QU IMPLICA NACER Y VIVIR CON RETROELEMENTOS

Y RETROVIRUS ENDGENOS, SIMILARES AL VIH?

ES EL VHI LA CAUSA DEL SIDA?
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del copyright, bajo las sanciones establecidas por las leyes, la reproduccin
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2011, Carlos Arturo Guerrero Fonseca
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Para comunicarse con el autor: guerra039@yahoo.com
Primera edicin
ISBN 978-987-1701-35-3
Hecho el depsito que marca la Ley 11.723
Impreso en el mes de diciembre de 2011 en
Bibliogrka de Voros, S. A.
Bucarelli 1160. Buenos Aires, Argentina.

Guerrero Fonseca, Carlos Arturo
Qu implica nacer y vivir con retroelementos y retrovirus endgenos,
similares al VIH?: Es el VIH la causa del Sida?: 1
a
ed. Buenos Aires:
elaleph.com, 2011.
206 p.; 21 x 15 cm.
ISBN 978-987-1701-35-3
1. Ensayo. 2. Salud.
CDD 614
CARLOS ARTURO GUERRERO FONSECA. MD, MSC, PH.D
QU IMPLICA NACER Y VIVIR CON RETROELEMENTOS
Y RETROVIRUS ENDGENOS, SIMILARES AL VIH?
ES EL VHI LA CAUSA DEL SIDA?
elaleph.com
A mi hijo, Daniel Alejandro.
A los que luchan contra toda opresin intelectual y material.
A los que creen en el conocimiento como una forma de entender la naturaleza.
A los que no temen defender su verdad, aunque estn en minora.
INDICE
At+oars.................................................................................................... 13
Patoco ................................................................................................... 15
Ctr++tto Uo....................................................................................... 17
La secuencia de los genes no lo es todo
La Epigentica: mucho ms all del determinismo gentico ... 19
Las secuencias de DNA reguladoras: tan importantes como
los genes? ...................................................................................... 23
Bibliografa ........................................................................................... 25
Ctr+tto Dos ......................................................................................... 29
Reexiones sobre la evolucinde los retrovirus endgenos
Generalidades moleculares de los retroelementos ..................... 30
Los retroelementos tuvieron y tienen inuencia sobre
la evolucin de los genomas de las especies ......................... 36
Reexiones sobre la evolucin de los retrovirus endgenos .... 41
Bibliografa ........................................................................................... 46
Ctr+tto Tars ......................................................................................... 53
Consideraciones acerca de la similitud estructural y funcional
de los retrovirus endgenos y exgenos, como evidencia de
su origen ancestral comn
Similitudes estructurales de la secuencia
inmunomoduladora de las protenas Env de
retrovirus endgenos y exgenos ......................................... 59
El dominio inmunomodulador CKS-17 presente
en retrovirus endgenos se encuentra en la
protena nef del VIH, sin embargo, no estamos
inmersos en inmunosupresin constante. ............................ 69
Bibliografa ........................................................................................... 72
Ctr+tto Ctt+ao ................................................................................... 77
Funciones siolgicas de los retroelementos: de la funcin
evolutiva a la funcin celular
Retrovirus endgenos, placentacin y proteccin
del feto contra el rechazo inmunolgico. .............................. 77
Los retrovirus endgenos compiten con sus contrapartes
exgenas protegiendo contra la infeccin. ............................ 81
Los retrovirus endgenos estn implicados en la
regulacin de la expresin de genes ....................................... 82
Bibliografa .......................................................................................... 90
Ctr+tto Ctco ................................................................................... 101
Controversia sobre el papel de los retrovirus como causa de
enfermedades
La asociacin o correlacin matemtica y/o estadstica entre
dos variables no implica una causa-efecto ......................... 101
No existe una relacin causa-efecto entre los retrovirus
endgenos humanos y la enfermedad ................................. 104
Los retrovirus exgenos tampoco pueden presentarse
como la causa directa de enfermedad .................................. 107
El objetivo biolgico de los retrovirus exgenos no es causar
enfermedad, y menos an eliminar a su hospedero ......... 112
La relacin entre el entorno medioambiental y
el genoma una interaccin ampliamente
subestimada para explicar la enfermedad ......................... 114
Bibliografa ......................................................................................... 122
Ctr+tto Srts ....................................................................................... 125
Las drogas psicoactivas de abuso y la malnutricin originan
sndrome de inmunodeciencia, sida, sin vih
El consumo de drogas de abuso como un factor
medioambiental inmunosupresor ......................................... 129
La marihuana, otra droga de abuso inmunosupresora ........... 134
El xtasis: una anfetamina con marcados efectos
sobre la funcionalidad del sistema inmune ........................ 136
La malnutricin: otro factor medioambiental con
marcados efectos sobre la respuesta inmune .................... 142
El Sida lo utilizan para reprimir la conducta sexual
de la sociedad ............................................................................. 146
Bibliografa ......................................................................................... 148
Ctr+tto Str+r ..................................................................................... 169
Retrovirus endgenos humanos y frmacos anti-retrovirales
debe replantearse la terapia farmacolgica contra el SIDA?
Bibliografa ......................................................................................... 177
Ertoco .................................................................................................. 179
Breve resea de las epidemias ....................................................... 182
Los microorganismos no son lo ms importante en el
origen de una epidemia ........................................................... 183
Bibliografa ......................................................................................... 201
AUTORES
Carlos Arturo Guerrero Fonseca.
Mdico, Msc en Farmacologa, Msc en Gentica Humana,
Ph.D en Bioqumica. Profesor titular en el Departamento
de Ciencias Fisiolgicas, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional de Colombia. El enfoque cientco, losco y
poltico que se desglosa en cada uno de los captulos es res-
ponsabilidad entera del autor.
Guillermo Orlando Narvaez intero.
Qmico Farmacutico, MSc en Bioqumica, Facultad de
medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogot. Di-
rector del Centro de Estudios para el Acondicionamiento
Bioqumico y Metablico. Bogot, Colombia. Contribuy con
la escritura del captulo tres y seis, dise e hizo todas las
tablas y guras, adems realiz correcciones de escritura en
la mayora de los captulos y el enfoque cientco, losco
y poltico del conjunto del libro no lo compromete.
Rafael Antonio Guerrero Rojas.
Mdico, MSc en Bioqumica, Facultad de medicina, Uni-
versidad Nacional de Colombia, Bogot. Contribuy con la
escritura del captulo cuatro.
15
PRLOGO
Drsrr tt trtatct del primer caso ocial de Sida, hace
exactamente treinta aos, se propalan campaas en los me-
dios de comunicacin alertando a la poblacin a enfrentar
el siguiente dilema: tener o no tener Sida solo depende de la
conducta sexual de los individuos. Segn este dictamen, de
la monogamia y del condn depende la suerte de las parejas,
pues todo aquel que adquiera el virus de la inmunodecien-
cia humana (VIH) est condenado a la muerte o al estigma
social.
Tamao dislate, lejos de tener un propsito educativo,
conduce es al pnico generalizado y la aprovechan para
inducir a la poblacin al arrepentimiento religioso, al per-
dn y a la buena moral, esta ltima desde una perspectiva
puramente sexual, y hasta se ha llegado a armar que el
VIH y el Sida cayeron como un castigo divino dirigido a los
homosexuales y prostitutas, principalmente, pero tambin
hacia cualquier persona promiscua que tenga ms de un
compaero sexual.
Una situacin similar sucede desde el punto de vista cien-
tco, donde a partir de modelos creados en los laboratorios,
seguidamente publican en reconocidas revistas cientcas
del mundo que se est estudiando el virus causante de la
epidemia del Sida, y se concluye que son contribuciones a
tal conocimiento. A rengln seguido, en los medios de comu-
16
nicacin, se tergiversan las investigaciones asumiendo como
generalidad y como verdad algo particular, modelado en un
experimento bajo condiciones in vitro, que distan mucho
del complejo sistema in vivo. As, se gener el crculo vicioso
perfecto: yo repito (los investigadores), t repites (los medios
de comunicacin) y, nalmente, toda la poblacin nos con-
vencemos de esa verdad.
A las multinacionales farmacuticas les preocupa recupe-
rar inversiones motivadas por las investigaciones y obtener
multimillonarias ganancias por la venta de medicamentos
anti-VIH. A los peridicos les interesa avivar el mercadeo de
las noticias. A las religiones y a los sectores retardatarios
de todos los pases les incumbe la tarea de explotar el miedo
al VIH como un arma idnea para conjurar la prdida de las
buenas costumbres y tratar de mantener la unidad familiar.
De esta forma, lograron imponer, a fuerza de repetirlo, tanto
en revistas de divulgacin cientca o popular, la fbula de
que el retrovirus denominado VIH y Sida son equivalentes.
Recientes investigaciones indican que nuestro genoma
est constituido por una importante cantidad de los denomi-
nados retrovirus endgenos, virus stos muy similares, desde
el punto de vista bioqumico, al VIH, con un papel fundamen-
tal para la siologa normal de nuestras clulas. No obstante,
en ningn momento se escucha, ni existe el inters, en los
medios de comunicacin informar a la poblacin que todo ser
humano, as como todas las especies animales y vegetales de
nuestro planeta, nacen, viven y mueren con una inimaginable
cantidad de retrovirus y genes que codican para elementos
mviles, y en contrava se contina haciendo nfasis en el
VIH cual si fuese distinto gentica o bioqumicamente a los
retrovirus con los cuales nacemos. La proporcin de retrovirus
endgenos en nuestro genoma es tan grande, que ningn
17
individuo que se est muriendo de Sida jams alcanzar a
tener una carga de VIH de tal proporcin en su genoma.
Enfrentados con este panorama, a cualquier cientco o
acadmico serio le resulta preocupante concluir o escribir
puntos de vista contrarios sobre ciertas verdades aparente-
mente demostradas, y en la cuales ya no existe duda. Sin
embargo, nosotros creemos rmemente en que la copiosa
literatura existente refuta tamaas verdades, y que pese
a las presiones polticas, religiosas y sociales sobre el VIH
y el Sida, la controversia debe inclinarse cada vez ms con
rmeza y decisin hacia el estudio prolijo del signicado
cientco de poseer un alto porcentaje de retrovirus end-
genos, y a comprender por qu los factores epigenticos,
medioambientales y del estilo de vida de nuestra poblacin
son los agentes realmente inuyentes y determinantes en el
desarrollo del Sida.
Reviviendo pocas desgraciadas para la humanidad, du-
rante tres dcadas se han centrado en echarle la culpa a un
virus, desviando as la atencin de los profundos problemas
de malnutricin, drogadiccin y estrs emocional que sufre
el mundo moderno, los cuales son la verdadera causa de mul-
tiplicidad de enfermedades crnicas metablicas, algunas de
ellas con caractersticas de epidemia, tales como obesidad,
resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, cncer y,
por supuesto, Sida.
Finalmente, recordemos que no hay virus malos ni virus
buenos, existen virus y hospederos, y cualquier virus o agente
microbiolgico puede matar si encuentra al hospedero apro-
piado y en unas condiciones apropiadas. No olvidemos que
al ao mueren miles de personas vctimas del tericamente
inofensivo virus de la gripe, muertes que superan en nmero
a las generadas por el virus AH1HN1, del cual por todo los
connes de la Tierra se hizo un despliegue publicitario de
18
proporciones descomunales con protervos nes comerciales
y econmicos, avalado desde Ginebra.
En el presente libro, deseamos compartir nuestra visin
acerca de los elementos mviles, en particular sobre los
retrovirus endgenos, su signicado y su relacin con los
retrovirus exgenos y el Sida. De igual forma, se analiza
cmo determinados factores medioambientales, entre ellos la
malnutricin y el consumo de drogas, pueden perfectamente
conducir al Sida, sin que est de por medio el VIH, mostrn-
dole al lector que la ecuacin VIH=Sida no tiene validez.
19
CAPTTULO UNO
LA SECUENCIA DE LOS GENES NO LO ES TODO
No es la secuencia gnica la que determina el genotipo o
el fenotipo, es la interaccin entre la actividad gnica y los
factores medioambientales lo que inuye en la caracterstica
genotpica y fenotpica de los individuos.
La Epigentica: mucho ms all del determinismo gentico
Et rs+trto rr los distintos genomas de animales puso de
maniesto que lo considerado como genoma tiene una pobre
correlacin con la complejidad de los rasgos fenotpicos de
los organismos. Tambin, se evidenci que existen pocas di-
ferencias en los genes codicadores de protenas de diversos
grupos logenticos, como mamferos, aves y peces, entre
otros. As, el humano comparte 99% de los genes con el ratn
y muchos de estos genes estn conservados en otros taxo-
nes, incluidas las plantas. Igualmente, los genes implicados
en los procesos celulares bsicos son compartidos por todos
los organismos eucariticos. Se conoce por ejemplo que el
nematodo C. elegans, conformado por unas mil clulas, tiene
unos diecinueve mil genes, casi un 29 % ms que los insectos,
los que tienen unos trece mil quinientos, y cercano al nmero
de los seres humanos que se ha estimado en alrededor de
veintin mil genes.
20
Con base en lo anterior surgen preguntas inevitables:
metablicamente hablando, cmo puede nuestro organismo
humano tener billones de funciones con tan solo veintin mil
o veinticinco mil genes?, por qu dos organismos morfosio-
lgicamente tan diferentes como un nematodo y un humano
tienen un nmero de genes cercano?, cmo puede un gen o
su producto (RNAs o protenas) tener una o mltiples fun-
ciones?, cmo explicar que una enfermedad heredada, con
el gen afectado desde el nacimiento, slo se manieste en la
edad adulta o en la vejez y no desde el propio nacimiento?,
si nacemos y morimos con el mismo nmero e identidad
de genes, qu cambia en el genoma para explicar la niez, la
adultez y la vejez?, por qu un corazn es tan distinto a un
cerebro si las clulas constituyentes de ambos tienen exac-
tamente el mismo DNA y los mismos genes?
En parte, las anteriores preguntas se contestan a travs
de la epigentica, la cual induce a que los genes especcos
del corazn se expresen en este rgano y no en el cerebro;
o que determinados genes se expresen o se repriman segn
mltiples estmulos medioambientales a nivel celular o del
individuo en diversas etapas de su vida, desde la fecundacin
hasta su muerte.
La epigentica es el estudio de la epignesis, es decir, los
cambios en un organismo ocasionados por alteraciones en la
expresin de la informacin gentica sin modicar el nmero
de genes o su secuencia nucleotdica. De tal forma, los cam-
bios epigenticos inuyen en el fenotipo sin alterar el geno-
tipo. Igualmente, la epigentica involucra las caractersticas
heredables que no pueden explicarse nica y directamente
a partir de la secuencia del DNA. No existe patologa que
afecte al ser humano que no tenga, en parte, una causa o un
componente epigentico, y, a diferencia de las alteraciones
21
genticas, los trastornos metablicos de origen epigentico
pueden ser revertidos ms fcilmente.
Para entender la trascendencia de los mecanismos epige-
nticos veamos algunos ejemplos: existen gemelos monocig-
ticos (aquellos que son idnticos) en el que uno desarrolla
un cncer o una enfermedad neurodegenerativa, mientras que
el otro no la presenta cmo se puede explicar este suceso
si ambos comparten el mismo DNA? Una explicacin vlida
es que aunque comparten los mismos genes, son diferentes
epigenticamente, es decir que poseen, entre otros factores,
patrones de metilacin del DNA y modicacin qumica de
las histonas diferentes, factores stos altamente inuencia-
dos por el entorno medioambiental donde se desarroll cada
individuo.
Un ejemplo adicional para comprender la relevancia
de los mecanismos epigenticos es la clonacin. El animal
clonado suele presentar problemas de salud de forma tem-
prana que no estaban presentes en el original. Aqu, parte
de la explicacin es que si bien el clonaje transere el DNA
idntico de un individuo a la clula receptora, no sucede lo
mismo con sus patrones epigenticos. La oveja Dolly, primer
mamfero clonado a partir de una clula somtica mediante
transferencia nuclear, present problemas de diabetes, obe-
sidad y prdida de la impronta gentica debido a defectos
epigenticos. Vale la pena mencionar que un hallazgo tras-
cendental de los experimentos de clonaje fue que el ncleo
de las clulas somticas, concretamente sus cromosomas,
no pierden la capacidad de reprogramarse o de volver a su
estado de inespecicidad o totipotencialidad, lo cual signica
que el ncleo de una clula somtica no pierde su capacidad
de diferenciarse hacia cualquier tipo de clula por el hecho
de que ya se haya diferenciado hacia una clula con rasgos
fenotpicos caractersticos de uno u otro tejido.
22
Otros mecanismos diferentes a la secuencia nucleotdica
que inuyen sobre la actividad biolgica de un gen en particu-
lar, ejercida sta a travs de sus productos, los diversos tipos
de RNAs o las protenas, est determinada por la actividad de
los dems genes, es decir, el contexto donde se expresa el gen,
y por las seales del medio ambiente. En trminos loscos,
este fenmeno se denomina la relacin entre lo interno los
genes en el ncleo celular y lo externo a los genes, es decir,
todo aquello externo al ncleo, al rgano y al organismo el
citoplasma, lo extracelular y el medio ambiente.
Con base en lo anterior, es comprensible que la hipte-
sis del determinismo gentico, la cual intent atribuir todos
los rasgos fenotpicos de un individuo su conducta, su
bioqumica, su salud, su enfermedad, etc. exclusivamente
a la secuencia de los genes, no es del todo vlida. Segn el
determinismo gentico se naca predestinado a sufrir una
enfermedad o a tener una cualidad que no era modicable
por el entorno medioambiental donde se desenvolva el indi-
viduo. No obstante, hoy en da se sabe que las caractersticas
que denen la funcionalidad de una clula estn dadas por
las protenas que las constituyen, entre muchas otras mo-
lculas, las cuales son el resultado de patrones especcos
de la expresin de sus genes, hecho que depende signica-
tivamente del medio ambiente al cual sea sometida dicha
clula, o el medio ambiente al cual sea sometido el organismo
del cual ella hace parte. De esta manera, somos lo que son
nuestras secuencias gnicas, pero tambin nuestro ser est
determinado por la forma en la cual ellas se transcriben y la
forma en que se traducen, siendo absolutamente relevante
el orden secuencial de la expresin gnica, la intensidad, la
velocidad, la vida media de los RNAs y de las protenas; sus
modicaciones post-traduccionales y la interaccin con otras
protenas y con multiplicidad de molculas endgenas y ex-
23
genas procedentes de la alimentacin; por lo tanto, nuestros
rasgos fenotpicos dependen del contexto molecular donde
se encuentren nuestros genes y sus productos. As mismo,
el medio ambiente la actividad fsica, el ejercicio, la ali-
mentacin, el estrs emocional, entre otros inuye sobre la
expresin gnica al modicar multitud de rutas metablicas
y, por consiguiente, el contexto molecular. De esta manera, el
medio ambiente modica la bioqumica citoplasmtica y sta,
a su vez, modica la expresin gnica, es decir, que estamos
nuevamente ante eventos reguladores epigenticos.
Qeda an por determinar si la epigentica puede explicar
por qu hay mnimas diferencias entre el genoma de un chim-
panc y el humano. As mismo, surge la pregunta respecto
de si la epigentica ser capaz de explicar el desarrollo de
diversidad de alteraciones metablicas y enfermedades para
las cuales no se han encontrado los genes implicados.
Las secuencias de DNA reguladoras:
tan importantes como los genes?
La complejidad de los fenmenos biolgicos hace suponer
que conocer la secuencia de los genes y su ubicacin, piedra
angular del desarrollo y funcionamiento de los organismos,
no explica qu hace que cada organismo sea lo que es y no
otro. Por este motivo, es de trascendental relevancia estudiar
los mecanismos que regulan la expresin gnica, pues solo de
esta forma podremos explicar que a pesar de compartir genes
con los dems animales, cada especie es lo que es.
Si bien gran parte de los genes relacionados con la bio-
qumica bsica de cualquier clula estn presentes en todos
los eucariotas superiores, lo que es tremendamente variable
entre ellos es el tipo y la distribucin de las secuencias que
regulan los genes, denominadas secuencias de DNA regulado-
ras, ponindose de maniesto que, en parte, la complejidad de
24
los organismos radica en las secuencias no codicadoras de
protenas, que en el hombre constituyen en su totalidad 98,5%
de todo el DNA. Estas secuencias conforman el DNA inter-
gnico, es decir, intrones, elementos mviles y una variedad
de secuencias repetidas. Desde esta perspectiva, tan solo 1,5%
restante de nuestro DNA corresponde a genes codicantes
de protenas, estando este pequeo porcentaje regulado y
controlado por la vasta cantidad de DNA intergnico.
Los cambios en los genes reguladores podra ser uno de los
mecanismos implicados en la evolucin de las especies y per-
mite explicar que diferentes especies compartan los mismos
genes pero, al poseer diferentes mecanismos de regulacin,
se generan organismos fenotpicamente diferentes. De esta
manera el proceso evolutivo opera sobre las distintas partes
funcionales del genoma, por ejemplo sobre los elementos
reguladores que determinan cundo, cunto y dnde se ex-
presan las unidades de DNA codicantes. As, las diferencias
en la actividad de estos elementos reguladores explica el
hecho de que grupos tan alejados logenticamente como
artrpodos, nemtodos y vertebrados compartan gran parte
de los genes directamente implicados en su desarrollo, pese a
mostrar morfologas y siologas tan diferentes, implicando
esto que los mismos genes pueden tener funciones distintas
en diversos contextos moleculares.
Como parte de las secuencias de DNA reguladoras se
encuentran los denominados elementos mviles y entre ellos
los retrovirus endgenos, estos ltimos constituyendo 8% de
nuestro DNA, con una estructura bioqumica similar al virus
asociado a la inmunodeciencia humana VIH.
Pese a que hoy en da se sabe que los retrovirus endge-
nos tienen un papel importante en la siologa celular, a este
conocimiento no se le ha dado la trascendencia cientca que
tiene. Discusiones en torno a la importancia de los retrovirus
25
endgenos en los procesos de la regulacin de la expresin
gnica no aparecen en los medios de comunicacin masivos
para informarle al pblico en general que todo individuo de
la especie humana nace y vive toda su existencia con genes
virales que poseen mecanismos moleculares y bioqumicos
similares al VIH.
Es de esperar que si los retrovirus endgenos, as como
otros elementos mviles, tienen relacin o estn implicados
directamente con los mecanismos de regulacin de la ex-
presin de los genes, una alteracin en ellos, inducida por
ejemplo por factores epigenticos provenientes de estmulos
medioambientales negativos (estrs emocional, malnutricin,
desnutricin, uso de drogas, inactividad fsica, etc.), puede
ser el origen de multiplicidad de enfermedades metablicas,
entre ellas inmunodeciencias.
En el siguiente captulo se plantean los diversos debates
acerca del origen y evolucin de los retrovirus endgenos y
su relacin con los denominados retrovirus exgenos, como
el VIH y otros.
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29
CAPTULO DOS
REFLEXIONES SOBRE LA EVOLUCIN
DE LOS RETROVIRUS ENDGENOS
Nada tiene sentido en Biologa si no es a la luz de la
evolucin.
Ptat ntntta tcract de la evolucin de los retrovirus en-
dgenos, necesariamente debemos conocer primero las ca-
ractersticas estructurales, moleculares y funcionales de los
denominados elementos mviles o elementos transponibles.
Estos corresponden a secuencias nucleotdicas de DNA que
constituyen aproximadamente 45% del genoma humano, pro-
porcin abrumadora si la comparamos con la proporcin de
secuencias gnicas que codican para protenas, cuyo valor
est alrededor de 1,5%.
Los elementos mviles tienen la capacidad de saltar a
otros lugares dentro de los genomas, de ah que tambin se les
denomine elementos transponibles. Desde su descubrimiento,
en 1956, por Barbar McClintock, los elementos mviles se
han encontrado en los genomas de casi todos los organismos
y, si bien, inicialmente se consider que eran DNA basura
debido a la ausencia de investigaciones que soportaran sus
posibles funciones, hoy en da se sabe que son secuencias
reguladoras de especial trascendencia en los procesos de
30
transcripcin gnica. As mismo, se ha reconocido su papel
protagnico en la evolucin molecular de los genomas.
Bsicamente existen dos grupos principales de elemen-
tos mviles: los transposones y los retroelementos retro-
transposones; estos ltimos constituyendo 90% de todos los
elementos transponibles. La caracterstica trascendental de
los retroelementos es que ellos se mueven mediante un me-
canismo de copie y pegue, es decir, inicialmente se efecta
la transcripcin del retroelemento a travs de una RNA poli-
merasa y, luego, se lleva a cabo una transcripcin reversa del
RNA a cDNA, empleando para ello una retrotranscriptasa. El
cDNA as obtenido se inserta en una nueva posicin dentro
del genoma hospedero. Los transposones, a diferencia de los
retroelementos, se mueven mediante un mecanismo de corte
y pegue, sin involucrar retrotranscripcin.
Generalidades moleculares de los retroelementos
Con base en la presencia o ausencia de LTRs (Long Ter-
minal Repeats), los retroelementos se dividen en dos grupos
principales. El primer grupo, aquellos que contienen LTRs,
est constituido por los retrotransposones LTR, los retrotrans-
posones tirosina recombinasa y los retrovirus endgenos. El
segundo grupo, correspondiente a aquellos retroelementos
que carecen de LTRs, incluye a los LINEs (Long Interspersed
Nuclear Elements), los SINEs (Short Interspersed Nuclear
Elements) y los pseudogenes procesados (Figura 2-1). A los
retrovirus endgenos y a los LINEs se les denomina tambin
retroelementos autnomos, en virtud de que ellos codican
para las protenas que necesitan para su replicacin y trans-
posicin. A los SINEs y a los pseudogenes procesados, en
cambio, se les denomina retroelementos no autnomos, pues
se ha sugerido que ellos requieren de la maquinaria enzim-
tica de los LINEs para moverse dentro del genoma.
31
Es importante mencionar que en el argot biomdico gene-
ral, los retrovirus se clasican como endgenos y exgenos.
Los primeros corresponden a aquel tipo de retroelementos
que estn insertos en el genoma y, por lo tanto, se nace con
ellos, se vive con ellos y se los transmitimos a nuestros hijos.
As, todos los humanos llevamos secuencias de retrovirus
endgenos como una parte de nuestro genoma.
Figura 2-1. Distribucin del contenido de el ementos
transponibles y no transponibles en el genoma humano.
Los retrovirus exgenos son aquellos que el individuo
puede adquirir en el transcurso de su vida. Por ejemplo el
virus linfotrpico de clulas T humano (HTLV) se ha clasi-
cado como un retrovirus exgeno; as mismo, se ha incluido
en este grupo al denominado virus de la inmunodeciencia
32
humana (HIV). Debe aclararse que exgeno no indica que
puedan vivir fuera de la clula; el trmino se acu para
indicar que provienen del exterior del organismo del indi-
viduo al cual pueden infectar, pero siempre requieren de la
maquinaria bioqumica celular y realizan toda su actividad
metablica al interior de la clula, es decir, son intracelulares
de manera constante.
Los retrovirus endgenos pueden poseer marcos abier-
tos de lectura para diversas protenas, de forma idntica a
los exgenos. Ellos contienen el gen gag que codica, entre
otras, para una protena estructural con capacidad de unin
a cidos nucleicos; y un gen pol, que codica para una poli-
protena con actividad proteasa, retrotranscriptasa, RNAasa
H e integrasa. El rasgo caracterstico y fundamental de los
retrovirus endgenos que los diferencia de los dems retro-
elementos con LTRs, es que ellos poseen un gen adicional que
codica para la protena de envoltura env, que les conere
la capacidad potencial de llevar a cabo una transposicin
entre clulas y entre individuos, es decir, que esta protena
permite el empaquetamiento del material gentico y dems
protenas necesarias para el virus, formando una partcula
viral como tal, que puede salir de la clula donde ha sido
generada y conquistar otras.
33
Figura 2-2. Organizacin estructural desde el punto de
vista gnico y proteico de los diversos tipos de elementos
transponibles autnomos.
En la Figura 2-2 se compara el contenido y la funcionalidad
de las diferentes protenas constituyentes de los diversos tipos
de elementos transponibles autnomos; y en la Tabla 2-1 se
especica la funcin de cada protena codicada por el gen
gag, pol y env de retrovirus endgenos y exgenos. A simple
vista llama la atencin la similitud del contenido proteico
entre un retrovirus endgeno y un retrovirus exgeno.
34
Tabla 2-1. Constituyentes proteicos de las partculas retrovirales

Asimismo, es importante enfatizar que los retrovirus
endgenos se han encontrado en todos los genomas de or-
ganismos vertebrados y constituyen alrededor de 8,3 % del
genoma humano, es decir, que nacemos y vivimos con una
proporcin altsima de ellos, alrededor de cinco veces ms
que las secuencias que codican para protenas. Algunos
de estos retrovirus endgenos son biolgicamente activos y
multiplicidad de investigaciones han mostrado que, si bien
la mayora de los genes de retrovirus endgenos humanos
son defectuosos para movilizarse, su secuencia puede ser
funcional para la clula; unos pocos de ellos an contienen
genes con marcos abiertos de lectura, especialmente los genes
env, para los cuales se ha evidenciado un signicativo nivel
de transcripcin en diversos tejidos provenientes de indivi-
duos sanos (Figura 2-3), lo que sugiri inicialmente, y luego
35
se comprob, que los retrovirus endgenos juegan un papel
importante en la bioqumica y siologa celular normal.
Figura 2-3. Niveles de transcripcin de los genes de cpside env de
retrovirus endgenos en tejidos humanos de 19 individuos sanos.
Tcnica: PCR cuantitativo en tiempo real. Cada valor se expresa
como el valor promedio con relacin al valor obtenido para un
plsmido de control evaluado en cada experimento de PCR. Los
valores fueron corregidos con base en el contenido de RNA total
de cada extracto de tejido empleando el transcripto 18S como
control interno. LSP: linfocitos de sangre perifrica; env: protena
de cpside. K, T, W, FRD y R: familias de retrovirus endgenos cuya
expresin de la protena env se evalu. Figura construida a partir
de los datos publicados en Parseval, N., et al. Survey of human
genes of retroviral origen: identication and transcriptome of
the genes with coding capacity for complete envelope proteins.
Journal of Virology, 77, 10414-10422, (2003).
Otros estudios han mostrado que el gen env no solo se
transcribe sino que su producto proteico puede jugar un papel
importante en diversos procesos siolgicos del hospedero,
entre ellos la proteccin contra infecciones por retrovirus ex-
genos a travs de la interferencia con receptores; la proteccin
36
del feto contra el sistema inmune materno a travs de un
efecto inmunosupresor local; y la morfognesis placentaria.
Otras funciones siolgicas importantes de los retrovirus
endgenos se describen en el prximo captulo.
Los retroelementos tuvieron y tienen inuencia
sobre la evolucin de los genomas de las especies
Los retroelementos, incluyendo los retrovirus endge-
nos, son abundantes en el genoma y generan variabilidad
y plasticidad genmica, pues ellos tienen la capacidad de
recombinarse entre s gracias a sus homologas parciales.
De igual forma, a travs de eventos de retrotransposicin
pueden generar retrogenes y retro-pseudogenes, facilitan-
do las duplicaciones gnicas. La duplicacin se presenta
cuando la retrotranscriptasa, enzima caracterstica de los
retroelementos, sintetiza una secuencia de DNA a partir
de una secuencia de RNA. La cadena nucleotdica de DNA
as formada se integra al genoma, empleando para ello otra
enzima caracterstica de los retroelementos, la integrasa. De
esta forma hay una duplicacin estructural y funcional, pues
estos nuevos genes insertados conservan la informacin de
los inicialmente transcritos, pero adicionalmente tienen la
posibilidad de adquirir nuevas funciones celulares.
Un ejemplo de lo anterior son los SINEs, que ocupan
aproximadamente el 15% del genoma. Los SINEs son secuen-
cias amplicadas derivadas de RNAs pequeos nucleares o
de RNA de transferencia que no se traducen a protenas, pero
que tienen propiedades estructurales y enzimticas. Otro
grupo de genes procesados proviene de RNAs mensajeros
maduros, que se caracterizan por carecer de intrones y de
secuencias promotoras, pero mantienen el resto de secuencia
que codica para la protena. A pesar de no tener la regin
promotora, muchos de ellos se transcriben debido a que su
37
reubicacin genmica los ha colocado bajo el control de otros
promotores o de LTRs retrovirales con actividad promotora
que estn dispersos por todo el genoma. De este modo los
retrogenes a menudo se expresan en distintos tipos de clulas
o en diversos momentos del desarrollo celular con respecto
a los genes parentales, por lo que pueden tener funciones
alteradas o completamente nuevas. Los retro-pseudogenes,
son genes aparentemente no operativos, no obstante, a pesar
de poseer mutaciones puntuales, inserciones o deleciones,
no pueden calicarse de inactivos, pues muchos de ellos se
transcriben y en ocasiones se traducen, aunque se desconocen
las posibles funciones de sus productos.
Inicialmente, se pens que los retrovirus endgenos es-
taban presentes a partir de los animales vertebrados y que
durante el curso de la evolucin sus progenitores exgenos
se insertaron en las clulas de la lnea germinal, convirtin-
dose as en retrovirus endgenos. Un inconveniente a esta
creencia es la dicultad de la ocurrencia de este hecho a
nivel somtico, y que luego infecten la lnea germinal. Otro
inconveniente es que la infeccin de la lnea germinal no es
un evento frecuente y para explicar su incorporacin all, en
proporcin similar a la somtica, debieron ocurrir muchos
sucesos de este tipo, a juzgar por la existencia de diversas
familias de retrovirus endgenos humanos poco relacionadas
entre s. Adems, cada una de ellas presenta secuencias ho-
mlogas en otros grupos de animales, incluidos los primates,
lo cual es extrao, porque no es fcil que un grupo de retro-
virus infecte al mismo tiempo varias especies tan diversas.
Igualmente, ya se ha reportado que los retrovirus endgenos
estn presentes en otros grupos de animales como Artrpodos
y Nematodos. Esto hace suponer que estn en casi todos los
organismos eucariotas complejos, constituyendo un grupo
monoltico.
38
En Drosophila se ha demostrado que el retrovirus end-
geno gypsy y osvaldo producen viriones que pueden infectar,
hecho que tambin se ha demostrado en plantas. Una parti-
cularidad es que cada especie presenta cantidades y locali-
zaciones de retrovirus en sus genomas de manera especca,
es decir, es caracterstica de cada especie, sugiriendo que el
proceso evolutivo de los retroelementos en general fue tam-
bin especco en cada especie. Esto explica la universalidad
de estos elementos y a la vez la especicidad, propia de la
dinmica evolutiva de cada especie. La especicidad explica
que concuerden las comparaciones lognticas de la familia
de retrovirus endgenos con la logenia de los organismos
que los presentan. Por ejemplo, los primates tienen familias
de retrovirus endgenos especcas, y algunos miembros de
la superfamilia de retrovirus endgenos humanos K (HERV-K)
son nicas de la especie humana. Igualmente los chimpancs
y gorilas tienen otros miembros de retrovirus endgenos que
no se encuentran presentes en humanos.
En trminos generales, la universalidad de los retrovirus se
explica porque la retrotranscripcin tiene un origen comn,
desde la clula primigenia, lo cual permite comprender por
qu se encuentran retrovirus endgenos muy similares en es-
pecies muy alejadas evolutivamente. Es la misma explicacin
de por qu se encuentran familias de genes codicantes de
protenas genes homlogos- en diferentes especies tambin
muy alejadas en la evolucin, por ejemplo, la leptoglobina en
plantas y la hemoglobina en animales. En el contexto de los
retrovirus, el ejemplo caracterstico de este hecho son las 22
familias de retrovirus endgenos identicadas actualmente
en los humanos, de las cuales algunas se encuentran en espe-
cies muy alejadas logenticamente, aunque la mayora son
particulares de los primates. Las familias HERV-I y HERV-E,
estn en todos los vertebrados, mientras que HERV-L se
39
encuentra en todos los placentarios, es decir, desde antes de
la radiacin de los mamferos.
Estos ejemplos nos permiten pensar que la retrotrans-
cripcin es un evento inherente a la formacin de la clula,
evolucion junto con ella y a la par de ella. Por esta razn,
se ha hipotetizado que los virus, como el fusellovirus de Ar-
chaea o el virus mycoplasma L3, podran haber participado
en el origen de la clula eucarionte. Se cree que estos virus
participaron en la unin de bacterias primitivas para formar
las primeras clulas eucariotas. Igualmente, los genes rela-
cionados con la replicacin en eucariotes pudieron derivarse
de genes relacionados con estas funciones en los virus.
El proceso bsico de retrotranscripcin ocurre por igual en
la lnea germinal y somtica, pues el mecanismo molecular
ha sido comn desde los inicios de la vida y es un proceso
inherente a la evolucin de las especies. Durante la evolucin,
los elementos mviles ligados a la retrotranscriptasa fueron
adquiriendo otros elementos funcionales, hasta convertirse
en retrovirus endgenos. Solo en etapas avanzadas de la
evolucin se convierten en retrovirus exgenos cuando
adquieren la capacidad de salir de la clula.
La universalidad y la especicidad estructural de estos
elementos ha permitido utilizarlos como marcadores evolu-
tivos. Por ejemplo, cuando se analizan logenticamente dos
especies de animales diferentes y en ambos se encuentra un
retrovirus integrado en el mismo sitio dentro del genoma, se
ha interpretado el hecho como que las dos especies compar-
ten un ancestro comn, pues la probabilidad de integracin
independiente y exacta en un mismo sitio genmico es muy
escasa. Por esto, los retrovirus endgenos se emplean como
instrumentos de investigacin en la separacin evolutiva de
los humanos y los grandes primates africanos, pues algunos
provirus estn solamente en especies de simios, mientras que
40
otros son exclusivos de humanos. Sin embargo, hay que ser
prudente en la interpretacin o en la generalizacin de estos
aparentes nicos hallazgos, pues el hecho de que no estn
no signica que no estuvieron en el pasado inmediato una
secuencia nucleotdica se puede perder a travs de la denomi-
nada segregacin allica o a la prdida de locus provirales.
Para eliminar un provirus jo del genoma de la poblacin, por
ejemplo del ancestro comn de dos especies, deben ocurrir
procesos de recombinacin y deleciones intracromosomales.
De acuerdo con el anterior concepto, los actuales retrovirus
activos que se encuentran en el genoma humano y que estn
en un sitio distinto al del chimpanc, pudo deberse a que
se movieron despus de la divergencia entre las dos espe-
cies. As, al analizar la presencia de los retrovirus endgenos
en el genoma, la insercin en sitios diferentes no descarta el
que tengan un ancestro comn.
En general, la actividad de los retroelementos y retrovirus
endgenos responde a las condiciones ambientales. Por esto,
el movimiento de estos elementos puede ocurrir de manera
brusca en las poblaciones y contribuir a procesos evoluti-
vos de las especies de manera importante. Signica que los
cambios genmicos generados por ellos no son graduales,
sino que aparecen en oleadas, coincidiendo con situaciones
ambientales crticas. Por ejemplo, existe una hiptesis que
sugiere que los elementos transponibles fueron responsables
de la aparicin casi simultnea de diversidad de especies
en el Cmbrico. En la as llamada explosin del Cmbrico,
aparecieron por primera vez cincuenta grandes grupos
de organismos (los), sin que existieran en muchos casos
antecesores evidentes. Este fenmeno no puede explicarse
exclusivamente con base en la teora de Darwin.
La capacidad de responder ante factores del medio
ambiente, as como su capacidad de movilidad dentro del
41
genoma y la abundancia relativa de los retroelementos en
los genomas de todas las especies, determina que lo carac-
terstico del proceso evolutivo sea la inestabilidad gentica.
El motor de dicho proceso es la duplicacin, la mutacin y
la movilidad de genes o de segmentos el denominado ba-
rajamiento genmico que lleva a la activacin, inactivacin
o modicacin en la expresin de genes o grupos de genes
segn los requerimientos de adaptacin celular en respuesta
a los estmulos del entorno.
La inestabilidad gentica depende de varios factores,
entre ellos, los distintos sistemas de reparacin y/o recom-
binacin del DNA y la presencia de elementos mviles. Sin
embargo, debe tenerse en cuenta que cuando los genomas de
las especies ya se han estabilizado, es decir, que la especie
se reproduce como especie, con caractersticas fenotpicas
y genotpicas denidas y constantes, los movimientos in-
controlados de los elementos transponibles originarn caos
o alteraciones metablicas celulares signicativas, con el
desarrollo consecuente de enfermedad, e incluso la muerte
para el individuo. Esto hace suponer que el movimiento y la
actividad de los diferentes elementos transponibles necesa-
riamente tienen que estar namente controlados por meca-
nismos desarrollados durante miles de aos de evolucin de
los distintos genomas. Estos mecanismos an no se conocen
plenamente.
Reexiones sobre la evolucin de los retrovirus endgenos
El problema del origen y evolucin de los virus ha sido
histrica y sutilmente evitado por los bilogos evolucionistas
que estudian el origen de la vida. Ha habido multiplicidad
de debates acerca de si los virus surgieron antes, durante o
despus de la primera clula, hace ms de 3.500 millones de
aos.
42
Con respecto al origen de los retrovirus endgenos, han
surgido dos hiptesis principales, diametralmente opuestas:
una es la opinin de investigadores que sugieren el origen
exgeno de ellos, considerando que los virus exgenos
infectaron las clulas germinales de cada especie y que,
posteriormente, perdieron la capacidad de vivir en forma
independiente del genoma humano, es decir, perdieron la
capacidad de vivir como virus exgenos, y se convirtieron en
elementos indispensables en el genoma, a tal punto que su
remocin conducira a la extincin de una especie, incluida
la humana.
Pero con esta hiptesis, cmo explicar entonces, sin caer
en contradicciones, que un retrovirus exgeno invade una
especie y de repente se vuelve trascendental para la existencia
de esa especie, dado que si se elimina el retrovirus la especie
se extingue?
Los que deenden esta versin se apoyan en la idea
del parasitismo pandmico, sealando que los retrovirus
pueden seleccionar a la poblacin husped y evolucionar
en conjunto con los sobrevivientes. Consideran que dicha
relacin se mantiene gracias a un mutualismo o fuerza evo-
lutiva de simbiosis, conocida como simbiognesis. Resaltan
como ejemplo el origen de las mitocondrias y los cloroplastos,
los cuales permiten a los eucariotas utilizar oxgeno como
aceptor de electrones para la obtencin de energa y a las
plantas captar energa solar, respectivamente. Consideran
que la seleccin natural, al operar a nivel individual en la
simbiognesis, acta sobre ambos organismos en los que
adapta una estrategia evolutiva estable.
Sin embargo, la anterior hiptesis no hace ningn esfuerzo
por sugerir por qu los retroelementos existen en todos los
organismos a lo largo de la escala evolutiva y los retrovirus
en todos los vertebrados, y en todos ellos cumplen funciones
43
vitales para el organismo y la especie cmo es que algo
tan complejo como la placentacin y toda su intrincada -
siologa depende sbitamente de los retrovirus que invaden
un vertebrado en particular?
Una segunda hiptesis con respecto al origen de los retro-
virus endgenos, la cual tiene mucha ms lgica bioqumica,
es aquella que involucra al mecanismo de retrotranscripcin
como parte fundamental del origen y la evolucin de la vida.
En este proceso evolutivo, la enzima retrotranscriptasa form
parte de las molculas complejas que dieron origen a la vida,
evolucion junto con esta, y todos los mecanismos derivados
de su actividad estn presentes desde los mismos orgenes de
la vida hasta nuestros das. As, a travs del tiempo, la enzima
fue adquiriendo actividades enzimticas adicionales como
RNAasa H y dominios integrasa y proteasa. La evidencia a
favor de esta segunda hiptesis es que la retrotranscriptasa de
todos los retroelementos tiene cierta homologa aminoacdica
y es ubicua en todos los organismos, lo que permite inferir
que esta enzima tuvo un origen evolutivo comn. As mismo,
la actividad de retrotranscripcin se presenta en todos los
organismos vivos y es de resaltar que en el genoma humano
existen aproximadamente 350 genes que codican para re-
trotranscriptasas; no obstante, muy pocas de ellas han sido
ampliamente caracterizadas. Entre las retrotranscriptasas
que se han descrito ampliamente en la literatura est la
telomerasa, implicada en el alargamiento de los telmeros
cromosomales.
De tal forma, tiene ms coherencia pensar que la retro-
transcripcin es un proceso que siempre ha estado presente
en la vida; desde sus orgenes en el denominado mundo
RNA, ha evolucionado de lo simple a lo complejo y en este
trnsito ha generado diversos retroelementos, igualmente
44
desde simples hasta complejos, es decir, desde los retrones
hasta los retrovirus endgenos.
El pensamiento antes mencionado es opuesto al descrito al
comienzo, pues se apoya en la hiptesis del proceso evolutivo.
Inicialmente se origina el gen que codica para la enzima
retrotranscriptasa, luego los retroelementos, posteriormente
los retrovirus endgenos y, paralelamente, o en un evento
posterior, los retrovirus exgenos, cuando los endgenos
adquieren la capacidad de ensamblar sus protenas y empa-
quetarlas dentro de una cpside proteica codicada por el
gen env, formando as partculas virales con plena capacidad
de salir de la clula y conquistar otras. Este proceso se da
simultneamente con la evolucin de los organismos y de las
especies, es causa y a la vez efecto de su evolucin. Slo de
esta manera se entiende bien que la seleccin natural acte a
nivel de ambos aspectos, relacionndolos en un mutualismo
simbitico a nivel molecular: el genoma del organismo y los
retroelementos.
Incluso, es probable, teniendo en cuenta las hiptesis del
mundo RNA, que primero se hubiesen originado virus con
genoma RNA y luego los de DNA, antes de la aparicin de
los eucariotas. En este sentido, una reliquia evolutiva y
evidencia importante del trnsito de virus RNA a DNA es
el virus de la hepatitis B. Este virus tiene un genoma DNA,
pero conserva el mecanismo de retrotranscripcin para
replicarse. Es decir, la evolucin de genes independientes
de genomas celulares se ha puesto de maniesto desde los
mismos orgenes de la clula procariota, por lo cual los virus
son entidades intracelulares obligadas, que evolucionaron
junto con la clula procariota, desarrollando funciones vitales
para ella. Esto, en parte, explica que 80% de los genes virales
no tienen su contrapartida en las bases de datos genticas
de eucariotas.
45
Por otra parte, es importante tener en cuenta que la trans-
ferencia horizontal de genes, ampliamente desarrollada en el
mundo procariota, dependi y depende actualmente del em-
pleo de agentes virales como mecanismo de transduccin de
la informacin gentica en pro de la adaptacin favorable de
las bacterias hacia condiciones adversas medioambientales.
As, compartir secuencias gnicas funcionales al incorporarlas
en las secuencias gnicas virales acta como un mecanismo
de adaptacin rpida y de carcter poblacional, a diferencia
de los fenmenos de conjugacin y transformacin, ms es-
peccos y limitados. La cantidad de informacin contenida
en los genomas vricos es asombrosa, portando todo tipo de
secuencias tiles, desde las de produccin de quitina y cido
hialurnico hasta aquellas implicadas en procesos fotosintti-
cos y de motilidad celular. A este respecto se ha considerado
que toda la diversa informacin gentica bacteriana est con-
tenida y representada en el conjunto de los viromas, siendo
as una informacin completamente transferible.
La transferencia horizontal de genes parece haber sido
un mecanismo muy activo e importante en la conguracin
del mundo procariota. De tal forma, anlisis comparativos de
mecanismos de obtencin de energa y otros procesos celula-
res revelan una complicada trama logentica generada por
reiterados eventos de transferencia horizontal de genes y no
tanto con los procesos de divergencia vertical. Este proceso
debi ser fundamental para establecer la actual versatilidad
de los microorganismos eucariotas y para el establecimiento
de las pautas de los ecosistemas, desde el punto de vista biol-
gico, funcional, molecular y evolutivo. Desde esta perspectiva
es fcilmente observable la trascendental importancia de los
retrovirus endgenos y luego de los exgenos, al poder llevar
stos la informacin gentica fuera de la clula.
46
En conclusin, la retrotranscripcin es un mecanismo
ligado a los orgenes de la vida, a partir de la cual los retro-
elementos evolucionaron hasta conformar los retrovirus en-
dgenos. Durante este proceso evolutivo, algunos se hicieron
independientes en la medida en que adquirieron nuevos
elementos bioqumicos que les permiti moverse fuera de
la clula para conquistar otros rganos del individuo, y su
mxima independencia la adquieren cuando pueden, for-
tuitamente, alcanzar otros individuos de la misma especie o
de especies diferentes. Es slo en esta segunda etapa de in-
dependencia cuando se podran considerar como intrusos
genmicos y/o retrovirus exgenos.
Todo lo mencionado hasta el momento, permite armar
que la visin que enfatiza la relacin de retrovirus endge-
nos con los genomas como una simple relacin de parsito-
hospedero, no es una hiptesis coherente.
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53
CAPTULO TRES
CONSIDERACIONES ACERCA DE LA SIMILITUD
ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LOS RETROVIRUS
ENDGENOS Y EXGENOS, COMO EVIDENCIA
DE SU ORIGEN ANCESTRAL COMN
Gttttrao Oattro Ntavtrz Qtt+rao, QF, M.Sc
La estructura y el contexto bioqumico donde se encuentra
una molcula, determina su funcin siolgica.
Hts+t rt to 2000, los anlisis logenticos de retrovirus
exgenos y endgenos se haban soportado esencialmente
en el gen pol, cuyo producto de expresin, la transcriptasa
reversa, o tambin denominada retrotranscriptasa, es al-
tamente conservada. Esta enzima es esencial para el ciclo
de vida de todos los retrovirus. Recientemente, se encontr
que otros genes poseen tambin secuencias conservadas
cuyos productos proteicos son igualmente vitales para la
funcionalidad biolgica de los retrovirus. Por ejemplo, en los
ectodominios de la subunidad transmembranar (TM) de la
protena env, existe una secuencia aminoacdica constituida
por 17 aminocidos, denominada CKS-17 (Figura 3-1A), alta-
mente conservada en retrovirus exgenos como el virus de
la leucemia humana (HTLV-1), el virus de la leucemia murina
54
(MoMuLV), el retrovirus de simios Mason-Pzer (MPMV) y
muchos otros, al igual que en el retrovirus endgeno humano
HERV-FRD (Sincitina-2).
Estudios de laboratorio realizados in vitro en cultivos ce-
lulares e in vivo con animales, evidenciaron que el fragmento
proteico conformado por la secuencia CKS-17 es indispen-
sable para la funcionalidad de los retrovirus exgenos. Esta
armacin se dedujo porque los resultados experimentales
sugirieron que la secuencia CKS-17 no solo participa en la
fusin y entrada del virus a la clula blanco, sino que tambin
posee funciones inmunosupresoras; permitiendo especular
que bajo condiciones celulares propicias inductoras de la
replicacin viral (estrs celular, malnutricin, drogadiccin,
etc.) esta regin proteica puede favorecer la evasin del ya
menguado sistema inmunolgico del individuo infectado.
Figura 3-1. A. Estructura gnica del retrovirus de la leucemia
murina (MoMuLV). Se muestra el gen env y el dominio CKS-17
ubicado en la regin transmembranal (TM). B. Diagrama esque-
mtico de las protenas codicadas por el gen env. SU: protena
de supercie; TM: protena transmembranal; DIM: dominio in-
munomodulador. El crculo rojo seala la posicin del fragmento
peptdico constituido por 30 residuos (FP30) escogido para los
anlisis comparativos estructurales.
55
Las anteriores observaciones fueron vistas al inducir la
expresin de la protena env en clulas tumorales mediante
la transfeccin del gen para que permanentemente su pro-
ducto de expresin se ubicara en la membrana; y luego se
trasplantaron dichas clulas en animales inmunocompeten-
tes alognicos de la misma especie a la que pertenecan las
clulas tumorales. En este caso, la expresin de la protena
env del virus de la leucemia murina, del virus de simios
Mason-Pzer o del retrovirus endgeno humano HERV-H
en las lneas tumorales murinas, coincidi con una mejor
proliferacin tumoral en los ratones a los cuales se les trans-
plant las clulas. Esto se interpreta como si la protena env
estuviese interriendo con los mecanismos de defensa del
hospedero, explicando la mayor proliferacin respecto a las
clulas control, tambin tumorales pero no transfectadas con
el gen env. Sin embargo, un inconveniente en este tipo de
experimentos es que no se puede correlacionar la cantidad
de la expresin de la protena env bajo las condiciones de
laboratorio usando vectores de expresin, con la cantidad
de protena expresada en un proceso infeccioso natural. Es
decir, en las condiciones experimentales descritas, donde se
expresa una sola protena, en concentraciones no siolgi-
cas, puede interferir con la funcionalidad de la clula o del
sistema inmune del hospedero de manera muy distinta que
cuando entra el virin completo a la clula. La razn es que
los retrovirus tienen en sus genomas secuencias en cis regu-
ladoras a las cuales se unen factores celulares para reprimir
la velocidad de replicacin viral.
Es fundamentalmente importante comprender que los
retrovirus en general no cuentan con una maquinaria bio-
qumica que los haga autnomos de la clula; en su lugar, se
introducen en el genoma celular y se replican junto con la
clula en condiciones estables, sin generar viriones. Para que
56
se produzcan viriones o se traduzcan ciertas protenas, se re-
quiere que la clula lo induzca, ya sea de manera controlada,
como es el caso de expresin de protenas en los retrovirus
endgenos para cumplir procesos siolgicos normales,
eventos descritos en el captulo Funciones siolgicas de los
retrovirus endgenos; o de manera desordenada cuando la
clula es sometida a condiciones de estrs como malnutricin,
exposicin a xenobiticos por drogadiccin, entre otros. Estas
condiciones de estrs son las que conllevan a la expresin
de los viriones, su salida de la clula produciendo la muerte
de sta y la infeccin de otras clulas. Lo mismo sucede en
condiciones de laboratorio, cuando los animales son some-
tidos a transplantes celulares como el descrito antes. En el
experimento descrito, como slo se expresa la protena env,
no se forman viriones y nicamente se le coneren ventajas
a la lnea celular tumoral afectando al sistema inmune del
hospedero.
Este anlisis permite comprender que aunque los virus
endgenos y exgenos poseen la protena env con dominios
fusognicos e inmunosupresores, la actividad de tales domi-
nios es diferente segn las condiciones en que se exprese: si
es en la placenta, contribuye a la formacin del sincitiotrofo-
blasto, si es en una clula tumoral, probablemente contribuya
a la fusin celular y a generar ventajas evolutivas al formar
un hbrido celular con mutaciones complementarias. Como se
menciona en un captulo posterior, las protenas expresadas
por estos virus tienen actividad funcional diferente depen-
diendo del contexto en el que ocurra la expresin, pudiendo
ser una funcin siolgica normal o siopatolgica. Por esto
no es correcto decir que la secuencia peptdica CKS-17 es es-
trictamente inmunosupresora, como lo mencionan algunos
autores, es preferible denominarla inmunomoduladora dado
que las clulas pueden modular la expresin de los retrovirus
57
endgenos con propsitos siolgicos bencos y normales;
no obstante, puede haber una desregulacin en su expresin
como por ejemplo en cncer y otras enfermedades sistmicas
crnicas como la artritis reumatoidea, la diabetes, la obesidad
o la hipertensin, favoreciendo el proceso patolgico.
Para entender por qu la actividad de los dominios es
diferente segn las condiciones en que se expresen, recor-
demos que todas las protenas se componen de elementos
arquitectnicos, llamados dominios proteicos, que pueden ser
identicados por las similitudes estructurales y funcionales
entre unos y otros. Los dominios son unidades estructurales
independientes en las protenas y muchas de ellas estn
compuestas por uno o varios dominios; protenas que realizan
tareas biolgicas muy diferentes pueden contener dominios
proteicos idnticos. Todos los organismos vivos son similares
a nivel molecular, 20 aminocidos con estereoisomera L, y
los mismos nucletidos con el azcar, el fosfato y las 4 ba-
ses nitrogenadas, sugiriendo que todos poseen un ancestro
comn que adquiri esas caractersticas. Se cree que este
proceso parte desde los orgenes de la vida misma, en espe-
cial cuando se lleg a tener un material gentico funcional.
A partir de entonces, su complejidad habra aumentado por
el mecanismo de duplicacin de genes existentes, ms que
por generacin de nuevo material gentico.
Debemos comprender que la funcin de una protena es
el resultado de las funciones de sus dominios, cambios en la
estructura tridimensional de la protena lleva a cambios en
la funcin, pues expone al entorno dominios diferentes los
cuales interactuarn con otros dominios de otras protenas
realizando as la funcin biolgica. Por esta razn, aunque
los virus endgenos y exgenos poseen la protena env con
dominios fusognicos e inmunosupresores, la actividad de
58
tales dominios es diferente segn las condiciones en que se
expresen.
Se considera que la mayora de las protenas que cata-
lizan hoy en da las vas metablicas pueden haber surgido
de la duplicacin de unos pocos genes. De esta manera, una
copia puede proveer la funcin original necesaria, y la otra
acumular las mutaciones que alteran esa funcin. Muchas
veces las duplicaciones no dan lugar a nuevas protenas con
nuevas funciones, sino que los genes duplicados conservan
su funcin y siguen perteneciendo al grupo original in-
paralogs mientras que los out-paralogs no. Por ejemplo,
en el ser humano hay diversas copias del gen ras, implicado
en transduccin de seales. Estas protenas conservan ms
o menos la funcin original, aunque cada una se expresa en
distintos tejidos, bajo distintas condiciones, son in-paralogs.
Por otra parte, las protenas rab son parientes de ras, y son
out-paralogs. Todo lo anterior implica que la funcin de los
diferentes dominios proteicos depende de la estructura y el
contexto bioqumico donde se encuentra la molcula.
Con base en este conocimiento, no se puede asignar fun-
ciones universales a un dominio cuando se experimenta
expresando solamente la protena env retroviral, por ejemplo,
a cuando se introduce al organismo el retrovirus exgeno
completo. Estos retrovirus se replican activamente, forman
viriones y expresan protenas como env para poder fusionar
clulas, infectar otras y escapar del control inmunolgico. Sin
embargo, estos eventos se ven favorecidos solamente cuando
las clulas del individuo estn bajo condiciones de estrs y
el retrovirus sensa que la clula donde habita va hacia la
destruccin; bajo otras condiciones, ellos no se replican, sino
que permanecen silentes, insertos en el genoma, replicando
su material gentico solamente cuando la clula se divide y
duplica el suyo.
59
Similitudes estructurales de la secuencia
inmunomoduladora de las protenas Env
de retrovirus endgenos y exgenos
Es interesante analizar la asombrosa similitud existente
entre la estructura de los retrovirus endgenos y exgenos,
especcamente con relacin a sus secuencias inmunomo-
duladoras. An cuando la estructura primaria puede tener
algunos puntos de divergencia signicativos con respecto
a la identidad aminoacdica, la conservacin radica en la
alta homologa de la estructura tridimensional; de hecho,
esta caracterstica fue la que permiti identicar a travs
de experimentos de mutagnesis dirigida la existencia de
residuos crticos que coneren las propiedades fusognicas
e inmunomoduladoras a esta regin proteica.
La longitud de la secuencia aminoacdica para los anli-
sis de homologa estructural mostrados a continuacin, se
escogi teniendo en cuenta que sta incluyera el dominio
inmunomodulador y las cistenas que generan el puente di-
sulfuro caracterstico de la regin transmembranal (TM) de
la protena env, el cual est presente en todos los retrovirus
endgenos y exgenos conocidos, y en virus de otras fami-
lias como el virus de la inuenza y el bola. Es importante
recordar que el gen env codica para una cadena aminoacdi-
ca que se hidroliza en dos protenas: la protena de supercie
(SU), que participa en el reconocimiento del receptor; y la
protena transmembranal (TM), que ancla todo el complejo
env a la membrana de la clula blanco y es la directamente
responsable de la fusin y entrada del virus (Figura 3-1B).
En la Figura 3-2A se ilustra la alineacin y el anlisis de
homologa en la secuencia FP30 y CKS-17 de las protenas env
del retrovirus endgeno humano HERV-FRD (sincitina-2), y
su equivalente murino (sincitina-B); y entre HERV-FRD y el
60
retrovirus de la leucemia murina (MoMuLV) y el retrovirus
de la leucemia humana (HTLV-1).
Figura 3-2. MoMuLV: virus de la leucemia murina; FeLV: virus de
la leucemia felina; BLV: virus de la leucemia bovina; HTLV-1, virus
linfotrpico T humano tipo 1; HTLV-2, virus linfotrpico T humano
tipo 2; SRV-1, retrovirus de simio tipo 1; SRV-2, retrovirus de simio
tipo 2; MPMV, virus Mason-Pzer de micos; HERV, retrovirus
endgeno humano; PERV-C, retrovirus endgeno de cerdo. Sin-
ticina-2: retrovirus endgeno humano FRD (HERV-FRD); Sincitina
B: retrovirus endgeno de ratn; A. Azul: aminocidos idnticos
entre las dos secuencias comparadas; verde oscuro: aminocidos
conservados y/o sustitucin que se favorece; verde claro, amino-
cidos semiconservados y/o sustitucin neutra. En letra amarilla
se han resaltado aminocidos en posiciones importantes que los
contienen otros retrovirus exgenos y endgenos con demostradas
propiedades inmunosupresoras; en rojo se resalta la presencia de
cistenas. A: La alineacin y los anlisis de conservacin se hicieron
de manera manual, teniendo en cuenta el contexto de estructura
secundaria donde se encuentra el aminocido. La numeracin se
indica con respecto al motivo inmunomodulador (CKS-17). El por-
61
centaje de homologa se determin con la sumatoria de residuos
idnticos y conservados. B. Azul fuerte indica una frecuencia del
aminocido mayor al 80% entre las secuencias comparadas; azul
moderado indica una frecuencia mayor al 60% e inferior o igual
al 80%; azul claro indica una frecuencia mayor al 40% e inferior o
igual al 60%; blanco indica una frecuencia inferior o igual al 40%.
Las alineaciones fueron realizadas con el programa COBALT (Pa-
padopoulos JS and Agarwala R., Bioinformatics 23:1073-79, 2007).
C. Azul: aminocidos idnticos entre las dos secuencias com-
paradas; verde oscuro: aminocidos conservados y/o sustitucin
que se favorece; verde claro, aminocidos semiconservados y/o
sustitucin neutra. La alineacin y los anlisis de conservacin
se hicieron de manera manual, teniendo en cuenta el contexto
de estructura secundaria donde se encuentra el aminocido. La
numeracin se indica con respecto al motivo inmunomodulador
(CKS-17). Homologa derivada NEF: azul: residuo aminoacdico
comn con uno o ms retrovirus endgenos o exgenos; verde
oscuro: residuo aminoacdico conservado o sustitucin favorecida
con respecto a uno o ms retrovirus endgeno u exgenos; verde
claro: residuo aminoacdico semiconservado o sustitucin neutra
con respecto a uno o ms retrovirus endgeno u exgenos. Los
residuos aminoacdicos indicados en naranja corresponden a los
aminocidos que colocalizan en la estructura tridimensional de
las Figuras 5, 6 y 7 paneles C.
Los signicativos porcentajes de identidad y homologa
en la estructura primaria del pptido analizado sugieren dos
cosas fundamentales: primero, que existe un origen ancestral
comn entre estos retrovirus; segundo, que este dominio ha
de ser importante para la funcionalidad biolgica de estos
agentes virales. Esto es probable debido a que un mecanismo
importante en la evolucin ha sido la duplicacin de genes,
como se mencion lneas arriba. Se debe recordar que todas
las protenas poseen un ancestro comn desde los orgenes
de la vida, produciendo variabilidad funcional por la duplica-
cin de genes, ms que por la generacin de nuevo material
gentico.
62
Es con base en este conocimiento que resulta difcil acep-
tar que los retrovirus endgenos son parsitos que provienen
de virus exgenos ancestrales y que se adaptaron para cum-
plir cientos o miles de funciones importantes en organismos
complejos como los vertebrados o mamferos. Hay cierta
resistencia de algunos cientcos a aceptar la idea contraria,
pero lo ms coherente desde el punto de vista bioqumico
y evolutivo es que los virus exgenos salieron de la clula
primigenia, se formaron junto con sta y han evolucionado a
la par con las especies. La retrotranscripcin, presente desde
los orgenes de la vida, ha evolucionado junto con la clula,
los organismos y las especies. Los retroelementos y retrovirus
son causa y a la vez efecto de la evolucin.
Deberamos proceder a comparar las protenas de los
retrovirus exgenos con los endgenos teniendo en cuenta
que lo ancestral es lo endgeno. Signica que la funcin
ancestral que realizan los retroelementos y retrovirus end-
genos, es la funcin normal; en cambio, la de los exgenos,
dado que conservan ciertos dominios similares los pueden
utilizar para cumplir funciones necesarias para su replica-
cin y conquista de distintos individuos de la especie. As,
la funcin qued retenida en el genoma de los retrovirus
exgenos y pas a las siguientes generaciones, acumularon
mutaciones, generaron variacin y a la vez conservaron los
procesos bioqumicos bsicos ya adquiridos. Este proceso se
conoce como evolucin divergente variaciones de la misma
protena, que tiene la misma funcin biolgica pero diferente
secuencia. Qiz por esto, las similitudes en la secuencia
o la estructura de una protena reejan la conservacin de
toda la funcin o parte de ella; aunque protenas que son muy
similares en estructura y secuencia pueden llevar a cabo fun-
ciones distintas, y protenas con estructuras distintas pueden
tener funciones idnticas. Esto depende fundamentalmente
63
del contexto molecular en que se encuentre la protena y la
constante interaccin con las otras molculas. Sin embargo,
en trminos generales, se sabe que la funcin y la estructura
tridimensional estn ntimamente relacionadas.
En la Figura 3-2B se muestra la identidad aminoacdi-
ca entre 7 retrovirus endgenos (5 humanos, 1 murino y 1
porcino) y 8 retrovirus exgenos de diferentes especies,
que amplan la observacin de este fenmeno y soportan su
origen ancestral comn.
Adicionalmente, no es suciente encontrar una estructura
primaria signicativamente conservada para sugerir una fun-
cionalidad biolgica comn. Es necesario tambin que haya
homologa en la estructura tridimensional o conformacional.
En las Figuras 3-3(1 y 2) se superponen las estructuras con-
formacionales secundarias del retrovirus endgeno humano
HERV-FRD (sincitina-2) con los retrovirus exgenos MoMuLV
y HTLV-1. Como puede observarse, la similitud tridimensio-
nal es tambin signicativamente alta, lo que aporta mayor
evidencia con respecto a su origen evolutivo comn.
Ahora bien, los estudios de relacin estructura-actividad
de la secuencia CKS-17 revelaron que en los 10 primeros
residuos, ubicados hacia el extremo N-terminal, radicaba
la funcin inmunomoduladora; de forma interesante, como
puede observarse en la Figura 3-2B, esta es la zona ms con-
servada en las estructuras primarias de diversos retrovirus
exgenos y endgenos. Estudios adicionales revelaron que
un pptido sinttico con la secuencia LDLLFL (posicin 7 a
12) inhiba la linfoproliferacin estimulada con interleuqui-
na-2 (IL-2) y ligandos del correceptor CD3, sugiriendo ello
que en esta secuencia podra radicar la actividad biolgica
mencionada.
Otras investigaciones realizadas recientemente mostraron
que los residuos en la posicin 14 tambin son importantes:
64
cuando se sustituye la glutamina (Q) por una arginina (R) en
la sincitina-2 o en la protena env del virus Mason-Pzer de
simios; o se cambia el cido glutmico (E) por una arginina (R)
en el virus de la leucemia murina, el efecto inmunomodulador
se anula. No obstante, la presencia de un aminocido como
la lisina, cargado positivamente al igual que la arginina, no
altera el efecto biolgico, tal como lo demostraron los estudios
in vivo con la protena env del retrovirus endgeno humano
H (HERV-H). Llama la atencin que el cido glutmico, la
glutamina y/o la lisina son residuos altamente conservados
en esta posicin entre todos los retrovirus endgenos y
exgenos.
65
Figura 3-3. Superposicin estructural conformacional del
fragmento proteico FP30 del retrovirus endgeno humano
HERV-FRD (Sincitina-2) con el: 1. Fragmento FP30 del ret-
rovirus exgeno MoMuLV (virus de la leucemia murina).
Panel A. Superposicin del esqueleto peptdico. En amarillo la
estructura de HERV-FRD y en azul la estructura MoMuLV; Panel
B, superposicin del esqueleto peptdico y las cadenas laterales
aminoacdicas. Panel C. Superposicin del esqueleto peptdico
coloreado segn el contenido de estructura secundaria. Rojo: alfa-
hlices; gris: coil. 2. Fragmento FP30 del retrovirus exgeno
HTLV-1 (virus de la leucemia humana). Panel A. Superposicin
del esqueleto peptdico. En amarillo la estructura de HERV-FRD
y en azul la estructura deHTLV-1. Panel B, superposicin del
esqueleto peptdico y las cadenas laterales aminoacdicas. Panel
C. Superposicin del esqueleto peptdico coloreado segn el con-
tenido de estructura secundaria. Rojo: alfa-hlices; gris: coil. 3.
Fragmento equivalente de la protena nef del virus de la
inmunodeciencia humana (VIH). Se resaltan en color las
regiones de alta homologa indicadas en la Figura 3-2 C. Panel A:
superposicin del esqueleto peptdico. En amarillo, HTLV-1; en
66
rojo VIH; Panel B: superimposicin del esqueleto peptdico. En
azul aminocidos comunes entre las dos estructuras; verde oscuro,
residuos aminoacdicos conservados o sustituciones favorecidas;
verde claro, residuos aminoacdicos semiconservados o sustitu-
ciones neutras. Panel C: superposicin del esqueleto peptdico
ms las cadenas laterales de los correspondientes aminocidos.
Las convenciones de color son iguales a las del panel B. En naranja
se indica la colocalizacin espacial del residuo en posicin 14, in-
dicada en la Figura 3-2 C para ambas secuencias. 4. Fragmento
equivalente de la protena nef del virus de la inmunode-
ciencia humana (VIH). Se resaltan en color las regiones de alta
homologa indicadas en la Figura 3-2 C. Panel A: superposicin del
esqueleto peptdico. En amarillo, MoMLv; en rojo, VIH; Panel B: su-
perposicin del esqueleto peptdico. En azul, aminocidos comunes
entre las dos estructuras; verde oscuro, los residuos aminoacdicos
conservados o sustituciones favorecidas; en verde claro los residuos
aminoacdicos semiconservados o sustituciones neutras. Panel C:
superposicin del esqueleto peptdico ms las cadenas laterales
de los correspondientes aminoacidos. Las convenciones de color
son iguales a las del panel B. En naranja se indica la colocalizacin
espacial del residuo en posicin 14, indicada en la Figura 3-2 C para
ambas secuencias. 5. Fragmento equivalente de la protena nef
del virus de la inmunodeciencia humana (VIH). Se resaltan
en color las regiones de alta homologa indicadas en la Figura 3-2
C. Panel A: superposicin del esqueleto peptdico. En amarillo,
HERV-FRD; en rojo, VIH. Panel B: superposicin del esqueleto
peptdico. En azul, aminocidos comunes entre las dos estructuras;
verde oscuro, residuos aminoacdicos conservados o sustituciones
favorecidas; verde claro, residuos aminoacdicos semiconservados
o sustituciones neutras. Panel C: superposicin del esqueleto
peptdico ms las cadenas laterales de los correspondientes
aminoacidos. Las convenciones de color son iguales a las del panel
B. En naranja se indica la colocalizacin espacial del residuo en
posicin 14, indicada en la Figura 3-2 C para ambas secuencias. 6.
Superposicin conformacional de aminocidos responsables
de la actividad inmunomoduladora de las protenas env del
HTLV-1, MoMuLV y HERV-FRD y de la protena nef del VIH.
Los aminocidos mostrados son los equivalentes a las posiciones 7
a 12 y 14 del pptido CKS-17 en cada protena. En cada pnel (A,B
y C) se muestra la superposicin desde ndulos diferentes. Los
67
aminocidos estn coloreados segn las siguientes propiedades:
amarillo: polar; rojo: polar cido, azul: polar bsico; gris: no polar.
7. Superposicin coformacional de aminocidos respons-
ables de la actividad inmunomoduladora de las protenas
env del HTLV-1, MoMuLV y HERV-FRD y de la protena
nef del VIH (segunda regin homloga). Los aminocidos
mostrados son los equivalentes a las posiciones 7 a 12 y 14 del
pptido CKS-17 para las protenas env del HTLV-1. MoMuLV y
HERV-FRD. Para la protena nef del VIH se la secuencia homloga
L
110
D
111
L
112
W
113
I
114
Y
115
y Q
114
(numeracin basada en la secuencia
que reposa en el PDB, cdigo de acceso 1avv). En cada pnel (A,
B y C) se muestra la superposicin desde ndulos diferentes. Los
aminocidos estn coloreados segn las siguientes propiedades:
amarillo: polar; rojo: polar cido, azul: polar bsico; gris: no polar.
Para realizar la superimposicin se empleo el programa Swiss-PDB
viewer, V.4.01, 2008. (Guex, N. and Peitsch,M.C. SWISS-MODEL
and the Swiss-PdbViewer: An environment for comparative
protein modeling. Electrophoresis 18, 2714-2723. (1997). Los
cdigos de acceso al PDB RCSC son los siguientes: Para 1: 1mof,
1y4m. Para 2: 1mg1, 1y4m. Para 3: 1mg1, 1avv. Para 4: 1mof,
1avv. Para 5: 1y4m, 1avv. Para 6: 1mof, 1y4m, 1avv, 1mg1. Para 7:
1mof, 1y4m, 1avv, 1mg1.
Todo lo anterior evidencia una correlacin importante
entre la actividad inmunomoduladora de estas regiones
proteicas y su estructura qumica bajo condiciones experi-
mentales de laboratorio.
Con base en estudios in vivo, se conoce que algunos re-
trovirus endgenos humanos como HERV-R, HERV-P(b) y
HERV-V poseen actividad inmunomoduladora, a pesar de que
sus dominios CKS-17 carecen de algunas de las propiedades
estructurales de la sincitina-2. Si bien, los retrovirus HERV-R y
HERV-V se expresan en la placenta, no han sido conservados
de manera estricta a travs de la evolucin, habindose suge-
rido entonces que pueden tratarse de sincitinas degeneradas
que conservan la funcin siolgica de sta.
68
Es importante mencionar que el retrovirus HERV-R no
solamente se expresa signicativamente en la placenta, tam-
bin lo hace en linfocitos de sangre perifrica y en diversidad
de tejidos. Probablemente este retrovirus est implicado en
funciones siolgicas relacionadas con la proteccin hacia
eventos autoinmunes.
Se sabe que debido a las limitaciones sicoqumicas y
energticas del plegamiento proteico, probablemente hay
un nmero limitado de conformaciones en la naturaleza.
Qizs esto explique por qu existen, por ejemplo, familias de
enzimas evolutivamente diferentes con funciones no relacio-
nadas, pero que comparten una estructura comn, aunque la
similitud estructural no necesariamente implica una relacin
evolutiva. Sin embargo, la mayora de los plegamientos tienen
una familia homloga relacionada y se considera bsicamente
como un plegamiento funcional.
As, determinar los dominios de las protenas de los re-
trovirus endgenos y compararlas con la de los exgenos
sirve para tener una idea de la funcin de la protena, o una
correlacin entre la organizacin de dominios y las distintas
funciones. Este tipo de comparaciones en general son muy
utilizadas para estudiar la funcin de protenas en la clula
eucariota. Por ejemplo, el dominio CARD, presente en di-
versidad de macromolculas proteicas, entre ellas quinasas,
caspasas y otras, es un dominio de interaccin intermolecular
con dominios de otras protenas. As mismo, al analizar la es-
tructura de las protenas responsables de almacenar oxgeno
o de su transporte (mioglobina, hemoglobina y leghemoglo-
bina) se observa una estrecha relacin de su estructura y su
funcin biolgica.
El dominio inmunomodulador CKS-17 presente en
retrovirus endgenos se encuentra en la protena nef
69
del VIH, sin embargo, no estamos inmersos
en inmunosupresin constante.
El dominio inmunomodulador CKS-17 tambin se en-
cuentra en la protena nef del VIH y algunos investigadores
la han propuesto como una molcula inmunosupresora
implicada en el desarrollo del Sida. Esta apreciacin la basan
en correlacionar la infeccin con cepas del VIH que presentan
deleciones en el gen nef y la ausencia de signos de Sida en los
pacientes infectados. Un inconveniente a esta correlacin es
que el gen nef es altamente conservado en los retrovirus de
primates y tiene alta homologa en retrovirus endgenos y
exgenos de diversas especies (Figura 3-2C). La incongruen-
cia radica en que al estar presente en retrovirus endgenos
no se correlaciona con eventos siopatolgicos explicados
slo por la presencia de esta protena. Igualmente, animales o
individuos infectados con retrovirus exgenos no muestran
una correlacin directa entre la expresin de la protena nef y
la aparicin de los sntomas, aun cuando la protena se pueda
localizar en el citoplasma celular, en la membrana o incluso
encontrarse en el suero de individuos infectados.
Qeda difcil explicar eventos siopatolgicos relacio-
nados con la actividad de los retrovirus endgenos u ex-
genos slo con analizar la funcin de una nica protena.
Eventos tan complejos nicamente se entienden si se analiza
el conjunto de las variables implicadas que impactan en los
sistemas de defensa de los individuos: malnutricin, estrs
celular, drogadiccin, presencia de otros agentes infecciosos,
as como las condiciones genticas y epigenticas de la per-
sona. Estas variables explican la susceptibilidad individual y
la expresin normal o anormal de los retrovirus endgenos
o exgenos.
Al comparar la estructura tridimensional de la regin
FP-30 de la protena nef con las regiones equivalentes de
70
protenas env de retrovirus endgenos y exgenos, se evi-
dencia que las regiones de mayor homologa en la estructura
primaria (Figura 3-2C) son tambin las de mayor homologa
tridimensional, observndose una superposicin entre ellas
como se aprecia en la 3-3 (3,4 y 5). Estas regiones son aquellas
que resultaron ser las ms relevantes para la funcin inmuno-
moduladora en los estudios de relacin estructura-actividad
descritos antes. En los paneles C de las Figuras 3-3(3,4 y 5) se
resalta la colocalizacin de los residuos de la posicin 14.
Con el n de hacer una comparacin mucho ms detallada
y observar de cerca la homologa estructural de las regiones
aminoacdicas caracterizadas por ser las ms relevantes
en impartir una funcin inmunomoduladora, en la Figura
3-3(6 y 7) se superponen los aminocidos equivalentes a
las posiciones 7 a 12 y a la posicin 14 del pptido CKS-17
de las protenas env de los retrovirus exgenos HTLV-1 y
MoMLV, de la protena env del retrovirus endgeno HERV-
FRD (sincitina-2), y de la protena nef del VIH. En el pptido
CKS-17 de referencia, estas posiciones corresponden a la
secuencia LDLLFL y al aminocido lisina (K). Este ltimo
aminocido puede ser reemplazado por cido glutmico (K)
o glutamina (Q) sin alterarse la actividad. Como se aprecia en
dicha gura, hay una homologa estructural conformacional
signicativamente alta.
Adicionalmente es importante mencionar que la prote-
na nef tiene en su estructura otra regin de alta homologa
conformacional con las regiones responsables de la actividad
inmunomoduladora, como se observa en la Figura 3-3(7). La
regin corresponde a la secuencia L
110
D
111
L
112
W
113
I
114
Y
115
y Q
114

(numeracin basada en la secuencia que reposa en el PDB,
cdigo de acceso 1avv). Esta observacin no se ha descrito
en la literatura y sugiere que la protena nef puede tener
ms de un punto de interaccin con otras macromolculas
71
involucradas en la transduccin de la seal que desencadena
el efecto modulador visto sobre clulas inmunocticas bajo
condiciones experimentales de laboratorio.
Con base en lo anterior y segn la homologa derivada ex-
puesta en la Figura 3-2C, se observa una relacin estructural y
funcional de la protena nef con otras protenas retrovirales de
origen endgeno y exgeno, lo que permite sugerir un origen
ancestral comn. Si analizramos las homologas entre otras
protenas retrovirales endgenas y exgenas, por ejemplo
la retrotranscriptasa, encontraramos tambin altas homo-
logas entre ellas, generando importantes cuestionamientos
desde el punto de vista evolutivo de los retrovirus endgenos
y exgenos: la protena nef, as como otras protenas del
VIH, pueden ser de origen retroviral endgeno? Es necesario
tener en mente que todas las protenas poseen un ancestro
comn y que este proceso parte desde los orgenes de la vida
misma a travs del mecanismo de duplicacin de genes, ms
que por generacin de nuevo material gentico. Si multipli-
cidad de retrovirus endgenos y exgenos tienen dominios
estructurales con funciones inmunosupresoras, signica ello
que convivimos desde que nacemos y que estamos inmersos
en un mar de agentes virales que causan Sida? Es decir,
deberan ocurrir eventos de inmunosupresin que conlleven
a la muerte como ocurre en un paciente VIH positivo, dado
que los retrovirus endgenos y exgenos poseen dominios
similares? Es de recordar que los defensores del VIH como
agente del Sida basan su hiptesis fundamentalmente en
sealar que el desplome inmunolgico se presenta por la
destruccin de clulas mediante mecanismos de fusin ce-
lular (formacin de sincitios), efecto ejercido por las prote-
nas fusognicas del virus. Las comparaciones de secuencia,
de estructura y de funcin que sealamos en este captulo
motivan a reexionar sobre la incongruencia del intento de
72
asignar toda la siopatologa del Sida a la bioqumica del vi-
rus, dado que el VIH no es diferente al HTLV-1 o a cualquiera
de sus congneres exgenos o endgenos, siendo vlido el
cuestionamiento de por qu los retrovirus endgenos no son
tan poderosos inmunosupresores como los exgenos, o
cundo podran serlo. Ello depende ms de las condiciones
medioambientales, genticas y epigenticas en que est el
individuo, que afectan directamente a los sistemas de defensa
drogadiccin, malnutricin, estrs, entre otros que de la
bioqumica particular del virus. Esta verdad no solo se aplica
para el VIH, sino para cualquier otro virus.
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77
CAPTULO CUATRO
FUNCIONES FISIOLGICAS DE LOS RETROELEMENTOS:
DE LA FUNCIN EVOLUTIVA A LA FUNCIN CELULAR
Rtrtrt Gtraarao Rojts MD., M.Sc.
Los genes no determinan unvocamente lo que hay en la
clula, sino que lo que hay en la clula y en su entorno de-
termina cmo se usan los genes. (Stuart A. Newman)
Retrovirus endgenos, placentacin y proteccin del feto
contra el rechazo inmunolgico.
E+ar tts rtctors extracromosmicas ms conocidas
de los retrovirus endgenos estn aquellas relacionadas con
la formacin y funcin de la placenta en mamferos eute-
rios. Cabe recordar que la placenta no solo es un rgano de
intercambio de nutrientes y metabolitos entre la madre y
el feto, tambin tiene funciones protectoras y hormonales
importantes.
En trminos generales, la placenta de mamferos est for-
mada por cuatro estructuras, de las cuales el corion, derivado
del trofoblasto, est en contacto directo con la mucosa del
tero. A travs del trofoblasto se logra la implantacin del em-
brin al endometrio uterino, actuando como una membrana
que reviste al neonato al nacer. Se conoce que en la placenta
78
se forman retrovirus completos extracelulares, al igual que
en las clulas de la lnea germinal en tejidos embrionarios.
Por ejemplo, los retrovirus endgenos humanos de diferentes
familias (HERV-K, HERV-F, etc.) se expresan y participaran
activamente en la placentacin, sugiriendo que se requiere
de la actividad de varios HERVs, junto con otros factores no
virales, como por ejemplo, el factor de crecimiento pleiotro-
na. Este factor en humanos acta en el trofoblasto al unirse
a una regin promotora LTR del HERV-E, contribuyendo a
las funciones invasivas y proliferativas del trofoblasto. Igual-
mente, la leptina utiliza un LTR retroviral que acta como
enhancer especco en la placenta, induciendo una alta tasa
de expresin en el sincitiotrofoblasto.
Adicionalmente, el gen env del retrovirus endgeno
HERV-W codica para una protena fusognica denominada
sincitina-1, la cual es responsable de la formacin del sinci-
tiotrofoblasto. El trmino sincitio hace referencia a clulas
que se fusionan, pierden su membrana celular y presentan
en consecuencia caractersticas multinucleadas. Es as como
un retrovirus endgeno es el responsable de la fusin y for-
macin del sincitiotrofoblasto placentario.
La relevancia siolgica de las sincitinas se ha evidenciado
experimentalmente bajo condiciones in vivo, pues al inhibir
su expresin se generan defectos en el desarrollo placentario.
En la placenta humana normal, la concentracin del mRNA
de las sincitinas se correlaciona positivamente con la edad
gestacional. El producto de expresin proteico se distribuye
no solo en la base, sino tambin en la membrana apical del
sincitiotrofoblasto en placentas de diversas edades y se ha
observado correlacin entre las alteraciones en la expresin de
sincitinas y alteraciones morfolgicas y funcionales placen-
tarias, especcamente en la pre-eclampsia. A este respecto
se ha demostrado que la expresin de sincitinas se reduce
79
notablemente, as como su distribucin zonal, en las muestras
de placenta de mujeres con esta patologa o con sndrome
de HELLP, caracterizado por hemlisis, enzimas hepticas
elevadas y conteo plaquetario bajo. Hasta el momento, no
hay ninguna explicacin del por qu se producen estas irre-
gularidades en la expresin y distribucin de las sincitinas ni
su relacin causa-efecto con las patologas mencionadas.
Parte de la funcin de las sincitinas es debida a sus domi-
nios de fusin, los cuales no solamente son importantes para
la formacin de sincitios, tambin lo son para la fusin de
los virus con su clula blanco en el contexto de la infeccin
viral. Adicionalmente, tienen actividad inmunoreguladora,
donde el ejemplo ms sobresaliente es la protena sincitina-2,
codicada por el gen env del retrovirus endgeno humano
HERV-FRD. Esta funcin adicional a la fusognica es de es-
pecial importancia para mantener la integridad del feto, pues
participa en evitar su rechazo por parte del sistema inmuno-
lgico de la madre. Cabe recordar que desde el punto de vista
inmunolgico, el feto se comporta como un cuerpo extrao.
Llama la atencin la conservacin funcional y estructural de
esta protena a pesar de tener ms de 40 millones de aos
sometida a presin selectiva, sugiriendo ello su importancia
biolgica a travs de la evolucin.
Para el caso anterior, el papel inmunodepresor no es
nocivo, pues cumple una funcin protectora indispensable.
Esto no implica que si el retrovirus se expresa en otro tejido
su funcin sea la misma, pues el hecho de que una protena
posea un dominio inmunosupresor no necesariamente con-
lleva a que esta funcin se realice; la funcin o efecto de las
diversas protenas constituyentes de un retrovirus endgeno
depende del entorno molecular donde ellas se encuentren.
Signica que si un individuo tiene retrovirus exgenos
como el VIH o el HTLV, no necesariamente generarn in-
80
munodepresin por tener protenas con dominios para esta
funcin. Lo mismo ocurre con protenas celulares que tienen
dominios de fusin o inmunomoduladores; no por ello su
funcin proteica se relaciona con fusin de membranas o
con inmunomodulacin. El que una protena en particular
tenga un dominio con una actividad asociada no determina
obligatoriamente que esto ocurra, todo depende del contexto
molecular en que se encuentre la protena. Este hecho es una
verdad universal para todas las molculas su comportamien-
to qumico o bioqumico depende del medio. Un dominio es
funcional slo si est expuesto, o est disponible para que la
actividad se realice, hecho que no depende enteramente de
la molcula per se.
En la implantacin del zigoto al tero y en la embriognesis
temprana, el retrovirus HERV3 tiene una funcin importante.
Los LTRs de este retrovirus tienen elementos de respuesta
a hormonas sexuales; es as como la progesterona regula su
actividad durante la implantacin del zigoto y la prolifera-
cin del trofoblasto. El incremento en la actividad retroviral
contribuye a generar una respuesta inmune hacia retrovirus
endgenos maternos o retrovirus exgenos, impidiendo que
el zigoto o el embrin sean infectados. Esto se ha deducido
porque en estudios donde se trasplantan clulas humanas a
ratones se acumulan secuencias xenotrpicas en las clulas
humanas, indicando que stas, al ser incorporarlas al ratn,
son invadidas por retroelementos del animal. Este hecho
es una constante para todos los retrovirus, se activan en las
clulas propias cuando ellas son sometidas a estrs, o al estar
en un ambiente extrao. Igualmente, en estas condiciones,
las clulas del individuo receptor se tornan susceptibles para
ser invadidas por retrovirus de la clula incorporada.
En resumen, los retrovirus endgenos participan en
la placentacin y en la proteccin inmunolgica del feto,
81
evitando no solo su rechazo, sino tambin la infeccin por
retrovirus endgenos u exgenos. Adems, es ampliamente
conocido que estos elementos mviles se expresan en otros
rganos diferentes a la placenta, cuya actividad biolgica es
inuenciada por hormonas esteroidales, entre ellos, las gln-
dulas suprarrenales, la corteza adrenal, el cuerpo lteo, los
testculos, las glndulas sebceas, las clulas inmunocticas
y el epitelio bronquial; no obstante se desconoce con certeza
cul es su funcin all. Solamente para el caso de la formacin
de clulas osteoclsticas clulas multinucleadas generadas
por la fusin de dos o ms clulas precursoras en el sistema
seo se sabe que la sincitina-1 juega un papel importante,
estando relacionada nuevamente con la fusin celular.
Los retrovirus endgenos compiten con sus
contrapartes exgenas protegiendo contra la
infeccin.
Se ha sugerido que los retrovirus endgenos participan
en la defensa contra infecciones por retrovirus exgenos
al competir por los receptores que estos ltimos emplean
para identicar e infectar a su clula blanco. Por ejemplo,
el retrovirus endgeno de oveja Jaagsiekte (JSRV) bloquea
la entrada de un virus exgeno, que tambin utiliza como
receptor a la hialuronidasa-2, enzima que se localiza en la su-
percie de diversas clulas de mamferos. Hasta el momento,
no han sido identicados los receptores especcos de todos
los retrovirus endgenos humanos.
Por otra parte, se ha intentado explicar la resistencia a ad-
quirir el VIH en ciertas poblaciones de trabajadoras sexuales
con base en la presencia o no de determinados alelos del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I en
linfocitos T citotxicos. Puesto que existe similitud entre las
secuencias peptdicas del VIH presentadas por los linfocitos
82
T citotxicos y pptidos del retrovirus endgeno HERV-K10,
se cree que la presentacin previa de determinadas secuen-
cias pptidicas del retrovirus endgeno, secuencias stas
inuenciadas por el tipo de alelo del MHC, podra inmunizar
a ciertos individuos.
Igualmente, se ha propuesto que en condiciones sio-
lgicas normales, la expresin de protenas de fusin y de
inmunosupresin puede actuar como reguladores negativos
o frenos de las reacciones inmunes, impidiendo as los
procesos inamatorios crnicos, respuestas exageradas o pro-
longadas, o incluso eventos autoinmunes. En modelos in vivo
con ratones se ha evidenciado que, al silenciar la expresin de
genes, env retrovirales endgenos, se potencia la estimulacin
inmune al efectuar retos inmunognicos del animal.
Los retrovirus endgenos estn implicados en la
regulacin de la expresin de genes
Entre las funciones de los elementos mviles a nivel de la
regulacin de la expresin gnica se encuentran aquellas re-
lacionadas con los procesos de corte y empalme para generar
diferentes mRNA a partir de una misma secuencia de DNA
corte y empalme diferencial o splicing diferencial. Estos
sitios de corte ocurren en los denominados intrones y se co-
noce que muchos de ellos son de origen retroviral. Para citar
un ejemplo, la leptina, protena ampliamente involucrada en
la regulacin del metabolismo energtico y la produccin de
hormonas sexuales, tiene dos formas alternativas, una corta y
otra larga. La forma corta se genera como resultado de corte
y empalme alternativo dentro de un LTR del retrovirus end-
geno HERV-K. Adems, este LTR codica los 67 aminocidos
terminales del receptor de esta protena.
Adicionalmente, los LTRs de retrovirus endgenos inu-
yen en la actividad transcripcional de genes vecinos, es decir
83
que ellos pueden controlar su expresin, sirviendo ya sea
como promotores o como enhancers especcos en diversos
tejidos. Los LTRs tambin estn implicados en la termina-
cin prematura de la transcripcin de algunos genes y en la
recombinacin cromosmica meitica y mittica.
As mismo, es posible encontrar en los genomas LTR so-
litarios, es decir, sin los dems constituyentes nucleotdicos
que conforman a los elementos transponibles. Estos LTRs
solitarios pueden constituir promotores que determinan el
posicionamiento y el inicio de la transcripcin por parte de
las RNA polimerasas, o pueden tambin potenciar el efecto
y el uso de promotores alternativos.
Por otra parte, se conoce que los retrovirus y LTR solita-
rios codican para los denominados RNAs no codicantes,
implicados en la regulacin de la expresin transcripcin y
traduccin de genes. Estos dos eventos son el fundamento
bioqumico que determina la diferenciacin celular, es decir,
determina las caractersticas de cada rgano, cada clula y,
lo ms importante, la funcionalidad celular bajo condiciones
normales o el desarrollo de eventos patolgicos. Tambin
es conocido que los RNAs provenientes de la transcripcin
de retrovirus endgenos pueden actuar como sondas anti-
sentido impidiendo los procesos traduccionales de mRNAs
provenientes de retrovirus exgenos, incluso pueden inducir
su degradacin. Todo lo anterior sugiere con rmeza que los
retroelementos y retrovirus son inherentes a la funcin de la
clula, evolucionaron con ella y a la par de ella.
En este contexto, otra funcin importante de los retrovi-
rus endgenos es la conformacin de redes reguladoras de
genes. Una red de regulacin gentica es una coleccin de
segmentos de DNA en una clula que interactan entre s
indirectamente a travs de su RNAs codicantes o no co-
dicantes, con los productos de su expresin protenas y
84
con otras molculas en la clula. As regulan la velocidad a
la cual los genes de la red se transcriben y se traducen. Por
ejemplo, la protena p53 activa o desactiva selectivamente
muchos genes relacionados con la divisin celular, la repara-
cin del DNA y la muerte celular programada. La p53 se une
a diversidad de secuencias de retrovirus y, debido a que stos
se encuentran distribuidos por todo el genoma humano con
numerosas copias, permiten a la p53 regular multiplicidad de
genes con diversas funciones. Ms de un tercio de los sitios
de unin de la protena p53 son retrovirus endgenos. Es por
ello que la protena p53 es el guardin del genoma, pues
coordina un sistema de vigilancia a travs de la interaccin y
regulacin de secuencias retrovirales, manteniendo la integri-
dad metablica de la clula. Es tan importante la funcin de
esta protena que cuando falla, con frecuencia se desarrolla
cncer. Alrededor de la mitad de todos los tumores humanos
contienen un gen p53 mutado o defectuoso.
Algunos otros ejemplos relacionados con la funcin regu-
ladora de la expresin gnica son los siguientes:
Se ha encontrado un LTR en el segundo intrn del gen
cbf2 (factor de unin a la caja CCAAT). Cbf2 participa en la
regulacin de la expresin de muchos genes. Otro LTR se
encuentra situado aproximadamente a 6 Kb corriente arriba
del inicio de la transcripcin del gen fntb (subunidad de la
caja de CAAX-farnesiltransferasa). El producto de expresin
de este gen se requiere para la farnesilacin de protenas
modicacin postraduccional que facilita la asociacin de
protenas a la membrana y tambin promueve la interaccin
protena-protena. Este mecanismo es importante en la
regulacin epigentica y es una evidencia ms de cmo los
retroelementos estn implicados en casi todos los eventos
siolgicos celulares.
85
Otros genes que poseen LTRs retrovirales son el gen
ppm1G (protena fosfatasa 1G); mmp24 (metaloproteinasa de
matriz 24) e il23 (interleuquina 23, subunidad ). Igualmente
se ha comprobado que las protenas glucosiltransferasas,
ubiquitina, DNA ligasa, ribonucletido reductasa 1, SNF2
global transactivator, inhibidor de la apoptosis, quitinasa,
UDP-glucosiltransferasa, entre otras, son codicadas por
secuencias pertenecientes a retrovirus o a retroelementos.
Los priones, que son protenas de comunicacin celular tie-
nen secuencias homlogas a los genes de la cpside (NCp7)
del HIV-1.
Igualmente, los retrovirus endgenos participan en la
regulacin del gen de la apolipoprotena C-1 y del gen del
receptor de endotelina-1. Cabe recordar que las apolipopro-
tenas son parte del complejo de molculas que transportan
lpidos, entre ellos triacilglicridos y colesterol, en el torrente
sanguneo; adicionalmente a su funcin transportadora, estas
molculas son reconocidas por receptores celulares facilitan-
do la absorcin de compuestos lipdicos al interior celular.
Por otra parte, la endotelina es un potente vasoconstrictor y
estimulante del crecimiento del msculo liso. Esta sustancia
es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a una
serie de factores como la angiotensina-II, la insulina y las ele-
vaciones severas de la presin arterial, entre otros. En el gen
de la apolipoprotena-C1 y del receptor de endotelina-1, los
LTR son usados como promotores alternativos. Es decir, en la
regin promotora hay varias secuencias que pueden ser usa-
das para que se una la RNA polimerasa y se inicie el proceso
de transcripcin del gen. El que se use una u otra secuencia,
depende de qu factores en trans expresa cada tejido para que
se oculte un segmento del promotor y se deje abierto otro
y sea utilizado por la polimerasa mencionada. Para el caso
del ejemplo de la endotelina-1, cuando un tejido u rgano
86
en particular utiliza el LTR, la transcripcin se hace a mayor
velocidad el promotor es ms fuerte que en aquellos tejidos
donde no se usa la regin LTR. Por otra parte, la transcripcin
a partir del promotor de la apoC1 que usa el LTR es igual a
la del promotor que no la usa, pero la presencia del LTR en
uno de ellos aumenta su actividad, es decir, que en este caso
la presencia del LTR desempea el papel de potenciador o
enhancer, no tanto de promotor en s.
Se han encontrado LTRs cercanos a los genes del complejo
mayor de histocompatibilidad, surgiendo la posibilidad de
que ellos modiquen la presentacin de antgenos forneos
o endgenos. Por ejemplo, se ha tratado de correlacionar
ciertas enfermedades autoinmunes, entre ellas la diabetes
tipo 1 y la artritis reumatoidea, con la presencia de un LTR
del retrovirus endgeno HERV-K en determinadas regiones
del MHC.
Se cree que muchos genes, aun no se determina si casi
todos, tienen secuencias homlogas de retrovirus o de ele-
mentos transponibles regulando su transcripcin a travs de
la unin de factores de transcripcin. Estos factores pueden
ser codicados por otros genes, provenir del medio extrace-
lular o del entorno medioambiental del organismo, incluida,
obviamente, la alimentacin.
Se ha visto que los retrovirus endgenos se activan
luego de la infeccin de la clula con otros virus, ya sean
Herpesvirus, VIH, retrovirus endgenos provenientes de
xenotrasplantes o por trasfusiones sanguneas. Igualmente,
se activan cuando hay infecciones bacterianas. Esto explica
por qu normalmente los retrovirus exgenos humanos
tienen un potencial patognico bajo (caso del HTLV-1), o nulo
(como el HTLV-2 y el Espumavirus humano HFV), excepto
cuando el organismo presenta otras infecciones o factores
que los activen.
87
A nivel del genoma, otra funcin normal de los elementos
transponibles es su participacin en el mantenimiento de los
telmeros cromosomales. En dicho proceso, es fundamental
la participacin de la telomerasa, enzima caracterstica de
los retroelementos, que extiende la longitud de los telmeros
empleando como molde para la sntesis de DNA su propia
molcula de RNA sin necesidad de cebador alguno. La en-
zima hibrida su secuencia de RNA con el DNA del telmero
y aade las bases una a una hasta completar la secuencia
de DNA complementaria a su RNA. Tras esto, se desplaza
ms adelante y repite este mecanismo, construyendo as el
telmero de forma discontinua.
Por los ejemplos antes descritos, se considera que los
retroelementos son el instrumento a travs de los cuales
el medio ambiente modica la expresin de los genes y los
genomas. Por esto, probablemente no solo son el motor de
todos los procesos evolutivos, sino tambin son los regulado-
res de la vida embrionaria, del paso de la niez a la adultez,
a la vejez y expliquen as mismo la muerte natural. Todo ello
implica que si se mueven y cambian de lugar dentro del geno-
ma modicarn la funcin de un gen o un conjunto de genes,
de tal forma que la clula debe tener un estricto control sobre
su movimiento y actividad biolgica para evitar consecuen-
cias patolgicas. De esta forma, si ocurre una desregulacin
masiva en diferentes rganos, conduce inevitablemente a la
muerte del individuo.
La actividad hormonal del individuo regula la actividad de
los retrovirus endgenos, lo cual se debe, entre otros factores,
a que multiplicidad de genes retrovirales poseen secuencias
en cis correspondientes a elementos de respuesta a hormonas.
Los LTRs tienen secuencias que permiten regular la expresin
de sus genes, porque unen hormonas (estrgenos, proges-
terona, glucocorticoides, otros) y factores de transcripcin,
88
tanto ubicuos como especcos tisulares. Este hecho explica
por qu para inducir la expresin de retrovirus endgenos
o exgenos bajo condiciones de laboratorio sea necesario
adicionar al cultivo celular hormonas de tipo esteroidal, en
especial glucocorticoides.
Respecto a la actividad hormonal en los retroelementos
y retrovirus, llama la atencin que en la edad reproductiva
de los humanos, 15-35 aos, con mayor pico hormonal,
paralelamente estn ms activos los mecanismos de repa-
racin en la replicacin del DNA y proporcionalmente haya
menos mutaciones y menor incidencia de cncer, respecto a
la vejez. En cambio, cuando descienden los niveles hormo-
nales, progresivamente, durante la transicin a la vejez, los
animales y humanos se vuelven dependientes de los factores
antioxidantes provenientes de su alimentacin y se tornan
mas susceptibles al ingerir radicales libres como alcohol,
cigarrillo, drogas, etc. Probablemente, estos y otros factores
del medio ambiente inuyen en la expresin anormal de los
retroelementos y retrovirus, coincidiendo con la disminucin
progresiva de las hormonas. En la medida en que envejece-
mos, caen ms los niveles hormonales y dependemos ms
del medio ambiente, nos hacemos ms susceptibles y basta
con un simple resfriado para que la desregulacin masiva de
retroelementos y retrovirus ocurra y lleguemos al nal de
nuestras vidas. De esta forma, los retroelementos y retrovirus
participan en los procesos que nos dan la vida, la mantienen
y a la vez son nuestros sepultureros. Su actividad depende
de los factores endgenos que los regulan, como los niveles
hormonales, y de los factores del medioambiente, sean ali-
menticios, infecciosos o psicolgicos.
Si se razona ms sobre lo descrito hasta el momento, es
posible sugerir que la presencia o no de LTRs puede afectar
la actividad promotora de un gen y explicar as las dife-
89
rencias en su expresin entre los individuos de una misma
especie. Este hecho tambin explica la susceptibilidad hacia
xenobiticos y otros agentes medioambientales. Por lo tanto,
es importante dirigir o replantear las investigaciones para
determinar cundo y en qu forma los factores endgenos o
exgenos modican la expresin o la actividad biolgica de
los retroelementos y qu relacin tienen con la patologa con
la cual se pretenden asociar, y, especialmente, si la actividad
desregulada de un retrovirus endgeno u otros elementos
transponibles es causa o es efecto de la enfermedad.
Lo anterior se debe tener en cuenta porque una constante
de la bioqumica celular es que variando el orden en que se
expresan los genes, se generan variaciones en el comporta-
miento siolgico celular, capacitando as a la clula para
hacer frente a los estmulos medioambientales. Bajo esta
visin, los retrovirus endgenos son fundamentales para la
siologa celular y, de forma contraria, cuando se desregula
su expresin, podran estar implicados en el desarrollo de
una patologa, tal como sucedera con cualquier otro gen.
Por ejemplo, el cncer es una manifestacin de la alteracin
o modicacin en la expresin de los mismos genes que
cumplen funciones normales en la clula. Por esto, no se
puede asumir mecnicamente que los retrovirus endgenos, e
incluso los exgenos, slo estn asociados a patologas, pero
tambin sera un error excluirlos totalmente. La dicultad
est en establecer si los retrovirus endgenos son la causa
de un evento patolgico, o si es el evento patolgico el que
modica la actividad de los retrovirus endgenos. En este
sentido es que todos los genes se comportan como unidades
interdependientes, cuya funcin depende de la actividad de
otros genes y de los estmulos medioambientales. Metafri-
camente hablando, los genes equivalen a los instrumentos
de una orquesta, cada instrumento es independiente, pero
90
tambin interdependiente, y la importancia de cada uno, a
su vez, depende de la meloda que se interpreta; en diferentes
melodas los instrumentos suenan diferentes, con mayor o
menor intensidad, es decir, ocurren cambios en la forma sin
que hayan cambios en la cantidad, para el caso, el nmero
de instrumentos musicales, o de genes, en nuestro contexto
biolgico.
En resumen, el contenido mayoritario de los genomas
est constituido por elementos transponibles, entre ellos
retrovirus endgenos. Estos elementos han contribuido y
contribuyen al proceso evolutivo de las especies y al desa-
rrollo ontognico y siolgico del individuo. Son inherentes
a la funcin de la clula, evolucionaron junto con ella y a la
par de ella. Por esto, son fundamentales en la expresin y
regulacin de la actividad gnica, actuando como promotores
o potenciadores de la transcripcin, inuenciando el corte y
empalme diferencial, la poliadenilacin, el mantenimiento de
los telmeros y en la conformacin de redes reguladoras de
genes. As, conectan la actividad del genoma con los factores
del medioambiente, participan en los procesos que nos dan
la vida, en su mantenimiento y en la muerte. Su actividad
depende de los factores endgenos que los regulan, como los
niveles hormonales, y de los factores del medioambiente, sean
alimenticios, txicos, infecciosos o psicolgicos.
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101
CAPTULO CINCO
CONTROVERSIA SOBRE EL PAPEL DE LOS
RETROVIRUS COMO CAUSA DE ENFERMEDADES
La actividad de los retrovirus exgenos y endgenos depen-
de ms de los estmulos externos a los cuales es sometida
la clula, el tejido, el rgano y el individuo en el que ellos
habitan que de sus caractersticas moleculares.
La asociacin o correlacin matemtica y/o estadstica
entre dos variables no implica una causa-efecto
E ratrat ts+tctt, es importante enfatizar que los mtodos
de laboratorio con los cuales se intenta evidenciar la actividad
transcripcin o traduccin de retrovirus endgenos o ex-
genos durante el curso de una patologa se basan en tcnicas
de ultramicroscopa, que permiten visualizar partculas vira-
les; en tcnicas inmunoqumicas, para detectar y cuanticar
protenas; , tambin, se emplean tcnicas de bioqumica de
cidos nucleicos como PCR en sus diversas modalidades y
Northern blou, entre otras, las cuales evalan la presencia de
RNA viral en las muestras de tejidos. No obstante, ninguno
de estos mtodos permite atribuir una relacin causa-efecto
entre la actividad del retrovirus y el evento patolgico, sien-
do posible nica y exclusivamente asociar o correlacionar la
actividad del retrovirus con un evento patolgico, ms no,
se insiste, como un hecho causal. Adicionalmente, se debe
102
mencionar que las tcnicas de ultramicroscopa, entre ellas
microscopa de transmisin electrnica, microscopa crioelec-
trnica y microscopa de fuerza atmica, con las cuales se
ha tratado de demostrar la generacin de partculas virales
a partir de clulas infectadas con retrovirus exgenos, son
tcnicas donde hay una interpretacin subjetiva por parte
del investigador y la observacin de partculas subcelulares
est lejos de probar que sean retrovirus realmente, pudiendo
ser ello vesculas, organelos, fragmentos u otro tipo de es-
tructuras subcelulares derivadas de la alta complejidad que
requiere el procesamiento de las muestras para someterlas
a este tipo de anlisis. Ms an, de lograrse una identica-
cin microscpica inequvoca de retrovirus en las lesiones
citopticas caractersticas, no prueba tampoco su relacin
causa-efecto con la patologa, ya que estos pueden ser re-
trovirus endgenos presentes en circunstancias normales o
manifestarse como consecuencia de la lesin celular.
As mismo, la identicacin de retrovirus exgenos o en-
dgenos con tcnicas como PCR no es, de ninguna manera,
demostracin de que los retrovirus sean los responsables
directos de las enfermedades con los cuales se pretenden
asociar. Menos an las tcnicas inmunoqumicas, pues se
conoce que existe una alta homologa entre antgenos retro-
virales exgenos, endgenos y autoantgenos entre los cuales
se puede presentar reactividad cruzada con anticuerpos. Por
ejemplo, se ha mostrado que pacientes con lupus eritematoso
sistmico, sndrome de Sjogren, esclerodermia o artritis reu-
matoide presentan con frecuencia anticuerpos que reconocen
ciertas protenas, entre ellas, la protena gag del VIH o del
HTLV-1 (virus linfotrco humano-1). De forma similar, en
los individuos a los cuales se les ha detectado retrovirus, se
encuentra que producen cierto tipo de anticuerpos (autoan-
ticuerpos) contra protenas propias.
103
La reactividad cruzada con antgenos virales exgenos
ha sido demostrada en el lquido sinovial de pacientes con
artritis reumatoide, mediante tcnicas inmunohistoqumi-
cas, empleando para ello anticuerpos antigag; no obstante,
para poder concluir sobre esta observacin, ha de tenerse
en cuenta la presencia de retrovirus endgenos transcrip-
cionalmente activos. Por ejemplo, el retrovirus endgeno
denominado HRES-1, que es similar al HTLV-1 pero que es
defectivo y por lo tanto no infeccioso, expresa sus protenas
bajo circunstancias normales y patolgicas. As, los pacientes
con enfermedades autoinmunes tienen anticuerpos contra
estas protenas endgenas propias, aunque retrovirales.
Desde este punto de vista, se podra pensar que la homo-
loga entre autoantgenos y protenas retrovirales ayudaran
a explicar las enfermedades autoinmunes teniendo en cuenta
que puede haber reactividad cruzada generada por el mime-
tismo molecular entre las protenas de un retrovirus y los
antgenos celulares. Como ejemplo de este hecho se ha citado
al retrovirus endgeno humano RVEH-W en pacientes con
esclerosis mltiple, y al retrovirus exgeno humano RVH-5
en el sndrome de Sjgren. Sin embargo, este mecanismo como
relacin causa-efecto no se ha comprobado.
A nivel de laboratorio, otra prueba indirecta utilizada
en la deteccin de elementos mviles de tipo retroviral o
de retrovirus exgenos es la determinacin de la actividad
enzimtica retrotranscriptasa en muestras de pacientes con
enfermedades autoinmunes, y con otras patologas como
Sida. Sin embargo, el signicado de esta observacin no ha
sido establecido y hay que tener en cuenta para poder asig-
nar la validez de estas pruebas que en el genoma humano
existen aproximadamente 350 genes que codican para re-
trotranscriptasas, de las cuales slo muy pocas, entre ellas la
telomerasa, se han caracterizado y descrito su funcin.
104
Por otra parte, uno de los principales inconvenientes en la
evaluacin de la expresin de retrovirus a partir de clulas de
pacientes con determinada patologa es que, con frecuencia,
es necesario hacer cultivos celulares in vitro, sometiendo a las
clulas a situaciones de estrs y a condiciones articiales, he-
chos que pueden inducir la expresin de los retrovirus insertos
en el genoma celular y por ello no ser una consecuencia real
del proceso patolgico en el que se encontraba el paciente.
A la fecha, no se conocen todos los factores celulares in-
trnsecos o extrnsecos determinantes para que los retrovirus
exgenos se expresen, o para que los retrovirus endgenos y
otros retroelementos permanezcan quietos o se transcriban y
se muevan. Tampoco se conoce las consecuencias bioqumicas
que esto deriva. De tal forma, mientras no se esclarezcan los
mecanismos moleculares a travs de los cuales los retrovirus
y otros retroelementos iniciaran o facilitaran la evolucin de
la patologa con la cual se han asociado, es difcil presentarlos
como una relacin causa-efecto, siendo posible solamente
correlacionarlos positivamente con el proceso patolgico. A
este respecto, es probable que las mismas enfermedades sean
las que activen a los retrovirus endgenos, siendo su funcin
desconocida en este contexto.
No existe una relacin causa-efecto entre los retrovirus
endgenos humanos y la enfermedad
Al presente, son abundantes las publicaciones que asocian
ciertos procesos patolgicos humanos con la actividad de
retrovirus endgenos. No obstante, como se mencion en el
captulo anterior, los retrovirus endgenos humanos cumplen
funciones siolgicas importantes y, debido a que nacemos
y convivimos durante toda la vida con ellos, es de suponer
que su actividad principal no es la de causar patologa. No
signica ello que en algunos casos no estn asociados con
105
enfermedades, como cualquier otro gen, pero no existen en el
genoma de los organismos con el propsito de causar altera-
ciones bioqumicas y conllevar a una patologa especca.
Se ha sugerido que cuando los retroelementos se mueven
de una manera no controlada dentro del genoma, su inser-
cin en un lugar inadecuado del mismo puede conllevar a la
interrupcin de genes, alterndolos o anulndolos. As mismo,
durante su movimiento, pueden incorporar genes celulares
del lugar donde estaban y llevarlos consigo, pero se desconoce
qu induce a la alteracin en sus patrones de movimiento,
por lo tanto, los retrovirus endgenos probablemente no sean
los agentes etiolgicos directos ni los nicos implicados en
las enfermedades donde fueron descubiertos o con las cuales
fueron asociados. Por s solos no explican la enfermedad.
A pesar de lo anterior, existen publicaciones que sugieren
un papel patognico, especcamente en cncer, enfermeda-
des autoinmunes, diabetes, artritis reumatoidea, esquizofre-
nia e inmunodeciencias. Por analoga a lo observado con los
retrovirus exgenos, algunos investigadores especulan que la
presencia de provirus endgenos integrados en la vecindad de
proto-oncogenes son responsables de un signicativo nme-
ro de cnceres; igualmente, el retrovirus endgeno humano
RVEH-W se ha encontrado en el lquido cefalorraqudeo de
pacientes con esquizofrenia aguda, hecho que se presenta
en 30 % de los individuos, y en 7% de los pacientes con la
forma crnica de la enfermedad. El RNA retroviral no fue
encontrado en personas sanas, aunque hay un bajo nivel de
expresin de retrovirus endgenos en la mayora de tejidos
humanos como se mostr en un Captulo 2. Sin embargo,
pese a las asociaciones encontradas, nunca se ha demostrado
una relacin causa-efecto y todo lo publicado hasta el mo-
mento corresponde a correlaciones positivas entre el evento
patolgico y la presencia de actividad retroviral endgena.
106
A este respecto, algunos investigadores han sugerido que la
expresin de retrovirus endgenos en procesos patolgicos
autoinmunes puede ser un mecanismo de control bioqumico,
especcamente a travs de eventos de retroalimentacin
negativa que modulan la sobreactivacin inmunolgica.
Con relacin a esto, cabe recordar que en la literatura am-
pliamente se ha descrito un dominio inmunosupresor en las
protenas env de retrovirus tanto endgenos como exgenos,
mecanismo este que puede estar mediando, entre muchos
otros, el silenciamiento de la actividad linfoctica que el
organismo trata de hacer durante el control de procesos
siopatolgicos autoinmunitarios.
En general, cuando se ha tratado de atribuir un papel
causal de los retrovirus endgenos en procesos patolgicos,
se ha especulado que los mecanismos a travs de los cuales
ellos pueden actuar son el mimetismo molecular, la codi-
cacin de superantgenos o la estimulacin o inhibicin
directa del sistema inmune; no obstante, como se mencion
anteriormente, todas estas especulaciones se basan en ob-
servaciones de correlacin entre la presencia de un retrovirus
y la patologa.
Si bien an no se conoce cmo se activan los retrovirus en-
dgenos, ni si son causa o efecto de alteraciones patolgicas,
todo lo anterior nos lleva a hacernos la siguiente pregunta:
si los retroelementos estn de forma permanente durante el
transcurso de nuestras vidas, bajo qu condiciones, cmo y
cundo se induce su actividad biolgica? En otras palabras,
qu factores internos o externos desencadenan su trans-
cripcin, traduccin y movimiento dentro del genoma? Es
evidente que la actividad de los retroelementos, entre ellos los
retrovirus endgenos, debe estar rigurosamente controlada
por la clula, pues de lo contrario, su alta tasa de movimien-
to e integracin en el genoma tendra muy probablemente
107
consecuencias negativas para la integridad bioqumica y
siolgica de la clula y, por ende, del tejido y del organismo
del cual ella hace parte. Las investigaciones actuales han
sugerido que en la activacin de los retroelementos estn
implicados factores medioambientales, genticos y, tambin,
factores epigenticos.
Los retrovirus exgenos tampoco pueden presentarse
como la causa directa de enfermedad
Existen retrovirus exgenos en diversas especies de ani-
males que inicialmente se identicaron por estar asociados
con enfermedades especcas, por lo cual el nombre que les
fue asignado es el de la enfermedad con la que se asociaron,
por ejemplo, el virus de la leucemia bovina, el retrovirus
causante de la anemia infecciosa equina, el retrovirus cau-
sante de la artritis de las cabras, etc.; no obstante, no se ha
comprobado que el agente viral per se sea el responsable de
la patologa.
Con el n de ilustrar al lector acerca de la complejidad
que implica asignar una relacin directa causa-efecto entre
un agente infeccioso exgeno y una enfermedad puntual, se
expone a continuacin el caso del retrovirus de la leucemia
de clulas T del adulto (HTLV).
Se debe recordar que la infeccin por cualquier retrovirus
exgeno requiere para su establecimiento permanente en
el individuo de la integracin como provirus en el genoma
celular. Posterior a su infeccin, su diseminacin depende de
la capacidad replicativa de la clula infectada. Generalmente,
la infeccin se produce en un nmero variable de clulas,
las cuales se dividen para dar como resultado diferentes
poblaciones de clulas infectadas. Este proceso se denomi-
na expansin clonal y es una caracterstica de la infeccin
retroviral en clulas con proliferacin activa.
108
En la literatura cientca ampliamente se ha descrito la
asociacin entre el virus humano T-linfotrpico (HTLV) y
la leucemia de clulas T del adulto. Este virus se aisl por
primera vez en 1978, a partir de un cultivo de linfocitos T
procedentes de un paciente con leucemia. Hoy se conoce que
la presencia de este virus en la poblacin es endmica, pero
no as la leucemia, lo cual deja al descubierto, en primera
instancia, que un virus puede ser necesario pero no suciente
para que la enfermedad ocurra.
Para que este tipo de asociacin virus-enfermedad se
pueda determinar de una forma cientca rigurosa, debe
constatarse que la integracin del provirus en el genoma
celular sea la misma en todas las clulas tumorales y que
el provirus sea igual o, por lo menos, con alta homologa
estructural. Cuando este es el caso, es posible sugerir que el
provirus progenitor dio un origen clonal a la descendencia
celular y que la infeccin ocurri antes del primer evento
de transformacin tumoral. Este procedimiento debera ser
obligatorio en todo anlisis de esta clase de asociacin, pero
generalmente nunca se cumple. As mismo, cada tumor, en
cada individuo, debera presentar una integracin similar en
el genoma, si lo que se quiere es asociar etiolgicamente al
retrovirus con la enfermedad en la poblacin. Si el sitio de
integracin proviral vara, en la misma clase de tumor y en
diferentes individuos, sugiere que el retrovirus no es la causa
directa del proceso patolgico, aunque no se descarta que
pueda estar inuyendo indirectamente. Como se mencion
antes, este tipo de estudios nunca se lleva a cabo o rara vez
los resultados de ellos cumplen con lo expuesto.
El HTLV infecta principalmente a las clulas CD4
+
y est
ampliamente esparcido en la poblacin, especialmente en
regiones tropicales y subtropicales. La infeccin se asocia
con el uso de drogas endovenosas y con la migracin de
109
individuos hacia reas endmicas. En las zonas endmicas,
la seroprevalencia es decir las personas HTLV+ con base
en la deteccin de anticuerpos mediante tcnicas inmuno-
qumicas vara desde 0.1 % hasta 30% y, al da de hoy, no
se ha esgrimido una hiptesis coherente que explique este
porcentaje de seroprevalencia y a la vez de seronegatividad, la
cual oscila entre 70 y 99,9% en las zonas endmicas y menos
an que correlacione el porcentaje de individuos seropositivos
con la enfermedad asociada y que explique los seropositivos
sin la enfermedad.
Igualmente, este virus se ha correlacionado con enferme-
dades inamatorias crnicas como la artritis reumatoidea
y el lupus eritematoso. Dicha asociacin se fundamenta en
encontrar en los pacientes anticuerpos contra el HTLV-1 con
porcentajes que oscilan entre 12 % en individuos con artritis
reumatoidea y 16% en aquellos con lupus eritematoso. No
obstante, nunca se discute en la literatura cientca si lo rele-
vante es el bajo porcentaje de asociacin (12% 16%) o el alto
porcentaje de no asociacin (88% y 86%, respectivamente); as
como tampoco se discute que en aquellos individuos infecta-
dos que desarrollan la enfermedad, el tiempo de infeccin y
el desarrollo de la misma es de aproximadamente 2 a 3 dca-
das. Tampoco se hace un esfuerzo por discutir la homologa
estructural entre el HTLV-1 y los retrovirus endgenos hacia
los cuales los anticuerpos empleados para detectar protenas
del HTLV-1 pudiesen generar reactividad cruzada debido al
mimetismo molecular.
La mayora de los retrovirus infecciosos humanos exge-
nos tienen un potencial patognico bajo, caso del HTLV-1,
o nulo, como el HTLV-2 y el espumavirus humano. Dicha
patogenicidad cambia cuando se presentan concomitante-
mente varias infecciones virales, especialmente con el virus
110
del herpes. Cabe mencionar que el HTLV-2 es endmico en la
poblacin nativa de Amrica y en tribus pygmy del frica.
El retrovirus exgeno HTLV-1 comnmente se ha aso-
ciado con patologas que se pueden agrupar en 3 categoras:
la primera, enfermedades que se han establecido como en-
tidades clnicas causadas por el virus, a saber, leucemia de
clulas T del adulto, ms comn en hombres; la paraparesia
espstica tropical/mielopata, ms comn en mujeres; y la
uvetis. Hay que aclarar que la asociacin no es experimental,
bioqumica o molecular, sino por correlacin epidemiolgica.
La segunda categora corresponde a enfermedades que si bien
muestran una asociacin con la infeccin por HTLV-1, no se
ha aceptado su papel causal, entre ellas la dermatitis infec-
ciosa, el sndrome de Sjogren, la artritis y la miositis. Estas
enfermedades no poseen caractersticas clnicas nicas, ni
soporte correlacional epidemiolgico. Y, nalmente, la tercera
categora incluye a un grupo de enfermedades sobre las cuales
se ha sugerido la posible asociacin con la infeccin debido
a la seropositividad para el HTLV-1; no obstante, tampoco
tienen soporte epidemiolgico ni caractersticas clnicas ni-
cas. Entre stas se encuentran la polimiositis, neumopata,
linfoadenitis y el linfoma de clulas T cutneo.
Como puede observarse, a lo sumo hay una fuerte aso-
ciacin epidemiolgica, pero no es una causa-efecto, lo cual
implica que puede no ser suciente la presencia del agente
asociado; todos los esfuerzos por establecer una relacin
causal de los retrovirus exgenos y ciertas enfermedades
han resultado inconcluyentes. Por ejemplo, en el caso de la
paraparesia esptica tropical/mielopata, se ha intentado
establecer una relacin entre las sustituciones nucleotdicas
ubicadas en algunas posiciones dentro de los LTRs virales y
ciertos genes en personas con la enfermedad. Sin embargo,
los estudios comparativos del DNA retroviral efectuados
111
tanto en pacientes con leucemia de clulas T del adulto como
con paraparesia, no arrojaron resultados que permitieran
correlacionar estas mutaciones con un eventual desarrollo
del proceso patolgico.
Resulta sorprendente que los retrovirus exgenos no se
puedan establecer como agentes causales de las enferme-
dades con las cuales se asocian, en especial cuando, como
para el caso del HTLV-1, se ha descrito un bajo grado de
variacin gentica. Para este retrovirus, la variacin gentica
oscila entre 0,5% y 3% para las cepas procedentes de frica,
Japn, la cuenca del Caribe, India y Suramrica, esta ltima
con un registro de variacin de 0,5%. An las cepas virales
ms divergentes procedentes de Zaire poseen un grado de
similitud tal que su variabilidad se ha estimado en 3%. Los
aislados virales procedentes de Tumaco, Colombia, presentan
un comportamiento similar, con un grado de conservacin
entre s de 96% a 100%.
Lo anterior sugiere que los retrovirus por s solos no ex-
plican la enfermedad; si hay poca variacin genmica resulta
difcil asociar la aparicin de enfermedades al surgimiento de
cepas virulentas. Otra opcin sera tener en cuenta la varia-
cin gentica entre individuos, lo cual resulta tambin difcil
de aceptar porque la secuencia y la composicin gentica
humana, en trminos generales, es muy similar.
Adicionalmente a lo anterior, hay pobre correlacin entre
individuos con variantes del complejo mayor de histocompa-
tibilidad, HLA, y portadores del HTLV-1. An si la hubiese,
esto no explica molecularmente la patologa asignada con la
presencia del retrovirus.
112
El objetivo biolgico de los retrovirus exgenos no es
causar enfermedad, y menos an eliminar a su hospedero
Es claro que el objetivo biolgico de los retrovirus en-
dgenos no es causar enfermedad, todo lo contrario, son
indispensables para multiplicidad de procesos bioqumicos
y siolgicos celulares. Pero, qu sucede entonces con sus
contrapartes exgenas? es su objetivo desencadenar un
evento patolgico?
Un retrovirus exgeno se integra al genoma del hospe-
dero y se replica, pero no busca producir una patologa per
se. En otras palabras, no genera un estado siopatolgico
para beneciarse o replicarse ms rpido; no saca provecho
evolutivo de la siopatologa; no ha evolucionado causando
enfermedad como mecanismo de xito replicativo. Causar
enfermedad, un estado siolgico particular, no es la mane-
ra como los retrovirus exgenos se propagan como agentes
infecciosos. Lo anterior quiere decir que los virus lentos,
como lo son los retrovirus exgenos, para tener xito como
agentes infecciosos dependen de la replicacin celular y por
consiguiente de la supervivencia del hospedero, de tal forma
que causar enfermedad no es su n, ni una consecuencia de
su infeccin; la enfermedad es solo azar y depende, entre
otros, de los factores medioambientales, y no solamente del
genoma retroviral o de su actividad bioqumica al interior de
la clula que lo hospeda.
De forma contraria, existen virus cuya forma de propa-
garse es causando enfermedad. Por ejemplo, los virus lticos
como el rotavirus son exitosos en la medida en que su re-
plicacin destruye a la clula hospedera, no obstante, algo
muy importante es que su patologa se restringe a un rgano
especco el intestino para nuestro ejemplo y la infeccin
es por un periodo corto, pues de lo contrario acabara con
el hospedero y se autoeliminara. De hecho, cuando sur-
113
gen agentes infecciosos altsimamente agresivos, su propia
agresin los autolimita al morir junto con el hospedero. Un
comportamiento similar al del rotavirus sucede con los vi-
rus que colonizan el tracto respiratorio superior, el virus del
sarampin, la varicela, la viruela y la tos ferina.
Todo este anlisis no resulta trivial, pues debera traer
consecuencias importantes en cuanto a cmo controlar la
enfermedad en una zona endmica. Especcamente ha de
generar cuestionamientos acerca de si debe darse toda la
atencin al agente retroviral exgeno, o si igualmente se
deben modicar las condiciones medioambientales de los
individuos. De tal forma, es necesario distinguir entre la
causa principal y aquellas que se derivan de ella, o aquellas
secundarias, y considerar a su vez si todas ellas tienen la
misma importancia.
Cuando se lee en la literatura respecto a los retrovirus
exgenos, se descubre que muchos investigadores se esme-
ran por mostrar una asociacin entre la presencia de anti-
cuerpos o de antgenos y la enfermedad, mas no se esfuerzan
por analizar los casos en los cuales se encuentran dichos
anticuerpos y antgenos en pacientes que no han desarrollado
por mucho tiempo la enfermedad. Evidentemente, algo debe
alterar la homeodinmica celular para dar paso al desarrollo
de la enfermedad, hasta el momento controlada.
As mismo, con mucha frecuencia, la mayora de los
investigadores de retrovirus en su intento por explicar las
enfermedades asociadas a stos, se concentran en el agente
infeccioso o en el genoma del husped, descuidando total-
mente los factores medioambientales como causa principal
de la enfermedad. Qiz esto ocurre porque consideran que
estos son factores que no pueden manipular o que la solucin
no les compete. El problema es que si no se menciona y no
se hace un anlisis de su importancia, el investigador no se
114
comporta como un cientco integral, sino que manipula slo
unas variables, intencionalmente o no, ocultando la verdad
y tergiversando la posible solucin a un problema que atae
a toda una poblacin.
Otros investigadores cuyos resultados les sugieren que
el genoma y la bioqumica retroviral no explica por s sola la
patologa en la poblacin, se centran en analizar y darle peso
a las pocas variaciones genticas existentes en la poblacin
polimorsmo gentico. As, se dedican a enfatizar que de
acuerdo con el polimorsmo gentico existente en un indi-
viduo, ste procesa un antgeno y despliega una respuesta
caracterstica que favorece el desarrollo o no de la enferme-
dad. Sin embargo, hay que preguntarse si este enfoque es
necesario y suciente para explicar el proceso siopatolgico
en una poblacin en particular en una poblacin malnu-
trida o consumidora de drogas inmunosupresoras como la
marihuana y el opio, ser realmente relevante el polimorsmo
gentico de los individuos para explicar el desarrollo de una
enfermedad asociada a un agente infeccioso retroviral ?
La relacin entre el entorno medioambiental y
el genoma una interaccin ampliamente
subestimada para explicar la enfermedad
Algunos investigadores han sugerido que en determinadas
circunstancias, los retrovirus endgenos pueden activarse
anormalmente y, una vez activos, pueden causar dao en
las vecindades gnicas, tal vez alterando la expresin de ge-
nes. Se cree que dicha activacin anormal es lo que origina
la susceptibilidad para generar enfermedades. Mientras el
genoma de todas y cada una de las clulas que constituyen
al individuo no est afectado por la activacin retroviral en-
dgena incontrolada, el individuo permanece sano, pero la
activacin masiva y sin control de los retroelementos puede
115
desencadenar una serie de eventos en el genoma que llevan
a la enfermedad o, incluso, a un desenlace fatal.
Tericamente, a primera vista, la versin anterior parece
razonable, pero el problema es que an no sabemos cmo,
cundo y en qu grado se expresan estos retrovirus endge-
nos, lo cual depende de seales intracelulares y extracelulares.
Cualquier clula, en un determinado momento, responde a
estmulos activando e inactivando multiplicidad de genes de
manera simultnea; as, la expresin de cada uno de ellos es
inuenciada por lo que est sucediendo no slo en el interior
de una clula, sino tambin por lo que est sucediendo en el
tejido del cual ella hace parte, en el rgano, en el organismo
entero y, tambin, por lo que est sucediendo en el entorno
donde el organismo habita.
La relacin medioambiente-genes es una realidad desde
el momento en que ingresa el espermatozoide al vulo, y es
lo que se conoce como informacin epigentica; est en el
citoplasma del oocito que programa e indica cmo y cules
genes deben empezar a expresarse. Pero a su vez, la actividad
gnica inuye sobre la informacin citoplasmtica. En la
mutua y constante interaccin entre la actividad gnica y los
factores medioambientales, se generan estructuras embriona-
rias, rganos y dems, cuya actividad a su vez inuye sobre la
actividad gnica. Esto signica que en cada organismo existe
un plan de desarrollo que es heredable y que se concreta en
la medida y en la forma en que el ambiente lo permite. Esto
equivale a decir que lo que se transmite de una generacin
a la siguiente a travs de los gametos son los genes, mas no
sus genotipos ni sus fenotipos. Lo anterior implica que si
dos o ms individuos presentan en su genoma los mismos
retrovirus endgenos, su expresin no es idntica durante
toda su realidad biolgica, pues en ello inuyen muchos
factores, incluyendo su genotipo y su fenotipo, que a la vez
116
depende de la interaccin entre los genes y el medio ambiente.
Esta interaccin entre los genes y el medio ambiente es tan
relevante, que los estudios realizados en gemelos con y sin
antecedentes familiares de cncer mostraron que un factor
determinante en el desarrollo de la enfermedad es el entorno
en el que habita cada uno de los individuos.
No se conoce an el patrn de transmisin hereditaria
de los retrovirus endgenos, cundo es dominante, cundo
recesiva, o si tienen un patrn amplio. Algunos rasgos o
caractersticas se heredan siguiendo un patrn autosmico
dominante, mientras que otros lo hacen siguiendo un patrn
autosmico recesivo, o un patrn relacionado con el cromo-
soma X y el cromosoma Y, ligado al sexo. Los rasgos o carac-
tersticas son dominantes o recesivas, pero se debe tener en
cuenta que los genes no lo son. Si bien es comn referirse a
genes como dominantes o recesivos, estrictamente hablando
es un concepto errneo y debe dejar de usarse.
Los provirus endgenos que suelen ser transcripcional-
mente silenciosos lo son por efectos epigenticos asociados a
la metilacin de sus secuencias nucleotdicas. Este mecanis-
mo depende de multiplicidad de factores, incluidos los niveles
de diversas hormonas en la madre durante la gestacin, el
nmero de embarazos previos, el sexo del feto, etc. Otra causa
del silenciamiento es debido a la presencia de deleciones o
mutaciones puntuales que los incapacitan para generar virus
infecciosos. Sin embargo, muchos virus endgenos son com-
petentes para su replicacin, pero se mantienen silenciosos
en sus propios hospederos. Estas caractersticas permiten
especular que la presencia de los provirus endgenos no in-
volucra, salvo contadas excepciones, efectos patognicos.
Todo lo mencionado hasta el momento en este captulo su-
giere que debe cambiarse la perspectiva desde la cual se desea
determinar una relacin causa-efecto entre los retrovirus y la
117
enfermedad. As, un factor importante ha de ser el entorno
medioambiental donde se desarrollan los individuos, el cual
ha tenido un drstico cambio en las ltimas dcadas. Dentro
del entorno est el estrs emocional y fsico, el estado nutri-
cional, la exposicin a la radiacin electromagntica y, por
supuesto, la exposicin a agentes qumicos de reconocido y
potencial impacto toxicolgico. Con un panorama como este,
los retrovirus, tanto endgenos como exgenos, pudieran ser
necesarios pero no sucientes para explicar la enfermedad,
tal como se observa en los estudios epidemiolgicos.
Ampliamente se ha intentado asociar a los retrovirus en-
dgenos y exgenos con ciertas patologas sobre la base de
su movilidad o insercin en determinados sitios del genoma.
Respecto a esto existe controversia acerca de si la integracin
es al azar o si hay cierta preferencia por algunos sitios dentro
del genoma. Por ejemplo, se ha encontrado alguna prefe-
rencia en el sitio de integracin del HTLV-1 hacia regiones
nucleotdicas ricas en guanina y citocina. No obstante, una
secuencia genmica rica en dichas bases nitrogenadas no
indica mucho e incluso puede no indicar nada, pues debe
tenerse en cuenta que no solo son importantes las secuencias
en cis, tambin cuentan los factores en trans que se ubiquen
en cada segmento del DNA celular, alterando as la topologa
molecular e impidiendo o facilitando el acceso del virin;
igualmente cuentan los factores en cis y los factores en trans
que porta el propio virin; peroqu relacin tendra esto
con el entorno del individuo?
La hiptesis de la integracin en determinados sitios del
genoma puede servir para explicar casos aislados de algunos
individuos en los cuales se correlaciona la ubicacin con la
sobreexpresin o interferencia de alguna actividad gnica
en particular. Sin embargo, esta hiptesis no explica el con-
junto de enfermos de una regin, indicando que no existe
118
una correlacin entre una integracin dirigida, es decir, una
integracin preferencial de los retrovirus y la enfermedad. Al
contrario, en la mayora de los casos lo que se encuentra en la
poblacin son sitios de integracin variables. As, se sabe que
el movimiento de los retrovirus endgenos o la insercin en
el genoma de retrovirus exgenos no posee una secuencia
nucleotdica nica para la integracin proviral en el genoma,
sino regiones con ciertas caractersticas fsicas y qumicas
compartidas que facilita su integracin, sugiriendo que dicha
integracin es casual o aleatoria. No obstante, al decir que la
integracin de los retrovirus es aleatoria, debe aclararse que
no es al azar puro, es decir, no es una inespecicidad absoluta.
Adems, el azar absoluto ni la especicidad absoluta existen.
Con frecuencia se confunde el no azar con intencionalidad y el
azar con la falta de direccin, el caos absoluto. El azar depen-
de de factores intrnsecos y extrnsecos a la situacin o cosa
en cuestin. En el caso del virus y el genoma del husped, lo
intrnseco incluye los factores nucleares como las secuencias
en cis del hospedero y del virus, los factores en trans de uno y
otro, y la formacin topolgica del cromosoma. Los factores
extrnsecos estn dados por las condiciones bioqumicas,
tanto citoplasmticas como extracelulares, como las condi-
ciones hormonales, nutricionales y aquellas que modican
las caractersticas genticas celulares del individuo: frmacos,
drogas de abuso, alteraciones oxido-reductivas, radiaciones
electromagnticas, entre otros, es decir estmulos de origen
medioambiental.
Estos factores extrnsecos al propio organismo, es decir,
aquellos provenientes del hbitat del individuo, inuyen so-
bre el genoma a medida que modican la expresin gnica
y contribuyen a modicar las vas metablicas al alterar la
transcripcin por ejemplo de factores en trans, incremen-
tando o disminuyendo su concentracin y todos los eventos
119
traduccionales y post-traduccionales de la clula. Esto, en
ltimas, modicar sin lugar a dudas la actividad de los re-
trovirus endgenos y su disposicin para integrarse en uno
u otro lugar del genoma. De la misma forma suceder con
los retrovirus exgenos.
Un ejemplo adicional para ilustrar la relacin entre el
medio ambiente, el genoma del hospedero y del virus agresor
son los virus Coxackievirus. Su infeccin en el hombre produ-
ce enfermedad slo en un 10 % de los casos. Desde el punto
de vista experimental, estos virus han sido ampliamente
estudiados. As, la cepa CVB3 induce en ratones miocarditis,
mientras que la cepa CVB4 genera pancreatitis, entre otras
enfermedades. Al inocular ratones con una variante no vi-
rulenta del CVB3, denominada CVB3/0, se comprob cmo
una dieta deciente en selenio las selenoprotenas actan
como antioxidantes- produca a los 10 das de la inoculacin
la aparicin de un tipo nico de CVB3 extremadamente
virulento en distintos ratones. El estudio del genoma de las
cepas virulentas generadas demostr que haban sufrido seis
cambios de nucletidos en las mismas seis posiciones. Estu-
dios adicionales mostraron que existe un nmero limitado de
cambios nucleotdicos asociados con el carcter virulento.
Aunque la interpretacin del fenmeno en el citado
estudio radic en que se habran producido mltiples mu-
taciones aleatorias, y que lo observado posteriormente en
los diferentes ratones era el resultado de la seleccin natural
que condujo a virus con exactamente las mismas mutaciones,
una interpretacin adicional razonable es que los cambios en
el medio ambiente, para este caso nutricionales, producen
cambios en la expresin gnica de los individuos, y esto los
torna susceptibles o no a los agentes infecciosos que, de no
patgenos, se tornan virulentos o viceversa. Otra explicacin
es que estos cambios en la expresin gnica, as como en
120
ciertas caractersticas metablicas del individuo, facilitan la
replicacin y mutacin de los retrovirus insertos en el genoma
del hospedero.
Las variaciones en la secuencia y en la expresin gnica
individual, inuenciada en gran parte por el medio ambiente,
son las responsables de la variabilidad molecular y metablica
de los individuos, que a su vez cuenta para explicar en parte la
diferencia en la respuesta ante las infecciones. Las variaciones
en la expresin de un gen son principalmente el resultado de
la interaccin entre los genes y el medio ambiente donde se
desempea el individuo, y dicha interaccin vara en forma
y cantidad a lo largo del tiempo, siendo ello un proceso de
adaptacin al entorno. Si bien en algunos individuos y para
algunas enfermedades lo gentico es ms importante que
determinados estmulos medioambientales, en otros indivi-
duos los aspectos medioambientales son determinantes para
explicar su fenotipo y su siopatologa.
Desde 1984, Barbara McClintock, descubridora de los
elementos mviles en 1940 y Premio Nobel por ello en 1983,
propuso la hiptesis de que los factores medioambientales
pueden estimular la actividad y el movimiento de los ele-
mentos transponibles en el genoma. Desde entonces, esta
hiptesis se ha venido conrmando experimentalmente. En
la Tabla 5.1 se ejemplican algunas investigaciones que han
evidenciado el incremento en la actividad de retroelementos
por estmulos asociados con factores medioambientales
Debe insistirse en que la accin de los factores ambientales
puede interferir con el desarrollo normal de una patologa,
generando distintas versiones de la misma enfermedad en
diferentes individuos, pues una especie est compuesta por
una poblacin de individuos nicos, los cuales varan en sus
rasgos fsicos, su metabolismo, sus respuestas inmunes, su
estructura y su comportamiento. Todas estas cualidades,
121
perladas por el entorno, modicarn la expresin de la
enfermedad de cada individuo.
Tabla 5-1. Inuencia de factores asociados con el entorno
medioambiental sobre la actividad de retroelementos
(1). El-Sawy M, Kale SP, Dugan C, et al. J Mol Biol. 2005;354:
246-57; (2). Kale SP, Moore L, Deininger PL, Roy-Engel AM., Int J
Environ Res Public Health. 2005;2: 14-23.; (3) Morales JF, Snow ET,
Murnane JP. Mutagenesis. 2003;18: 151-8.; (4).Stribinskis V, Ramos
KS., Cancer Res. 2006;66: 2616-20.; (5).Rudin CM, Thompson CB.
Genes Chromosomes Cancer. 2001;30: 64-71.; (6).Muotri AR, Zhao
C, Marcheuo MC, Gage FH., Hippocampus. 2009;19: 1002-7
En los procesos patolgicos infecciosos humanos siempre
se deben tener en cuenta tres aspectos: las secuencias gnicas
del agente infeccioso y del individuo infectado; las caracters-
122
ticas de expresin gnica del agente infeccioso y del individuo
infectado; y, nalmente, el medioambiente donde cohabitan
los dos, prestando especial atencin al estado nutricional,
las condiciones de estrs fsico y psicolgico, la exposicin
a txicos y a frmacos, as como la cultura y las costumbres
del individuo o de la poblacin de la cual l hace parte.
En conclusin, hoy en da es posible armar que la activi-
dad de los retroelementos hace parte de la homeodinmica
metablica celular que permite su integridad bioqumica y,
por ende, funcional. La desregulacin de la actividad de estos
elementos mviles, entre ellos los retrovirus endgenos, ya
sea por incremento o inhibicin en su actividad como con-
secuencia de estmulos medioambientales, es lo que puede
conducir al desarrollo de una patologa en particular, siendo
lo realmente importante determinar qu causa la desregu-
lacin de estos elementos genmicos. Por ejemplo, la alta
inestabilidad genmica generada por una tasa incrementa-
da de retrotransposicin se ha propuesto como uno de los
mltiples mecanismos moleculares que puede conducir a la
transformacin cancerosa de una clula; o, por el contrario,
una signicativa inhibicin de la actividad de los retroelemen-
tos puede generar problemas que van desde la inadecuada
placentacin en el desarrollo embrionario, hasta alteraciones
en la plasticidad neuronal del individuo adulto.
De la misma forma que sus contrapartes endgenas, la
actividad de los retrovirus exgenos depende no solo de sus
caractersticas moleculares, sino de los estmulos externos
a los cuales es sometida la clula, el tejido, el rgano y el
individuo en el que ellos habitan.
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6. Sents C. Retrovirus endgenos humanos: signifi-
cado biolgico e implicaciones evolutivas. ARBOR
2002;CLXXII:135-166.
125
CAPTULO SEIS
LAS DROGAS PSICOACTIVAS DE ABUSO Y LA
MALNUTRICIN ORIGINAN SNDROME DE
INMUNODEFICIENCIA, SIDA, SIN VIH
Gttttrao Oattro Ntavtrz Qtt+rao, QF, M.Sc
La epidemiologa es como un bikini, lo que deja ver es inte-
resante, lo que esconde es fundamental (Peter Duesberg)
Pr+ra Dtrsnrac, ros+tttro a Premio Nobel de Medicina y
actual profesor de Biologa Molecular y Celular en la Uni-
versidad de California, es uno de los muchos investigadores
alrededor del mundo que ha criticado desde la dcada de los
80 cuanto han publicado con respecto al Sida en las revistas
cientcas del mundo, entre ellas Proceedings of the National
Academic of Sciences, Nature, Science, New England Journal of
Medicine, Journal of Virology, The Lancet, etc. En todas estas
publicaciones, la conclusin es: VIH = Sida = muerte. Desde
ese entonces, Duesberg ha defendido la hiptesis de que lo
que se conoce como Sida, no es ms que una consecuencia
de ciertos factores medioambientales, que alteran de manera
signicativa la capacidad de defensa de un organismo frente
a agresores biolgicos regulares. De igual forma, tambin
en Colombia, unos pocos cientcos desde hace ya casi dos
126
dcadas hemos cuestionado la validez de los argumentos que
atribuyen como agente causal del Sida al denominado virus
de la inmunodeciencia humana, VIH.
En el presente captulo se pretende mostrarle al lector
cmo los factores medioambientales agresivos, especca-
mente el consumo de drogas de abuso y la malnutricin,
pueden conducir a Sida, sin que est de por medio el VIH.
Para iniciar nuestro anlisis, necesariamente debemos
partir desde un enfoque epidemiolgico. Bajo esta perspec-
tiva, la epidemiologia molecular sugiri que el VIH humano
se deriv del virus de la inmunodeciencia de simios, SIV;
sin embargo, en primera instancia, llama la atencin que
los simios no sufran de epidemia por el SIV, y que sola-
mente cuando los animales son sometidos a condiciones
medioambientales agresivas, por ejemplo estrs social, se
incrementa signicativamente la replicacin viral y el pro-
greso de la enfermedad en aquellos individuos infectados y,
asombrosamente, los no infectados desarrollan un cuadro
clnico similar.
Es necesario tener presente, que tanto el SIV como el VIH
no tienen mecanismos moleculares distintos que permitan
explicar que en el simio no haya epidemia y en el humano
s; de hecho, el comportamiento bioqumico a nivel celular
es similar. Entonces, la diferencia se explica no por el virus
propiamente dicho, sino por las condiciones medioambien-
tales que inciden en cada especie.
Ahora bien, ha sido claro a travs de la historia de la
humanidad que, en general, las epidemias se asocian a unas
condiciones socioeconmicas y culturales particulares. Por
ejemplo, en las epidemias de la viruela, la peste, el clera,
entre otras, cada una de ellas se present en diferente poca,
donde las caractersticas socioeconmicas y culturales facili-
taban o incidan signicativamente para que ocurriesen. As
127
mismo, tambin fue claro que una cosa era la presencia del
agente biolgico agresor en la poblacin y otra, bien distinta,
el origen y la persistencia de la epidemia, de tal forma que
para que sta se presentase era necesario que existiera una
poblacin con caractersticas de susceptibilidad denidas.
Los factores han sido distintos en los diferentes tiempos y
en los diversos continentes para cada una de las epidemias.
A la vez, cada una de ellas tena un patrn clnico comn y
unas caractersticas socioeconmicas y culturales tambin
comunes.
Con base en lo anterior, es curioso que en la denominada
epidemia del Sida, las caractersticas clnicas no coincidan
entre los diferentes grupos poblaciones de pacientes que la
padecen Por qu algunos de ellos desarrollan sarcoma de
Kaposi, mientras que en otros la tuberculosis es lo dominante,
o las afecciones gastrointestinales o las respiratorias? Hoy
en da es claro que las caractersticas de las poblaciones son
diferentes, en unas, la epidemia del Sida se asocia con el
consumo de drogas de abuso intravenosas, mientras que en
otras poblaciones, como la homosexual, se asocia con am-
bientes farmacolgicos agresivos poppers, psicoactivos y un
signicativo estrs psicolgico. As mismo, hay poblaciones
malnutridas que desarrollan cuadros clnicos caractersticos
complejos con inmunodeciencias de base.
Al razonar sobre lo que es sobresaliente respecto a los
diferentes factores en cada poblacin susceptible, salta a la
vista que stos se pueden agrupar como factores del medio
ambiente. La variacin de estos factores incide de manera
diferente sobre el sistema inmunolgico, tornando suscepti-
ble al individuo en el momento de infectarse con cualquier
agente biolgico, es decir que las variables determinantes
en el desarrollo o no de la epidemia del Sida son las caracte-
rsticas socioeconmicas y culturales de la poblacin, pero
128
tambin, de forma especialmente trascendental, son los fac-
tores medioambientales directos a los cuales cada individuo
de la poblacin es sometido.
De esta manera, cuando un individuo adquiere un retro-
virus exgeno, este se integra como un provirus al DNA
celular y de all en adelante pueden suceder diferentes cosas:
si el retrovirus censa que se encuentra en un entorno celular
estable, cuyo organismo no recibe agresiones medioam-
bientales tales que lo pudiesen llevar a su destruccin, el
retrovirus encausa su bioqumica para ser un provirus inte-
grado al genoma, replicndose solamente cuando la clula lo
hace. Por el contrario, si el virus censa que la clula donde
habita se encuentra bajo condiciones de estrs o factores que,
por ejemplo, induzcan a la apoptosis, el virus encausar su
bioqumica hacia generar nuevas partculas virales y salir de
la clula para conquistar otras que se encuentren bajo condi-
ciones de supervivencia ms favorables. Este comportamiento
es propio no solo de los retrovirus exgenos, tambin de los
retrovirus endgenos y otros elementos mviles.
Lo anterior indica que si un individuo agrede constante-
mente a su sistema inmunolgico mediante la exposicin a
factores medioambientales deletreos para ste, obviamente
la funcionalidad celular particular se debilita drsticamen-
te, hacindolo susceptible al ataque de agentes biolgicos,
pero tambin se induce a que aquellos retrovirus exgenos
o aquellos elementos transponibles, entre ellos retrovirus
endgenos, insertos en el genoma de estas clulas y que se
encontraban hasta el momento como huspedes silenciosos
o con actividad siolgicamente benca, se tornen activos
y salgan a conquistar nuevos hospederos preservando as su
propia existencia un primitivo impulso bioqumico, base
del denominado instinto de supervivencia. Multiplicidad de
enfermedades de hoy en da, entre ellas todas las enferme-
129
dades crnicas metablicas/degenerativas como la artritis
reumatoidea, el alzheimer, las esquizofrenias, el cncer, etc.,
se correlacionan rmemente con una expresin y un movi-
miento alterado de los elementos transponibles.
El consumo de drogas de abuso como un factor
medioambiental inmunosupresor
Hoy en da existe la suciente evidencia bioqumica que
soporta cmo las drogas de abuso, entre ellas los opiceos,
la marihuana y las anfetaminas, son factores medioambien-
tales inmunosupresores que conllevan a un desplome de los
sistemas de defensa generales y especcos del individuo
expuesto a ellas, conduciendo a que cualquier ataque por una
entidad biolgica infecciosa, en otras condiciones inofensiva,
sea exitosa.
Por ejemplo, desde el siglo XIX y comienzos del siglo XX
ya eran reconocidas las serias complicaciones microbiolgicas
que traa consigo la adiccin al opio y, de hecho, hoy aoran
controversias acerca del empleo de opiceos morna y co-
dena en el contexto clnico, debido a sus efectos depresores
sobre el sistema inmune.
Entre los principales efectos deletreos inducidos por la
administracin de opiceos sobre el sistema inmune, cuyos
mecanismos de accin bioqumico se encuentran ampliamen-
te estudiados, se tienen:
Inhibicin signicativa de la actividad citotxica de las clulas
asesinas naturales (NK).
Inhibicin significativa de la proliferacin linfocitaria y
expansin clonal.
Alteracin signicativa en el balance de citocinas reguladoras
de la respuesta inmune celular Th1-dependiente, humoral
130
Th2-dependiente y reguladora Tr- dependiente, inhibiendo la
primera y estimulando las dos ltimas.
Por otra parte, es relevante para nuestro anlisis mencio-
nar que, desde el ao 1993, se propuso la hiptesis acerca de
que la progresin hacia Sida de individuos VIH positivos es-
taba mediada por una alteracin en las caractersticas inmu-
nes del individuo, declinando la respuesta Th1-dependiente
y favorecindose una respuesta inmune Th2-dependiente y
reguladora Tr-dependiente. Los balances de estos compo-
nentes del sistema inmune se modulan a travs de una red
de factores solubles denominados citocinas. Desde entonces,
multiplicidad de estudios han aportado evidencia que sopor-
tan esta hiptesis.
Las citocinas corresponden a un conjunto de molculas
sealizadoras, las cuales son sintetizadas principalmente por
las clulas del sistema inmune y tienen como funcin regular
toda la respuesta de defensa antes, durante y despus de una
agresin por algn organismo infeccioso. De tal forma, las
citocinas inmunoestimulantes son crticas en las primeras
etapas de la agresin, pues de ellas depende la activacin de
clulas efectoras quienes harn frente al patgeno invasor;
no obstante, las citocinas inmunosupresoras o reguladoras
son igualmente importantes, pues durante la infeccin es
necesario impedir una activacin excesiva de las clulas efec-
toras, evitando as la agresin al propio cuerpo. As mismo,
luego de que el agente agresor ha sido eliminado, las citocinas
inmunosupresoras debern coordinar tambin el regreso del
sistema activado a sus condiciones basales.
Llama mucho la atencin que los opiceos morna y
herona generan una alteracin asombrosamente similar en
los patrones de secrecin de citocinas, al compararlas con las
observadas en los individuos VIH positivos que progresan
131
hacia Sida, en la cual se inhibe una respuesta inmune de
tipo celular Th1 y se favorecen aquellas respuestas Th2 y las
respuestas reguladoras o inmunosupresoras (Tabla 6-1). Con
relacin a estas ltimas, los opiceos inducen a la secrecin
masiva de interleucina-10 (IL-10), siendo esta citocina am-
pliamente inmunosupresora.
Desde un punto de vista patolgico, se ha sugerido que
la IL-10 puede ser la responsable de que las clulas T CD8
+
,
crticas para hacer frente a clulas infectadas con patgenos
intracelulares, pierdan su capacidad funcional y efectora,
convirtiendo una infeccin aguda que bajo circunstancias
normales se resuelve fcilmente, en una infeccin crnica
persistente.
Tabla 6-1. Parmetros inmunolgicos alterados en adictos
a la herona, VIH negativos, con relacin a individuos no
consumidores del alcaloide
Datos tomados de Govitrapong P, et al., J Pharmacol Exp Ther
1998;286:883-9; Sibiryak SV, et al., Russ J Immunol 2001;6:281-290;
Azarang A, et al., , Eur Cytokine Netw 2007;18:210-4.
Experimentalmente se ha encontrado que la supresin de
la sealizacin inducida por la IL-10 conduce a una agresin
132
severa, altamente nociva y con frecuencia fatal por parte del
sistema inmune hacia el propio organismo. Por otro lado,
una produccin excesiva o una produccin en un momento
no adecuado durante la infeccin, especialmente en etapas
tempranas de ella, inhibe la movilizacin y propiedades
efectoras de los inmunocitos, hasta el grado de que el pat-
geno escapa a los mecanismos de defensa, conduciendo as
a una rpida y compleja infeccin, o a una infeccin crnica
sostenida que no se resuelve. A este respecto, se han corre-
lacionado polimorsmos del gen de la IL-10, que inducen
a una sntesis incrementada de la citocina, con una mayor
susceptibilidad hacia la infeccin crnica con el virus de la
hepatitis humana C y a una mayor severidad de la infeccin
crnica con el virus de la hepatitis B. Por otra parte, estudios
recientes han mostrado una correlacin positiva entre clu-
las T CD8
+
especcas para antgenos del VIH productoras
de IL-10 y la carga viral en individuos que progresan hacia
Sida. Igualmente, se ha observado una asociacin positiva
entre la concentracin plasmtica e intracelular en clulas
perifricas mononucleares de IL-10 y el avance de individuos
VIH

positivos hacia Sida.
El desbalance producido por el consumo de opiceos en
la red de citocinas que regulan las respuestas inmunes celu-
lares, se correlaciona signicativamente con el incremento
en las infecciones oportunistas en los adictos a este tipo de
sustancias; y sumado a ello, otro aspecto que inuye nega-
tivamente sobre la funcionalidad del sistema inmune de los
drogadictos son los denominados sndromes de abstinencia,
cuando por una u otra causa el individuo no se puede admi-
nistrar la droga regularmente. Se ha demostrado en modelos
in vitro y ex vivo con clulas humanas que la abstinencia, a
travs de mecanismos bioqumicos an poco claros, inhibe
133
tambin la respuesta inmune y potencia la expresin de virus
como el virus de la hepatitis C al interior celular.
Ahora bien, un factor de trascendental importancia para
comprender por qu un individuo consumidor de opiceos
es altamente susceptible al ataque exitoso por agentes in-
fecciosos, radica en el hecho de que la morna hace parte
del sistema de sealizacin opioide endgeno. Hasta nales
de los aos 90 del siglo pasado, slo se conocan los pp-
tidos opioides endgenos, pero entre los aos 2004 y 2005
se descubri que las clulas del sistema inmune y otras
clulas humanas son capaces de sintetizar morna de novo,
la misma molcula encontrada en la amapola. Igualmente,
se comprob que los inmunocitos no solamente sintetizan
morna, sino que la secretan al medio, emplendola como
molcula sealizadora. De hecho, se ha llegado a catalogarla
como una citocina.
Hasta el momento, los estudios han demostrado que
la morna endgena est implicada en aquellos eventos
bioqumicos que regresan al sistema inmune activado a sus
condiciones basales, proceso que es tan importante como
la activacin misma del sistema, es decir que tendra una
funcin similar a la IL-10. Esta accin es opuesta a la indu-
cida por los pptidos opioides, los cuales han mostrado ser
ampliamente estimulatorios, actuando a travs del receptor
. Ahora bien, si la morna sintetizada por las clulas del
sistema inmune acta como una molcula sealizadora
involucrada en la modulacin negativa de la actividad del
sistema inmune, cules seran las consecuencias a este nivel
cuando se administra al organismo morna exgena, ya sea
en concentraciones teraputicas para lograr efectos analgsi-
cos, o cuando se administra el alcaloide de forma crnica en
dosis signicativamente superiores a las teraputicas, como
sucede en los individuos adictos a los opiceos? Es obvio
134
que las consecuencias sern el desarrollo de una inmunode-
ciencia adquirida inducida por factores medioambientales,
en este caso por la exposicin del organismo a una droga
inmunosupresora, evento ste que no tiene nada que ver con
la presencia del VIH.
La marihuana, otra droga de abuso inmunosupresora
Adicionalmente a todo lo anterior, es muy interesante
comparar los efectos inmunosupresores ejercidos por los
opiceos con aquellos ejercidos por la marihuana. De forma
similar a la morna y a la herona, la marihuana modica la
expresin y secrecin de citocinas, alterando negativamente
la proliferacin linfocitaria y la respuesta inmune medida
por clulas Th1-dependiente, estimulando a su vez aquellas
respuestas inmunosupresoras o reguladoras. En la Tabla 6-2 se
ilustran algunos estudios in vitro y ex vivo, empleando clulas
humanas, que evidencian este comportamiento.
De forma equivalente a lo encontrado con los estudios in
vitro y ex vivo con clulas humanas e in vivo con animales,
los estudios con humanos han arrojado resultados similares,
encontrndose que en individuos consumidores de marihua-
na, la respuesta proliferativa de linfocitos y su produccin de
IL-2 se encuentra signicativamente disminuida, mostrando
paralelamente un incremento drstico en las concentraciones
sricas de IL-10 y TGF-, citocinas inmunosupresoras.
135
Tabla 6-2. Efecto del tetrahidrocanabinol sobre algunos pa-
rmetros funcionales inmunes de clulas dendrticas y ma-
crfagos alveolares humanos. Estudios in vitro y ex vivo

Datos tomados de Roth MD, et al., Chem Phys Lipids 2002;121:229-
39; Baldwin GC, et al.,. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1606-13;
Shay AH, et al., J Infect Dis 2003;187:700-4.
As mismo, se ha evidenciado que la accin de la mari-
huana como agente inmunosupresor se lleva a cabo a travs
del agonismo sobre los receptores de canabinoides endge-
nos CB2, presentes en las clulas del sistema inmune, aun
cuando no se descarta la participacin de los receptores CB1
ubicados en el sistema nervioso central.
Con base en lo anterior, es claro hasta el momento que
en los individuos consumidores de marihuana, los sistemas
de defensa se encuentran signicativamente alterados, no
solo a nivel sistmico, sino tambin a nivel local en tracto
respiratorio donde, debido a la forma de administracin
de la droga, las concentraciones de canabinoides alcanzan
136
niveles elevados, alterando la funcionalidad de diversas c-
lulas inmunocticas que deenden contra virus y bacterias
que ingresan por va respiratoria. Todos estos estudios, rea-
lizados fundamentalmente en la ltima dcada, aportaron
importante evidencia bioqumica que explican los hallazgos
epidemiolgicos observados desde los aos 70 y 80, que aso-
ciaron el consumo de marihuana con inmunodeciencias, el
incremento en las infecciones oportunistas, la susceptibilidad
al VIH y la posible progresin hacia Sida.
El xtasis: una anfetamina con marcados efectos
sobre la funcionalidad del sistema inmune
Las anfetaminas, cuyo principal representante es la me-
tilendioximetanfetamina (MDMA) o ms conocida como
xtasis, corresponden a drogas de abuso cuyo consumo
en la poblacin se ha incrementado en los ltimos aos. Al
igual que para los opiceos y la marihuana, hoy en da hay
suciente evidencia bioqumica que demuestran los efectos
inmunosupresores de estas sustancias.
Entre los principales mecanismos a travs de los cuales
las anfetaminas alteran la respuesta inmune, se encuentra la
activacin excesiva del eje hipotalmico-pituitario-adrenal,
con el consecuente incremento en la concentracin srica de
cortisol. La administracin de 100 mg de MDMA por va oral
en humanos conduce a las 2 horas luego de la administracin
del frmaco a una elevacin en la concentracin srica de cor-
tisol de 500 nM (18 g/dL) por encima de los niveles basales,
concentracin que permanece signicativamente elevada
luego de 4 horas. Otros reportes indican que una dosis de
1,5 mg de MDMA/kg de peso conlleva a concentraciones de
cortisol de 772 nM (28 g/dL). Cabe mencionar que la concen-
tracin basal de cortisol circulante en sangre, ampliamente
inuenciada por ritmos circadianos, se encuentra entre 138
137
y 635 nM (5-23 g/dL) entre las 8 a.m. y el medio da; entre
138 y 414 nM (5- 15 g/dL) entre el medio da y las 8 p.m.;
y entre 0 y 276 nM (0-10 g/dL) entre las 8 p.m. y las 8 a.m.
Es importante tener en mente que el consumo de MDMA en
forma recreacional o como droga de abuso puede oscilar
entre 100 y 1000 mg al da, con lo que las concentraciones
sricas de cortisol podran estar muy por encima de las obte-
nidas en los estudios clnicos, siendo ampliamente conocido
que concentraciones superiores a los 500 600 nM ejercen
potentes efectos inmunosupresores.
Con relacin a lo anterior, son interesantes las observa-
ciones de que el avance de individuos no drogadictos VIH
positivos hacia Sida y el aumento en su carga viral se
correlacionan con un incremento signicativo en las con-
centraciones circulantes de cortisol. De hecho, hace ya ms
una dcada que se haba propuesto que el imbalance en la
secrecin de esta hormona tena un posible rol en el desarrollo
de la enfermedad, hiptesis que se soport adicionalmente
con el hallazgo de que el genoma del VIH posee un elemento
de respuesta intragnico para glucocorticoides en la posicin
+5002 del marco abierto de lectura del gen que codica para
protena retroviral vif, explicando as en parte las observa-
ciones clnicas y los estudios in vitro con lneas celulares
linfocticas y monocticas infectadas con el virus, las cuales
al ser estimuladas con cortisol o dexametasona incrementan
la expresin gnica y la sntesis proteica del virus. Este hecho
supone que aquellos individuos con activacin signicativa
crnica del eje hipotalmico-pituitario-adrenal, ya sea por
consumo de anfetaminas, estrs emocional u otros factores
medioambientales, seran individuos altamente susceptibles
a que cualquier retrovirus exgeno inserto en su genoma
encause su bioqumica hacia la replicacin masiva y salida
de la clula que va hacia la destruccin. Sumado a lo ante-
138
rior, es importante recordar que los mismos mecanismos
bioqumicos de respuesta a corticosteroides los poseen los
retrovirus endgenos, de tal forma que los individuos droga-
dictos tambin se exponen a sufrir de enfermedades si estos
retrovirus endgenos comienzan a expresarse y movilizarse de
forma incontrolada dentro del genoma debido a la agresin
medioambiental.
Pero las anfetaminas no solamente ejercen su efecto in-
munosupresor a travs de la induccin de concentraciones
elevadas de cortisol circulante, ellas tambin alteran el ba-
lance de citocinas inmunosupresoras e inmunoestimulantes,
efectos muy similares a los descritos para los opiceos y la
marihuana, como se ejemplica a continuacin.
En estudios clnicos empleando individuos sanos a quienes
les fue administrado 100 mg de MDMA va oral, se obtu-
vieron muestras de sangre perifrica antes del tratamiento
con el frmaco y luego a los tiempos 1, 1.5, 2, 6 y 24 horas.
Para cada tiempo se aislaron las clulas mononucleares, se
cultivaron y se estimularon ex vivo con el mitgeno tohe-
maglutinina, cuanticndose la secrecin de citocinas al
medio. Se encontr que la secrecin de IL-2, TNF- e IFN-,
citocinas inmunoestimulantes, se redujo aproximadamente
en 83, 73 y 40 %, respectivamente, con respecto a los resulta-
dos obtenidos con los mismos individuos, pero tratados con
placebo. Este efecto fue observado entre 1,5 y 2 horas luego
de la administracin del frmaco, tiempo que coincide con su
concentracin mxima plasmtica. Paralelamente, en el mis-
mo intervalo de tiempo, las concentraciones de las citocinas
inmunosupresoras o reguladoras TGF- e IL-10 se incremen-
taron aproximadamente en 249% y 133%, respectivamente.
En este mismo estudio se evalu el posible efecto de la
MDMA sobre las diversas subpoblaciones linfocitarias cir-
culantes en plasma, encontrndose que, si bien el nmero
139
total de leucocitos no se modic, el nmero de clulas T
CD4
+
luego de una hora del tratamiento con el frmaco haba
disminuido en 35% aproximadamente (450 clulas T CD4
+
/L
menos que antes del tratamiento); mientras que el nmero
de clulas T CD8
+
y CD19
+
(linfocitos B) circulantes no tuvo
modicaciones. De forma contraria, en este mismo intervalo
de tiempo, se observ un incremento de 212%, aproximada-
mente, en el nmero de clulas asesinas naturales (250 clulas
NK/L ms que antes del tratamiento). Los conteos de las
subpoblaciones celulares alteradas comenzaron a regresar
a los valores basales luego de 24 horas de la administracin
del frmaco. Resultados similares han sido reproducidos
empleando diferentes cohortes de individuos.
Con base en lo expuesto hasta el momento, es lgico pen-
sar que en un individuo que consuma opiceos, marihuana
o anfetaminas, se pueda generar un sndrome de inmuno-
deciencia adquirida completamente independiente de la
presencia del VIH. Cabe enfatizar que la polifarmacia, es decir,
el consumo simultneo de drogas de abuso, perfectamente
puede conllevar a sinergismos de suma o de potenciacin en
los efectos inmunosupresores de estas tres drogas, ello sin
tener en cuenta otros factores asociados al individuo droga-
dicto como la malnutricin y el estrs psquico, que inciden
signicativamente en la respuesta inmune, acarreando como
consecuencia el desplome en los sistemas de defensa observa-
do en estas personas, catalogado clnicamente como Sida.
A este respecto, vale la pena mencionar que se han de-
sarrollado estudios transversales y longitudinales con con-
sumidores de marihuana y MDMA, simultneamente. En
el primer caso, al comparar individuos no consumidores de
drogas con aquellos consumidores de las dos drogas mencio-
nadas, se ha encontrado una disminucin signicativa en el
nmero de clulas T CD4
+
y clulas NK, drstica alteracin
140
en la proliferacin linfocitaria estimulada por mitgenos, as
como un importante aumento en la secrecin de la citocina
inmunosupresora TGF-, luego de la estimulacin linfocitaria
ex vivo.
En estudios longitudinales realizados por un ao, se ob-
serv que los consumidores ocasionales y regulares de estas
dos drogas tienen una disminucin en el conteo de clulas T
CD4
+
de 27%, con respecto al grupo control de individuos no
consumidores. De forma similar, el conteo de clulas NK des-
cendi drsticamente entre 71% y 77% para los consumidores
ocasionales y regulares, respectivamente. Al comparar estos
resultados con la administracin aguda de la droga sugieren
que la respuesta inicial es elevar el conteo de clulas NK, pero
un consumo crnico ejerce un efecto opuesto.
Desde el punto de vista clnico, se observ una incidencia
signicativamente mayor en infecciones leves para los indi-
viduos consumidores regulares de las dos drogas de abuso.
Es de resaltar el descenso signicativo en las clulas ase-
sinas naturales NK. Clnicamente se acepta como valores
de referencia entre 50 y 400 clulas/L, encontrndose en el
estudio anterior que en el grupo que es consumidor regular
de marihuana y MDMA, los valores promedio fueron de 44
clulas/L. Hoy en da se sabe que la marihuana ejerce este
efecto y que la estimulacin crnica simptica excesiva gene-
rada por las anfetaminas tambin conduce a la disminucin
de la poblacin de clulas NK.
Adicionalmente a la alteracin de las concentraciones
circulantes de cortisol y a la disrupcin de la red de citocinas
que regulan las caractersticas de una respuesta inmune en
particular, estas drogas de abuso ejercen una accin inmuno-
txica directa especcamente en clulas que han sido infec-
tadas con un patgeno intracelular, alterando su capacidad
de respuesta innata. Las investigaciones mostraron que el
141
tratamiento in vitro de macrfagos humanos previamente
infectados con VIH y tratados con 10 M de metanfetamina,
una concentracin siolgicamente alcanzable, increment
la actividad transcriptasa reversa de los sobrenadantes de los
cultivos en 165%, con respecto a macrfagos infectados no
expuestos a la sustancia. Estudios posteriores revelaron que
sta accin se correlacionaba con la capacidad de deprimir la
sntesis de IFN- intracelular, una potente citocina antiviral
implicada en los mecanismos de defensa innata al interior de
la clula. Observaciones similares fueron hechas empleando
hepatocitos humanos infectados con VHC, en los cuales
la metanfetamina induce la expresin del virus (mRNA y
protenas virales) y, al mismo tiempo, deprime la sntesis de
IFN- intracelular. El tratamiento de los cultivos con IFN-
recombinante humano exgeno que normalmente reprime
la expresin del virus al interior celular, se vio antagonizada
con el tratamiento simultneo con metanfetamina.
De forma interesante, se ha observado que los consu-
midores VIH positivos de metanfetamina muestran unas
cargas virales incrementadas con relacin a individuos
tambin VIH positivos pero no consumidores, hecho que
obviamente no puede ser explicado por una falla en la
efectividad de los medicamentos antirretrovirales, como lo
argumentan algunos autores.
En general, todos los efectos y las acciones de las anfeta-
minas ilustradas hasta el momento son coherentes con las
observaciones epidemiolgicas que asocian el consumo de
anfetaminas con la infeccin con el VIH, el VHC y el des-
plome inmunolgico observado en este tipo de pacientes.
142
La malnutricin: otro factor medioambiental con
marcados efectos sobre la respuesta inmune
Existe una compleja relacin entre la malnutricin, el
sistema inmune y la infeccin. La malnutricin inuye negati-
vamente sobre la funcionalidad de los sistemas de defensa del
individuo, hacindolo vulnerable a la infeccin y, este ltimo
estado patolgico, intensica a su vez la severidad de la mal-
nutricin, convirtindose en un crculo vicioso. Por ejemplo,
las infecciones gastrointestinales pueden conducir a diarrea,
vmito y anorexia, alterando as la obtencin y absorcin de
nutrientes, lo que agrava la situacin nutricional; otro tipo
de infecciones crnicas causan anemia y caquexia.
Es interesante observar que desde la dcada de los no-
venta, las disfunciones inmunolgicas asociadas con la mal-
nutricin se agruparon bajo la denominacin Sndrome de
Inmunodeciencia Adquirida de origen Nutricional, (NAIDS,
por sus siglas en Ingls), sin embargo, llama la atencin que
a este tipo de Sida, as como al de origen toxicolgico antes
discutido, no se le dio el despliegue publicitario que mereci
el Sida de origen viral en los aos 80.
El sndrome de inmunodeciencia adquirida de origen
nutricional involucra la alteracin de todos los mecanismos
de defensa, incluyendo las barreras anatmicas y otros
mecanismos innatos, la inmunidad mediada por clulas, la
inmunidad humoral mediada por anticuerpos y factores del
complemento, as como las funciones fagocticas y citolticas,
entre muchas otras (Tabla 6-3). Si bien, este tipo de Sida es
ms comn en nios y en ancianos, la malnutricin es una
causa importantsima de morbimortalidad en adultos, an
cuando ello es raramente mencionado debido a la forma con-
vencional en que las causas de morbilidad o mortalidad son
reportadas y analizadas. Generalmente, el deceso se atribuye,
por ejemplo, a una infeccin de cuadro clnico complicado,
143
pero no a la causa y a la complicacin de la infeccin. Adicio-
nalmente en el contexto clnico, el Sida de origen nutricional
es un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones
en procedimientos medicoquirrgicos y en lesiones traum-
ticas importantes. Es as como se ha estimado que entre 6
y 10% de las muertes intrahospitalarias se deben a estados
de malnutricin de los pacientes, los cuales son altamente
susceptibles a contraer infecciones nosocomiales.
Tabla 6-3. Efectos de la malnutricin debida a dcit
energtico, proteico y de micronutrientes sobre algu-
nos parmetros inmunolgicos
s inmunolgicos.
Hoy en da es ampliamente aceptado que la malnutricin
es la principal causa de inmunodeciencia adquirida se-
cundaria, la cual cobra cientos de miles de muertes al ao
desde siglos atrs entonces, por qu en los ltimos 20 aos
se volc toda la atencin y se cataloga como la causa ms
importante de inmunodeciencias secundarias a un agente
biolgico en particular, el VIH? No ser ms relevante el
hecho de que la malnutricin, al alterar las caractersticas
inmunolgicas, hace que cualquier entidad biolgica, llmese
bacteria, hongo o virus, aproveche la situacin de indefen-
144
sin inmune en un individuo y lo infecte? Por ejemplo, la
infeccin por el hongo Pneumocystis carinii, frecuentemente
diagnosticado en pacientes con VIH/Sida, fue identicado
en nios malnutridos, VIH negativos, luego de la Segunda
Guerra Mundial, siendo atacados simultnea o posterior-
mente por otros microorganismos oportunistas. As mismo,
en Kenia, se encontr una asociacin signicativa entre la
infeccin por VIH y parmetros antropomtricos y bioqu-
micos marcadores de malnutricin por qu no se hizo el
despliegue publicitario para el Pneumocystis carinii u otros
microorganismos oportunistas comunes en la malnutricin,
pero s para el VIH?.
Ahora bien, al analizar las bases bioqumicas de la malnutricin
como causa principal de las inmunodeciencias secundarias, es
necesario recordar que, en respuesta a una infeccin, se involucran
procesos de activacin y propagacin de clulas inmunocticas y la
sntesis de una gran cantidad de molculas, entre ellas DNA, RNA,
y multiplicidad de protenas reguladoras citocinas, por ejemplo,
requiriendo as una cantidad de energa adicional que no se aporta
en casos de malnutricin.
Es tan fundamental el estado nutricional del individuo para
el desarrollo de una infeccin, que la tuberculosis, enfermedad
histricamente ligada a la especie humana, cobra ms de 2 mi-
llones de muertes al ao, y se ha calculado que la tercera parte
de la poblacin mundial est infectada por el bacilo, pero solo
un porcentaje signicativamente bajo desarrolla la enfermedad,
siendo especialmente susceptibles aquellas personas malnutridas.
De hecho, hay reportes que indican que la nutricin adecuada es
un factor absolutamente esencial en el tratamiento, sumado al
empleo de agentes quimioteraputicos especcos.
Se ha evidenciado en modelos animales que las consecuencias
negativas de la malnutricin hacia la inmunidad contra Myco-
bacterium tuberculosis, se deben a una alteracin de los balances
de las respuestas inmunes Th1/Th2. De esta forma, la activacin
linfocitaria, as como la produccin de las citocinas IL-2, IFN- y
145
TNF-, involucradas en el control de la bacteria, estn signicati-
vamente reducidas en los animales con dcit proteico y calrico.
Adicionalmente, los macrfagos de estos animales muestran una
produccin incrementada de TGF-, citocina que inhibe a las clu-
las T. Otro hallazgo importante en estos estudios es que la ecacia
de una vacunacin contra la tuberculosis se reduce profundamente
en los animales mal nutridos en relacin con aquellos que reciben
un aporte nutricional adecuado, situacin que se atribuye a la
alteracin en la funcin linfocitaria.
Mltiples estudios en humanos han mostrado tambin la alte-
racin del balance Th1/Th2, inducido por la nutricin inadecuada.
En nios con diversos tipos de infecciones, la malnutricin estimula
la produccin de las citocinas IL-10 e IL-4, a partir de clulas T
CD4
+
y T CD8
+
, citocinas caractersticas de respuestas Th2; e inhi-
be signicativamente la produccin de las citocinas IL-2 e IFN-,
propias de respuestas Th1, con relacin a nios infectados pero
con estados nutricionales adecuados. As mismo, se ha observado
que la capacidad de activacin de las clulas T CD4
+
y T CD 8
+
est
signicativamente disminuida en aqullos con dcits dietarios.
Adicionalmente, las investigaciones han mostrado que
la malnutricin, proteica y calrica, induce a la activacin
del eje hipotalmico-pituitario-adrenal, incrementando los
niveles de cortisol circulante, con los ya reconocidos efectos
de esta hormona sobre la funcionalidad inmune.
De igual forma, es importante mencionar que la mal-
nutricin severa en el neonato conduce a alteraciones en
el desarrollo de rganos linfoides primarios conllevando a
poblaciones linfocitarias reducidas a largo trmino y a la
susceptibilidad incrementada hacia patgenos infecciosos
durante toda la vida.
146
El Sida lo utilizan para reprimir la
conducta sexual de la sociedad
Con base en lo anterior, cualquier agente infeccioso, por
ms inofensivo que sea, al encontrar un sistema de defensa
signicativamente debilitado, con clulas asesinas naturales
en la mitad de su capacidad de respuesta, con linfoprolifera-
cin drsticamente reducida y con una capacidad alterada
en su secrecin de citocinas, ser un microorganismo que
fcilmente conquistar a su husped. Se considera que entre
15 y 40% de las personas que se infectan con el virus de la
hepatitis C (VHC), su sistema inmune lo elimina; porcenta-
je que cae a niveles muy inferiores cuando se trata de una
poblacin de individuos con un sistema de defensa drstica-
mente alterado, como es el caso del drogadicto y del indivi-
duo con malnutricin. Probablemente, la alta prevalencia de
infeccin con VHC entre drogadictos que emplean opiceos
por va parenteral se debe a las prcticas no estriles de su
administracin, como suele argumentarse; pero tambin,
cobra especial importancia la alteracin en los sistemas de
defensa del individuo que hace que una vez el virus ingresa
al organismo, ste no pueda ser eliminado.
Llama la atencin la similaridad en la alteracin del patrn
de secrecin de citocinas para los individuos que progresan
hacia Sida y aquella observada en los individuos consumi-
dores de drogas, VIH negativos. Dado que las estadsticas
no siempre discriminan a los individuos VIH positivos no
drogadictos, de los drogadictos, es vlido cuestionar si la
propaganda, intencionada o no, sobre el avance del Sida obra
como distractor sobre el agelo de la drogadiccin, sus causas
y consecuencias. La estadstica de individuos VIH positivos
sin discriminacin de factores adicionales, incluyendo obvia-
mente la malnutricin, es usada para generar pnico en la
poblacin, sealando unilateralmente al virus como nico
147
responsable de la epidemia. De esta manera, sugieren que la
responsabilidad del Sida depende nicamente de la conducta
sexual del individuo y que si se contamina con el virus ya est
condenado a morir de Sida. Sutilmente, se deja entrever que
padecer de Sida es el precio a una conducta libertina, algo
as como un castigo merecido a los descarriados sexuales y
homosexuales. No obstante, nunca se ha concientizado a la
poblacin que la drogadiccin y la malnutricin son causas
fundamentales del Sida, independientemente de la presencia
del VIH.
Segn lo expuesto hasta el momento, la premisa que
arma que es posible desarrollar Sida sin la presencia del
VIH es completamente vlida; y, por lo tanto, es necesario
llamar la atencin de los profesionales de la salud en el sen-
tido de que cuando se hable acerca de las drogas de abuso,
no slo se deben mencionar sus efectos txicos a nivel del
sistema nervioso, sus propiedades adictivas y la incapacidad
mental que genera en el individuo; tambin es imperativo
enfatizar sobre los efectos txicos en otros sistemas, como
el inmunolgico, y decirle a las personas que un sndrome
de inmunodeciencia puede ser adquirido sin que est de
por medio un agente infeccioso que ataque los sistemas de
defensa, tal como sucedera con un consumidor crnico de
drogas de abuso VIH negativo. Un enfoque serio, profundo
y riguroso, no raqutico, merece de igual manera, el tema de
la malnutricin, por parte de los trabajadores de la salud.
De tal forma, los factores causales de la alteracin del sis-
tema inmune son ampliamente corregibles y controlables,
si dejamos de enfocar los esfuerzos hacia el tratamiento
farmacolgico del VIH.
Las campaas gubernamentales a nivel mundial hacen
esfuerzos para disminuir la incidencia de VHC y VIH, re-
calcndole a la poblacin que lo que causa Sida es el uso de
148
jeringas no estriles o compartidas entre drogadictos, o no
usar condn. Pero no hacen ningn esfuerzo por informar a
la poblacin que la gran mayora de enfermedades crnicas
metablicas, como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes
tipo 2, alzheimer, y, por supuesto, Sida, entre muchas otras,
tienen un origen medioambiental de base y unos factores
sociales y culturales particulares, en los cuales tambin tiene
una responsabilidad mayscula la poltica gubernamental.
Es evidente que la malnutricin y la drogadiccin son un
excelente negocio para las compaas farmacuticas, pues
los problemas patolgicos generados por estos factores se
revierten en la venta de medicamentos, desde analgsicos
hasta antibiticos.
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169
CAPTULO SIETE
RETROVIRUS ENDGENOS HUMANOS Y FRMACOS
ANTI-RETROVIRALES... DEBE REPLANTEARSE LA
TERAPIA FARMACOLGICA CONTRA EL SIDA?
No se debe caer en el determinismo gentico del hospedero
o del agente infeccioso, la desviacin implica dar demasiada
importancia a la secuencia gnica del individuo infectado o
a la del agente que infecta; tampoco caer en el determinismo
ambiental.
Es cttao qtr 8% de nuestro genoma corresponde a ge-
nes que codican para retrovirus endgenos, 5 veces ms
de los que codican para protenas, y estn presentes en
nuestro genoma desde que nacemos, heredados de nuestros
padres y abuelos. Igualmente estn en todos los organismos
vertebrados. Muchos de estos genes son activos, se transcri-
ben y se traducen en multiplicidad de tejidos con un papel
importante en la regulacin de la expresin gnica y en la
siologa celular, desde la placentacin hasta la proteccin
contra agentes virales exgenos. Otra caracterstica signica-
tiva de los retrovirus endgenos es que son asombrosamente
similares desde el punto de vista molecular y bioqumico a
sus contrapartes exgenas. Con base en este conocimiento
cabe preguntarse: qu consecuencias tiene, a la luz del co-
nocimiento de la funcin siolgica de los retrovirus end-
genos, utilizar frmacos que inhiban no solo la expresin del
170
VIH, sino tambin la de todos los retrovirus endgenos?;
si las principales causas de la actual epidemia de Sida son
la malnutricin y la drogadiccin, por qu atacar el problema
tratando de inhibir la expresin de un virus cuya maquinaria
bioqumica no est diseada para destruir la clula, y slo
se replica cuando la clula es sometida a las condiciones
medioambientales adversas sealadas?
Se ha cuestionado mucho sobre la inadmisible toxicidad
de los frmacos antirretrovirales, lo cual puede soportarse con
decenas de publicaciones al respecto, pero tambin puede in-
ferirse por sentido comn: un virus, para expresarse, depende
enteramente de la bioqumica celular, por consiguiente, los
tratamientos antivirales que inhiban la transcripcin, la
sntesis de DNA y/o la traduccin viral, necesariamente son
txicos porque son anticelulares.
La mayora de los medicamentos anti-VIH contienen
anlogos de nuclesidos, cuyos mecanismos de accin se
fundamentan en interrumpir la elongacin de la cadena de
DNA que est siendo sintetizada por una enzima especca,
sea una retrotranscriptasa viral o una DNA polimerasa celu-
lar. All radica su supuesto efecto benco pero tambin su
amplia toxicidad; por su mecanismo de accin, se afecta no
solo al virus sino tambin a la clula hospedera. An cuando
este tipo de sustancias no eran nuevas, habiendo sido de-
sarrolladas en el ao 1960 con el propsito inicial de matar
clulas malignas en quimioterapia contra el cncer, en 1987 se
registraron como frmacos anti-HIV, y se continan comer-
cializando, a pesar de que los efectos txicos para las clulas
del sistema inmune y otro tipo de clulas fueron reconocidos
inmediatamente luego de su salida al mercado.
Otros frmacos anti-retrovirales ampliamente empleados
son los inhibidores de proteasas. Estos fueron diseados para
inhibir especcamente el procesamiento autoproteoltico
171
de las protenas del VIH, proceso necesario para su ensam-
blaje. Cabe recordar que los retrovirus endgenos tambin
poseen proteasas para el procesamiento de sus protenas y
muchas de las protenas celulares se procesan a travs de
proteasas. Debido a que este tipo de frmacos no discrimina,
afecta tanto la funcin normal de las proteasas celulares como
las de retrovirus endgenos, cuya funcin se requiere para la
respuesta siolgica normal del individuo. De all que estos
frmacos tambin sean txicos.
Con base en lo anterior, se deduce que los medicamentos
antirretrovirales se asemejan farmacolgicamente a anti-
biticos de amplio espectro, pues su toxicidad general les
imparte esta caracterstica, afectando signicativamente la
funcin celular de cualquier microorganismo, patgeno o no,
incluida la ora normal benca del individuo. An no est
claro por qu a estas sustancias se les considera de benecio
teraputico.
Hay que tener en cuenta que los retrovirus, sean end-
genos o exgenos, se encuentran insertos en el genoma, y
slo son activos desde el punto de vista de su transcripcin
cuando las condiciones medioambientales los inducen a
expresarse, sea con propsitos siolgicos normales o -
siopatolgicos. Por tal motivo, cuando el virus se encuentra
transcripcionalmente inactivo, silente, inserto en el genoma,
no hay ningn blanco farmacolgico para atacar con los
medicamentos antirretrovirales; no obstante, de forma irra-
cional y por inuencia de las casas farmacuticas, hoy en da
se prescribe terapia antirretroviral por el simple hecho de
ser seropositivo, conducta teraputica que fue infundida a
los mdicos desde 1995, cuando se public en la revista The
New England Journal of Medicine el eslogan Time to hit HIV,
early and hard.
172
Como era de esperarse, 6 aos luego de publicitada esta
consigna, y tras los devastadores efectos sobre miles de
personas a las cuales se las indujo a tomar medicamentos
antirretrovirales, slo despus de 6 aos, el gobierno de los
Estados Unidos emiti una comunicacin publicada por el
inuyente diario The New York Times, el 4 de Febrero de 2001,
alertando que el tratamiento para el virus del Sida debe ser
postergado tanto como sea posible para aquellas personas
sin sintomatologa debido a las implicaciones toxicolgicas
de la terapia
Por qu no se hicieron estudios pre-clnicos y clnicos que
hubiesen evidenciado la toxicidad de estos medicamentos?; ,
cuestionamientos an ms graves si se hicieron los estu-
dios toxicolgicos, por qu no se detuvo la comercializacin
y venta de estos medicamentos?, por qu se hizo caso omiso
a las publicaciones de reconocidos bioqumicos y bilogos
moleculares a nivel mundial sobre las consecuencias de este
tipo de farmacoterapias?
Entre las alternativas que tenemos para prevenir y tratar
las alteraciones de los sistemas de defensa que conllevan al
desplome inmunolgico de un individuo, se deben considerar
los factores medioambientales que inciden en el Sida y en
todas las dems enfermedades crnicas metablicas. Si un
individuo es infectado por un retrovirus, cualquiera que ste
sea, lo primero y ms importante es suspender todos los facto-
res de agresin provenientes del medio ambiente. Con mucha
probabilidad, si se restauran sus condiciones nutricionales,
se retira el consumo de drogas de abuso inmunotxicas, se
disminuye la ingesta de sustancias altamente oxidantes o
generadoras de ellas, se regula el sueo, se controla su nivel
de estrs psquico y se practica actividad fsica, el individuo
podr vivir una vida absolutamente normal, sin necesidad de
173
frmacos cuya efectividad y su balance riesgo/benecio ha
sido siempre muy cuestionado.
De acuerdo con lo que se ha consignado a lo largo de este
libro, un retrovirus endgeno o exgeno se replica masiva-
mente y participa en la desregulacin metablica celular slo
si es inducido a hacerlo debido a las condiciones adversas a
las cuales es sometida la clula. Si estas condiciones agresivas
no estuviesen presentes, el retrovirus exgeno debera perma-
necer como un provirus, inserto en el DNA, replicndose slo
cuando la clula lo haga, sin destruirla; y el retrovirus end-
geno ejercera su funcin estando all, inserto en el genoma,
y slo se expresara bajo condiciones altamente reguladas y
en benecio de la clula. La drogadiccin, la malnutricin,
el estrs emocional, inuyen en la expresin de los genes
provirales y, si esto es lo predominante, se vuelve el aspecto
principal a tener en cuenta en la prevencin y el tratamiento
de un individuo; mientras que lo interno los genes del virus
y del individuo se tornan en el aspecto secundario.
Lo anterior obedece a que las seales externas no modi-
can el nmero de genes, pero s el orden o la forma como
ellos se expresan, lo cual inuye sobre la funcin celular y,
por lo tanto, sobre el desempeo bioqumico y siolgico del
tejido, rgano, sistema y, nalmente, del individuo ntegro;
en otras palabras, el orden y la forma como se expresen los
genes incide directamente sobre las caractersticas de salud
o enfermedad. La respuesta individual depender de su infor-
macin gentica, pero tambin de la epigentica, es decir, de
la plasticidad que tiene su genoma para variar la expresin
y hacer los ajustes necesarios a los constantes cambios que
le plantea el medio.
Cuando se quiera relacionar a un retrovirus exgeno
con la enfermedad, debe tenerse en cuenta que en algunas
circunstancias, ste puede ser necesario pero no suciente
174
para desarrollar el evento patolgico; en otras ocasiones, ni
necesario ni suciente, y por lo tanto no ser responsable de
nada. De igual forma sucede con los retrovirus endgenos,
donde su sola presencia no es ni necesaria ni suciente para
desarrollar una patologa; solamente cuando se desregula su
expresin, ms all de los requerimientos siolgicos norma-
les para la clula, es cuando el individuo se hace propenso al
desarrollo de una enfermedad.
La relacin est entre los genes del individuo, los genes de
los retrovirus endgenos y exgenos insertos en su genoma, el
medio ambiente donde cohabitan y la plasticidad epigentica;
as, el medio externo direcciona el metabolismo del individuo,
lo adapta a las condiciones existentes. Por tal motivo, el ver-
dadero desafo para la ciencia y para los profesionales de la
salud que estn en directa interaccin con el paciente, est
en descubrir para cada individuo y para cada enfermedad o
caracterstica siopatolgica, cul es la situacin que est
predominando y evitar cometer el error de asignarle la causa
a un solo factor. En este sentido, la educacin de nuestros
profesionales de la salud se esmera en describir muy bien
la bioqumica de los microorganismos, pero descuida en
sealar la importancia de las condiciones genticas de los
hospederos y del hbitat donde se desenvuelven los dos. Por
ejemplo, no ha desaparecido la bacteria Yersinia pestis que
arras con la poblacin del Medioevo (siglo XIV); pero las
condiciones sociales actuales son diferentes a las que fueron
propicias para el ataque de la bacteria en aquel entonces. La
bacteria persiste hoy en da slo en aquellos casos donde los
humanos conviven en la miseria con las ratas y las pulgas
que transmiten la Yersinia pestis.
Debemos tener en cuenta que al modicar los factores
del entorno, no se producirn los mismos efectos en todos
los individuos afectados. Si agrupsemos a los individuos
175
infectados respecto a cmo los afectan las condiciones medio-
ambientales, nos encontraramos con dos grandes grupos:
aquellos en los cuales cambios medioambientales moderados
inciden de una manera drstica en sus condiciones de salud/
enfermedad, y aquellos que requieren cambios mucho ms
pronunciados para lograr los mismos efectos.
En la actualidad se ha correlacionado el desarrollo de
multiplicidad de enfermedades crnicas metablicas con la
desregulacin en la expresin de retrovirus endgenos y ex-
genos, siendo el entorno medioambiental un factor decisivo
para que esto ocurra. De tal forma, si los profesionales de la
salud nos dedicsemos a investigar cules son los determi-
nantes medioambientales decisorios qu debemos comer y
no comer, a qu sustancias txicas nos estamos exponiendo
diariamente y cmo actan, cmo es nuestro patrn de ac-
tividad fsica, cmo responde la epigentica ante cambios
adversos medioambientales, etc., podramos hacer un
impacto drstico en la salud pblica desde el punto de vista
preventivo y teraputico, con un riesgo mnimo para cada
individuo y, especialmente, aportndole calidad de vida a la
persona a travs de una intervencin integral.
No podemos caer en el determinismo gentico del hos-
pedero o del agente infeccioso, la desviacin implica dar
demasiada importancia a la secuencia gnica del individuo
infectado o a la del agente que infecta; tampoco caer en el
determinismo ambiental. Al respecto, es preciso tener en
cuenta que el estudioso de la virologa o de la microbiologa
ha de ceirse al anlisis gentico para entender el proceso
puramente bioqumico del evento infeccioso as como para
entender algunas de sus manifestaciones en el individuo.
No obstante, tratar de reducirlo todo a la actividad gentica
del agente infeccioso o del hospedero sera sencillamente un
despropsito. El conocimiento de la actividad gentica no
176
basta para aprehender y calcular la complejidad del proceso
infeccioso ni de sus manifestaciones celulares, ni mucho
menos del individuo en su conjunto.
Durante el proceso infeccioso por un retrovirus exgeno
o durante el movimiento de un retrovirus endgeno, ocurre
diversidad de interacciones moleculares dictaminadas no
solo por los actores involucrados en el proceso el retrovirus
y el hospedero, sino tambin por las inuencias del medio
ambiente, el cual modica la bioqumica extracelular e in-
tracelular. Todos estos aspectos contribuyen a la funcionali-
dad celular como un todo y a la siopatologa que pudiese
desarrollarse en el individuo. Lo anterior quiere decir que
en el inagotable interactuar molecular, la actividad gentica
del agente infeccioso y del hospedero es la que determina la
bioqumica de la patologa infecciosa, ah radica su carcter
absoluto; mientras que su relatividad est en que no escoge ni
el cundo, ni el cmo, ni el individuo que ser afectado, por-
que esto depende de muchos factores del medio ambiente.
En este punto debemos entonces hacernos el siguiente
cuestionamiento: es el VIH, los retrovirus endgenos y los
dems retroelementos, o es el medio ambiente donde habita
el individuo drogadiccin, frmacos antirretrovirales cito-
txicos, malnutricin, estrs psquico, etc. el responsable de
la alteracin crnica de la funcionalidad del sistema inmune
denominado Sida?
Cualquier retrovirus exgeno no debe replicarse por igual
en un individuo drogadicto, en un malnutrido o en quien
recibe constantes transfusiones debido a problemas en la
coagulacin, con respecto a quienes no consumen drogas in-
munotxicas o a aquellos que se transfunden ocasionalmente
por algn evento traumtico. As mismo, las trascendentales
funciones que cumplen los retrovirus endgenos no sern las
mismas en uno u otro caso. Ms an, un individuo que no est
177
infectado, pero que est sometido a estos mismos factores del
medio ambiente, expresar sus genes de manera diferente a
quien no lo est. En este sentido es que los genes son agentes
del entorno, y la epigentica se vuelve decisiva; por lo tanto,
la intervencin medioambiental tambin se vuelve decisiva,
antes, durante y despus del desplome inmunolgico de un
individuo. Mientras estos factores no se tengan en cuenta,
nunca ser posible superar la alta incidencia de enfermedades
crnicas metablicas, entre ellas el Sida.
Hoy en da se conoce el efecto y la accin moduladora
de diversidad de nutrientes sobre la expresin de genes, de
hecho este conocimiento dio origen a lo que se conoce como
la nutrigenmica; as mismo, es ampliamente reconocido el
efecto y la accin de multiplicidad de sustancias txicas, fac-
tores fsicos y otros estmulos medioambientales deletreos
sobre el genoma, la toxicogenmica. A este respecto, el auge
de las micas nos abre una perspectiva hacia la prevencin
y el tratamiento de multiplicidad de alteraciones bioqumi-
cas, centrndonos en comprender y modicar los factores
medioambientales que impactan sobre nuestra epigentica,
atacando as realmente la causa del problema. Esta ser la
nica forma en que podremos evitar caer en el reduccionismo
y el facilismo del uso de medicamentos anti-retrovirales, con
sus devastadoras consecuencias para los pacientes.
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179
EPLOGO
El ao 1348 de la encarnacin del Hijo de Dios, la peste
invadi la ciudad de Florencia, bellsima entre todas las
de Italia. Producida por obra de los cuerpos superiores,
o por nuestros inicuos actos, fue enviada por Dios para
corregirnos, y tras haber comenzado algunos aos atrs en
Oriente, en que arrebat innumerable cantidad de vidas, fue
extendindose inexorablemente hacia Occidente. (Giovanni
Boccacio, El Decamern)
Ntcros \ vtvtos con una cantidad inimaginable de retro-
virus endgenos cinco veces ms de los genes que codi-
can para protenas-. Nacer y vivir con retrovirus endgenos
tiene profundas implicaciones para el mantenimiento de la
hemodinmica celular y, por consiguiente, para el adecuado
funcionamiento bioqumico del individuo como un todo. De
ninguna manera el objetivo biolgico de los retrovirus end-
genos es causar enfermedad. Solo en aquellos casos donde
se desregula su expresin es que podran estar implicados en
procesos patolgicos, de la misma forma en que lo estara
cualquier otro gen.
En el caso de un retrovirus exgeno, se integra el genoma
del hospedero pero tampoco busca producir una patologa
per se. Los virus lentos, como los retrovirus exgenos, para
tener xito como agentes infecciosos dependen de la repli-
cacin celular y, por consiguiente, de la supervivencia del
hospedero, de tal forma que causar enfermedad no es su n,
ni una consecuencia de su infeccin. Es as como los retrovi-
180
rus, sean endgenos o exgenos, por s solos no explican la
enfermedad, pudiendo ser necesarios pero no sucientes para
generar un evento patolgico, o incluso no ser ni necesarios
ni sucientes, como es el caso del individuo drogadicto o
malnutrido que desarrolla un cuadro clnico similar al Sida
sin ser VIH positivo.
Entonces, para explicar las enfermedades infecciosas o
crnicas metablicas como el Sida, necesariamente se debe
involucrar a los factores medioambientales en los que se
desenvuelve el individuo, los cuales inuyen directamente
en su epigentica, y sta modica la expresin de los genes,
incluyendo la expresin de los retrovirus endgenos o ex-
genos. As, se modican las vas metablicas, alterando la
transcripcin y todos los eventos postraduccionales en la
clula. Todo esto explica en parte la diferencia en la sus-
ceptibilidad hacia las infecciones y hacia el desarrollo de
patologas crnicas.
Si bien nos hemos enfocado en analizar las implicaciones
que tiene nacer y vivir con retrovirus endgenos y exgenos
similares al VIH y argumentar por qu el VIH no es la cau-
sa fundamental del Sida, el interrogante que planteamos
en el libro es: por qu todo este conocimiento acerca de
los retrovirus endgenos y su funcin biolgica no sale a
la luz pblica? Por qu est vedado a las grandes masas?
Para contestarla, tenemos que partir del hecho de que las
multinacionales farmacuticas, concentradas en pocos mo-
nopolios, son las ms interesadas en impulsar y mantener
la falacia de que el denominado virus VIH es la causa de la
epidemia de Sida. Para tamaas enormidades, gratican a
ciertos cientcos prestigiosos, o bien patrocinan proyectos
u ofrecen ddivas a todos aquellos que, conscientemente o
no, aventuren al buen tuntn, a contrapelo de la evidencia
cientca, que el nico y efectivo tratamiento para el Sida
181
son los medicamentos que, multiplicando vampirescamente
sus capitales, dichas compaas venden, a precios altos y con
ganancias exorbitantes.
La estrategia global de mercadeo, una verdadera guerra
meditica de baja intensidad, incluye patrocinar un alud de
campaas, congresos y todo tipo de publicidad que apoye la
lucha contra el Sida, dejando en claro que los medicamentos
son la nica opcin. A esto se pliegan polticos reaccionarios,
sectores religiosos e intelectuales moralistas que sacan pro-
vecho para llamar a la unidad familiar como nica va de
salvamento, atribuyndole a la promiscuidad y a la prdida
de valores lo que acarrea la epidemia. Como se puede ver,
todos a una conuyen en desviar los avances cientcos que
desmitican la epidemia, unindolos intereses malsanos y
egostas en ocultar la verdadera madre del cordero: el hambre,
la desnutricin, el desempleo, la drogadiccin y cuantas ms
miserias, genuino producto del presente sistema econmico
rapaz que arroja al desamparo a miles de habitantes y favo-
rece slo a un puado de ladrones.
Adicional a esto, quienes controlan el poder imponen, con
la complicidad de intelectuales bien remunerados que estn
a su servicio y mediante la prensa corporativa que dominan,
la patraa generalizada de que la causa principal y nica de
las epidemias son los virus u otros microorganismos.
A pesar de que dicha nocin impera desde el feudalismo,
y aunque la burguesa revolucionaria la aclar a su debido
tiempo, el capitalismo en su fase imperialista volvi a reto-
marla. Para entender esto, vamos a analizar las epidemias
que histricamente ha padecido la humanidad.
182
Breve resea de las epidemias
Enfermedades virales emergentes: nuevos virus?, anti-
guos agentes patgenos que solo ahora se identican? O
alteraciones en los sistemas de defensa de los individuos?
En el desarrollo de una epidemia, los factores de mayor
importancia son los socioeconmicos, los salubres y los de
tipo medioambiental.
Aquella infeccin nueva que aparece en una poblacin la
denominan emergente, y si ha existido pero est aumentando
en incidencia o rango geogrco la denominan reemergente,
porque ha estado silente en la naturaleza y reaparece en
forma de epidemias y brotes. Con el avance de la ciencia y la
tecnologa se han identicado nuevos virus, incluso algunos
que al parecer no se asocian a enfermedades en humanos o
animales. Es de aclarar que el calicativo de nuevos hace
alusin a que, si bien su existencia es antiqusima, no se ha-
ban caracterizado o encontrado en una especie en particular.
As mismo, incluye la identicacin de brotes o epidemias
causadas por agentes biolgicos ya conocidos, es decir, in-
fecciones reemergentes como la ebre amarilla, el dengue y
la inuenza.
Entre los factores que inuyen signicativamente en su
aparicin se cuentan los sociales y econmicos, entre ellos
pobreza, hambrunas, drogadiccin, estrs fsico y psicol-
gico, guerras y crecimiento no planicado de la poblacin.
Sumados a estos, encontramos aquellos relacionados con
los aspectos salubres que golpean a los ms pobres y des-
poseidos del planeta falta de acueducto y alcantarillado,
carencia de atencin mdica igualitaria, menoscabo de los
programas de salud, inadecuada vigilancia epidemiolgica,
ausencia de personal tcnico entrenado, trasplante de rga-
nos y tejidos, utilizacin de medicamentos inmunosupresores
y uso indiscriminado de antibiticos. Adicionalmente, otras
183
condiciones que inciden en la reaparicin de infecciones son
aquellas relacionadas con alteraciones del medio ambiente,
a saber: la deforestacin y reforestacin de nuevas variantes
ecolgicas, el caos de los ecosistemas hdricos, las sequas o
inundaciones, el calentamiento global, la exposicin a txicos
industriales y a la radiacin electromagntica.
Eventualmente, en el desarrollo de una epidemia podran
inuir los cambios evolutivos en los microorganismos que
llevan a adaptacin, reejndose ello en un incremento en la
virulencia, la produccin de toxinas, el desarrollo de resisten-
cia natural y resistencia adquirida. Sin embargo, este punto
no es el ms relevante. Entre todos los factores mencionados,
los de mayor importancia son los socioeconmicos, salubres y
los de tipo medioambiental, puesto que impactan de manera
importante en la epigentica de los individuos, con la con-
secuente alteracin en sus sistemas de defensa, hacindolos
propensos al ataque exitoso de microorganismos.
Los microorganismos no son lo ms importante
en el origen de una epidemia
Vamos a describir algunos ejemplos de enfermedades
infecciosas comunes, con el objeto de comprender por qu
no son los microorganismos lo ms importante en el ori-
gen de una epidemia, como s lo son las condiciones antes
descritas.
La ebre amarilla, que afectaba a monos, atac al humano
cuando ste se adentr en la selva virgen y adquiri la enfer-
medad como una zoonosis infecciones de animales trans-
mitidas al hombre-. Tras el desarrollo industrial, el trco de
esclavos y el comercio martimo, en suma, el propio desarrollo
de la sociedad capitalista, se contribuy a diseminar el virus
causante de la enfermedad y del mosquito Ades aegyti su
vector- desde el frica a otras reas tropicales. Dado que el
184
mosquito se adapt a las ciudades, apareci ebre amarilla
urbana y de esta manera se cre el ciclo humano-humano.
El dengue, descrito desde nes del siglo XVIII, presenta
ciclos de infeccin humano, mosquito y otros animales, como
lo hace la ebre amarilla. Igualmente, las espantosas condi-
ciones salubres, econmicas, nutricionales, de hacinamiento
y dems, que aoraron durante el desarrollo de la Segunda
Guerra Mundial, provoc el resurgimiento de la epidemia a
partir de individuos infectados en zonas del Pacco y Asia.
El mosquito Ades aegyti puede transmitir tanto el virus del
dengue como el virus de la ebre amarilla. Otro vector es el
Ades albopictus, que lleg al frica y las Amricas desde
Asia, a nales del siglo pasado (dcada de los 80). De nuevo,
las condiciones de intercambio comercial entre los pueblos
motivaron la expansin del vector, que antes estaba restrin-
gido a una zona.
Tambin, el cambio climtico puede inuir en el compor-
tamiento de los vectores. El incremento de la temperatura
entre 1 a 2 puede intervenir en la migracin de mosquitos
vectores de virus a nuevas reas geogrcas. As mismo, crece
la posibilidad de transmisin del agente infeccioso si se tiene
en cuenta que el periodo de incubacin extrnseco del virus
dengue a 30 es de 12 das, pero si se incuba entre 33 y 34
, disminuye a 7 das.
La manipulacin de las condiciones naturales, por el desa-
rrollo econmico no planicado inherente al capitalismo, en
el cual solo importa el inters de un individuo, una empresa o
una nacin, ha ido devastando selvas y hospederos naturales,
redireccionando el proceso infeccioso de los virus hacia el
hospedero ms comn y abundante: el humano. Por eso no
sorprende que desde la segunda mitad del siglo XX se haya
acelerado la aparicin de nuevas enfermedades causadas por
agentes biolgicos virales y bacterianos.
185
Algunas veces, se aduce que estos brotes obedecen a
mutaciones ocurridas en los virus o bacterias. Sin embargo,
son pocos los ejemplos bien documentados en los cuales la
aparicin o reaparicin de una enfermedad viral sea el re-
sultado de cambios en el material gentico del virus. Qizs
la inuenza es el virus con el mejor testimonio de que la
continua evolucin del virus es responsable de epidemias
anuales. Las cepas pandmicas portan nuevas hemaglutini-
nas y neuroaminidasas que se adquieren por recombinacin
gentica de cepas presentes en los animales, entre ellos patos
y cerdos.
Sin embargo, estos virus solo ocasionalmente pueden
producir pandemias cuando, nuevamente, los factores so-
ciales, econmicos, salubres y medioambientales sealados
inducen a una susceptibilidad de la poblacin. Fue as como
el holocausto del Primera Guerra Mundial (1914-1918), pro-
pici las condiciones adecuadas para que ocurriese la gran
pandemia de 1918, causada por el virus de la inuenza A
subtipo H1N1, que cobr ms de 25 millones de muertos.
Las condiciones de insalubridad que haba dejado la guerra
eran perfectas para la distribucin del virus. La comida y el
agua escaseaban, los soldados estaban fsicamente exhaus-
tos, corra el invierno y arreciaban vientos. Primero atac los
pases de Europa, y cuando la guerra culmin, los soldados
al retornar a sus hogares diseminaron el virus por Amrica,
frica, Australia y Asia.
La gripe espaola mat a 17 millones de personas en
India y a 200 mil, en Inglaterra. Uno de cada cuatro norte-
americanos tena el virus durante la epidemia, muriendo
675 mil de ellos. Este agente fue reconocido como inuenza
H1N1, de origen porcino.
En el ao 1957, estalla otra pandemia producida por el
virus H2N2 y, en 1968, la H3N2 cepa Hong Kong. Siempre
186
ha ocurrido que se requieren ciertas condiciones como des-
nutricin, estrs fsico y/o psicolgico que incida a su vez en
un desplome inmunolgico, generando una condicin de sus-
ceptibilidad propicia para la explosin de epidemias virales.
En parte, esto explica que la inmunidad preexistente contra
las infecciones por virus inuenza sea inefectiva.
As mismo, un factor adicional que tambin inuye signi-
cativamente para adquirir nuevos virus est relacionado
con el hacinamiento de animales y su convivencia con el
humano. Este tipo de interaccin facilita la infeccin por
agentes que normalmente no infectan a humanos. El hacina-
miento de animales de diferentes especies en las granjas, la
generacin de razas puras con catastrca disminucin del
polimorsmo gentico la alta variabilidad permite variedad
en la respuesta inmunolgica- y la presencia del trabajador
humano facilita el intercambio de virus o microorganismos
entre especies distanciadas evolutivamente. Esto explica la
aparicin de nuevos patgenos para humanos, que antes
estaban restringidos a ciertos animales y a determinadas
regiones geogrcas. Por ejemplo, los patos silvestres son el
reservorio natural de varios subtipos del virus de la inuenza
A, habiendo estado all por siglos, sin que se extinguieran los
patos. En stos, se replica en el intestino y se excreta en las
heces en elevadas concentraciones y, debido a ello, se trans-
miten por contaminacin fecal del agua a los patos jvenes,
antes de migrar.
Se calcula que las aves acuticas son reservorios de 15
subtipos del virus. Cuando ocurre contaminacin cruzada
hacia otras especies por convivencia obligada, se genera una
va de transmisin hacia stas, incluyendo la especie humana.
No se ha observado grandes cambios en los ltimos 60 aos
en los virus de la inuenza aviar, sugiriendo que tienen tasas
evolutivas bajas, segn los estudios logenticos. Qiz ha
187
alcanzado un nivel evolutivo donde los cambios nucleotdicos
no representan una ventaja evolutiva. Al parecer, la frecuencia
de los cambios nucleotdicos es similar en aves y mamferos;
pero, en aves los cambios son en general silentes, mientras
que en los de origen mamfero son acumulativos y se ree-
jan como cambio de aminocidos. Los virus ancestrales que
causaron la pandemia del ao 1918 se mantienen circulando
en aves salvajes, con poco o ningn cambio aminoacdico.
Es decir, no es que ocurra un cambio genmico propiamente
dicho del virus, y como consecuencia quede apto para infectar
organismos de especies diferentes a la natural. Esto sugiere
que no se debe explicar el resurgimiento de epidemias por
inuenza solo por los pequeos cambios de unos cuantos
aminocidos; en cambio, lo que surge o reaparece son las
condiciones del medioambiente, que hacen susceptible a una
poblacin. Por ejemplo, en el ao 2006 y 2007, la epidemia
de clera que afect a casi toda Angola, con ms de 2 mil
muertes, se origin por las deciencias de sus infraestruc-
turas, relacionadas con el agua potable y las aguas fecales.
Recordemos que 35% de las vctimas angoleas fueron nios
menores de cinco aos.
Otro ejemplo, es lo ocurrido con la cepa H5N1 (Hong
Kong), en 1997, aislada de un nio de tres aos que fallece
con un cuadro respiratorio, y fue identicado como un virus
patognico de pollos, con una tasa de mortalidad de 70%.
Por primera vez en esa fecha, tal cepa se aisl en el hombre
y se reconoci que haba tres aminocidos cambiados en la
cepa aislada del humano, respecto a la procedente del pollo.
Posteriormente, ese mismo virus se reconoci en 18 pacientes
ms, de los cuales cinco fallecieron.
El virus Menangle, aislado en Australia en 1997 y cla-
sicado como un Paramyxoviridae, es capaz de producir
defectos congnitos o muerte en cerdos pequeos y se asla
188
en el pulmn, cerebro y corazn de estos animales. Se han
detectado anticuerpos neutralizantes en trabajadores de
granjas donde se encontraron animales enfermos o muertos
con un cuadro respiratorio tipo inuenza, sugiriendo que
este tipo de interaccin facilita la infeccin por agentes que
normalmente no infectan a humanos.
El virus Hendra en Australia y la encefalitis (encefalitis
equina del este, EEE; del oeste, EEO; y venezolana EEV), son
sendos ejemplos de virus, transmitidos por mosquitos capaces
de producir brotes en animales y que solo ocasionalmente
afectan al hombre. Normalmente, se mantienen circulando
en la naturaleza en un ciclo silvestre entre vertebrados y
vectores (mosquitos del gnero Culex, Aedes, Psorophora,
Mansonia).
Un ejemplo adicional es el parvovirus, un virus propio de
gatos que salt a los perros. Aunque se encontraron cambios
en el material gentico del virus (unas pocas mutaciones en
genes estratgicos), esto no es suciente para explicar la nue-
va epidemia en perros. Se necesit la facilidad del contacto
directo entre dos especies distintas y la susceptibilidad en
la nueva especie.
El Sndrome Agudo Respiratorio Grave (Sars, por sus si-
glas en ingls), lo produjo un virus que se cree pertenece a la
familia coronavirus, procedente de un animal no humano. Al
igual que muchas enfermedades virales, 96% de los enfermos
de Sars se curan gracias al sistema inmunolgico propio del
paciente, y mediante la administracin de tratamiento sinto-
mtico con antiimamatorios y esteroides. Solo unos pocos
necesitan de respiracin asistida y el porcentaje de muertes,
alrededor de 4%, es ligeramente ms alto que el de las neumo-
nas ms habituales. No se ha determinado con certeza, pero
se cree que para el desarrollo de la enfermedad se requiere
de las condiciones sociales propicias, antes mencionadas,
189
y la asociacin de agentes infectivos (dos virus o virus con
bacterias), o incluso un factor gentico de los individuos.
Estos ejemplos permiten comprender que el salto de un
virus, propio de una especie a otra, no es fcil, ni es sbito. Se
requieren condiciones propicias: contacto directo humano-
animal, grandes cantidades de virus para que ste logre
evadir las barreras naturales de defensa del hospedero (toser,
secrecin de moco, la no presencia de todas las molculas
receptoras, entre otros), susceptibilidad inmunolgica (dadas
generalmente por la desnutricin clnica o subclnica, o por
condiciones genticas particulares). Aun as, estos brotes se
restringen a los individuos susceptibles. Solamente en caso
de grandes desastres geogrcos, de clima, hambrunas o
desnutricin subclnica crnica y guerras, se tornan suscep-
tibles a naciones enteras.
A pesar de conocerse desde hace mucho tiempo la rela-
cin estrecha entre husped-hospedero-medioambiente, para
todas las epidemias, emergentes y reemergentes, se insiste,
sin embargo, en la visin sesgada de darle ms importancia
al microorganismo que a los otros dos aspectos. De esta
tergiversacin no se ha escapado la nueva epidemia deno-
minada Sida. Apoyados por poderosos grupos econmicos,
polticos y religiosos, algunos investigadores aducen que el
VIH evolucion en primates y luego pas a un nuevo hus-
ped: el hombre. Seguramente no es falsa la armacin, lo
falso es slo resaltar se aspecto, y no decir ms. Descuidan
o minimizan la importancia de los factores socioeconmicos
y medioambientales ya enumerados.
Desde esta perspectiva no es correcto, no es cientco y
se falta a la verdad cuando se hace nfasis en un solo aspecto
de los tres implicados: el genoma del virus o el genoma del
hospedero, descuidando, de manera intencional o no, el factor
medioambiental y su impacto sobre el genoma del hospedero.
190
Es decir, para que el humano tenga una susceptibilidad a la
infeccin se requiere, por supuesto, de los aspectos biolgi-
cos caractersticas genticas y epigenticas del individuo
y del microorganismo- pero cobra especial importancia el
medio ambiente donde habita y los factores socioeconmicos
relacionados.
Para justipreciar cmo lo social impacta directamente
en la respuesta de los individuos ante las infecciones, es
necesario entender que los capitalistas, y las naciones de
capitalistas, amos de prerrogativas econmicas y educativas
tienen, en promedio, mejores nociones cientcas de la salud
y la enfermedad, su estilo de vida semeja al de los profesio-
nales de la salud, estn ms atentos a los sntomas y signos
de enfermedades o cambios en sus cuerpos, sobrados con
frecuencia en hbitos preventivos y, en especial, por su acau-
dalada condicin econmica, acceden fcilmente a los servi-
cios hospitalarios de ms alta gama. Las clases desposedas,
por el contrario, se debaten en condiciones de inferioridad
social, econmica y educativa. En promedio, poseen poco o
ningn conocimiento sobre las causas y tratamiento de las
enfermedades y, en su lugar, cargan con ideas no cientcas
o mitos sobre la posible enfermedad. Esta poblacin se gua
por observaciones directas de la comunidad o grupo al cual
pertenecen, no cuentan con informacin ni fcil acceso a
los servicios mdicos de manera oportuna, muchos viajan
a grandes distancias y les niegan o les incumplen las citas,
sienten timidez para consultar al mdico y, por lo general,
lo buscan cuando experimentan gravedad de la enfermedad,
despus de agotar las alternativas no cientcas.
Para los humanos, las condiciones sociales son determi-
nantes para la aparicin de enfermedades, incluidas las vira-
les. Dichas condiciones varan segn el modo de produccin y
la estructura social de cada poca histrica, por el dominio del
191
hombre sobre la naturaleza y por la forma en que se distribu-
ya la riqueza social. Con base en la historia de la humanidad,
es interesante observar que la aparicin de las epidemias en la
Edad Media estaban relacionadas directamente con la crisis
del sistema econmico feudal, incapaz de satisfacer la mni-
ma supervivencia de la poblacin y rezagado para generar
ciencia y tecnologa. Sucedi en el feudalismo y acontece de
nuevo en el sistema capitalista, pues para sostener o justicar
un sistema poltico y econmico, se retrasa el desarrollo del
conocimiento, se oculta el ya existente, o se monopoliza y
slo lo usan quienes detentan el poder; en cambio, se arropa
tras el manto de la supersticin y lo religioso y se da vuelo a
lo mtico para infundir miedo y pnico en la poblacin. Por
ejemplo, ocultan o escamotean el hecho de que en la mayora
de las enfermedades ms recientes, los respectivos virus han
existido por mucho tiempo en la naturaleza y han estado bien
establecidos en sus hospedadores habituales.
Es cierto que el aumento de la poblacin mundial produjo
asentamientos humanos en zonas antes deshabitadas, que
actividades como la agricultura y la deforestacin, entre otros
factores, hicieron ms probable el contacto entre hombres
y animales infectados y, por lo tanto, promovieron el trco
viral. Pero esto es solo una explicacin parcial. Debera enfa-
tizarse que son las condiciones de insalubridad, desnutricin,
drogadiccin, etc., que padecen quienes son obligados a
desplazarse hacia esas zonas, mientras que en los pases
subdesarrollados por el imperialismo, grandes latifundios
ociosos pertenecen a una minora. En la medida en que el
humano, o cualquier otro animal, entra en un nuevo hbi-
tat, se expone a introducir sus propios microorganismos ya
adaptados a l, e introducir la enfermedad en los animales
susceptibles; o se expone a recibirlos, y se enfermarn solo los
individuos susceptibles. Pero para que esto ocurra son deci-
192
sivas las condiciones en que se establece esa nueva relacin.
Si la poblacin crece en condiciones salubres, con nutricin
adecuada, sin un signicativo estrs crnico laboral, fsico o
psicolgico, entre otros, las condiciones para que surjan esas
nuevas enfermedades y epidemias son poco probables. La
peste bubnica, que produjo estragos en el feudalismo, reapa-
rece actualmente en las poblaciones miserables condenadas
a vivir en las alcantarillas de las grandes ciudades, al lado de
los roedores; pero no es que la bacteria haya evolucionado
para hacerse ms virulenta, simplemente las condiciones
hacen asequible y propenso al individuo.
Cuando los factores sociales no son propicios para una
epidemia, si una enfermedad emerge, concluye rpidamente;
las vctimas no tienen demasiado tiempo de infectar a otros
antes de sanar o morir. En estos casos, la enfermedad toma
la forma de brotes ms o menos localizados. Un ejemplo son
las infecciones producidas por arenavirus y hantavirus que se
hospedan en determinadas especies de ratones y constituyen
su reservorio natural. Sucedi alrededor de 1940 en Argen-
tina con el virus llamado Junn, perteneciente a la familia
Arenaviridae, cuando se cultivaron grandes reas de maz y
proliferaron los ratones, incrementndose el contacto entre el
hombre y los roedores portadores del patgeno. Igualmente,
con el virus denominado el Machupo un arenavirus asociado
con ebre hemorrgica- en aldeas de Bolivia hacia el ao de
1960, produciendo otros brotes en los aos setentas, y en 1994.
Otro ejemplo es el virus Guanarito, responsable, en 1991, de
varios brotes en zonas tropicales de Venezuela. Los brotes
de estos virus est ligados directamente a las condiciones
socioeconmicas de la poblacin, que permiten el contacto
humano-animal reservorio. Los arenavirus y los hantavirus
establecen infecciones crnicas en determinadas especies
de ratones, los cuales mantienen el virus en la naturaleza; el
193
hombre se infecta principalmente por aerosoles que contie-
nen deposiciones de ratones infectados, cuando aumentan
las poblaciones de roedores y se establece contacto con el
humano.
Estos virus no son nuevos, pues se sabe de textos de me-
dicina tradicional china con ms de 1000 aos que describen
enfermedades tpicas a las causadas por los hantavirus, como
la ebre hemorrgica con sndrome renal. Sin embargo,
cuando las condiciones reaparecen, como ocurri entre 1951
y 1953 en la invasin a Corea, ms de 2000 soldados de los
paises agresores sufrieron de esta afeccin. Aunque el virus
es antiguo, slo se aisl hasta 1976, a partir de los tejidos
de un ratn y recibi el nombre de Hantaan, por un ro de
Corea. Luego, en Europa se aisl en ratas otro hantavirus,
el virus Puumala y el virus Sel, asociados con una forma
generalmente benigna de esa dolencia. Tambin en la zona
de los Balcanes, el virus Dobrava.
Otra muestra es el bola, virus identicado en 1976 y el
responsable de brotes de ebres hemorrgicas en diversos
pases del frica. Su diseminacin fue consecuencia de la
poca higiene en los hospitales y tambin de prcticas locales
de inhumacin que requieren la remocin manual de las vs-
ceras del cadver. An no se conoce el husped que permite
al virus bola sobrevivir en la selva.
Estos ejemplos sugieren un aspecto comn a todos o a la
mayora de los virus, incluido el VIH: solo causan enferme-
dad y muerte en unos pocos animales susceptibles, la trans-
misin a otra especie no es fcil, slo ocurre en circunstancias
que le son propicias, y cuando lo hace en la nueva especie la
infeccin es limitada.
nicamente se presentan epidemias si las condiciones
de susceptibilidad son generales en una poblacin, pero ello
depende ms de las condiciones de vida de la poblacin que
194
de las caractersticas per se del virus. Las supervivencia
del virus depende de la adaptacin en los reservorios que le
permitan expandirse sin afectar al hospedero. Es la lgica
evolutiva, si el hospedero muere rpidamente, el virus no pue-
de expandirse; y si se expande en demasa muere la especie
y tambin el virus. Es por esto que no hay virus buenos ni
malos, solo virus y hospederos. El que ocurra enfermedad
o no depende tambin del otro componente: las condiciones
medioambientales descritas con anterioridad.
El impacto de las enfermedades diere segn la zona
afectada. En los pases condenados al subdesarrollo, la po-
blacin pobre y explotada est expuesta constantemente a
microorganismos, observndose casi una seleccin natural a
la antigua. En cambio, en los pases ricos el desarrollo tecno-
lgico y cientco les ha permitido aumentar el nmero de
individuos potencialmente susceptibles a virus, bacterias o
parsitos comunes en los pases pobres. La lista de enferme-
dades infecciosas que azotan a las mayoras expoliadas del
planeta se multiplica, igual que sus consecuencias, porque la
pobreza y el brutal desamparo conllevan mayor probabilidad
de contraer enfermedades y propagarlas. Son las enormes
y despiadadas desigualdades econmicas en el mundo las
que sustentan las desigualdades sanitarias y explica las
susceptibilidades poblacionales, de grupos en un pas o de
pases enteros.
Los medios de comunicacin son cmplices en ocultar o
tergiversar la verdadera causa de las epidemias. La manera
irresponsable, sensacionalista y ligera como se tratan estos
temas cruciales, de vida o muerte, repercute perniciosamente
en la poblacin en su forma de interpretar las enfermedades
y sus causas. Cuando se menciona que hay un nuevo virus
en determinada poblacin, abiertamente se les dice a los
ciudadanos que el nico responsable es el virus, cuando lo
195
correcto es mencionar que no hay virus nuevos, y que son
las condiciones en que vive la poblacin las responsables del
brote o epidemia. Nada resulta ms excitante y atractivo para
llamar la atencin de las audiencias, que los problemas que
afectan al bienestar fsico de la sociedad. En este sentido, las
hiptesis de epidemias exticas o la aparicin de enferme-
dades desconocidas las utiliza el periodismo al servicio del
capital para vender noticias y, en los pases desarrollados,
atizan el racismo con miras a discriminar a la poblacin
inmigrante que proviene de los pases miserables. A estos
seres humanos los pintan con los colores ms infames como
los promotores de las nuevas plagas, siempre ms fantsticas
que reales. Dicha visin es promovida de manera solapada
por desalmados nancistas y reconocidos grupos ultrarreac-
cionarios de religiosos y polticos, interesados en culpar de
las crisis econmicas, inherentes al capitalismo, a sectores
poblacionales inmigrantes o grupos raciales.
Con el manejo sesgado de la informacin lo que se busca
es desviar la atencin de la crisis real que vive el sistema
capitalista; en este sentido, se recurre a la vieja artimaa
utilizada por el feudalismo en la Edad Media, que recurri
a la religiosidad, y crearon mitos. Atrincherados con estas
armas, perpetuaron el sistema feudal durante muchos siglos
y allanaron el combate contra la ideologa burguesa naciente,
por entonces revolucionaria. La Inquisicin se convirti en-
tonces en el ms cruel y sanguinario instrumento represivo
contra los cientcos que, contra viento y marea, impulsaban
nuevas ideas contra aquellos que sealaban que las epidemias
y las enfermedades predominantes estaban relacionadas con
el modo de vida y las condiciones propias del feudalismo. Re-
cordemos el heroico sacricio de Miguel Servet y de Giordano
Bruno, amn de Galileo Galilei, entre otros.
196
Estos valientes cientcos unan su voz con aquellos que
pedan cambios para un sistema nuevo, y apoyaban los al-
zamientos campesinos contra el sistema poltico imperante.
Hoy en da sucede exactamente lo mismo cuando Peter
Duesberg mencion que el VIH no era el causante del Sida y
public sus planteamientos, anlisis y evidencias, lo ridicu-
lizaron e intentaron acallarlo, incluso impidindole publicar
en ciertas revistas cientcas. Lo mismo ha ocurrido con otros
cientcos alrededor del mundo, y tambin en la Colombia
neocolonial y semifeudal.
El decrpito sistema econmico capitalista, por esencia
explotador y depredador, esgrime el garrote de la tica y
la utiliza como arma poltica para controlar y empantanar
investigaciones trascendentales, como la generacin de teros
articiales, el trasplante de cabeza y la manipulacin de em-
briones. Elevan a aspecto trascendental el respeto a la indivi-
dualidad para frenar investigaciones bsicas, pero avalan que
las multinacionales farmacuticas eludan las normas ticas
y avasallen esa misma individualidad que aducen defender,
con el engao a pueblos enteros cuando lanzan al mercado
productos que a la postre resultan txicos, mas con ganancias
exticas. Bien deca Marx que el obrero lucha por su salud y
el capitalista por su ganancia. Igualmente, generan noticias
de peligros inexistentes o sesgan la informacin, para, as,
despejarle el camino a las mismas multinacionales para ven-
der el frmaco apropiado. Peor an, sin escrpulos esparcen
microorganismos en la poblacin para ganar una guerra.
Estos mtodos no son nuevos. La historia da cuenta que
los colonos estadounidenses blancos regalaban mantas con-
taminadas con el virus de la viruela a la poblacin indgena,
con el n de diezmarlos y reducir la resistencia de los nativos,
que luchaban para no dejarse robar sus tierras. Similar con-
ducta sucedi cuando brot la Peste Negra de mediados del
197
siglo XIV. Dado que los judos eran prestamistas usureros y
buena parte de la economa estaba en su poder, la clase feudal
los acus deliberadamente de ser la causa de la epidemia.
Centenares de comunidades judas fueron arrasadas por
los ataques de turba, infamias toleradas o alentadas por la
autoridades. De esta manera, los feudales solucionaban sus
deudas y, al tiempo, desviaban la atencin de la poblacin
inconforme. En Alemania, fueron exterminadas unas 350 co-
munidades judas en dos aos, mientras que solo en Baviera
fueron asesinados diez mil pobladores.
Otro aspecto a tener en cuenta es que los grupos huma-
nos tienen, y han tenido a los largo de su historia, distintas
susceptibilidades a enfermedades infecciosas, y estas sus-
ceptibilidades han variado dependiendo de su situacin so-
cioeconmica, de la frecuencia del contacto con otros grupos
humanos y la interaccin con animales que son portadores
de estas enfermedades. Entre estas historias, se destaca la
de poblaciones que han permanecido aisladas, que permiten
la reproduccin y existencia de individuos susceptibles a de-
terminadas infecciones. La susceptibilidad es inmunolgica,
porque no cuentan con los mecanismos de defensa bsicos
que se desarrollan a temprana edad y son necesarios para
responder a futuras reinfecciones en la edad adulta. Por
ejemplo, se sabe que las poblaciones indgenas de Amrica
tenan una mayor susceptibilidad a enfermedades que eran
endmicas entre los europeos. Incontables ciudades indgenas
fueron devastadas por plagas presumiblemente tradas por
los espaoles y dems conquistadores a Amrica. En su papel
de heraldos del Imperio espaol, los narradores de la Con-
quista relievaron la superioridad militar, el valor y la decisin
de los invasores, generando un racismo implcito. De esta
manera minimizaron la importancia de la interaccin entre
la sociedad y la naturaleza. Las enfermedades que trajeron
198
los europeos incluyeron la viruela, sarampin, tifus, gripa y
resfriado comn. En Mxico, a la llegada de los espaoles el
censo era de alrededor de 30 millones, pero las enfermeda-
des introducidas, junto con las locales como tuberculosis,
salmonelosis, amebiasis, leishmaniasis y mal de Chagas,
diezmaron drsticamente la poblacin y contribuyeron, en
parte, a allanarle el camino a la conquista espaola. Tambin
se registraron epidemias en Per en el siglo XV, y entre los
aztecas en los siglos XIII y XV.
Entre los europeos existan enfermedades, como la viruela,
pero las tasas de mortalidad estaban entre 20 y 40%. Ninguno
de estos casos tuvo proporcin de epidemias que asolaran a
la mayor parte de la poblacin en pocos aos. En cambio, en
Cuba, La Espaola (actualmente Hait y Repblica Dominica-
na), Mxico y Amrica Central s tuvo efecto de epidemia. En
menos de cincuenta aos, la poblacin del centro de Mxico
cay a tres millones. La gripa se difundi en Guatemala en el
ao 1520; el sarampin por Centroamrica en 1531; la viruela
mat a un milln de habitantes slo en Santo Domingo; el
tifus a dos millones en Panam. En cuanto al Per, se estima
que la poblacin antes de la llegada de los europeos oscilaba
entre los 9 y los 16 millones.
Para todos los casos mencionados, se tergiversa la historia
porque no son explcitos en sealar que estas epidemias se
presentaron porque los conquistadores impusieron traba-
jos forzados a la poblacin nativa, los obligaron a vivir en
condiciones infrahumanas, y sucumbieron, nalmente, de-
bilitados por una alimentacin miserable y una explotacin
despiadada.
La historia ensea que para que una epidemia ocurra, el
microorganismo es necesario pero no suciente. Se requiere
de la susceptibilidad poblacional, la cual est dada no slo
por las caractersticas genticas de la poblacin, sino por las
199
condiciones socioeconmicas en que sta se encuentra, como
ya los sealamos. Es por esto, que las masas ms empobreci-
das del planeta son las ms afectadas con epidemias viejas o
nuevas, y aparecen en lugares que antes no ocurran, como
en Rusia, donde el amante orden capitalista ha empujado
a un sector de la poblacin a irrisorias condiciones de salud
pblica, antes desconocidas.
Adicional a lo expuesto, debemos tratar otro punto impor-
tante: Existen riesgos para las poblaciones ricas? Qeda claro
que los pobres viven en constante riesgo, como lo son Asia,
frica y Amrica Latina. La verdad es que existen importantes
barreras sociales y ecolgicas que hace poco probable que se
desaten epidemias catastrcas por un agente infeccioso alo-
jado en el cuerpo de un viajero. La mayor amenaza proviene
de factores relacionados con el estilo de vida drogadiccin,
alcoholismo, desnutricin, el hbito de fumar o las dietas
insucientes- y no de las selvas tropicales. La creencia de que
a mayor circulacin poblacional, mayor riesgo inminente de
epidemias altamente contagiosas, es poco verosmil.
Si la armacin anterior es cierta, por qu se promueven
ideas apocalpticas constantemente? Unas veces, se recurre a
infecciones, en otras, se saca provecho de los desastres natura-
les, o se recurre a profecas. Pareciera que intencionalmente se
busca mantener a la poblacin aterrorizada. Para comprender
por qu sucede esto, se debe enfatizar que la clase dominante,
en su intento por defender el sistema econmico capitalista
imperante, y en su lucha contra las ideas nuevas, recurre a
todo lo que est a su alcance, por inmoral que parezca. Un
sector ultrarreaccionario, agazapado en partidos, religiones y
dems sectas, con fuerte inuencia en las revistas cientcas
y medios de comunicacin importantes, difunde la especie de
que lo esencial es mantener los valores de la familia, tal y
como se conocen en la actualidad, porque consideran que la
200
familia es el ncleo bsico de la sociedad actual. Creen que
si se altera, la sociedad entera se derrumba.
Basados en esta sospecha, en la dcada de los 70-80 del
siglo pasado, a travs de novelas y del cine hicieron nfasis
en la unidad familiar y la delidad sexual. El chico malo
era el promiscuo, el galn o la ms bonita era el. Cuando
apareci la noticia acerca de un virus de transmisin sexual
que estaba causando una epidemia de muertes inexplicables,
especialmente en comunidades homosexuales, era lo que
necesitaban para colmar su propsito. Pelculas y noticias
daban cuenta de que un solo acto sexual con un desconocido
era motivo suciente para contagiarse. Expusieron carteles
sealando que un solo contacto tena la posibilidad de infec-
tar a cientos de personas, y que nadie escapaba aunque ese
contacto pudiese haber ocurrido meses o aos atrs. El miedo
y el terror fueron las armas esgrimidas. Solo se salvaban los
eles, aunque insinuaban atrevidamente, Usted est seguro
de su compaero? Invitaban al dilogo y la reconciliacin con
su pareja, a estar unidos como dios manda. Dejaron entrever
que la homosexualidad era el mayor riesgo, eran pecadores y
se lo merecan, igual que los ineles heterosexuales. Aunque
la industria fabric el condn, el Vaticano lo prohibi de in-
mediato, porque daaba el propsito poltico: controlar con
el miedo la sexualidad social.
Si bien, a la luz de hoy, se tiene el conocimiento de que
un virus por s solo no puede explicar la aparicin de una
epidemia, intencionalmente se ocultan los dems factores.
Se entrevista a cientcos reconocidos para que enfaticen
dicho aspecto y con cuestionarios acomodaticios se dirige
un mensaje educacional a la poblacin. En el caso del Sida,
ocultaron que todo ser humano, as como todas las especies
animales y vegetales de nuestro planeta, nacemos y vivimos
con una cantidad inimaginable de retrovirus y genes que co-
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dican para elementos mviles, y, a pesar de ello, continan
haciendo nfasis en el VIH, como si fuese distinto gentica
o bioqumicamente a los retrovirus con los cuales nacemos.
Nadie, en la prensa hablada o escrita, le da trascendencia a
las implicaciones evolutivas y de salud que eso implica. Se
celebra el Da Mundial de la Lucha contra el Sida, pero se
oculta, se enmascara la causa central: la pobreza, la desnu-
tricin evidente o subclnica, la drogadiccin, el desempleo,
el alcoholismo y dems plagas que alimentan y sostienen el
actual sistema de explotacin econmico y social. Es por esto
que frica, Hait y dems pueblos similares empobrecidos,
son los ms afectados histricamente con epidemias emer-
gentes o reemergentes.
Por increble que parezca, durante tres dcadas, toda
una generacin!, se ha mantenido la falsa armacin de que
el virus VIH es el principal responsable de la epidemia del
Sida. Hoy en da, abunda la literatura en sentido contrario,
y la controversia, tal como se plante en este libro, debe
centrarse en estudiar el signicado de poseer un alto por-
centaje de retrovirus endgenos, y comprender por qu los
factores medioambientales y el estilo de vida de la poblacin
son los agentes realmente inuyentes y determinantes en el
desarrollo de Sida.
Tal como se menciona en el prefacio, es importante tener
siempre en mente que no hay virus malos ni virus buenos,
existen virus y hospederos, y cualquier virus o agente micro-
biolgico puede matar si encuentra al hospedero apropiado,
en unas condiciones tambin apropiadas.
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