi dan diobati dengan prinsip yang sama dengan laki-laki, dengan perhatian khusus terhadap faktor komorbid (I-B). Rekomendasi penatalaksanaan pada pasien dengan diabetes. Kontrol kadar gula darah yang ketat untuk mencapai kadar gula darah yang normal secepat mungkin, direkomendasikan bagi seluruh pasien diabetes dengan NSTE-ACS pada fase akut (I-C). Infus insulin mungkin dibutuhkan untuk mencapai kadar gula darah yang normal, pada pasien dengan kadar gula darah yang tinggi saat MRS (IIa-C). Prosedur invasif yang dilakukan sedini mungkin direkomendasikan pada pasien diabetes dengan NSTE-ACS (I-A). Pasien diabetes dengan NSTE-ACS harus diterapi dengan GP IIb/IIIa inhibitors yang diberikan secara intravena sebagai bagian dari penatalaksaan awal yang harus dilanjutkan hingga PCI berakhir (IIa-B). Rekomendasi penatalaksanaan pasien dengan gagal ginjal kronis: Kliren kreatinin dan/atau GFR harus dihitung pada pasien yang dirawat karena NSTE-ACS (I-B). Pasien usia tua, wanita, dan pasien dengan BB yang rendah

membutuhkan perhatian ekstra karena serum kreatinin yang normal sebenarnya bisa lebih rendah dari klirens kreatinin atau GFR yang diharapkan (I-B). Pasien dengan gagal ginjal kronis harus mendapatkan terapi lini pertama, seperti pasien lainnya, jika tidak terdapat kontraindikasi. (I-B). Pada pasien dengan klirens kreatinin <30mL/min atau GFR <30mL/min/1,73 m2, pemberian antikoagulan harus dilakukan secara hati-hati, dimana pengaturan dosis dibutuhkan pada beberapa obat, dan obat lainnya merupakan kontraindikasi (IC). Infus UFH yang diatur berdasarkan aPTT, direkomendasikan ketika klirens kreatinin <30 mL/min atau GFR <30mL/min/1,73 m2 (I-C). GP IIb/IIIa inhibitors dapat digunakan pada kasus gagal ginjal. Adaptasi dosis dibutuhkan pada obat eptifibatide dan tirofiban. Evaluasi seksama terhadap kemungkinan terjadinya perdarahan direkomendasikan jika pengobatan menggunakan abciximab (I0B). Pasien dengan gagal ginjal kronis dengan klirens kreatinin <60 mL/min memiliki resiko tinggi iskemia yang lebih jauh, oleh karena itu revaskularisasi harus dilakukan sesegera mungkin kapan pun memungkinkan (IIa-B). Penatalaksanaan yang sesuai disarankan untuk menurunkan resiko CIN (I-B).

Rekomendasi penatalaksanaan pada pasien dengan anemia :

Kadar Hb yang rendah merupakan penanda dari resiko iskemia dan perdarahan dalam waktu 30 hari. Anemia harus menjadi bahan pertimbangan dalam menentukan resiko awal (I-B). Seluruh penanganan yang penting harus diberikan pada penatalaksanaan awal untuk mencegah perburukan anemia karena perdarahan (I-B). Anemia yang well-tolerated pada pasien dengan NSTE-ACS, tidak diberikan transfusi darah secara sistemik. Pemberian transfusi darah hanya pada kasus dengan status hemodinamik yang menurun (I-C). 9. STRATEGI PENATALAKSANAAN Untuk setiap pasien, dokter harus membuat keputusan dengan mengacu pada riwayat pasien (usia, faktor komorbid, dll), kondisi klinis pasien, temuan pada awal pemeriksaan, dan pilihan terapi, baik farmakologis maupun non-farmakologis yang tersedia. Langkah 1 : Strategi awal Nyeri atau ketidaknyamanan di dada akan menjadi suatu gejala yang membuat pasien datang ke rumah sakit. Pasien yang dicurigai menderita NSTE-ACS, harus dievaluasi di rumah sakit dan secepatnya dirawat oleh ahli. Langkah pertama dilakukan untuk menentukan diagnosis kerja secara cepat, yang kemudian dilanjutkan oleh pemilihan strategi penanganan yang sesuai. Kriteria tersebut, adalah: kualitas nyeri dada dan pemeriksaan fisik yang berdasarkan gejala. penelusuran kemungkinan terjadinya CAD (usia, faktor resiko, infark miokard sebelumnya, CABG, PCI) ECG (deviasi segmen-ST atau abnormalitas ECG lainnya) Kriteria di atas harus dapat ditemukan dan digali dalam waktu kurang dari sepuluh menit setelah kontal awal pertama, pasien dapat didiagnosis dengan salah satu diantara 3 diagnosis kerja utama, yaitu: STEMI, yang membutuhkan reperfusi sesegera mungkin. NSTE-ACS Kejadian lain yang bukan ACS. Langkah 2 : validasi diagnosis dan penentuan resiko Setelah pasien dimasukkan dalam kelompok grup NSTE-ACS, pengobatan intravena ataupun oral dapat dimulai sesuai dengan Tabel 9. Penanganan lebih lanjut dilakukan berdasarkan informasi/data tambahan, yaitu: pemeriksaan kimia klonik rutin, mis: troponin (pada saat nyeri dada terjadi atau 6-12 jam) dan marker lainnya yang mengacu pada dignosis kerja (mis:D-dimerd, BNP, NT-proBNP). Pemantauan ST-SEgmen melalui ECG jika tersedia. Echocardiografi, MRI, CT atau pencitraan nuklir untuk menyingkirkan diagnosis banding (mis:diseksi aorta, emboli paru). Respon pasien terhadap pengobatan anti-angina yang telah diberikan. Penilaian faktor resiko. Penentuan resiko perdarahan. Pencarian faktor resiko merupakan komponen penting dalam pengambilan keputusan dan evaluasi ulang. Faktor resiko untuk perdarahan dan iskemik kerap kali saling meliputi, yang menyebabkan pasien yang memiliki resiko tinggi terhadap terjadinya perdarahan

juga memiliki resiko tinggi untuk terjadinya iskemik. Oleh karena itu, pemilihan pengobatan secara farmakologis menjadi sangat penting, terutama mengenai dosis yang dipergunakan. Pada langkah ini, keputusan harus dibuat mengenai apakah pasien harus dilakukan kateterisasi jantung atau tidak.

Langkah 3 : strategi invasive. Kateterisasi jantung disarankan untuk mencegah komplikasi dini dan/atau untuk memperbaiki outcome jangka panjang. Oleh karena itu, tujuan dan waktu dari strategi invasif berdasarkan keakutan resiko, terbagi atas 3, yaitu:konservatif, invasive dini, dan invasif memaksa. Penanganan konservatif: pasien yang memenuhi kriteria di bawah termasuk pasien yang memiliki resiko rendah dan tidak perlu dievaluasi untuk dilakukan tindakan invasif dini. Kriterianya, yaitu: nyeri dada tidak berulang tidak terdapat tanda-tanda gagal jantung tidak terdapat abnormalitas pada EKG awal maupun EKG kedua (dilakukan dalam waktu 6-12 jam) tidak ada peningkatan troponin (dia awal dan setelah 6-12 jam). Pasien yang memiliki resiko rendah dapat diberikan penatalaksanaan konservatif. Penanganan lebih lanjut pada pasien-pasien ini berdasarkan evaluasi terhadap CAD yang stabil. Sebelum KRS, stress test untuk mencari iskemia yang dapat diinduksi, dapat berguna untuk mengambil keputusan lebih lanjut.

Pasien yang tidak termasuk dalam kriteria diatas, sebaiknya dilakukan kateterisasi jantung. Strategi invasif memaksa (urgent invasive strategy) : dilakukan pada pasien yang mengalami nekrosis miokard awal, tanpa terlihat di ECG (mis: sumbatan pada arteri sirkumflexa) atau pada pasien yang berada dalam resiko tinggi terjadinya sumbatan pembuluh darah. Kelompok pasien ini memiliki ciri: angina refrakter (mis:MI tanpa abnormalitas ST-segmen) angina berulang meskipun dengan pengobatan anti-angina yang hebat, berhubungan dengan depresi segmen ST (> 2mm) atau gelombsng T yang mengalami inversi. adanya gejala klinis dari gagal jantung atau instabilitas hemodinamik (Shock) adanya aritmia yang mengancam jiwa (fibrilasi ventrikel atau takikardi ventriker). Sebagai tambahan dari pengobatan pada Tabel 11, GP IIb/ IIIa inhibitor (tirofiban, eptifibatide) harus ditambahkan pada pasien simtomatik sambil menunggu kateterisasi. Strategi invasi dini (early invasive strategy) : harus dilakukan dalam kurun waktu <72 jam pada pasien dengan resiko sedang-tinggi. Kriteria dibawah ini mengindikasikan pasien yang harus menjalani angiografi awal yang rutin : - peningkatan troponin - perubahan segmen ST atau gelombang T (bergejala atau tidak) (> 0,5 mm); - dibetes mellitus - penurunan fungsi ginjal (GFR< 60 mL/min/1.73 m2) - penurunan LVEF < 40% - angina post-MI - PCI dalam waktu 6 bulan - riwayat CABG sebelumnya - pasien yang memiliki skor faktor resiko sedang-tinggi. GP IIb/IIIa inhibitor (tirofiban, eptifibatide) dapat ditambahkan sebagai penatalaksanaan dasar pada kateterisasi pada kasus-kasus dengan peningkatan troponin, perubahan dinamis ST/T, atau diabetes. Pengambilan keputusan tentang kapan waktu kateterisasi harus dievaluasi ulang secara berkala dan dimodifikasi sesuai dengan perkembangan klinis dan temuan klinis yang baru. Strategi invasi dini (early invasive strategy) : harus dilakukan dalam kurun waktu <72 jam pada pasien dengan resiko sedang-tinggi. Kriteria dibawah ini mengindikasikan pasien yang harus menjalani angiografi awal yang rutin : - peningkatan troponin - perubahan segmen ST atau gelombang T (bergejala atau tidak) (> 0,5 mm); - dibetes mellitus - penurunan fungsi ginjal (GFR< 60 mL/min/1.73 m2) - penurunan LVEF < 40% - angina post-MI - PCI dalam waktu 6 bulan

- riwayat CABG sebelumnya - pasien yang memiliki skor faktor resiko sedang-tinggi. GP IIb/IIIa inhibitor (tirofiban, eptifibatide) dapat ditambahkan sebagai penatalaksanaan dasar pada kateterisasi pada kasus-kasus dengan peningkatan troponin, perubahan dinamis ST/T, atau diabetes.

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology
1.INTRODUCTION These guidelines aim to present management recommendations based on all of the relevant evidence on a particular subject in order to help physicians to select the best possible management strategy for individual patient. The strength of evidence for or against particular procedures or treatment is weighted, according to predefined scales for grading recommendations and levels of evidence, as outlined below.However, the ultimate judgement regarding the care of an individual patient must be made by the physician in charge of his/her care.

2.DEFINITION The different presentations of acute coronary syndromes share a common pathophysiological substrate. The leading symptom that initiates the diagnostic and therapeutic cascade is chest pain, but the classification of patients is based on the electrocardiogram (ECG). Two categories of patients may be encountered: -Patients with typical acute chest pain and persistent (>20 min) ST-segment elevation. This is termed ST-elevation ACS (STE-ACS) and generally reflects an acute total coronary occlusion. Most of these patients will ultimately develop an ST-elevation MI (STEMI). The therapeutic objective is to achieve rapid, complete, and sustained reperfusion by primary angioplasty or fibrinolytic therapy. -Patients with acute chest pain but without persistent ST-segment elevation. They have rather persistent or transient ST-segment depression or T-wave inversion, flat T-waves, pseudonormalization of T-waves, or no ECG changes at presentation. At presentation, the working diagnosis of non-STE-ACS (NSTE-ACS), based on the measurement of troponins, will be further qualified into non-ST elevation MI (NSTEMI) or unstable angina. (Figure 1) In a certain number of patients, CAD will subsequently be excluded as the cause of symptoms. The therapeutic management is guided by the final diagnosis.

3. EPIDEMIOLOGY AND NATURAL HISTORY Data from registries consistently show that NSTE-ACS have become more frequent than ST-elevation ACS. Hospital mortality is higher in patients with STEMI than among those with NSTE-ACS (7 vs. 5%, respectively), but, at 6 months, the mortality rates are very similar in both conditions (12 vs. 13%, respectively). Long-term follow-up of those who survive to reach hospital showed that death rates were higher among those with NSTE-ACS than with STE-ACS, with a two-fold difference at 4 years.This difference in mid- and long-term evolution may be due to different patient profiles, since NSTE-ACS patients tend to be older, with more co-morbidities, especially diabetes and renal failure. The difference could also be due to the greater extent of coronary artery and vascular disease or persistent triggering factors such as inflammation. The implications for therapy are as follows. NSTE-ACS is more frequent than STEMI.

In contrast to STEMI, where most events occur before or shortly after presentation, in NSTEACS these events continue over days and weeks. Mortality of STEMI and NSTE-ACS after 6 months is comparable. This implies that treatment strategies for NSTE-ACS need to address the requirements of the acute phase as well as longer-term treatment. 4. PATOPHYSIOLOGY ACS represent a life-threatening manifestation of atherosclerosis usually precipitated by acute thrombosis, induced by a ruptured or eroded atherosclerotic plaque, with or without concomitant vasoconstriction, causing a sudden and critical reduction in blood flow. In the complex process of plaque disruption, inflammation was revealed as a key pathophysiological element. In rare cases, ACS may have a non-atherosclerotic aetiology such as arteritis, trauma, dissection, thrombo-embolism, congenital anomalies, cocaine abuse, and complications of cardiac catheterization. Some key pathophysiological elements will be described in more detail because they are important to understand the therapeutic strategies, particularly the notions of vulnerable plaque, coronary thrombosis, vulnerable patient, endothelial vasodiatory dysfunction, accelerated atherothrombosis, secondary mechanisms of non-ST-elevation ACS and myocardial injury. 5. DIAGNOSIS AND RISK ASSESMENT The clinical presentation of NSTE-ACS encompasses a wide variety of symptoms. Traditionally, several clinical presentations have been distinguished: Prolonged (>20 min) anginal pain at rest, New onset (de novo) severe angina [Class III of the Classification of the Canadian Cardiovascular Society45 (CCS)] Recent destabilization of previously stable angina with at least CCS III angina characteristics (crescendo angina), or Post-MI angina. Prolonged pain is observed in 80% of patients, whereas de novo or accelerated angina is observed in only 20%.46 It is important to note that a reliable distinction between ACS with or without STelevation cannot be based on symptoms. Clinical symptoms : retro-sternal pressure or heaviness (angina) radiating to the left arm, neck, or jaw, which may be intermittent (usually lasting several minutes) or persistent. These complaints may be accompanied by other symptoms such as diaphoresis, nausea, abdominal pain, dyspnoea, and syncope. However, atypical presentations of NSTE-ACS are not uncommon. 47 These include epigastric pain, recent-onset indigestion, stabbing chest pain, chest pain with some pleuritic features, or increasing dyspnoea. Atypical complaints are often observed in younger (2540 years) and older (>75 years) patients, in women, and in patients with diabetes, chronic renal failure, or dementia. Diagnostic tools: - physical examinations - electrocardiogram - biochemical markers - echocardiography - imaging of the coronary anatomy Clinical history, ECG Findings and biomarkers (Particularly troponin T or I sampling) are essential for diagnostic and prognostic purposes. Physical examination : frequently normal. Signs of heart failure or haemodynamic instability must prompt the physician to expedite the diagnosis and treatment of patients. An important goal of the physical examination is to exclude non-cardiac causes.

ECG: ST-segment shifts and T-wave changes are the ECG indicators of unstable CAD.The number of leads showing ST-depression and the magnitude of ST-depression are indicative of the extent and severity of ischaemia and correlate with prognosis. ST-segment depression 0.5 mm (0.05 mV) in two or more contiguous leads, in the appropriate clinical context, is suggestive of NSTE-ACS and linked to prognosis. Minor (0.5 mm) ST-depression may be difficult to measure in clinical practice. More relevant is ST-depression of 1 mm (0.1 mV) which is associated with an 11% rate of death and MI at 1 year. ST-depression of 2 mm carries about a six-fold increased mortality risk STdepression combined with transient ST-elevation also identifies a high-risk subgroup. Deep symmetrical inversion of the T-waves in the anterior chest leads is often related to a significant stenosis of the proximal left anterior descending coronary artery or main stem. -A normal ECG does not exclude the possibility of NSTE-ACS. Biomarkers: Troponins: In patients with MI, an initial rise in troponins in peripheral blood occurs after 34 h. Troponin levels may persist elevated for up to 2 weeks caused by proteolysis of the contractile apparatus. In NSTE-ACS, minor elevation of troponins may be measurable only over 4872 hours. The high sensitivity of troponin tests allows the detection of myocardial damage undetected by CKMB in up to one-third of patients presenting with NSTE-ACS. Minor or moderate elevations of troponins appear to carry the highest early risk in patients with NSTE-ACS. It should be noted that troponin elevation can be encountered in many conditions that do not constitute acute coronary syndromes (Table 3). Other life threatening condition presenting with chest pain may also result in elevated troponins and should always be considered as differential diagnosis. The diagnosis of NSTE-ACS should never be made only on the basis of cardiac biomarkers, whose elevation should be interpreted in the context of other clinical findings. Other biomarkers are helpful for differential diagnoses: D-dimer (pulmonary embolism), BNP/NTproBNP (dyspnoea, heart failure), haemoglobin (anemia), leucocytes (inflammatory disease), markers of renal function.

Echocardiography : Routine use is recommended to detect wall motion abnormalities and to rule out differential diagnoses. Differential diagnoses : There are several cardiac and non-cardiac conditions that may mimic NSTEACS (Table 4).

Risk Stratification Several risk stratification scores have been developed and validated in large patient populations. In clinical practice, only simple risk scores are useful. The GRACE risk scores are based upon a large unselected population of an international registry of the full spectrum of ACS patients. The risk factors were derived with independent predictive power for in-hospital deaths and post-discharge deaths at 6 months. GRACE risk score makes it possible to assess risk of in-hospital and 6-month death (Table 5).

Recommendations for diagnosis and risk stratification Diagnosis and short-term risk stratification of NSTE-ACS should be based on a combination of clinical history, symptoms, ECG, biomarkers, and risk score results (I-B). The evaluation of the individual risk is a dynamic process that is to be updated as the clinical situation evolves. o A 12-lead ECG should be obtained within 10 min after first medical contact and immediately read by an experienced physician (I-C). Additional leads (V3R and V4R, V7V9) should be recorded. ECG should be repeated in the case of recurrence of symptoms, and at 6 and 24 h and before hospital discharge (I-C). o Blood must be drawn promptly for troponin (cTnT or cTnI) measurement. The result should be available within 60 min (I-C). The test should be repeated after 612 h if the initial test is negative (I-A). o Established risk scores (such as GRACE) should be implemented for initial and subsequent risk assessment (I-B). o An echocardiogram is recommended to rule in/out differential diagnoses (I-C). o In patients without recurrence of pain, normal ECG findings, and negative troponins tests, a non-invasive stress test for inducible ischaemia is recommended before discharge (I-A). The following predictors of long-term death or MI should be considered in risk stratification (I-B). o Clinical indicators: age, heart rate, blood pressure, Killip class, diabetes, previous MI/CAD; o ECG markers: ST-segment depression; o Laboratory markers: troponins, GFR/CrCl/cystatin C, BNP/NT-proBNP, hsCRP; o Imaging findings: low EF, main stem lesion, three-vessel disease; o Risk score result.

6. TREATMENT The management of NSTE-ACS includes five therapeutic tools: - anti-ischaemic agents - anticoagulants - antiplatelet agents - coronary revascularization - long-term management 6.1 Anti-ischaemic agents These drugs decrease myocardial oxygen consumption (decreasing heart rate, lowering blood pressure, or depressing LV contractility) and/or induce vasodilatation. Recommendations for anti-ischaemic drugs Beta-blockers are recommended in the absence of contraindications, particularly in patients with hypertension or tachycardia (I-B). Intravenous or oral nitrates are effective for symptom relief in the acute management of anginal episodes (I-C). Calcium channel blockers provide symptom relief in patients already receiving nitrates and beta-blockers; they are useful in patients with contraindications to beta-blockade and in the subgroup of patients with vasospastic angina (I-B).

Nifedipine, or other dihydropyridines, should not be used unless combined with beta-blockers (III-B).

6.2 Anticoagulants Several anticoagulants, which act at different levels of the coagulation cascade, have been investigated in NSTE-ACS: unfractionated heparin (UFH) as intravenous infusion; low molecular weight heparin (LMWH) as subcutaneous injection; fondaparinux as subcutaneous injection; direct thrombin inhibitors (DTIs) as intravenous infusion; vitamin K antagonists (VKAs) as oral medication. Most anticoagulants have been shown to be capable of reducing the risk of death ana/or MI at the cost of bleeding complications. The recommendations for the use of anticoagulants have mostly been based on the safety-efficacy profile of each drug (balance between risk reduction for ischaemic events, and risk of bleeding). Recommendations for anticoagulation Anticoagulation is recommended for all patients in addition to antiplatelet therapy (I-A). Anticoagulation should be selected according to the risk of both ischaemic and bleeding events (I-B). Several anticoagulants are available, namely UFH, LMWH, fondaparinux, and bivalirudin. The choice depends on the initial strategy (see section 9 Management strategies: urgent invasive, early invasive, or conservative strategies) (I-B). In an urgent invasive strategy, UFH (I-C), enoxaparin (IIa-B), or bivalirudin (I-B) should be immediately started. In an non-urgent situation, as long as a decision between an early invasive or conservative strategy is pending (see section 8 Management strategies): o Fondaparinux is recommended on the basis of the most favourable efficacy/safety profile (I-A) (see sections 5.2.3 Factor-Xa inhibitors and 6.1 Bleeding complications). o Enoxaparin with a less favourable efficacy/safety profile than fondaparinux should be used only if the bleeding risk is low (IIa-B). As the efficacy/safety profile of LMWH (other than enoxaparin) or UFH relative to fondaparinux is unknown, these anticoagulants cannot be recommended over fondaparinux (IIa-B).

At PCI procedures, the initial anticoagulant should also be maintained during the procedure regardless of whether this treatment is UFH (I-C), enoxaparin (IIa-B), or bivalirudin (I-B), whereas addititional UFH in standard dose (50100 IU/kg bolus) is necessary in the case of fondaparinux (IIa-C).

Anticoagulation can be stopped within 24 h after an invasive procedure (IIa-C). In a conservative strategy, fondaparinux, enoxaparin, or other LMWH may be maintained up to hospital discharge (I-B). 6.3 Antiplatelet agents Recommendations for oral antiplatelet drugs (Table 6) Aspirin is recommended for all patients presenting with NSTE-ACS without contraindication at an initial loading dose of 160325 mg (non-enteric) (I-A), and at a maintenance dose of 75100 mg long-term (I-A). For all patients, an immediate 300 mg loading dose of clopidogrel is recommended, followed by 75 mg clopidogrel daily (I-A). Clopidogrel should be maintained for 12 months unless there is an excessive risk of bleeding (I-A)

For all patients with contraindication to aspirin, clopidogrel should be given instead (I-B). In patients considered for an invasive procedure/PCI, a loading dose of 600 mg of clopidogrel may be used to achieve more rapid inhibition of platelet function (IIa-B). In patients pre-treated with clopidogrel who need to undergo CABG, surgery should be postponed for 5 days for clopidogrel withdrawal if clinically feasible (IIa-C).

Recommendations for glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (Table 6) In patients at intermediate to high risk, particularly patients with elevated troponins, STdepression, or diabetes, either eptifibatide or tirofiban for initial early treatment is recommended in addition to oral antiplatelet agents (IIa-A). The choice of combination of antiplatelet agents and anticoagulants should be made in relation to risk of ischaemic and bleeding events (I-B). Patients who receive initial treatment with eptifibatide or tirofiban prior to angiography should be maintained on the same drug during and after PCI (IIa-B). In high-risk patients not pre-treated with GP IIb/IIIa inhibitors and proceeding to PCI, abciximab is recommended immediately following angiography (I-A). The use of eptifibatide or tirofiban in this setting is less well established (IIaB). GP IIb/IIIa inhibitors must be combined with an anticoagulant (I-A). Bivalirudin may be used as an alternative to GP IIb/IIIa inhibitors plus UFH/LMWH (IIa-B). When anatomy is known and PCI planned to be performed within 24 h with GP IIb/IIIa inhibitors, most secure evidence is for abciximab (IIa-B). Recommendations for withdrawal of antiplatelet treatment Temporary interruption of dual antiplatelet therapy (aspirin and clopidogrel) within the first 12 months after the initial episode is discouraged (I-C). Temporary interruption for major or life-threatening bleeding or for surgical procedures where even minor bleeding may result in severe consequences (brain or spinal surgery) is mandatory (IIa-C). Prolonged or permanent withdrawal of aspirin, clopidogrel, or both is discouraged unless clinically indicated. Consideration should be given to the risk of recurrence of ischaemic events which depends (among other factors) on initial risk, on the presence and type of stent implanted, and on the time window between proposed withdrawal and the index event and/or revascularization (I-C).

6.4 Coronary revascularization Revascularization for NSTE-ACS is performed to relieve angina and ongoing myocardial ischaemia and to prevent progression to MI or death. The indications for myocardial revascularization and the preferred approach (PCI or CABG) depend on the extent and severity of the lesions as identified by coronary angiography, the patients condition, and co-morbidity. Recommendations for invasive evaluation and revascularization (see also section 9 Management strategies). Urgent coronary angiography is recommended in patients with refractory or recurrent angina associated with dynamic ST-deviation, heart failure, lifethreatening arrhythmias, or haemodynamic instability (I-C). Early (<72 h) coronary angiography followed by revascularization (PCI or CABG) in patients with intermediate to high-risk features is recommended (I-A). Routine invasive evaluation of patients without intermediate to high-risk features is not recommended (III-C), but non-invasive assessment of inducible ischaemia is advised (I-C). PCI of non-significant lesions is not recommended (III-C). After critical evaluation of the riskbenefit ratio, and depending on known co-morbidities and potential need for non-cardiac surgery in the short/medium term (e.g. planned intervention or other conditions) requiring temporary withdrawal of dual antiplatelet therapy, consideration should be given to the type of stent to be implanted (BMS or DES) (I-C). 6.5 Long-term management Long term management implies lifestyle measure and drug treatment in order to keep under control every risk factor impacting on long-term outcome after ACS, but also long-term treatment necessitated by complications of ACS. Recommendations for lipid-lowering therapy

Statins are recommended for all NSTE-ACS patients (in the absence of contraindications), irrespective of cholesterol levels, initiated early (within 14 days) after admission, with the aim of achieving LDLc levels <100 mg/dL Intensive lipid-lowering therapy with target LDLc levels <70 mg/dL (<1.81 mmol/L) initiated within 10 days after admission is advisable (IIa-B).

Recommendations for use of beta-blockers Beta-blockers should be given to all patients with reduced LV function (I-A). Recommendations for the use of ACE inhibitors ACE inhibitors are indicated long-term in all patients with LVEF <40% and in patients with diabetes, hypertension, or CKD, unless contraindicated (I-A). ACE inhibitors should be considered for all other patients to prevent recurrence of ischaemic events (IIa-B). Agents and doses of proven efficacy are recommended (IIa-C). Recommendations for the use of angiotensin receptor blockers ARBs should be considered in patients who are intolerant to ACE inhibitors and/or who have heart failure or MI with LVEF <40% (I-B). Recommendations for aldosterone receptor antagonists Aldosterone blockade should be considered in patients after MI who are already treated with ACE inhibitors and beta-blockers and who have an LVEF <40% and either diabetes or heart failure, without significant renal dysfunction or hyperkalaemia (I-B). Penggunaan aldosterone receptor antagonists dapat dipertimbangkan pada pasien post-infark miokard yang telah mendapatkan pengobatan ACE-I dan beta-blocker dan juga pada pasien dengan LVEF < 40% atau penderita diabetes atau gagal jantung, tanpa disfungsi ginjal yang signifikan atau hipekalemia (I-B) 6.6 Rehabilitation and return to physical activity Recommendations for rehabilitation and return to physical activity After NSTE-ACS, assessment of functional capacity is recommended (I-C). Every patient after NSTE-ACS should undergo an ECGguided exercise test (if technically feasible) or an equivalent non-invasive test for ischaemia, within 47 weeks after discharge (IIa-C). On the basis of cardiovascular status and the results of functional physical capacity assessment, patients should be informed about the timing of resumption and the recommended level of physical activity, including leisure, work, and sexual activities (I-C). 7. COMPLICATIONS AND THEIR MANAGEMENT Bleeding complications Bleeding complications have been shown to have strong impact on the risk of death, myocardial infarction and stroke at 30 days and long-term, with a four to five-fold increase in the risk of death, myocardial infarction and stroke. Prevention of bleeding has become an important component of the treatment of non-ST-elevation ACS. The risk factor for the occurrence of bleeding are listed ini Table 8. Many of the factors that lead to bleeding complications are also predictive of the risk of ischaemic events (death, myocardial infarction, stroke).

Recommendations for bleeding complications Assessment of bleeding risk is an important component of the decision-making process. Bleeding risk is increased with higher or excessive doses of antithrombotic agents, length of treatment, combinations of several antithrombotic drugs, switch between different anticoagulant drugs, as well as with older age, reduced renal function, low body weight, female gender, baseline haemoglobin, and invasive procedures (I-B). Bleeding risk should be taken into account when deciding on a treatment strategy. Drugs, combination of drugs, and non-pharmacological procedures (vascular access) known to carry a reduced risk of bleeding should be preferred in patients at high risk of bleeding (I-B). Minor bleeding should preferably be managed without interruption of active treatments (I-C). Major bleeding requires interruption and/or neutralization of both anticoagulant and antiplatelet therapy, unless bleeding can be adequately controlled by specific haemostatic intervention (I-C). Blood transfusion may have deleterious effects on outcome and should therefore be considered individually, but withheld in haemodynamically stable patients with haematocrit >25% or haemoglobin level >8 g/L (I-C). Thrombocytopenia Thrombocytopenia can occur in the course of the treatment of NSTE-ACS. It could be related to drug treatment, particularly use of heparin or GP IIb/IIIa inhibitors and requires specific measures. Recommendations for thrombocyopenia Significant thrombocytopenia (<100 000 mL/uL or >50% drop in platelet count) occurring during treatment with GP IIb/IIIa inhibitors and/or heparin (LMWH or UFH) requires the immediate interruption of these drugs (I-C). Severe thrombocytopenia (<10 000 mL/uL) induced by GP IIb/IIIa inhibitors requires platelet transfusion with or without fibrinogen supplementation with freshfrozen plasma or cryoprecipitate in the case of bleeding (I-C). Interruption of heparin (UFH or LMWH) is warranted in the case of documented or suspected HIT. In the case of thrombotic complications, anticoagulation can be achieved with a DTI (IC).

Prevention of HIT can be achieved with the use of anticoagulants devoid of risk of HIT, such as fondaparinux or bivalirudin, or by brief prescription of heparin (UFH or LMWH) in cases where these compounds are chosen as anticoagulant (I-B).

8. Special populations and conditions These include the elderly, female gender, patients with DM, chronic kidney disease or anemia at baseline, and all may require specific management strategies. Recommendations for the elderly Elderly patients (>75 years old) often have atypical symptoms. Active screening for NSTEACS should be initiated at lower levels of suspicion than among younger (<75 years old) patients (I-C). Treatment decisions in the elderly should be tailored according to estimated life expectancy, patient wishes, and co-morbidities to minimize risk and improve morbidity and mortality outcomes in this frail but high-risk population (I-C). Elderly patients should be considered for routine early invasive strategy, after careful evaluation of their inherent raised risk of procedure-related complications, especially during CABG (I-B). Recommendations for women Women should be evaluated and treated in the same way as men, with special attention to comorbidities (I-B). Recommendations for diabetes Tight glycaemic control to achieve normoglycaemia as soon as possible is recommended in all diabetic patients with NSTE-ACS in the acute phase (I-C). Insulin infusion may be needed to achieve normoglycaemia in selected NSTE-ACS patients with high blood glucose levels at admission (IIa-C). An early invasive strategy is recommended for diabetic patients with NSTE-ACS (I-A). Diabetic patients with NSTE-ACS should receive intravenous GP IIb/IIIa inhibitors as part of the initial medical management which should be continued through the completion of PCI (IIa-B). Recommendations for patients with CKD CrCl and/or GFR should be calculated for every patient hospitalized for NSTE-ACS (I-B). Elderly people, women, and low body weight patients merit special attention as near normal serum creatinine levels may be associated with lower than expected CrCl and GFR levels (IB). Patients with CKD should receive the same first-line treatment as any other patient, in the absence of contraindications (I-B). In patients with CrCl <30 mL/min or GFR <30 mL/min/ 1.73 m2, a careful approach to the use of anticoagulants is recommended, since dose adjustment is necessary with some, while others are contraindicated (I-C). UFH infusion adjusted according to aPTT is recommended when CrCl <30 mL/min or GFR <30 mL/min/1.73 m2 (I-C). GP IIb/IIIa inhibitors can be used in the case of renal failure. Dose adaptation is needed with eptifibatide and tirofiban. Careful evaluation of the bleeding risk is recommended for abciximab (I-B).

Patients with CKD with CrCl <60 mL/min are at high risk of further ischaemic events and therefore should be submitted to invasive evaluation and revascularization whenever possible (IIa-B). Appropriate measures are advised in order to reduce the risk of CIN (I-B).

Recommendations for anaemia Low baseline haemoglobin is an independent marker of the risk of ischaemic and bleeding events at 30 days. It should be taken into consideration in assessing initial risk (I-B). All necessary measures should be taken during the course of initial management to avoid worsening of anaemia by bleeding (I-B) (see section 6.1 Bleeding complications). Well-tolerated anaemia at baseline in patients with NSTE-ACS should not lead to systematic blood transfusion which should be considered only in the case of compromised haemodynamic status (I-C). 9. MANAGEMENT STRATEGIES A stepwise strategy should be applicable to most pastients admitted with suspected NSTE-ACS. It must be appreciated, however, that specific findings in individual patients may result in appropriate deviations from the proposed strategy. For every patient, the physician must make an individual decision taking into account the patients history (co-morbid illnesses, age, etc.), his/her clinical condition, findings during the initial assessment on first contact, and the available pharmacological and nonpharmacological treatment options. First step: initial strategy Chest pain or discomfort will be the symptom that leads to the patient seeking medical attention or hospitalization. A patient with suspected NSTE-ACS must be evaluated in a hospital and immediately seen by a qualified physician. Specialized chest pain units provide the best and most

expeditious care. The initial step is to assign the patient without delay to a working diagnosis on which the treatment strategy will be based. The criteria are the following: quality of chest pain and a symptom-oriented physical examination; assessment of the likelihood of CAD (e.g. age, risk factors, previous MI, CABG, PCI); ECG (ST-deviation or other ECG abnormalities). On the basis of these findings which should be available within 10 min after first medical contact, the patient can be assigned to one of the three major working diagnoses: STEMI requiring immediate reperfusion; NSTE-ACS; ACS (highly) unlikely. Second step: diagnosis validation and risk assessment After the patient is assigned to the group NSTE-ACS, intravenous and oral treatments will be started according to Table 11. The further management will be based on additional information/data: routine clinical chemistry, particularly troponins (on presentation and after 612 h) and other markers according to working diagnoses (e.g. D-dimers, BNP, NT-proBNP); repeat, preferably continuous, ST-segment monitoring (when available); Echocardiogram, MRI, CT, or nuclear imaging for differential diagnoses (e.g. aortic dissection, pulmonary embolism); responsiveness to antianginal treatment; risk score assessment; bleeding risk assessment

Risk assessment is an important component of the decision making process and is subject to constant re-evaluation. It encompasses assessment of both ischaemic and bleeding risk. The risk factors for bleeding and ischaemic events overlap considerably, with the result that patients at high risk of ischaemic events are also at high risk of bleeding complications. Therefore, the choice of the pharmacological environment (dual or triple antiplatelet therapy, anticoagulants) has become critical, as has the dosage of the drugs. In addition, in cases where invasive strategy is needed, the choice of the vascular approach is very important, since the radial approach has been shown to reduce the risk of bleeding when compared with the femoral approach. In this context, particular attention has to be paid to renal dysfunction, shown to be particularly frequent in elderly patients and among diabetics. During this step, the decision has to be made whether the patient should go on to cardiac catheterization or not. Third step: invasive strategy Cardiac catheterization is advised to prevent early complications and/or to improve long-term outcome. Accordingly, the need for and timing of an invasive strategy has to be tailored according to the acuteness of risk into three categories: conservative, early invasive, or urgent invasive. Conservative strategy : Patients that fulfil all the below criteria may be regarded as low risk and should not be submitted to early invasive evaluation: no recurrence of chest pain; no signs of heart failure; no abnormalities in the initial ECG or a second ECG (612 h);

no elevation of troponins (arrival and at 612 h);

Low risk as assessed by a risk score, can support the decision-making process for a conservative strategy. The further management in these patients is according to the evaluation of stable CAD. Before discharge, a stress test for inducible ischaemia is useful for further decision-making. Patients who cannot be excluded by the above criteria should go on to cardiac catheterization. Urgent invasive strategy : should be undertaken for patients who are early in the process of developing major myocardial necrosis escaping the ECG (e.g. occlusion of the circumflex artery) or are estimated to be at high risk of rapid progression to vessel occlusion. These patients are characterized by: refractory angina (e.g. evolving MI without ST-abnormalities); recurrent angina despite intense antianginal treatment associated with ST-depression (<2 mm) or deep negative T-waves; clinical symptoms of heart failure or haemodynamic instability (shock); life-threatening arrhythmias (ventricular fibrillation or ventricular tachycardia). In addition to the medication shown in Table 11, a GP IIb/ IIIa inhibitor (tirofiban, eptifibatide) should be added in symptomatic patients bridging the time to catheterization. Early invasive strategy: should be performed within 72 hour in moderate-to high-risk patients.. The following features indicate patients who should undergo routine early angiography: elevated troponin levels; dynamic ST or T-wave changes (symptomatic or silent) (>0.5 mm); diabetes mellitus; reduced renal function (GFR,60 mL/min/1.73 m2); depressed LVEF,40%; early post-MI angina; PCI within 6 months; previous CABG; intermediate to high risk according to a risk score A GP IIb/IIIa inhibitor (tirofiban, eptifibatide) should be added to the standard treatment prior to catheterization in the case of elevated troponins, dynamic ST/T changes, or diabetes provided there is no overt excessive bleeding risk. The decision about the timing of catheterization must continuously be re-evaluated and modified according to clinical evolution and occurrence of new clinical findings.