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Captulo 3 Inmunidad Innata

Por: Alejandro Escobar Gutirrez, Doctor Sigifredo Pedraza Snchez, PhD Jos Roberto Bastarrachea-Rivera, MD

Estudio de caso Un hombre de cincuenta y siete aos de edad, fue hospitalizado a causa de la disnea, tos seca y fiebre de ocho das de duracin. Antes de la admisin, desarroll sntomas generales de malestar general, anorexia, debilidad, dificultad para respirar, escalofros, dolor de cabeza leve, fiebre de bajo grado, taquicardia y taquipnea. Hubo tambin una historia de varios das de los sudores nocturnos leves, disminucin de la diuresis descrito por el paciente como amarillenta y concentrada, as como una tos productiva y hemoptisis. Una historia de insuficiencia respiratoria progresiva e hipertensin desde hace diez aos se obtuvo, sin embargo, neg una historia de diabetes, alergias, o cirugas previas. En el momento del ingreso, el paciente pareca preocupado y desorientado con un poco de fiebre (37,8 C), cianosis y estertores audibles en el pulmn izquierdo inferior. La presin arterial era 70/50 mm. La radiografa de trax mostr bilaterales alveolar difuso-infiltrados. En el momento del ingreso, la gasometra arterial mostr una hipoxemia moderada con acidosis respiratoria no compensada compatible con insuficiencia respiratoria aguda. Anlisis de laboratorio de rutina mostr la anemia con una concentracin de hemoglobina de 10 g / dL y una leucocitosis de 17.500 / mm 3 con 95 por ciento de los neutrfilos. Otros resultados de laboratorio mostraron la coagulacin intravascular, insuficiencia renal aguda con creatinina srica elevada de 3,4 mg / dl, bilirrubina directa y elevacin de 3,4 mg / dl. Otros datos indirectos mostr evidencia de una respuesta inflamatoria sistmica en consonancia con la sepsis. Desde la oxigenacin del paciente se deterior progresivamente, con aumento de la confusin, la intubacin y asistencia respiratoria mecnica se requiere. Los hemocultivos obtenidos al ingreso mostr un crecimiento de Pseudomonas aeruginosa por va intravenosa e imipenem y ceftazidima se iniciaron. Lavado broncoalveolar (IBA) fue negativo para Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium tuberculosis o bacterias pigenas. No hay clulas malignas se encontraron. Haba 2.000 clulas / mm 3 en el BALF su mayora compuesto por los macrfagos alveolares (78 por ciento), compatibles con un proceso infeccioso. Basndose en estos hallazgos, el diagnstico de shock sptico con fallo mltiple de rganos se hizo. El paciente fue tratado con lquidos por va intravenosa, transfusiones de sangre total y los medicamentos vasopresores. A pesar de que estaba con fiebre persistente durante varios das, sus hemodinmica, el intercambio de gases, funcin pulmonar, y la funcin renal mejor gradualmente y, despus de quince das, fue retirada la ventilacin mecnica. La funcin cognitiva se volvi a su funcin normal y renal se recuper despus de veinte das de soporte de dilisis. Las manifestaciones de la sepsis disminuy gradualmente con la disminucin progresiva de la cantidad de glbulos blancos, aumento en el recuento de plaquetas, y hemocultivos negativos. Los antibiticos se continu durante catorce das. Despus de la rehabilitacin de la atrofia muscular severa, el paciente recuper rpidamente y fue dado de alta del hospital de treinta das ms tarde en excelentes condiciones.

El papel de la inmunidad innata en el Sistema Inmune


La inmunidad se debe tanto a elementos constitutivos y inducido
A lo largo de sus vidas, los seres humanos estn inmersos en un mar de microorganismos formados

por virus, bacterias, hongos y parsitos. Adems, estn expuestos a las clulas transformadas y una mirada de otros componentes extranjeros biolgicos e inertes en el medio ambiente que son potencialmente peligrosos y pueden causar la enfermedad. El mantenimiento de la salud en estas situaciones es proporcionado principalmente por la presencia de mecanismos adecuados de acogida fisiolgicos que limitan el acceso o difusin del material extrao o agente infeccioso mediante la neutralizacin o eliminacin. Tales estados de la libertad de los sntomas o la enfermedad son la consecuencia de una compleja serie de procesos conocidos colectivamente como la inmunidad, que constituyen uno de los pilares de los mecanismos homeostticos que el anfitrin emplea en el mantenimiento de un equilibrio entre los entornos externo e interno ( Captulo 1 ) . La inmunidad puede ser constitutiva (inmunidad natural) o inducible (la respuesta inmune innata y adaptativa). En conjunto, estas respuestas son capaces de mantener a los individuos libres de la enfermedad cuando se enfrenta a los microorganismos o malignas las clulas transformadas (Figura 3-1 y Recuadro 3-1).

Recuadro 3-1

Los mecanismos de defensa se puede dividir en dos grupos de acuerdo con la manera en que son estimulados por sustancias extraas:

Defensas constitutivas : Estn presentes en todos los animales y proporcionar una proteccin especfica, generalizada y permanente contra la invasin de la flora normal, o la colonizacin, infeccin y enfermedad infecciosa causada por agentes patgenos. Las defensas constitutivas tambin se han referido como "natural" de la inmunidad, ya que son innatas en un husped especfico y consisten en gran medida de las barreras anatmicas y fisiolgicas, por ejemplo, la piel y las membranas mucosas ( Captulo 1 ). Defensas inducibles : Estos son provocados por la exposicin de acogida despus de que un agente patgeno (como durante una infeccin), las clulas malignas, o despus de un trasplante alognico y se componen de los muchos componentes interactivos de la inmunidad innata y adaptativa. A diferencia de las defensas constitutivas, la inducible no estn inmediatamente preparados para entrar en juego hasta despus de la acogida ha sido debidamente expuesto y activado por un intruso extranjero, por ejemplo, un agente patgeno, o un componente interno, por ejemplo, una clula cancerosa.

La respuesta inmune inducida se compone de dos brazos: (1) la respuesta inmune natural, que se caracteriza por una activacin estereotipado rpida y eficaz de productos celulares e inflamatorias dirigida a una amplia variedad de microorganismos, y (2) la respuesta inmune adaptativa, un conjunto de mecanismos de defensa muy especficas dirigidas contra determinadas linfoctica componentes moleculares llamadas antgenos, pero que requieren un perodo relativamente largo de tiempo para su activacin y amplificacin. En cualquier relacin husped-parsito, el xito del agente infeccioso como invasor depende de su capacidad para evadir ambos brazos de la respuesta inmune; evasin total se expresa como el establecimiento de una infeccin crnica.Figura 3-2 y Tabla 3-1 un resumen de las interacciones de los diversos componentes de la constitutivos e inducidos (de adaptacin) la respuesta inmune a un agente infeccioso y dar ejemplos de los resultados clnicos, dependiendo del xito en la eliminacin o la evasin del agente con el fracaso de la eliminacin. Tabla 3-1. Ejemplos de interacciones de los diversos componentes de la respuesta inmune inducida constitutivas y a un agente infeccioso con resultados exitosos o perjudicial, dependiendo de la eliminacin o la evasin del agente con el fracaso de la eliminacin.

Respuesta inmune

xito

La evasin microbiana

Constitutiva de la inmunidad: las barreras anatmicas, fisiolgicas reflejos (por ejemplo, tos, vmitos) La inmunidad inducida: la respuesta innata

La eliminacin microbiana La eliminacin microbiana La eliminacin microbiana, la inmunidad La eliminacin microbiana, la inmunidad

Infeccin

Colonizacin La infeccin crnica (extracelular) La infeccin crnica (intracelular)

Adaptive respuesta: humoral (anticuerpos)

Respuesta adaptativa: Celular (Tc, Th1)

Barreras anatmicas y mecanismos fisiolgicos de la inmunidad natural, proporcionan proteccin inmediata contra la penetracin de muchos agentes exgenos y consisten en la piel intacta y membranas mucosas, sustancias antimicrobianas, la acidez del estmago, y los reflejos fisiolgicos, por ejemplo, tos, estornudos, vmitos o diarrea (Tabla 3-1y el Captulo 1 ). Estas barreras estticas y constantes son seguidos por los elementos inducibles de ambos innata y adaptativa (adquirida) las reacciones inmunes en respuesta a las distintas agresiones exgenas y endgenas en el host. La secuencia de transcurso de tiempo de acontecimientos de estos mecanismos de proteccin se muestra esquemticamente enFigura 3-3.

Artista: Esta figura debe ser dibujada como una adaptacin de la figura original de Tizard, vamos a estar dando crdito a Tizard en la leyenda.

En este captulo se exploran los elementos y mecanismos de la inmunidad innata en el ser humano y describir la forma en que contribuyen tanto a los aspectos beneficiosos de la proteccin del husped a los antimicrobianos, as como las caractersticas perjudiciales de las enfermedades relacionadas con los eventos que ocurren durante la infeccin bacteriana. Se ver que una parte importante de la patologa de ciertas enfermedades, tales como sepsis y shock sptico, se activan por exageradas respuestas inmunes innatas. En este captulo se describen las caractersticas generales de la inmunidad innata, incluyendo las familias de los receptores implicados en el reconocimiento de los microorganismos, las comparaciones de este sistema con la inmunidad adaptativa, y la participacin de la respuesta inmune innata durante la sepsis bacteriana y sus complicaciones.

Respuesta inmune innata y adaptativa tienen distintas molculas de reconocimiento y los mecanismos para la eliminacin de patgenos
Como se describe en el captulo 1, la respuesta inmune, bsicamente, consiste en un conjunto de reacciones altamente integrado (s) que participan en la doble funcin de: (1) el reconocimiento y (2) la eliminacin de una sustancia extraa. La respuesta inmune innata (del latn, innatus , tena al nacer, nacimiento) constituye la primera lnea de las defensas inducibles por el cual muchos de los invasores exgenos potencialmente dainos son rpidamente controlados o eliminados por esta reaccin filogenticamente antiguo ( captulo 2 ). A diferencia de la respuesta inmune adaptativa, sin embargo, lo que representa un sistema de reconocimiento de antgenos especficos de receptores que se encuentran exclusivamente en los linfocitos en las formas de vida ms altos, la respuesta inmune innata se ha desarrollado como un conjunto alternativo de patgenos de la deteccin de molculas que se encuentran en una amplia variedad de clulas que apareci por primera vez en las formas inferiores de vida, incluso en las plantas, y que se han mantenido en todos los reinos animal, incluidos los vertebrados superiores. El sello distintivo de la inmunidad innata se encuentra en su inmediatez y la rapidez de respuesta que permiten que el sistema reaccione con rapidez durante las infecciones, y aunque no muestra la especificidad y la complejidad de la respuesta inmune adaptativa, exhibe una flexibilidad y adaptabilidad frente a la mayora de los intrusos extranjeros, con un grupo relativamente

pequeo de los receptores. Adems, la inmunidad innata participa activamente y es necesario para la induccin de inmunidad adaptativa, cuyos productos estn dirigidas especficamente a la materia extraa que induce la respuesta. Aunque se necesita ms tiempo para la respuesta inmune adaptativa para desempear sus funciones efectoras, la duracin de sus efectos son ms prolongados, aguantando incluso durante toda la vida del individuo. Sin embargo, a veces las respuestas inmunitarias innatas y / o de adaptacin puede causar dao a la persona durante estas entidades clnicas como la sepsis, la autoinmunidad, alergias o hipersensibilidad y otros estados, que son consecuencias indeseables de la respuesta inmune. Hay muchas diferencias entre la respuesta inmune innata y adaptativa se muestran en la Tabla 3-2. Una de las diferencias ms fundamentales es la especificidad ms limitada de la respuesta inmune innata para reconocer los componentes individuales de determinados agentes infecciosos en contraste con la observada con la inmunidad adaptativa. Los objetivos de la respuesta inmune adaptativa son los antgenos, estructuras muy especficas que inducen inmunidad mediada por clulas o la sntesis de anticuerpos de la interaccin con y la activacin de especfica clulas T o B, respectivamente. En contraste, la respuesta inmune innata se desencadena por componentes estructurales comunes encontrados en o dentro de una amplia variedad de microorganismos, que se denominan genricamentepathogen-unssociated molecular patterns ( PAMP ) ( Captulo 12 ). La segunda diferencia est relacionada con la diversidad de los receptores implicados en el reconocimiento de los PAMP y antgenos, los receptores de las respuestas innatas muestran una diversidad relativamente baja y se denominan genricamentepattern-rRECONOCIMIENTO receptors ( RRP ), que consiste en molculas de la lnea germinal codificados que se heredan y no cambian durante cualquier etapa de desarrollo del individuo ( captulo 9 ). En contraste, los receptores de las respuestas inmunitarias adaptativas son elT cana receptor ( TCR ) y elB cana receptor ( BCR ) ( captulos 6 y 7 ), que estn genticamente codificados protenas somticas diversificado a travs de la recombinacin gentica y la mutacin, lo que proporciona un repertorio muy amplio y cambiante de la deteccin de antgenos molculas selectivamente sobre los linfocitos se encuentran durante la vida del individuo. La tercera diferencia es el momento y la fuerza de ambas respuestas (Figura 3-3). La respuesta inmune innata se producen rpidamente en trminos de minutos a horas, y muestran de manera consistente la misma fuerza, independientemente de que en respuesta a una estimulacin primero o despus de un encuentro posterior con la configuracin externa, mientras que la respuesta inmune adaptativa tomar ms tiempo para ser montado (de tres a diez das ) despus del primer contacto con el antgeno. La respuesta, sin embargo, es ms rpido y ms fuerte despus de un estmulo segunda o tercera (de uno a dos das), un fenmeno asociado con la memoria inmunolgica y que caracteriza la respuesta inmune secundaria ( captulos 1 y 6 ). Por ltimo, la distribucin filogentica de estos dos tipos de respuesta inmune es distinta: la inmunidad innata consiste en una coleccin de sistemas de defensa muy primitivos, presentes en algunas plantas, invertebrados y vertebrados, mientras que la inmunidad adaptativa aparentemente se limita principalmente a los vertebrados (Tabla 3-2). Tabla 3-2. Las principales diferencias entre la respuesta inmune innata y adaptativa

Caracterstica
Sincronizacin

Respuesta inmune innata


La respuesta rpida por lo general entre los minutos u horas PAMP: estructuras comunes se encuentra en muchos agentes infecciosos, en su mayora ausentes en el husped Derechos y responsabilidades parentales codificadas en los genes de la lnea germinal En algunas plantas, invertebrados y vertebrados Entre 10
2

La respuesta inmune adaptativa


Respuesta primaria visto en tres a diez das; respuesta de memoria en uno a dos das Antgenos: macromolculas (principalmente protenas y polisacridos), formado por eptopos, presentes en las molculas extraas, pero a veces compartida por los ejrcitos Receptores especficos (receptor de clulas T y receptor de la clula B) genes en bajo nmero que somticamente reorganizar Principalmente en los vertebrados Entre el 10
14

Inductores moleculares

Receptores Filogentico de distribucin Nmero de

y 10

y 10

18

receptores Afinidad de los receptores Baja afinidad Ka = 10


5

Alta afinidad Ka = 10

Las clulas

Los neutrfilos, monocitos y macrfagos, eosinfilos, basfilos, clulas epiteliales, endoteliales y dendrticas, NK y clulas cebadas La produccin de citoquinas y quimioquinas, la matanza de fagocitosis, inflamacin, clulas de la apoptosis mediada por

T y linfocitos B

Mecanismos efectores

La produccin de citoquinas, la citotoxicidad celular, neutralizando, opsonizantes, y complementar la activacin de anticuerpos

La potencia de la respuesta inmune adaptativa est relacionada con su especificidad antignica exquisita, como se describe en los captulos 6 y 7 . Sin embargo, la induccin de esta respuesta es posible slo por su dependencia de la respuesta innata a travs de una serie de pasos secuenciales, incluyendo la presentacin de antgenos, con la participacin de molculas co-estimuladoras. La captacin de antgenos, procesamiento y presentacin de seguir como consecuencia de la estimulacin de las clulas dendrticas y los macrfagos con PAMP. Estas clulas expresan en su membrana ms molculas presentadoras de antgeno, as como molculas co-estimuladoras (CD40, CD80/CD86) necesarios para la estimulacin de los linfocitos T a travs de su unin con el CD40L y CD28, respectivamente, complementando as la activacin de clulas T. Adems, la activacin del sistema del complemento proporciona C3d, un fragmento de la molcula de C3 ( Captulo 4 ), que desempea un papel clave en la activacin de clulas B ( Captulo 6 ). Otra consideracin importante en la relacin entre inmunidad innata y adaptativa es la induccin preferencial de Th1 responsables decell-mediated yommunity ( CMI ) que se describen en mayor detalle en el captulo 7. Las respuestas Th1 son inducidos por las clulas dendrticas o macrfagos cuando son estimulados por los productos microbianos y la produccin de IL-12. Esta observacin ha servido para apoyar el posible uso de productos microbianos como adyuvantes para reducir las respuestas Th2 perjudiciales que predominan en enfermedades como, por ejemplo, alergias ( captulo 18 ). Como se describir ms adelante, los receptores, clulas, molculas y mecanismos que participan en las dos ramas de la respuesta inmune que convergen e interactan entre s en los puntos crticos que proporcionan una capacidad nica y altamente discriminativo de la respuesta inmune del conjunto para eliminar las sustancias extraas potencialmente dainas, incluyendo microorganismos, parsitos, alrgenos eucariotas, o sus productos, e incluso algunos alterada auto-componentes, por ejemplo, transformada o clulas malignas.

El papel de la inflamacin en la inmunidad innata


La respuesta inmune innata constituye la primera respuesta a una molcula extraa o un agente infeccioso. Cuando constitutivos barreras anatmicas y fisiolgicas que se superen, los encuentros prximos invasoras en los fluidos de plasma y el tejido de una variedad de molculas solubles cuya inmediata activacin del generador de nuevos componentes antimicrobianos que pueden proporcionar un baluarte de defensa de proteccin. Estos incluyen las molculas de la coagulacin (trombina), fibrinoltico (plasmina), y cascadas cininas (bradkinin), as como de la activacin del complemento (anafilotoxinas C3a, C4a, y C5a, el factor quimiotctico C5a, y el fragmento C3b opsonizantes), que a su vez se inicia por la lectina de unin a manosa (va de la lectina) ( Captulo 4 ).

La activacin de los resultados de la respuesta inmune innata en la inflamacin


El siguiente componente defensivo de la inmunidad innata se produce dentro de un perodo de una a cuatro horas y es proporcionado por la produccin de una familia de molculas de sealizacin que inicia la afluencia inflamatoria y la activacin de la respuesta inflamatoria con una importante participacin de las clulas epiteliales, clulas endoteliales, dendrticas clulas y clulas cebadas. Esto incluye la regulacin de las molculas de adhesin en las clulas endoteliales de los vasos sanguneos y en diversas clulas fagocticas (neutrfilos, monocitos y eosinfilos), que no slo conduce a la

activacin de estas y otras clulas inflamatorias (mastocitos y basfilos) y la contratacin de clulas citotxicas (clulas NK), sino tambin facilita la migracin de algunas de estas clulas de la sangre en los tejidos ( Captulo 5 ). 1 La activacin de estas clulas por fagocitosis, por ejemplo, conduce a la secrecin rpida de mediadores solubles, principalmente citoquinas, quimiocinas, oxgeno y nitrgeno metabolitos citotxicos y antimicrobianos pptidos ( Captulo 5 ). Por lo general, la respuesta inmune innata es suficiente para eliminar al invasor extranjero, dejando slo aquellos agentes cuya intrnseca propiedades patognicas evadir la respuesta inmune que les permite seguir avanzando en el proceso infeccioso. Dentro de un tiempo relativamente breve (aproximadamente 96 horas), la respuesta inmune adaptativa se producirn, con la activacin de antgenos especficos de clulas efectoras y clulas de memoria que pueden responder ms rpido a los encuentros posteriores con el mismo o una sustancia estrechamente relacionada con extranjeros. Las relaciones interactivas entre la respuesta inmune innata y adaptativa se muestra esquemticamente en la Figura 3-4. Aunque la reaccin a un agente extranjero por la respuesta inmune innata puede evolucionar a una respuesta inmune adaptativa, la inmunidad innata puede y suele resultar en la eliminacin de patgenos en esta etapa sin la activacin de la inmunidad adaptativa.

La activacin del complemento mejora la inflamacin y la destruccin de patgenos


El complemento es un sistema complejo molecular que consiste en aproximadamente cuarenta factores y componentes (glicoprotenas y protenas) presentes en el plasma o como receptores de la superficie de muchas clulas de los sistemas inmune innata y adaptativa ( Captulo 4 ). 2 Funciona como un sistema de amplificacin biolgica para mejorar muchas de las funciones del sistema inmune implicado en el control de la inflamacin, la activacin de los fagocitos y ataque ltico de las clulas diana. Los componentes solubles estn presentes en un estado inactivo en sangre y los fluidos intersticiales y su activacin se produce como una serie sucesiva de reacciones secuenciales que se refiere como la cascada del complemento . Hay tres vas distintas de la activacin del complemento en cascada que convergen en una va final comn: (1) la va alternativa inducida por componentes moleculares presentes en bacterias y hongos, (2) la va de la lectina, que es desencadenada por ciertos hidratos de carbono, por ejemplo, manosa , en las superficies de microorganismos, y (3) (la va clsica, que es iniciada por solubles o patgeno determinado con complejos antgenoanticuerpoTabla 3.3 ). La va final comn del sistema de complemento activado es la formacin de una estructura-una citolticamembrane unttack complejo ( MAC ), que conduce a la perforacin de las membranas celulares y rotura osmtica de las clulas. Adems, y no menos importante, son los componentes enzimticamente troceados (es decir, sub-productos de la cascada del complemento) liberados durante el proceso. Estos son, pues, a ser biolgicamente activo despus de su interaccin con las clulas y tejidos a travs de especficos relacionados con las clulas receptores. complemento promueve la respuesta inflamatoria ( Captulo 5 ), elimina los patgenos a travs de la opsonizacin y lisis ( Captulo 12 ), y mejora la respuesta inmune adaptativa. En consecuencia, las deficiencias en los elementos de complemento se sabe que tanto predisponer a los pacientes a la infeccin ( captulo 16 ), pero tambin pueden contribuir a la patognesis de la sepsis y inmunes mediadas por enfermedades complejas, tales como systemic lupus erythematosus ( LES ). Estos conceptos se describen con mayor detalle en los captulos 4 y 19.

El sistema inmune innato Reconoce PAMPs


La principal de las molculas de identidad de los microorganismos son los PAMP, que son reconocidos por los derechos y responsabilidades parentales en las clulas del sistema inmune innato y adaptativo. En esta seccin se dar una descripcin ms detallada de las propiedades y funciones de estas importantes molculas de deteccin de extranjera y su papel en la inmunidad innata. PMAP son muy conservado las estructuras moleculares se encuentran en los microbios, sin grandes variaciones en su composicin. Por lo general, estas estructuras son esenciales para la supervivencia del microorganismo y que debe permanecer constante o el microbio morirn. PAMP representan motivos moleculares compartidos por grandes grupos de microorganismos, pero ausente en el host. Cuando un agente infeccioso potencial se enfrenta a la anfitriona, estos componentes son responsables de desencadenar la respuesta inmune innata. El PAMP trmino fue acuado por el Dr. Charles A. Janeway, Jr., sin embargo, estas estructuras no son exclusivos de los microorganismos patgenos, pero tambin son compartidas por microorganismos comensales, en este caso, el trmino microbe-unssociated molecular pattern ( MAMP ) ha sugerido ( Captulo 12 ). No est claro por qu

PAMP que se encuentran en los microorganismos comensales por lo general no provocar una respuesta inmune, mientras que los mismos motivos contenida en ms microbios invasores no lo hacen. Una posible explicacin puede estar relacionada con la capacidad de estos microorganismos patgenos para secretar enzimas que interrumpen las barreras constitutivos naturales y permitir su penetracin ms profunda dentro de los tejidos de las mucosas, donde sus PAMPs obtener acceso directo a sus correspondientes parentales en contraste con comensales donde esta penetracin no funciona ocurrir. Adems, es esencial hacer hincapi en que los factores de virulencia y PAMPs no son necesariamente los mismos ( captulo 12 ). Los factores de virulencia son un grupo de molculas microbianas diversas importantes para la supervivencia del agente dentro de sus anfitriones, por lo que con frecuencia hay mutaciones en los genes que codifican estos factores. Por otro lado, PAMPs evolucionado para realizar funciones fisiolgicas esenciales en microorganismos y, por tanto existen como estructuras conservadas. Con frecuencia, un microorganismo puede expresar simultneamente varias PAMPs distintas, lo que le permite obtener una respuesta slida resultante, ya sea en la fagocitosis y / o activacin de las vas inflamatorias. Curiosamente y paradjicamente, algunos de host de los componentes expuestos despus de dao tisular o necrosis celular, o inducida por el estrs fisiolgico o trauma, tales como lahcomer scorvejn proteins ( HSP ), pueden ser reconocidos como PAMP por los receptores del sistema inmune innato. Estos se denominan a veces comodla iraunssociated molecular patterns ( DAMP s). La estructura molecular de PAMPs es bastante variable e incluye protenas, polisacridos, y glicolpidos expresados en la superficie de los virus y microorganismos ( captulo 12 ). Tambin puede ser liberado y reconocido en forma soluble o existir como restos intracelulares como en el caso de los cidos nucleicos. Por ejemplo, el ARN viral individuales-o de doble hebra, bacterianas secuencias de ADN no metilados ricos en CpG, e incluso algunos compuestos sintticos han sido identificados como PAMP.

Tabla 3-4. Ejemplos de algunos de los principales PAMP o DAMPS Exgenos (PAMP) Virus: ARN monocatenario, de doble cadena de ARN, el ADN no metilado Todas las bacterias: la pared celular de peptidoglicano, glicolpidos, lipoprotenas, lipopptidos, lipopptidos diacilo y triacil (DLP, TLP), protenas formuladas, flagelina, no metiladas nucletidos CpG Bacterias Gram-positivas: el cido lipoteicoico (LTA) Gram-nagativo bacterias: lipopoplysaccharides (LPS), porinas Micobacterias: lipoarabinomannan (LAM), los cidos miclicos Hongos: zymosan Protozoos: glycophosphatidylinositol (GPI), lipofosfoglicano (GLP), profilina Endgeno (HUMEDECE) Necrosis y tejido de productos de alta daos: la movilidad de protena B1 grupo (HGM-1), los miembros de la familia S100, la beta-amiloide, 60 y 70 kDa protenas de choque trmico (HSP60, HSP70), cido hialurnico, heparn sulfato, fibronectina, fibringeno Una lista parcial de los PMAP ms conocidos se muestra en la Tabla 3-4. Estos incluyenlipopOlysaccharides ( LPS ) ylipoteichoic uncid ( LTA ), molculas compuestas de carbohidratos y lpidos que constituyen componentes importantes de la pared celular de las bacterias gram negativas y gram-positivos, respectivamente, y que no estn presentes en las clulas eucariotas ( Captulo 12 ). Ambas molculas producen gran parte de los efectos nocivos atribuibles a las infecciones causadas por estas bacterias. Como se describir ms adelante, LPS y LTA son reconocidos por receptores celulares TLR4 y TLR2, respectivamente, con posterior estimulacin de la respuesta inmune innata.

Derechos y responsabilidades parentales promover la fagocitosis y la produccin de mediadores inflamatorios

Las contrapartes de PAMP en el husped son los receptores conocidos como derechos y responsabilidades parentales que se pueden encontrar en forma de molculas solubles en los fluidos corporales diversos o como asociadas a la membrana sensores expresadas intracelularmente o en las superficies celulares ( captulo 9 ). En contraste con los millones de BCR y TCR molculas de los receptores necesarios para el despacho de la gran diversidad de infectar a los agentes por el sistema inmune adaptativo, slo unos pocos cientos de derechos y responsabilidades parentales son necesarios para lograr el mismo objetivo por el sistema inmune innato. Solubles derechos y responsabilidades parentales-por ejemplo,C-reactive protein ( PCR ) omannose-bncontrar protein ( MBP )-participar principalmente como opsoninas (facilitar la fagocitosis) y como activadores de una variedad de enzimas que se encuentran en el plasma. La interaccin de parentales con sus PAMPs inicia un conjunto derramamiento de eventos intracelulares que resultan en la activacin de clulas mediante la produccin de una variedad de molculas, por ejemplo, citoquinas, que directa o indirectamente participan en la eliminacin del agente invasor. Algunos receptores de membrana especficos del sistema inmune innato participar en la fagocitosis, por ejemplo, los miembros de lascavenger receptor ( SR ) de la familia. stos tambin participan en la eliminacin de las clulas "auto" que ya han muerto por apoptosis y son llamados cuerpos apoptticos ( captulo 9 ). Una lista de los principales derechos y responsabilidades parentales se muestra en laTabla 3-5. Tabla 3-5. Algunos ejemplos de derechos y responsabilidades parentales ms importantes Soluble Pentraxinas: protena C-reactiva (PCR), amiloide srico P (SAP), pentraxina relacionados con la protena (PTX3) Colectinas: protenas surfactantes A y D (SP-A, SP-D), de unin a manosa lectina (MBL), las protenas asociadas a MBL (MASP) Complemento: C3b LPS-reconocimiento de las protenas: soluble CD14, protena de unin LPS (LBP) La clula enlazado Los receptores tipo Toll (TLR): siete molculas TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 y TLR11 Los receptores scavenger: el receptor scavenger de macrfagos (MSR), los receptores scavenger AI, AII (SR-AI, AII-), receptor de macrfagos con la estructura de colgeno (MARCO) Receptores del complemento (CR): cuatro molculas reconocidas (CR1-CR4) C-receptores de tipo lectina: el receptor de manosa de macrfagos (SPR), las clulas dendrticas ICAM-3 especfica unin no integrina (DC-SIGN), Dectin-1 Otros: N-CD14, formylmethionyl leucil fenilalanina residuos del receptor (fMLF) Intracelular Los receptores tipo Toll (TLR): cuatro molculas TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 CARD (caspasa-reclutados de dominio) helicasas: El cido retinoico inducible de genes I (RIG-I), el melanoma diferenciacin gen asociado a 5 (MDA5) Interfern (IFN)-inducible protenas: dsRNA la protena quinasa dependiente (PKR), 2 ',5oligoadenilato sintetasa (OEA) NOD (nucletidos vinculante dominios de oligomerizacin)-como los receptores (NLR): NOD1 y NOD2, NOD3 PYD (Pyrin de dominio) que contienen receptores: pirina y las protenas que contienen dominios Nacht (PAN), Nacht-LRR y pirina que contienen protenas de dominio (NALP), la pirina de dominio que contienen APAF1-como las protenas (PYPAF) El inters en la inmunidad innata comenz justo despus del descubrimiento de Toll-lIke receptors ( TLRs ), una importante familia de molculas de la superficie celular capaces de reconocer muchos PAMPs diferentes y por lo tanto, implicados en la inmunidad, as como en enfermedades distintas. Toll

fue descubierto inicialmente en Drosophila melanogaster como una molcula importante para el desarrollo embrionario de sus larvas. Ms tarde, se hizo evidente que las molculas de peaje tambin fueron importantes para las defensas de antifngicos en estos insectos. Los anlisis bioinformticos identificaron receptores equivalentes a Toll, es decir, receptores Toll-like, molculas, como conservados que participan en las respuestas antimicrobianas presentes en muchas otras especies biolgicas, incluyendo los mamferos. En el ser humano, hay diez TLR (conocidos Tabla 3-6), Todos los cuales son protenas asociadas a la membrana con una estructura caracterstica formada por extracelular leucine-rich repeats ( LRR ) con cola intracitoplasmtica o dominios implicados en la sealizacin, de forma similar al dominio intracelular de layonterleukin-1( IL-1 ) del receptor, por lo tanto llamadoToll-YoL-1-reufrico ( TIR ) de dominio ( captulo 9 ). Se muestra enFigura 3-5es una representacin esquemtica de localizaciones celulares de TLR, algunas de las cuales estn situadas en la superficie celular, mientras que otras tienen una localizacin intracelular. La mayora de los TLRs formar heterodmeros. La contratacin de un TLR por su ligando activa vas de sealizacin intracelular usando la molcula adaptadora MyD88 y quinasas corriente abajo, distintas; estas vas de terminar con la activacin de las protenas quinasas activadas por el estrs, lanuclear Factor * B( NF-kB ), y la transcripcin de genes distintos de la inflamacin (TNF-, la IL-1, IL-6, IL-8, etc) ( Captulo 9 ). Mayor participacin de los TLR se produce mediante la activacin de la respuesta innata y la mejora de la inmunidad adaptativa, sin embargo, tambin estn involucrados en la patognesis de enfermedades autoinmunes, inflamatorias crnicas e infecciosas ( captulo 12 ). Parece posible que la mayora de las enfermedades inflamatorias e inmunitarias tendr un componente de TLR identificados en un cierto nivel en el futuro. Tabla 3-6. Resumen de los TLR humanos

Receptor
TLR 1

Ligando (s)
Las lipoprotenas de triacil Las lipoprotenas cidos lipoteicoicos

Patgeno
Bacterias Gram-negativas, micobacterias Todas las bacterias Bacterias Gram-positivas Micobacterias Hongos Los protozoos Los virus Bacterias Gram-negativas Bacterias Gram-negativas Los virus Las bacterias

TLR 2

Lipoarabinomannan Zymosan Glicosilfosfatidilinositol

TLR 3

ARN de doble cadena Lipopolisacridos

TLR 4

Lipopptidos Glicoprotenas virales

TLR 5

Flagelina

Las lipoprotenas de diacilo Micobacterias TLR 6 TLR 7 TLR 8 TLR 9 TLR 10 TLR 11 Zymosan El ARN monocatenario El ARN monocatenario ADN CpG no metilado Desconocido Profilin Hongos Los virus Los virus Las bacterias Desconocido Los protozoos

TLR4 se expresa predominantemente en las clulas mieloides, es decir, los monocitos y macrfagos, neutrfilos y clulas dendrticas, y reconoce LPS de bacterias gram-negativas en asociacin con al menos otras dos molculas, CD14 y MD-2, que participan en el complejo de reconocimiento de

sealizacin inducida por LPS. Adems de LPS reconocimiento, TLR4 tambin puede reconocer algunas protenas de estrs de acogida, tales como protenas de choque trmico (por ejemplo, hsp60 y hsp70 en el ser humano). En algunos casos, la asociacin de dos diferentes TLRs constituye el reconocimiento activo complejo; lipopptidos por ejemplo, triacilados bacterianas son reconocidos por TLR1-TLR2 complejos y lipopptidos diacilados por TLR2-TLR6 dmeros. TLR2 tambin es capaz de reconocer gram-positivos de la pared celular de peptidoglicano, micobacteriaslipounRabinomAnnan ( LAM ), y otros productos, tales como "atpico" LPS de Porphyromonas gingivalis , que causa la enfermedad periodontal. Las mutaciones en TLR2 tambin se han correlacionado con la susceptibilidad a la lepra lepromatosa y estafilococos septicemia. TLR5 reconoce la flagelina, el principal componente de los flagelos de bacterias en las bacterias como la Salmonella . Aunque el ligando para TLR10, presente principalmente en las clulas B, todava no ha sido identificado, el ligando para TLR11 se encontr que era profilina, una protena de unin a actina asociada con el citoesqueleto celular. En contraste, los TLRs otros son conocidos por estar localizados en intracelular endosomas y son capaces de reconocer los cidos nucleicos virales (ARN de doble cadena de TLR3, de cadena sencilla de ARN de TLR7 y TLR8) o bacteriana unmethylated CpG, es decir, por TLR9 ( Recuadro 3-2). En todos los casos, de tipo IyonterFerons ( IFN-, - , y - ), as como las citoquinas pro-inflamatorias o defensinas, son inducidos a su compromiso con sus receptores especficos ( Captulo 13 ).

Recuadro 3-2

Oligodesoxinucletidos CpG como agentes teraputicos


Una de las principales diferencias entre oligodesoxinucletidos CpG en bacterias y humanos es que los oligodesoxinucletidos en bacterias contienen citosina unmethylated y dinucletido de guanosina (CPG) repetir motivos en contraste con el humano en el que estas estructuras estn metilados. Slo los motivos CpG no metilados repeticin funcionan como PAMP, y son capaces de activar tanto los componentes sistmicos y de las mucosas de las respuestas inmunes innatas y adquiridas de la persona humana. El reconocimiento por TLR9 CpG principalmente en los macrfagos, clulas dendrticas y clulas NK induce la produccin de IL-12 e IL-18 (que promueven la produccin de IFN-), la citoquina inflamatoria TNF-, los interferones antivirales IFN-a / , como as como las defensinas ( captulo 9 ). Por lo tanto, como promotores de respuestas Th1, CpGs se proponen para ser utilizados como agentes inmunomoduladores para su uso como adyuvantes, para mejorar la eficacia de la vacuna, para mejorar la inmunoterapia del cncer, y en el control y tratamiento de enfermedades alrgicas en donde predominantes respuestas Th2 y donde se ven CpG mediada por cambios en las respuestas Th1 puede conducir a un mejor control de la enfermedad. Estudios recientes utilizando motivos CpG conjugados a alrgenos especficos se ha demostrado que ofrecer un nuevo enfoque de la inmunoterapia con alergenos ( Captulo 18 ).

TLRs reconocer los PAMP exgenos y endgenos (que se indica en los cuadros de color amarillo claro) y activar la respuesta inmune innata. TLRs son protenas transmembrana con un dominio extracelular formada por ricos en leucina repite, y un dominio intracelular con una estructura muy similar a la IL-1 receptor. Despus de la estimulacin ligando, los TLR se dimerizada, y el dominio intracelular TIR se une a lamieloid differentiation primaria-respuesta de la protena 88( MyD88 ), una protena adaptadora citoplsmica con dos sitios de reconocimiento, una para TIR y el otro para la enzima citoplasmticaYoL-1R-unssociated kINASE ( IRAK ). Las quinasas activan otras protenas mediante la unin de un grupo fosfato. Una vez reclutados, IRAK sufre una nueva activacin por autofosforilacin, y se une a laTNF-receptor-unssociated Factor 6( TRAF-6 ). Los IRAK-1/TRAF-6 complejo se disocia de la membrana y se asocia con otro complejo formado porTGF--unctivated kINASE-1( TAK-1 ) yTAK-1bncontrar protenas ( OET ). Despus de la activacin, TAK-1 fosforila tanto en elyonhibitor de la NFB ( I B )kINASE ( IKK ) y elmitogen-unctivated protein kINASE ( MAPK ), que conduce a las cascadas de reaccin que culminan con la activacin de los factores de transcripcin NF-kB y cJNaciones Unidas N-Terminal kINASE ( JNK ), respectivamente. En el citoplasma, NF-kB es secuestrada por su especficayoprotena nhibitory ( IkB ). IKK fosforila IkB y se libera de NF-kB.

Entonces, libre NF-kB es finalmente trasladadas al ncleo de la clula, lo que permite su unin a las regiones promotoras de los genes de citoquinas, xido ntrico sintasa inducible, y co-estimuladoras molculas de la respuesta adaptativa (Figura 3-5). Aunque no es el propsito de este captulo para dar una revisin exhaustiva de las diferentes familias de derechos y responsabilidades parentales que participan en la inmunidad innata, algunos receptores importantes se describen brevemente a continuacin.

Dendritic cell-sESPECFICA, yomolcula-3 adherencia ntercellular (ICAM-3) grabbing nen-integrina ( DC-SIGN ) CD209 es otra PRR de la superficie celular que pertenece a la familia C-lectina de los receptores y se expresa endendritic canas ( DC ). Esta molcula participa en la interaccin entre las clulas DCS y T, as como en DC migracin, pero lo ms importante es su capacidad para reconocer PAMPs de diferentes virus y microorganismos, como el VIH, virus del dengue, micobacterias, o la levadura. DC-SIGN compromiso puede, de hecho, ya sea promover la fagocitosis de los microorganismos o paradjicamente facilitar la entrada del VIH a las clulas T, sin embargo, tambin media la maduracin fagosoma as como la produccin de xido ntrico y los metabolitos de oxgeno. Sin embargo, el papel de la DC-SIGN y otras molculas de la familia C-lectina (por ejemplo, dectin-1) no se entiende bien en la inmunidad innata, pero se cree que stos podran jugar un papel en la interaccin entre la inmunidad innata y adaptativa debido a su participacin en las relaciones entre las clulas DC y T. intracelulares (citoplasmtica) derechos y responsabilidades parentales han sido identificados recientemente a tener beneficios, as como las propiedades perjudiciales ( captulo 9 ). Pueden funcionar como mediadores importantes para la remocin de patgenos intracitoplasmticas, pero tambin puede contribuir a la patognesis de enfermedades autoinmunes e inflamatorias ( Captulo 19 ). Derechos y responsabilidades parentales citoplasmticas se pueden agrupar en tres familias: IFN-inducible protenas, Californiaspase-recruiting domain ( CARD ), y helicasasnucleotide de unin oligomerization domain ( NOD ) -lIke receptors ( LNR ) (Figura 3-5). La ms conocida de estas molculas que pertenecen a la familia de IFN-inducible de protenas es el interfern-inducible de doble hebraRNA-dependiente protein kINASE ( PKR ), mientras queretinoic-cido-yonducible geno Yo( RIG-I ) es el ejemplo tpico de una helicasa TARJETA. Ambos tipos de molculas de cidos nucleicos virales reconocen, y no hay evidencia que sugiere su participacin en los controles homeostticos de las reacciones inflamatorias en enfermedades como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal. El NLR y de la (dominio Pyrin) PYD que contiene las familias de los receptores intracelulares de derechos y responsabilidades parentales en los vertebrados son similares a las molculas que se encuentran en las plantas, que confieren resistencia a las infecciones microbianas. Entre las molculas NLR, NOD1 protena reconocimiento media de un peptidoglicano derivan principalmente de bacterias gramnegativas, mientras que NOD2 reconoce el dipptido muramilo bacteriana. Junto con la caspasa-1, las molculas de NLR participar tambin en la organizacin de inflamosomas, grandes complejos multiproteicos (700 kDa), que controlan la produccin de las citocinas pro-inflamatorias IL-1, IL-18 e IL-33 ( captulo 9 ) ( Recuadro 3-3). NALP1, NALP2, NALP3 y IPAF son miembros de la familia de la NLR se encuentran en el inflamasoma. Estos complejos de protenas citoslicas puede ser activado en respuesta a los productos microbianos especficos; por ejemplo, reconoce NALP1 toxina letal ntrax, IPAF inflamasoma es activado por flagelina bacteriana, y la inflamasoma NALP3 se activa no slo por varios componentes microbianos, sino tambin por muchos peligro asociado sede de seales moleculares, es decir, molculas de estrs, tales como el papel patognico de cido rico en el desarrollo de sntomas en las articulaciones en la gota o slice en la patognesis de la silicosis y las enfermedades autoinmunes (tal vez los captulos 5 y 19 ).

Recuadro 3-3

El inflamasoma

El inflamasoma es una multiproteico grande (700 kDa), citoslica capaz de activar el complejo proteasa caspasa-1 responsable de la secrecin de las citoquinas proinflamatorias 1beta interleucina-(IL-1) e IL-18, as como la induccin de pyroptosis, un forma inflamatoria de la muerte celular inducida por una variedad de externos o estmulos interna ( captulos 5 y 9 ). Inflamosomas actuar como sensores formados en respuesta a una amplia gama de estmulos incluyendo microbiana (es decir, el patrn de patrones moleculares asociados o PAMPs), exterior y de molculas auto-, (es decir, los patrones moleculares peligro-o asociadas daos o HUMEDECE) que no slo mediar en la respuesta inmunitaria protectora innata hacia patgenos invasores y los daos celulares nocivos, sino tambin a regular la respuesta inmune adaptativa. Inflamosomas se componen de citoslicas receptores de reconocimiento de patrones del dominio de oligomerizacin de unin de nucletidos (NOD)-like receptor (NLR), la familia y la oligomerizacin de las protenas de NLR varios con otras molculas adaptadoras como resultado la generacin de la inflamasoma activa ( captulo 9 ). Aunque inflamosomas se compone de una variedad de diversas partes monomricas constitutivas, su estructura bsica consiste en una central de nucletidos dominio de unin (NBD). Formado por la autooligomerizacin, estos sensores estructurados fundamentales se encuentran entre un dominio de interaccin protena-protena aminoterminal (dominio de reclutamiento de caspasas [TARJETA], pirina [PYD] o baculovirus inhibidor de la repeticin de la apoptosis [BIR]), yleucina una carboxi-terminal con repeticiones ricas (LRR) dominio responsable para el reconocimiento de los ligandos en particular. Los inflamosomas ms importantes identificados hasta ahora en los seres humanos, son IPAF (ICE, por el factor de activacin de la proteasa), por lo general activado por estmulos externos Pamp microbianas , incluyendo bacterias flagelinas; NLRP1 (protena relacionada con la NLR 1), activado por el Bacillus anthracis toxina letal, y la NLRP3/cryopyrin, activado por peptidoglicanos bacterianos y lipopolisacridos, ARN virales y bacterianas y el ADN, as como por otros estmulos DAMP , amiloide por ejemplo, suero, A (AEA) o colesterol cristales, y materiales inorgnicos tales como cido rico (gota), pirofosfato clcico (pseudogota ) los cristales de amianto (asbestosis), slice (silicosis) y adyuvante de aluminio (las vacunas). Las mutaciones y polimorfismos en inflamasoma relacionados con las protenas se han identificado recientemente en una variedad de enfermedades autoinflamatorias que asumen una gran importancia clnica ( captulo 19 del anexo ). La molcula efectora de la inflamasoma es la participacin activa de la caspasa-1, un complejo de la proteasa cistena dimtricas que se forma despus de la combinacin de dos tarjetas que contienen el dominio molculas precursoras procaspasa. La consecuencia final de la activacin funcional inflamasoma es una forma de muerte celular programada llamada pyroptosis resultando en la muerte celular, la necrosis y la inflamacin, en contraste con la apoptosis que representa un mecanismo homeosttico normal de muerte celular programada sin necrosis y la inflamacin ( captulos 5 y 9 ). Muerte celular Pyroptotic puede considerarse un mecanismo de proteccin generalizada respuesta del husped microbianas desencadenada por agentes infecciosos, por ejemplo, Salmonella y Shigella especies, as como una respuesta perjudicial que conduce a patolgicos inflamatorios, por ejemplo, la gota, apopleja, ataque cardaco o cncer.

La evidencia de que parentales intracelulares es probable que sean crticos reguladores de la respuesta inmune, es decir, la inflamacin y las respuestas del husped frente a patgenos es proporcionada por los vnculos conocidos entre varios genes que controlan tanto la sntesis de molculas PRR intracelulares, as como aquellos que contribuyen a una mayor susceptibilidad de autoinflamatoria ( Captulo 19 y anexo 19 ) y trastornos de inmunodeficiencia ( Captulo 16 ). Algunos ejemplos de estos vnculos incluyen el grave sndrome de inmunodeficiencia linfocito desnudo, una subpoblacin de pacientes con enfermedad de Crohn, algunos sndromes clnicos autoinflamatorias (por ejemplo, familiar sndrome de resfriado autoinflamatoria, cutnea crnica infantil neurolgicas y el sndrome de articular), de inicio neonatal enfermedad multisistmica inflamatoria, y El sndrome de Muckle-Wells. Estos hallazgos apoyan la idea de que derechos y responsabilidades parentales citoplasmticos constituyen sensores intracelulares de productos autlogos y bacterianas y que las alteraciones mutacionales de los genes puede llevar a los receptores de ineficaces y, en consecuencia, una respuesta inflamatoria desregulada ( Captulo 5 ). En resumen, las familias diferentes de receptores de la innata la inmunidad servir para identificar los diferentes microorganismos a travs de sus PAMP, en forma soluble, en las membranas o intracelular, incluso, a partir de las respuestas inmediatas efectoras, as como la cooperacin en la induccin de la respuesta adaptativa, lo que a su

vez garantiza una respuesta primaria eficiente, capaz de hacer frente a los microorganismos de conduccin , lo que limita su carga, invasin, o la eliminacin de ellos.

Elementos de la inmunidad innata


Una variedad de leucocitos Participar en la inmunidad innata mediante la produccin de mediadores inflamatorios
Cuando la respuesta inmune innata se activa, una amplia variedad de clulas, tanto del sistema inmune y otros tejidos participar en la respuesta del organismo a la lesin, que se conoce como la respuesta inflamatoria ( Captulo 5 ). Estas incluyen las clulas epiteliales y endoteliales, neutrfilos, fagocitos mononucleares, clulas dendrticas, mastocitos, clulas NK, y otras clulas (Tabla 3-7), Que produce sus efectos inflamatorios a travs de la produccin de sustancias conocidas como mediadores ( Captulo 1 ) y por lo tanto conoce como clulas proinflamatorias. La inflamacin es el trmino colectivo para los tejidos, celulares, y las consecuencias moleculares de estas respuestas. Tabla 3.7. las clulas principales que intervienen en la respuesta inmune innata

Clula

Ejemplos de localizacin o
La piel, las membranas mucosas

Productos y mecanismos

Funcin
Barrera mecnica y productor activo de los mediadores de proteccin Liquidacin de las sustancias extraas Fagocitosis / digestin intracelular de defensa antimicrobiana

Epitelial

Las quimiocinas, citocinas, defensinas y catelicidinas Hasta de regular las molculas de adhesin y producen xido ntrico, citoquinas, quimioquinas y otros mediadores de la inflamacin Actividad microbicida con los procesos oxidativos y no oxidativa de neutrfilos trampas extracelulares (TNE)

Endotelial

Los vasos sanguneos

Los neutrfilos

Sangre

Los fagocitos mononucleares

De sangre, los tejidos La secrecin de citocinas y quimiocinas, por ejemplo, el TNF, IL-1, IL-6, IL-8, los interferones tipo I (IFN-, , ),

La fagocitosis y la digestin intracelular de produccin de citoquinas de procesamiento y presentacin de antgenos

Las clulas dendrticas

Plasmocitoide (PDC) mieloides (mDCs) Los tejidos

Interferones tipo I (IFN-, , ), las citoquinas Th1 polarizacin (IL-12 de la familia [IL-12, IL-23 e IL27]). Treg-polarizacin citocinas (IL-10 y TGF-)

Presentadoras de antgeno de clulas, la estimulacin de la coclulas T, Th1 y la polarizacin Treg

Los mastocitos

TC en el tipo de piel y Triptasa, quimasa, catepsina G-

Promover la

submucosa intestinal, tipo T en la mucosa intestinal y las paredes alveolares del pulmn Natural killer (NK) La sangre, hgado, bazo, mdula sea

como la proteasa, carboxipeptidasa, la histamina, leucotrienos, factor activador de plaquetas, el TNF-, la IL-4

inflamacin importante en las enfermedades alrgicas y parasitarias

IFN-

Eliminacin de las clulas infectadas viralmente o clulas malignas Similares a los mastocitos

Los basfilos

Sangre

Similares a los mastocitos

Los eosinfilos

Sangre

Protena bsica mayor, protena catinica de los eosinfilos, peroxidasa de los eosinfilos, Importante en las eosinfilos neurotoxina, la enfermedades prostaglandina E2, leucotrienos, el alrgicas y parasitarias PAF, metaloproteinasas, citoquinas, quimioquinas

Los mediadores solubles controlan la respuesta inmune innata


Como se ha descrito anteriormente, las clulas producen diversas molculas solubles, conocidos colectivamente como mediadores, que controlan la activacin, direccin, magnitud y duracin de las respuestas innatas e inflamatorias. Los mediadores pueden ser preformados y acumulado dentro de grnulos de almacenamiento en las clulas, mientras que otros, como se requiere, se sintetizan de novo o derivados de inactivos precursores solubles que normalmente se encuentran en el plasma. Cuando la neutralizacin o eliminacin de los estmulos inductivos se produce, la resolucin de la respuesta es el proceso de curacin. Inflamacin crnica de la incapacidad de controlar la produccin de mediadores por las clulas del sistema inmune innato, por lo que la produccin no controlada de molculas pro-inflamatorias es responsable del dao tisular en el husped ( Captulo 5 ). El desarrollo de las reacciones inflamatorias es mediada por los productos de protena de los sistemas enzimticos de plasma (complemento, coagulacin, fibrinolisis, y las vas de quinina), por mediadores vasoactivos liberados de los mastocitos, basfilos y plaquetas (histamina) por los mediadores lipdicos ( pRostaglandins [ PG ],leukotrienes [ LT s], yplatelet-unctivating Factor [ PAF ]), as como por los pptidos (citocinas y quimiocinas) liberados de las clulas diferentes. Al comienzo de la reaccin inflamatoria desencadenada por un microbio, bradkinin en el plasma, y la histamina y proteasas liberadas por las clulas cebadas en los tejidos son los principales mediadores producidos. Ms tarde, el complemento del sistema derivados de anafilotoxinas y productos celulares, tales como quimiocinas, citocinas, PG, LTS, y PAF, son responsables de la acumulacin y / o activacin de las clulas epiteliales y endoteliales y los neutrfilos, macrfagos y otros leucocitos. Una vez que los leucocitos se han llegado a un sitio de la lesin, liberan otros mediadores comoreactive oxygen yontermediates ( ROI ) ynitric oXIDE ( NO ), as como las enzimas proteolticas, que participan en la inactivacin y la eliminacin de invadir los agentes infecciosos, mientras que las citocinas y quimiocinas son activos en el control de la contratacin y activacin de las clulas y en la reconstruccin del tejido daado. Otras clulas que participan, como los linfocitos, clulas dendrticas y clulas NK, principalmente liberan citocinas y quimiocinas. Debido a que la mayora de los mediadores de la inflamacin se describe en el captulo 5, slo un breve resumen de la participacin de las citocinas y quimiocinas se incluye aqu ( Captulos 5 y 9 ).

Las citocinas y quimiocinas son solubles clula-clula molculas de comunicacin


Como se describe en el captulo 9, las citoquinas son un grupo heterogneo de clulas derivadas de pptidos de bajo peso molecular (8-45 kDa), que funcionan como los mensajeros de clulas-clulas que ejercen sus efectos mediante la unin a determinados receptores de alta afinidad en las superficies celulares. Las citocinas comprenden elyonterleukins ( ILS ),yonterFerons ( IFNs ),grecimiento Factores ( FG ),colony-stimulating Factores ( MCA ), y quimiocinas, una familia particular de las citocinas polipeptdicas que funcionan como factores quimiotcticos para clulas que

migran. Prcticamente todas las clulas del cuerpo producen y responden a una amplia variedad de citoquinas, debido a la naturaleza altamente compleja de la red de citoquinas, que no slo influye en su propia expresin (autorregulacin), sino tambin su produccin y la actividad de otras citoquinas reguladoras. Estas respuestas son evidentes en los diferentes niveles de organizacin, que van desde las clulas individuales al nivel del organismo completo y dependen de temporizacin, la concentracin de citoquinas, y la distribucin de sus receptores. Citoquinas individuales son pleiotrpicos en sus funciones, es decir, que acta sobre las clulas diana mltiples, y redundante , lo que significa que hay molculas diferentes que producen efectos similares. Este pleitropismo y la redundancia en la red de citoquinas garantiza su rendimiento completo y eficaz, ya que incluso bajo condiciones patolgicas, si hay una citocina que falta o deficiente, otros pueden sustituir o compensar su funcin deficiente. Otra caracterstica notable de citoquinas es su sinergia , de modo que los efectos observados con una citoquina clave son notablemente mejorada cuando dos o ms se produce simultneamente. La respuesta a las citocinas pueden ser autocrino cuando su efecto se produce en la misma clula producir la citoquina, paracrina si influye en otra celda a una distancia corta, y endocrina cuando sus acciones son sistmicos en sitios distales a su produccin. Funcionalmente, las citoquinas son mediadores no slo de los dos la respuesta inmune innata y adaptativa, pero tambin participan en la regulacin de otras funciones del cuerpo, tales como la temperatura, el apetito y los patrones de sueo. Hay dos grupos principales de citoquinas con respecto a su papel en la inflamacin: (1) citoquinas pro-inflamatorias y (2) citoquinas anti-inflamatorias . Las citoquinas proinflamatorias llevar a cabo diversas actividades, tales como activacin de las clulas, sobre regulacin de la sntesis de otras citocinas, el aumento de la quimiotaxis de clulas inflamatorias, la estimulacin de leukopoiesis, la sntesis de protenas de fase aguda, y la induccin de la fiebre y otras manifestaciones sistmicas . Los principales participantes citoquinas pro-inflamatorias en la inmunidad innata incluyen tumor necrosis Fel actor-alfa ( TNF- ), varias interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8 e IL-33), y el tipo I (IFN- e IFN-) y tipo III (IFN-) interferones. 5 de TNF- constituye la citoquina ms importante en la inflamacin, y la IL-6, en menor medida, ya que varios de los principales cambios fisiolgicos observados en modelos experimentales de sepsis (por ejemplo, fiebre y emaciacin) han demostrado que se asocia con estas citoquinas. Como un ejemplo, las caractersticas biolgicas ms importantes de TNF- se resumen enCuadro 3-4. A la inversa, anti-inflamatorios citocinas controlar la magnitud del proceso inflamatorio contrarrestando diversos aspectos de este proceso. Esta categora incluye la IL10,transforming grecimiento Factor-beta ( TGF- ), y elIllinois-1 receptor unntagonist ( IL-1ra ). Adems de su clasificacin como las actividades de pro-y anti-inflamatorio, algunas citoquinas pueden jugar diferentes roles en funcin del entorno, por ejemplo, IL-6, IL-10 e IFN-, mostrando una u otra propiedad, dependiendo de los sitios de su sntesis o la magnitud de su respuesta.

Cuadro 3-4

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)


Origen. Activado fagocitos mononucleares, neutrfilos, mastocitos, clulas NK, clulas T activadas, clulas B, clulas del endotelio vascular, clulas musculares lisas, los queratinocitos. La mayor parte del TNF- permanece expresado en la membrana celular donde proteasas extracelulares escinden la molcula en la forma libre. receptores. Dos celular receptores de TNF (TNF-R1 y R2 de TNF-) en todos los tipos de clulas, excepto para las clulas rojas de la sangre. Receptores solubles del TNF (sTNFRs) tambin se encuentran en el plasma y puede funcionar para bloquear la efectividad de TNF- en el cncer (captulo 20). actividad autocrina. En macrfagos : Mejora de la fagocitosis y otros mediadores inflamatorios, sobre regulacin de MHC-II molculas, el TNF- produccin. En los neutrfilos . sobre regulacin de las molculas de adhesin actividades paracrina. muerte celular por apoptosis, proliferacin celular, la diferenciacin, la inhibicin de la replicacin viral. actividades endocrinas. sobre el hipotlamo: la fiebre, la supresin del apetito, la liberacin de liberacin de corticotropina hormona (CRH), la liberacin de las monoaminas y los pptidos hipotalmicos. En el hgado . estimular la produccin de protenas de fase aguda en las clulas endoteliales . sobre regulacin de la expresin de molculas de adhesin, la prostaglandina PGI, y la sntesis de factores de coagulacin en la mdula sea : la hematopoyesis. en el msculo las clulas : la

degradacin de protenas. En las clulas endoteliales . sobre regulacin de la expresin de molculas de adhesin, la prostaglandina PGI, y la sntesis de factores de coagulacin en los fibroblastos . la proliferacin celular, la sntesis de colgeno sinergia. con la IL-1, IL-6, IFN tipo I (IFN .- e INF -) . Otras actividades A altas concentraciones inducir endotxico sntomas parecidos al shock, la estimulacin de las clulas endoteliales para la produccin de factor tisular que puede desencadenar la va extrnseca de la coagulacin, hipotensin resultante de la inhibicin de la contractilidad miocrdica y tono del msculo liso vascular. Prolongada a bajas concentraciones de resultados en la caquexia, un sndrome de desgaste, y la supresin de las funciones de las clulas T. control farmacolgico. Los anticuerpos monoclonales: infliximab, adalimumab. Soluble del TNF- del receptor de la protena de fusin (etanercept).

Los mediadores inflamatorios atraen leucocitos en el sitio de infeccin


Algunas clulas pro-inflamatorias, es decir, las clulas epiteliales y endoteliales, se fijan en las estructuras de rganos y permanecer in situ despus de la activacin, mientras que otras, tales como los leucocitos circulantes, migran desde la sangre a los tejidos en respuesta a estmulos activantes provocadas por el mediador (sustanciasFigura 3-6). El movimiento dirigido y afluencia celular en los tejidos de los leucocitos, referidos como quimiotaxis, est mediada por un grupo de protenas y pptidos que son utilizados por el husped como una seal de compuestos. Estos incluyen la participacin de quimiocinas ( Captulo 9 ) y C5a (un componente del complemento, Captulo 4 ) y se produce a travs de interacciones entre molculas de adhesin de la superficie celular en los leucocitos y las clulas endoteliales (Tabla 3-8).

Los eventos celulares y moleculares asociados con la respuesta inflamatoria


Los eventos celulares y moleculares asociados con la respuesta inflamatoria comprenden un conjunto de eventos altamente integrados entre las clulas inflamatorias y mediadas por el endotelio vascular de un conjunto de molculas de adhesin altamente especializados que incluyen selectinas, molculas de Ig superfamilia, y las integrinas que se describen en mayor detalle en el captulo 5 y se resumen en Tabla 3-8. Tabla 3.8. Las molculas de adhesin implicadas en el trfico de leucocitos

Familia / molculas
Selectinas (interaccin transitoria)

Distribucin

Celular ligando

Los leucocitos Endotelio

Glicoprotenas Glicoprotenas

Selectina L (CD62L)

Selectina E (CD62E) Selectina P (CD62P)

Endotelio, las plaquetas

Glicoprotenas

Ig superfamilia (interaccin fuerte)

Las clulas T

CD2 ICAM-1 (CD54) ICAM-2 (CD102) ICAM-3 (CD50) ICAM-4 (CD242) VCAM-1 (CD106) LFA-3

LFA-3 LFA-1, CR3 LFA-1, CR3 LFA-1 LFA-1, CR3 VLA-4 CD2

Endotelio (activado), clulas dendrticas, linfocitos Endotelio (no activado), clulas dendrticas Los linfocitos Los eritrocitos Endotelio (activada) Las clulas dendrticas, linfocitos

Las integrinas (interaccin fuerte)

LFA-1 CR3 (Mac-1) VLA-4

Monocitos / macrfagos, neutrfilos, linfocitos T, clulas dendrticas Monocitos / macrfagos, neutrfilos Monocitos / macrfagos, eosinfilos, linfocitos

ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4 ICAM-1, ICAM-2 VCAM-1

El contacto inicial se lleva a cabo por las molculas de la familia de las selectinas (L, E y P-selectinas) y sus ligandos inhibidores de la glucoprotena; estas molculas conducir a la adhesin inicial de suelta y transitoria de las clulas inflamatorias al endotelio vascular. En fases posteriores, las molculas de la superfamilia de Ig y las integrinas juegan un papel importante y estn asociados con una adhesin ms firme, la locomocin, y extravasacin de clulas inflamatorias. Estos eventos estn mediadas por las integrinas (leukocyte Fla uncin-asociado unntigens [ LFA-1 y -3 ];vEry lcomi unntigens [ VLA-1 a -6 ]) y sus ligandos de las molculas de inmunoglobulina superfamilia (yontercellular undhesion molecules [ ICAM-1 y -2 y -3 ],vascular cana undhesion molecules [ VCAM-1 a -4 ], y otros [Tabla 38]). Varios otros mediadores, principalmente las citocinas, median la activacin de clulas locales, y otras molculas pueden participar significativamente en la ampliacin y permanencia de la respuesta de las clulas. Entre estos mediadores, los ms importantes son las enzimas proteolticas, los pptidos activos (las anafilotoxinas C3a, C4a, y C5a, y cininas), histamina, biolipids (prostaglandinas, leucotrienos y el factor de activacin plaquetaria), Rois, y NO. Ellos son liberados por la activacin de la cascada del complemento en el plasma, la desgranulacin de los mastocitos, la secrecin por otras clulas inflamatorias a la estimulacin, o derivados de las clulas endoteliales daadas en los vasos sanguneos en el sitio de la inflamacin ( Captulo 4 ). Todas las clulas que participan tienen derechos y responsabilidades parentales y los receptores para los fragmentos Fc de las inmunoglobulinas y componentes del complemento.

Las clulas epiteliales ofrecen la primera lnea de defensa contra los patgenos
Las clulas epiteliales se encuentran en las superficies externas del cuerpo, principalmente en la piel, las superficies de la conjuntiva de los ojos, las superficies internas de los sistemas digestivo,

respiratorio, reproductivo y urinario, y los conductos de las glndulas diversas y constituyen el primer anatmica barreras a la penetracin de sustancias enemigas en el host ( Captulo 1 ). Superficies epiteliales no slo constituyen la primera barrera anatmica a los agentes infecciosos, sino tambin participar activamente en la respuesta inmune innata a travs de la generacin de productos que inician la inflamacin. Estas clulas se unen y mantienen juntos por estrechos adjuntos de unin en las membranas basolateral que proporcionan una barrera protectora para el paso de sustancias desde el ambiente externo al medio interior de la clula. En la piel, el epitelio est compuesto por varias capas de clulas con clulas muertas en la capa ms externa (Figura 3-7). En las membranas mucosas, algunas de las clulas epiteliales tienen cilios, que mediante su accin ondulante facilitar la eliminacin de partculas extraas, incluyendo agentes infecciosos. Las clulas epiteliales no son simplemente las barreras fsicas, sin embargo, sino que desempean un papel muy activo en la defensa de acogida local, mediante la sntesis de una amplia variedad de molculas antimicrobianas. Estos incluyen pptidos antimicrobianos, es decir, defensinas y catelicidinas (Recuadro 3-5) Con actividad quimiotctica adicional para los fagocitos, moco y enzimas que matan o limitar la propagacin de la mayora de los invasores, as como las quimioquinas y citoquinas que reclutan y activan las clulas fagocticas ( Captulo 12 ). Los pptidos antimicrobianos actuar mediante la interrupcin de la integridad de las membranas microbianas a travs de su red de carga positiva y su capacidad para plegarse en estructuras anfipticas (es decir, en relacin a las molculas que son hidrfobas en un extremo y hidrfilo en el otro). El reconocimiento del importante papel de las sustancias inflamatorias producidas por las clulas epiteliales y endoteliales se est convirtiendo cada vez ms evidente en la patognesis del asma ( Captulo 18 ).

Recuadro 3-5

Los pptidos antimicrobianos


Las defensinas son una familia de pequeos (quince a treinta aminocidos) ricos en cistena pptidos anfipticos catinicos. Las defensinas son esencialmente conserva antibiticos naturales con actividad antimicrobiana frente a una amplia gama de microorganismos: bacterias gram-positivas y gram-negativas ( Captulo 12 ), hongos ( Captulo 14 ), y algunos virus. Casi todas las defensinas son conocidos mltiples disulfuro pptidos unidos con una carga catinica y son anfipticas. Defensinas humanos comprenden dos subfamilias: -y betadefensinas, producidos por diferentes tipos de clulas incluyendo las clulas epiteliales, macrfagos y neutrfilos. El principal mecanismo antimicrobiana de las defensinas est mediada por su capacidad para perforar las membranas virales y microbianos, una vez defensinas se insertan en estos sitios, que forman un poro en la membrana, lo que permite flujo de salida de las sustancias y la muerte de los invasores. Las defensinas tambin sirven como seales que inician y amplifican las defensas del husped inmune adaptativa y puede participar en la inflamacin de los tejidos y la regulacin endocrina durante la infeccin. El catelicidina familia de pptidos antimicrobianos incluye un grupo de pptidos catinicos y anfipticos general que muestran una variedad de actividades relacionadas con la defensa del husped funciones, entre las cuales la ms conocida y es una actividad directa, de amplio espectro antimicrobiano. Aunque los grnulos citoplsmicos de los neutrfilos circulantes son la principal fuente de cathelicidins, tambin son producidos por las clulas no mieloides, particularmente en sitios tales como superficies de la piel y la mucosa que estn expuestos al ambiente externo. En los seres humanos, slo una catelicidina, designado hCAP18/LL-37, ha sido identificado. Catelicidinas rpidamente matar una amplia gama de microorganismos utilizando un mecanismo que parece estar mediado por el reconocimiento de patrones moleculares en la superficie microbiana con la insercin posterior en la fraccin lipdica ello afecte a la integridad de las membranas microbianas. Catelicidinas tambin puede proporcionar proteccin contra los efectos perjudiciales de la invasin microbiana al unirse y neutralizar los componentes microbianos potencialmente dainos, tales como la endotoxina, cido lipoteicoico, y lipoarabinomannan. Otro mecanismo de los antimicrobianos de cathelicidins est mediada indirectamente a travs de su habilidad para reclutar clulas inflamatorias e inmunes por hasta la regulacin de la expresin de quimioquinas y los receptores en los macrfagos, neutrfilos y clulas CD4 + T. Catelicidinas tambin muestran efectos quimiotcticos que inducen la migracin selectiva de monocitos de sangre perifrica

humanos y puede jugar un papel en la reparacin de tejido daado y cierre de la herida mediante la promocin de la neovascularizacin y la herida de re-epitelizacin de la piel de curacin.

La capa de moco en el epitelio mucoso se compone de mucinas asociadas con otras protenas y lpidos y forma un gel continuo en el que se secreta un lquido rico en bicarbonato, manteniendo un pH neutro en la superficie epitelial. Las mucinas son sintetizadas y secretadas por las clulas caliciformes locales y se componen de subunidades esqueleto de la protena a la que estn unidos un gran nmero de cadenas laterales de hidratos de carbono. Se representan los componentes activos de la respuesta inmune local en las superficies mucosas debido a su capacidad para fijar las bacterias comensales e interactuar con otros componentes del sistema inmune de la mucosa, por ejemplo, IgA ( Captulo 8 ).

El endotelio vascular produce mediadores inflamatorios que mejorar el reclutamiento de los leucocitos
El endotelio vascular es un rgano metablico dinmico que juega un papel importante en la homeostasis. El endotelio regula el flujo y la distribucin de sustancias nutrientes de la sangre a los tejidos a travs de la produccin de molculas hemostticos, inflamatorias, y vasoactivo, que tambin son generadas por las clulas de la sangre mismos. El endotelio representa la interfaz entre la sangre y los tejidos del cuerpo y est expuesto a agentes infecciosos circulantes, clulas malignas, o mediadores inflamatorios. Tras la activacin, las clulas endoteliales hasta de regular las molculas de adhesin y producen xido ntrico, citoquinas, quimioquinas y otros mediadores de la inflamacin, mejorar el reclutamiento y la activacin de los leucocitos circulantes a los sitios de infeccin intravascular. La migracin de leucocitos es controlada por estas molculas de adhesin que se expresan principalmente en la superficie endotelial de las vnulas (Tabla 3-8). Como se describe en el captulo 2, lahIGH endothelial venules ( HEV ) que se encuentran en la paracorteza de los ganglios linfticos son estructuras clave responsables de la recirculacin de los linfocitos de la sangre a la linfa. Los linfocitos que entran en el ganglio linftico de la circulacin pasan a travs de estas estructuras nicas y altamente especializada.

La fagocitosis es el principal mecanismo celular para la eliminacin de patgenos


Como se describe en los captulos 1 y 5, la fagocitosis trmino se refiere a la endocitosis de partculas grandes, incluyendo agentes infecciosos, bacterias, principalmente, hongos y protozoos, realizadas por las clulas fagocticas que representan un grupo distintivo de clulas especializadas migratorios derivados de precursores CD34 + vstago las clulas ( Captulo 2 ). Las clulas fagocticas se compone de dos grandes grupos: los neutrfilos y los macrfagos. Ambos son atrados a los sitios de los tejidos daados o infectados por (1) quimiocinas secretadas por estas clulas afectadas, o (2) generada a partir de quimioatrayentes solubles derivados de plasma precursores, por ejemplo, el complemento C5a.
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Los neutrfilos son los predominantes Matanza patgenos leucocitos


Los neutrfilos, tambin conocidos como pOlymorphonNUCLEAR (leucocitos PMN s), son los glbulos blancos ms abundantes en la sangre. Despus de un estmulo inflamatorio agudo, estas clulas son los primeros en migrar desde la sangre a los tejidos perifricos hacia el sitio de la inflamacin, donde son secuestradas, acumulado, y activado en la microvasculatura. Neutrfilos activados pueden eliminar los materiales extraos y microorganismos invasores mediante varios mecanismos. La primera es a travs de la fagocitosis, engullendo y destruyendo partculas inertes y microorganismos que utilizan una combinacin de los procesos oxidativos y no oxidativo ( Captulo 5 ). Un segundo mecanismo se lleva a cabo por los pptidos antimicrobianos (defensinas y catelicidinas,Recuadro 3-5), Como se ha descrito anteriormente. Un mecanismo de defensa tercera utilizaneutrophil extracellular traps ( REDES , losRecuadro 3-6), Una banda de fibras secretadas compuestos de ADN, histonas, y productos granulares producidos por estmulos inflamatorios o fagocitosis de agentes infecciosos. Estas redes tienen el riesgo potencial de provocar daos locales cuando son liberados de forma

incontrolada, provocando lesiones de tejido u rgano y la disfuncin. Muchos patgenos microbianos evolucionado para eludir el ataque de los neutrfilos a travs de varios mecanismos de proteccin, tales como: (1) presionando la respuesta natural, (2) interfiere con su reconocimiento, (3) la inhibicin de la fagocitosis, (4) sobrevivir intracelularmente, (5) la induccin de la la muerte de los neutrfilos, y (6) por el asesinato de evadir los TNE.

Recuadro 3-6

Neutrfilos trampas extracelulares


Neutrfilos trampas extracelulares (TNE) se consideran como parte de la inmunidad innata, ya que atrapar y matar a los patgenos. Tras la activacin in vitro con el agente farmacolgico acetato de forbol miristato (PMA), IL-8, o LPS, los neutrfilos liberan protenas granulares y cromatina para formar una matriz extracelular de fibrillas a travs de un proceso activo. Las bacterias y algunos hongos patgenos, como Candida albicans inducir a los neutrfilos a las redes de forma. Por lo tanto, los TNE desarmar a los agentes patgenos con las protenas antimicrobianas, tales como elastasa de los neutrfilos y las histonas que se unen al ADN, proporcionando una alta concentracin local de los componentes antimicrobianos y se unen pueden inactivar, e incluso matar a los microbios extracelularmente independientes de la captacin de fagocitosis. NET son conocidos por estar involucrados en la defensa del husped durante la neumona por neumococo, estreptococo fascitis necrotizante y la apendicitis. Adems de sus propiedades antimicrobianas, redes pueden servir como una barrera fsica que impide la propagacin de agentes patgenos. Adems, la entrega de las protenas de grnulos de neutrfilos en TNE puede mantener protenas potencialmente perjudiciales como proteasas de daos difusora de distancia e induciendo en el tejido adyacente al sitio de la inflamacin. Paradjicamente, TNE tambin puede tener un efecto deletreo en el host porque la exposicin de los complejos extracelulares histonas podra inducir el desarrollo de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (SLE) ( captulo 19 ). TNE tambin se han identificado en la preeclampsia, un trastorno inflamatorio relacionado con el embarazo en el que los neutrfilos son conocidos para ser activado. Estas observaciones sugieren que las redes de jugar un papel importante en la patognesis de los trastornos infecciosos e inflamatorios.

Los fagocitos mononucleares Producir principales citoquinas inflamatorias y quimiocinas


Los fagocitos mononucleares (monocitos y macrfagos) son esenciales para el desarrollo de la inflamacin y, junto con los neutrfilos son las clulas fagocticas que participan en el aclaramiento de las partculas inertes y agentes microbianos. Los monocitos son derivados de mdula sea y las clulas se liberan continuamente en la sangre. Cuando estas clulas son reclutados por las molculas quimiotcticas y salir de la circulacin, que se activan y se diferencian en macrfagos. Otros nombres que se han aplicado a los macrfagos del tejido como clulas de Kupffer en el hgado, histiocitos en los tejidos conectivos, clulas mesangiales en los riones, los osteoclastos y condroclasts en los huesos y los cartlagos, los macrfagos alveolares de los pulmones y las clulas microgliales en el cerebro. A diferencia de los neutrfilos, que son las clulas en fase terminal replican continuamente reemplazado de la mdula sea, los fagocitos mononucleares pueden proliferar in situ y son de larga duracin (es decir, meses o aos). Los macrfagos tienen en realidad una serie de funciones importantes en la defensa del cuerpo, tales como (1) captura por fagocitosis y muerte intracelular de los microorganismos, las clulas infectadas y las clulas tumorales a travs del reconocimiento PAMP, (2) la compactacin de las clulas desgastadas, cuerpos apoptticos y otros los residuos potencialmente dainos para los tejidos, (3) procesamiento y presentacin de antgenos para el reconocimiento por las clulas T, que expresan molculas co-estimuladoras, principalmente durante secundarias respuestas inmunitarias adaptativas ( captulo 7 ) y (4) la liberacin de citocinas y quimiocinas que juegan un papel importante en la respuesta inmune innata. Las principales citoquinas producidas por

los macrfagos son el TNF-, la IL-1, IL-6 e IL-8 (un quimioquinas CXCL) e IL-33 ( Captulo 9 ), todos los cuales estn implicados en las respuestas locales y sistmicas en funcin del magnitud de los estmulos para su produccin, mientras que los interferones de tipo I (IFN- y ) y tipo III (IFN-) inducir a otros virus de las clulas infectadas para detener la proliferacin viral, activar las clulas NK, o aumentar la expresin de MHC-I molculas en la superficie celular ( Captulo 9 ). Algunos efectos importantes sistmicos de citocinas producidas por los macrfagos son fiebre inducida por IL-1, desperdiciando (es decir, caquexia) causada por el TNF-, la produccin de protenas de fase aguda por el hgado inducida por IL-6, y un aumento en la maduracin y liberacin de los neutrfilos de mdula sea por la IL-3. A pesar de la fagocitosis y de citoquinas / produccin de quimioquinas son las dos principales funciones efectoras de los macrfagos en la respuesta inmune innata, estas clulas tambin tienen un papel en las respuestas de adaptacin como presentadoras de antgeno, las clulas y como objetivos de los componentes efectores de las respuestas de adaptacin celular y humoral, siendo activado por T de clulas derivadas de las citoquinas y anticuerpos. Capacidad de macrfagos para matar los microorganismos patgenos tambin pueden ser superados por los microbios que son capaces de sobrevivir dentro de las clulas, se establece una infeccin intracelular, tales como Salmonella spp, Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans , o Toxoplasma gondii. activacin de los macrfagos por productos solubles, por ejemplo, IFN- , del brazo de clulas T de la inmunidad adaptativa, es el ltimo mecanismo de defensa capaz de terminar la infeccin intracelular.

Las clulas dendrticas producen citoquinas inflamatorias e iniciar la inmunidad adaptativa mediante la presentacin de antgenos a las clulas T
Las clulas dendrticas (DC) es una distribucin escasa, el grupo migratorio de las clulas que estn especializados para tomar muestras de los sitios de entrada de agentes infecciosos. Las clulas dendrticas no slo son elementos importantes del sistema inmune innato, sino que constituyen las ms eficientes clulas presentadoras de antgeno para la activacin de clulas T, vinculando as la respuesta inmune innata y adaptativa. Existen dos subgrupos de pases en desarrollo: (1) plasmocitoide (PDC) y (2) mieloide (mDCs), derivado a partir de precursores mieloides o linfoides, respectivamente ( Captulo 2 ). Una caracterstica distintiva del PDC es su capacidad para producir grandes cantidades de interferones de tipo I, es decir, el IFN- e IFN--, durante el curso de la infeccin viral impulsada por la activacin a travs de los endosomal TLR7 y TLR9 vas, mientras que mDCs responder mejor a las bacterias infeccin, reconociendo LPS a travs de la superficie celular TLR4 junto con la produccin de IL-12 y TNF-. Ambos tipos de pases en desarrollo circulan en la sangre antes de la migracin en los sitios epiteliales de tejidos de la piel y mucosas, en donde permanecen como pases en desarrollo inmaduro. Estas clulas utilizan los mecanismos de pinocitosis (es decir, "clula-potable," una forma de endocitosis en las que pequeas gotitas de lquidos es presentada en la clula suspendida dentro de vesculas pequeas) y la fagocitosis por la absorcin de una amplia variedad de protenas extraas y infecciosas agentes. Esto da como resultado la activacin de los pases en desarrollo durante el cual se promueve la maduracin de las clulas con la expresin de la CCR7 receptor de quimioquinas permitiendo que las clulas migran desde la periferia a los rganos linfoides secundarios. Durante la emigracin, las molculas capturadas son procesadas en pptidos pequeos, vinculado a las ranuras de las molculas de MHC-II, y se expresa en la superficie celular de los pases en desarrollo ( Captulo 7 ). En el momento en los pases en desarrollo llegar a los rganos linfoides secundarios, que son capaces de presentar antgenos a las poblaciones de clulas T vrgenes y de memoria. DC activados tambin producen citoquinas de la familia de la IL-12 (IL-12, IL23 e IL-27) con clulas Th1 capacidad polarizante e IL-6, IL-10, y TGF- con clulas T reguladoras efectos polarizadores ( captulo 9 ). Por lo tanto, los pases en desarrollo juegan un doble papel en la respuesta inmune, por primera vez como un componente importante de la respuesta inmune innata activada por una variedad de agentes extranjeros y en segundo lugar como el puente principal entre la respuesta inmune innata y adaptativa. Esta doble funcin de los pases en desarrollo se lleva a cabo no slo a travs de su papel como los ms eficientes clulas presentadoras de antgeno-del sistema inmune innato, sino tambin a travs de su asociacin obligatoria con subconjuntos de clulas Th-del sistema inmune adaptativo.

Los mediadores de los mastocitos regulan una variedad de sistemas fisiolgicos


Mast canas ( MC ) se originan en la mdula sea y circulan como clulas progenitoras CD34 +, diferenciarse en clulas maduras del mstil bajo la influencia de las citoquinas slo despus de la entrada en los tejidos. Se distribuyen por todo el cuerpo como clulas residentes, particularmente en asociacin con los vasos sanguneos y los nervios, y en estrecha proximidad a las superficies de la mucosa que interactan con el ambiente externo (tal como las que se encuentran dentro de los

sistemas respiratorio y gastrointestinal) y la funcin en una variedad de maneras en el individuo sano. Despus de su desarrollo a partir de clulas progenitoras derivadas de la mdula que estn preparadas con sTEM cana Factor ( SCF ) ( Captulo 9 ), los mastocitos continuar su maduracin y diferenciacin en el tejido perifrico, convirtindose en dos subconjuntos bien descritas de los mastocitos, MC (T) y MC (TC) sobre la base de su contenido enzimtico. El primer subconjunto consta de MC que contienen triptasa (T), es decir, MC (T), el segundo son los mastocitos que contienen tanto tripsina (T) y quimotripsina (C), es decir, MC (TC). El tipo TC predomina en la piel normal y submucosa intestinal, y contiene triptasa, chymotryptase, una catepsina G-como la proteasa, y carboxipeptidasa A, mientras que la tripsina-T que contiene tipo MC (T) se encuentra en la mucosa intestinal y pulmonar alveolar pared. Los mastocitos son particularmente importantes en la respuesta inmune innata porque son capaces de detectar agentes infecciosos y la iniciacin de una respuesta inflamatoria aguda mediante la secrecin de los mediadores. Estas clulas reconocen PAMP microbianos a travs de TLR1, -2, -4 y 6 y el complemento derivado de iC3b molculas, y anafilotoxinas (C4a, C3a y C5a) a travs de sus respectivos receptores. Despus de la activacin, las clulas cebadas inmediatamente extruir grnulos almacenados mediadores preformados (histamina, triptasa, quimasa, y carboxipeptidasa) y, en minutos, generar derivados de lpidos sustancias PG D 2 y el LTC 4 , LTD 4 , y LTE 4 ), y ms tarde , en cuestin de horas, sintetizar las quimioquinas (CCL3, CCl4 y CCL5) y citoquinas (TNF-, IL-4, IL-5 e IL-6) ( Captulo 9 ). La rpida liberacin de estos mediadores promueve la permeabilidad vascular, induce la vasoconstriccin, y eosinfilos reclutas, neutrfilos y otras clulas dentro de un tiempo muy corto. Por lo tanto, los mediadores liberados de los mastocitos se encuentran entre los principales participantes en la respuesta inmune innata, mientras que las quimioquinas y citoquinas derivadas de ellos tambin son activos en la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, la actividad de los mastocitos no termina con esta respuesta inicial, sino que siguen para la elaboracin de citoquinas durante horas despus de un estmulo nico, la ampliacin de su participacin en la inflamacin crnica. Otras funciones de MC, como su participacin en los mecanismos de defensa del hospedero frente a la alergia o infecciones parasitarias, inmunomodulacin, y la reparacin tisular y la angiognesis, se describe en el Captulo 17.

Basfilos y eosinfilos tambin participan en la inmunidad innata


Los basfilos son granulocitos derivados de clulas de la mdula sea precursores y se liberan en la circulacin sangunea. Sus caractersticas y funciones son similares a las descritas para las clulas cebadas. Los eosinfilos son otro tipo de granulocitos sangre que puede ser reclutado a los sitios de las reacciones inmunes innatas, donde su nmero puede ser 100 veces mayor que en la sangre. Eosinfilos grnulos citoplsmicos contienen una variedad de protenas catinicas que ejercen varios efectos biolgicos en clulas normales y agentes infecciosos, y stos incluyen:major bASIC protein ( MBP ),eosinophil cationic protein ( ECP ),eosinophil-derived neurotoxin ( EDN ), yeosinophil peroxidase ( OEP ). Durante la respuesta inmune innata, e inducido por la fagocitosis de partculas opsonizadas, el contenido de los grnulos de eosinfilos es liberada, actuando principalmente sobre extracelulares parsitos helmintos y contribuir al dao tisular en enfermedades inflamatorias. Otros productos de los eosinfilos tambin participan en las reacciones inflamatorias agudas y crnicas, sobre todo en las enfermedades alrgicas ( Captulo 18 ). Estos incluyen LT, el PAF, y citoquinas como lagranulocyte-macrophage colony-stimulating Factor ( GM-CSF ), IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, el TNF-, y el TGF-.

Las clulas asesinas naturales reconocer y matar las clulas infectadas por virus y tumores
Asesinas naturales (clulas NK) son linfocitos granulares grandes derivadas de los precursores de mdula sea y se encuentran principalmente en la circulacin perifrica (5 a 20 por ciento del total de linfocitos), el bazo, el hgado y mdula sea. El trmino "natural killer" fue acuado en la dcada de 1970 a mediados de para indicar su presencia natural y su capacidad para matar las clulas tumorales sin sensibilizacin previa. A pesar de las clulas NK pertenecen al linaje linfoide, que expresan ni T (TCR/CD3 complejo) ni B (CD19) marcadores de superficie celular y son considerados el tercer subconjunto de linfocitos ms importante ( captulo 2 ). Las clulas NK tienen una morfologa similar a la de linfocitos citotxicos activados, es decir, un tamao grande, una abundanteendoplasmic reticulum ( ER ), y la presencia de grnulos preformados que contienen perforinas y granzimas. Debido a que expresan CD16 (Fc RIII) y CD56, las clulas NK son generalmente identificados como CD3-/CD56 + / CD16 + en las clulas. El papel de las clulas NK en la respuesta inmune innata es notable por su capacidad especfica para eliminar las clulas diana, por ejemplo, clulas infectadas por virus o malignas, a travs de la apoptosis, independientemente de clulas T o B. Las clulas NK

tambin estimulan las respuestas inflamatorias a travs de la secrecin de IFN-, TNF-, GM-CSF, y quimiocinas (CCl4, CCL5, CCL22) ( Captulo 9 ). 4 clulas NK reconocer y matar las clulas diana de la apoptosis, bsicamente, de dos maneras: utilizando una matriz de diferentes receptores de superficie celular. El primer mtodo es parte de la respuesta inmune innata y utiliza el complejo equilibrio entre la activacin y seales inhibitorias que el de las clulas NK genera para activar o inhibir su actividad asesinato, respectivamente (

Figura 3-8). Algunas clulas NK poseen receptores denominados genricamentekIller yonhibitory receptors ( KIRs ) que pertenecen a por lo menos dos grupos de estructuras moleculares no relacionadas (lectina tipo C y superfamilia de las inmunoglobulinas), que reconocen molculas MHC-I en clulas normales y auto que, en el estado normal, inhibir la activacin y matando debido a la presencia en la cola intracitoplasmtica deyommunoreceptor tyrosine basado yonhibitory motifs ( ITIMs ) (Figura 3-9y el Captulo 5 ). Otro conjunto diverso de receptores de tipo lectina, denominados genricamentekIller unctivating receptors ( KARS ), detectar otras molculas en las clulas diana alteradas, por ejemplo, clulas malignas o el virus de infectados, que pueden proporcionar una seal de activacin de la clula NK a travsyommunoreceptor tyrosine basado unctivation motifs ( ITAMs ) (Figura 3-9). Si una clula diana se ha reducido la expresin de MHC-I ( Captulo 20 ), el inhibidor de seal de KIR se reducir, cambiando el balance de la seal hacia la activacin de las clulas NK y de iniciar el proceso de muerte celular por apoptosis de destino. Una vez que el equilibrio de la seal est inclinado hacia la activacin en lugar de la inhibicin, el mecanismo de muerte se inicia, y las clulas NK utilizar su intracelular perforina grnulos y granzimas para matar a las clulas diana por induccin de la apoptosis (Figura 3-8B). Tras su liberacin, la perforina en las proximidades de una clula programada para matar, los poros de las formas primeras de la membrana celular de la clula diana a travs del cual los granzimas y molculas asociadas a continuacin, introduzca, la induccin de apoptosis (Figura 3-8By el captulo 9 ). El de las clulas NK tambin se puede utilizar otra va de respuesta inmune innata que lleva a dirigirse a la muerte celular por apoptosis a travs de la participacin de una molcula de superficie denominado Fas ligando (FasL, CD178) se encuentra en la clula NK con Fas (CD 95) receptor en la clula diana . Al ser activado, las clulas NK proliferar y producir IFN-, el TNF-, y varias quimiocinas, que no slo tienen efectos importantes sobre otras clulas inmunes como los macrfagos y las clulas T, pero que, en el caso de TNF-, pueden inducir muerte celular por apoptosis. El segundo mtodo por el cual las clulas NK matar a las clulas diana es a travs de un mecanismo hbrido en el que la molcula de IgG que enlaza los sistemas inmune innata y adaptativa, y se conoce como unntibody-dependent cellular cytotoxicity ( ADCC ) (Figura 3-8). En este escenario, el de las clulas NK reconoce las clulas diana a la que se ha unido a travs de anticuerpos IgG sus regiones Fab. Al mismo tiempo, la porcin Fc de la IgG se acopla a la de las clulas NK a travs de su receptor Fc denominado CD16 (Fc-RIII), uniendo as la clula NK con la clula diana (Figura 3-9). Despus de esta unin, la clula NK puede destruir la clula diana a travs de la induccin de la va apopttica como se describi anteriormente. La capacidad de utilizar una variedad de mecanismos citotxicos hace que la clula NK un combatiente esencial de la respuesta inmune en la lucha contra las clulas malignas y virus infectado.

Algunos linfocitos se comportan como clulas inmunitarias innatas


Hay varios subconjuntos de timo y derivados de mdula sea clulas que muestran caractersticas de la inmunidad innata, y por lo tanto se denominan linfocitos innatas o linfocitos innata similares . Estos subconjuntos de clulas expresan TCR y BCRS con diversidad limitada, por lo general dirigidos al reconocimiento de estructuras antignicas conservadas hasta reguladas en las clulas del estrs, infeccin, o transformada, y tienen un efecto protector contra la infeccin y el cncer. El modo de accin inmediata de los linfocitos innatas es una consecuencia de las funciones efectoras adquiridos durante su maduracin, ms que como resultado de su activacin despus de un encuentro con su antgeno cognado. Innata-como los linfocitos por lo tanto, puede considerarse puentes entre lo innato y el sistema inmunolgico adaptativo. T gamma-delta (T) de las clulas. Como se describe en los captulos 2 y 7 , durante timopoyesis, dos tipos principales de clulas T maduras se generan a partir de una comn CD4-CD8dOBLE-negative ( DN ) precursor: las clulas y las clulas T T, que se distingue por las cadenas de protenas contenidas en sus complejos TCR. Curiosamente, las clulas T son las nicas clulas que utilizan reordenacin somticas para generar su repertorio del receptor de antgeno. Como las

clulas maduras, que son una poblacin de menor importancia en la sangre perifrica (1 por ciento a 15 por ciento de linfocitos totales), sin embargo, son notablemente aumentado en la sangre de los pacientes durante las infecciones vricas y bacterianas y entre las clulas que se infiltran en los tejidos diana autoinmunes. Tambin desempean un papel importante en la inmunidad de la mucosa ( Captulo 8 ). En el intestino, las clulas son T la poblacin importante de linfocitos intraepiteliales y tambin constituyen un importante subconjunto-aunque en menor medida, en los pulmones. La mayora de las clulas T expresar ni CD4 ni CD8 marcadores, es decir, las clulas DN, y su TCR han restringido la capacidad de reconocimiento de (1) algunas molculas MHC nativos y los inducidos por el estrs relacionados con las molculas de MHC-MICA / B y (2) auto de acogida o en compuestos antibacterianos no peptdico fosforilada (phosphoantigens), independientemente de la presentacin de molcula MHC. A nivel funcional, las clulas T estn implicados en la regulacin de la respuesta inmune en las superficies mucosas ( Captulo 8 ) y como una primera lnea de defensa en las superficies epiteliales de acogida en la respuesta frente a ciertos virus, bacterias y parsitos antes de que el reclutamiento de clulas T . Activa las clulas T rpidamente producir una variedad de citoquinas pro-inflamatorias (IFN-, TNF-) y quimiocinas, eliminar las clulas infectadas y el tumor utilizando similares mecanismos efectores citotxicos como NK y linfocitos T CD8 + T, y tambin se comportan como vehculos blindados a travs de la participacin de MHC-I y MHC-II molculas, as como las molculas co-estimuladoras. La relevancia patolgica de las clulas humanas T en las enfermedades autoinmunes se sugiere por su reactividad frente a las protenas altamente conservadas de acogida de estrs y por su acumulacin en los rganos afectados en enfermedades como la artritis reumatoide, esclerosis mltiple, la sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, y la polimiositis ( Captulo 19 ) .

Natural kIller T(NKT) las clulas . Otro subconjunto de las clulas asesinas naturales ha sido identificado como clulas NKT, que fueron definidos originalmente por el co-expresin de marcadores de clulas T (CD3/TCR complejo), junto con los receptores de superficie caractersticos de las clulas NK (CD56, CD58, CD161 y), lo que indica una naturaleza dual de este subgrupo. Las clulas NKT pueden expresar o no expresar CD4 o CD8 molculas y, de forma similar a las clulas NK, son considerados parte de la respuesta inmune innata, ya que actuar con rapidez durante las infecciones, matando a los microorganismos o clulas y la produccin de citoquinas, sin necesidad de un menor diferenciacin o procesos proliferativos como con clulas T y B. La definicin original de clulas NKT, que incluan un grupo ms amplio de las clulas, se limita ahora a un subconjunto ms especfico, el llamado yonvariant NKT( iNKT ) de las clulas. Se caracterizan por expresar en su superficie una regin TCR invariante o constante (V24/J18/V11 en el ser humano) capaz de reconocer glicolpidos presentados en molculas CD1d (Figura 3-10). La familia CD1 (CD1a travs de CD1d) se compone de molculas presentes en los antgenos codificados por genes localizados fuera del MHC y de estructura similar a las molculas de MHC-I. En comparacin con las molculas MHC clsicas, la ranura CD1 de unin al antgeno es altamente hidrfoba y adaptado para la presentacin de antgenos de lpidos que consisten en gran parte de glicolpidos. El cognado -galactosilceramida (-Gal Cer, derivado de una esponja marina) es el glicolpido modelo reconocido por las clulas iNKT. iNKT clulas estn presentes en los rganos internos, incluyendo el timo, la mdula sea, el hgado y el bazo. Hay otras poblaciones de clulas que expresan marcadores T y NK membrana que difieren de las clulas del ITCR, pero mostrando TCR variables, que son capaces de reconocer un conjunto ms amplio de las estructuras de los microorganismos, los cuales se denominan genricamente de la NKT-como las clulas. Despus de la activacin, iNKT Las clulas producen rpidamente polarizacin Th1 y Th2 de tipo citoquinas, como IFN- e IL-4, respectivamente, lo que sugiere un papel temprano en la inmunorregulacin de la respuesta inmune adaptativa. Hay datos que apoyan la participacin de las clulas iNKT en las enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas (virus, bacterias, hongos, protozoos, y helmintos) y el asma, tanto para mejorar el resultado, as como para alterar el curso de las enfermedades, y tambin en las respuestas inmunitarias antitumorales en modelos experimentales y en seres humanos. En resumen, las clulas NKT constituyen un grupo heterogneo de clulas que forman parte de la inmunidad innata, que participan en la respuesta temprana a los insultos distintos. Su papel en la respuesta inmunitaria, en particular sus funciones en la homeostasis es actualmente objeto de intenso estudio.

Mucosa-unssociated yonvariant T(MAIT) de las clulas. Estas clulas se encuentran en pequeas cantidades en la lmina propia intestinal de los seres humanos y requieren de la flora comensal de ampliar y / o persisten. Ellos expresan un TCR semi-invariante (V7.2-J33 cadena), son el doble de negativas CD4-y CD8-, reconocen los antgenos hidrfilos que se presentan en MR1 (MHC-Irelacionado con (1) molculas presentes en las clulas B, y tras la activacin del antgeno , producen IFN-, IL-4, IL-5 e IL-10. Es probable que las clulas Mait son el equivalente al intestino internos clulas NKT y podrn participar en la proteccin del intestino y en la regulacin de la respuesta inmune local. B-1 clulas Las clulas B-1 son un subconjunto fenotpicamente y funcionalmente distintas de las clulas B, que secretan espontneamente "naturales" anticuerpos IgM en ausencia de cualquier aparente estimulacin por antgenos especficos ( Captulo 2 ). En consecuencia con la expresin de molculas CD5, B -1 clulas se dividen en B-1a que llevan a la molcula CD5 y B-1B que no lo hacen, las clulas B-1a representan la mayora de las clulas de linaje B durante la vida neonatal, pero la disminucin a partir de entonces el repertorio de anticuerpos naturales es mucho ms restringido. que los producidos por las clulas B convencionales y una gran proporcin son polirreactivo a las estructuras filogenticamente conservados, tales como cidos nucleicos, protenas de choque trmico, hidratos de carbono, y fosfolpidos. Los anticuerpos producidos por las clulas B-1 puede participar como un puente entre la inmunidad innata y adaptativa y hacer una transicin ptima entre los dos la respuesta inmune mediante la produccin de la primera ola de anticuerpos requeridos para el despacho antignica de los virus, bacterias y ciertos parsitos. Otras funciones desempeadas por estas clulas se encuentran en la regulacin inmune a travs de la sntesis de IL-10 y en el liquidacin de las clulas senescentes y apoptosis. Se ha sugerido que tambin estn implicados en la autoinmunidad como el aumento de CD5 + la frecuencia de clulas B han sido reportados en pacientes que sufren de artritis reumatoide, sndrome de Sjgren, miastenia gravis, dependiente de la insulina la diabetes mellitus y la tiroiditis de Hashimoto ( Captulo 19 ).

Marginal zuno B(MZ B) las clulas . MZ Las clulas B son un raro subconjunto nonrecirculating de las clulas B maduras perifricos ubicados exclusivamente en el bazo, diferentes de las ms abundantes subconjunto de clulas B folicular de recirculacin. MZ poblacin de clulas B se separa del folculo de las clulas B por el seno marginal. MZ clulas B expresan altos niveles de CD1d y molculas CD21. Son rpida y fcilmente activado por los bajos niveles de antgeno, son potentes presentadoras de antgeno clulas de las clulas T vrgenes, y producir de vida corta IgM clulas formadoras de anticuerpos que intervienen en la defensa temprano contra patgenos transmitidos por la sangre, as como en B autorreactivas respuestas de las clulas.

Principios inmunolgicos sugieren nuevos tratamientos para la sepsis


Aunque es ms all del alcance de este libro de texto para presentar una descripcin detallada del tratamiento de la sepsis y el shock sptico, puede ser posible construir un paradigma central unificador basado en principios inmunolgicos descritos en este captulo. La estrategia general en el tratamiento de la sepsis se basa principalmente en el contraataque de los efectos nocivos causados por las fuertes respuesta inmune innata desatada contra los microorganismos invasores, como se ha descrito anteriormente en este captulo. Los antibiticos no pueden revertir completamente las secuelas de la sepsis ya que la inmunopatologa del sndrome no es simplemente causada por el microorganismo infectante en s, sino principalmente por la abrumadora respuesta inflamatoria incontrolada iniciado por el husped contra el microorganismo. El fundamento ltimo del tratamiento por lo tanto, deben ser dirigidas a disminuir tanto como sea posible los efectos perjudiciales de la respuesta inflamatoria y tratar de restablecer el equilibrio fisiolgico interno que exista en el host antes de la infeccin. Como se ha descrito anteriormente, durante la sepsis, el equilibrio hemodinmico vascular y se pierde debido a la obstruccin vascular y las fugas de los vasos sanguneos con hipovolemia resultante e hipotensin. La estrategia bsica del tratamiento del paciente con sepsis grave, por lo tanto, se dirige a prevenir el dao a rganos vitales y el apoyo a los signos vitales por medio de estrategias especficas que incluyen la reposicin de lquidos por va intravenosa y tratar de revertir los efectos de hipotensin con ventilacin mecnica y apoyo cardiovascular con vasopresores . modelos experimentales han desarrollado varios para el estudio de la respuesta inmune innata a la infeccin bacteriana y sepsis, en particular los causados por LPS liberado de bacterias gram-negativas. Una contribucin importante de esta investigacin fue la observacin de que el TNF- producido como consecuencia de la inyeccin de LPS fue un importante mediador causando la mayor parte de los efectos y sntomas presentes en la sepsis. Basndose en estas observaciones, un nuevo enfoque para el tratamiento de la sepsis en el ser humano ha sido el uso de

anticuerpos neutralizantes contra el TNF-. En ratones, el uso de anti-TNF-alfa anticuerpos monoclonales (antes de LPS desafo) animales protegidos y abrog los efectos daosos o fatales de LPS con una mayor supervivencia. El uso de anticuerpos anti-TNF-alfa anticuerpos monoclonales en ensayos clnicos en humanos, sin embargo, ha fallado para mejorar los sntomas de sepsis y en algunos casos empeoraron los sntomas, con un aumento en la frecuencia de septicemia como resultado de la neutralizacin de TNF-. Hay varias razones para este fallo, incluyendo el hecho de que los ratones fueron tratados previamente con anticuerpos antes de LPS desafo, en contraste con los humanos, en el que las preparaciones anti-TNF-alfa se administr una vez que la sepsis haba comenzado. Otra posibilidad es que los anticuerpos utilizados en los estudios humanos eran incapaces de neutralizar completamente el TNF-. Es evidente que el sndrome es tan complejo que muchos factores influyen en los sntomas, y tratando de eliminar slo uno de estos factores no es suficiente para invertir. Por otra parte, los pacientes seleccionados para los ensayos fueron clnicamente muy heterogneo, por lo tanto, los resultados obtenidos a partir de varios centros no pudieron ser comparados. Estos resultados sugieren que: (1) los modelos animales no siempre pueden predecir los resultados de los ensayos en humanos, y (2) hay una necesidad de establecer criterios clnicos ms precisos, las definiciones y clasificacin de la sepsis, sepsis grave o shock sptico. Un enfoque teraputico segundo para la sepsis ha sido los posibles beneficios teraputicos que ofrecen los efectos antiinflamatorios de los corticoides ya que muchas de las manifestaciones de la sepsis resultado de la abrumadora respuesta inflamatoria del husped a la invasin microbiana. Sin embargo, en varios estudios clnicos, el nico beneficio teraputico de los corticoides en la sepsis se ha visto en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria con bajas dosis de estos agentes. Otros enfoques para el tratamiento de la sepsis con anti-inflamatorios se han propuesto estrategias e incluyen la neutralizacin de IL-1 (con el receptor IL-1 antagonista anakinra ( Captulo 9 )), el uso de antagonistas de la bradiquinina, reduciendo el PAF (por ejemplo, el uso de un antagonista de la fosfolipasa A2), la inhibicin de metabolitos del cido araquidnico (utilizar inhibidores de prostaglandina E1 y tromboxano), restaurando el potencial antioxidante de las clulas con Nacetilcistena (para las especies reactivas de oxgeno), la inhibicin de las enzimas para la sntesis de xido ntrico, y el complemento de neutralizacin y de los factores de coagulacin. Estas estrategias de tratamiento han visto slo diversos grados de xito, posiblemente de nuevo debido a la heterogeneidad de los sujetos clnicos incluidos en estos estudios. Los mejores resultados teraputicos para el tratamiento de la sepsis se han conseguido mediante el uso de

unctivated protein C( de aPC ), un anticoagulante fisiolgico importante recientemente aprobado por la Food and Drug Administration. El mecanismo de accin de APC se encuentra alcanzado por su capacidad de degradar los factores Va y factor VIIIa, que no slo proporciona la actividad fisiolgica antitrombtico, pero tambin efectos anti-inflamatorios y anti-apoptticos. Dado que las concentraciones plasmticas de APC y la protena S se reducen en la sepsis grave, la justificacin para la terapia de reemplazo APC es para hacer frente a la deficiencia, cree que es la principal causa de la mortalidad y la resultante de hipercoagulabilidad en los pacientes. Su uso en la sepsis grave se ha demostrado para reducir la mortalidad en un 13 por ciento en los pacientes con mayor riesgo de muerte. Otros posibles enfoques teraputicos para inhibir o controlar los efectos nocivos de la respuesta inflamatoria se incluyen: (1) control de la apoptosis, (2) inhibicin o el control de los macrfagos migracin yonhibition Factor ( FOMIN ), que induce la produccin de citoquinas inflamatorias y se incrementa en los pacientes spticos, (3) el bloqueo de la C5a/C5aR factores del complemento, y (4) ya que la inflamacin severa se produce como resultado de una respuesta exagerada inducida por PAMP-la participacin de diferentes TLRs y / o interaccin esta LND-inhibir o controlar sera deseable. Es obvio que, debido a nuestro conocimiento incompleto de la biologa de los complejos procesos que intervienen en este tipo de respuestas fisiolgicas, estamos muy lejos de ser capaz de tratar con xito, curar, o al menos reducir significativamente la tasa de mortalidad en pacientes con sepsis grave. Ms investigacin ser necesaria para comprender plenamente los puntos de intervencin patognicos que pueden ser utilizados clnicamente para controlar la respuesta inmune innata, cuando no est controlado y que amenazan la vida.

Conclusiones
La evolucin ha dotado vertebrados con un conjunto muy complejo de los sistemas biolgicos, entre ellos el sistema inmune, una intrincada estructura de las clulas interactivas e interdependientes y productos celulares cuya funcin principal es el reconocimiento y la eliminacin de configuraciones de extranjeros que entran en o surgen en el medio interno . La inmunidad innata es la rama ms primitiva de esta red de proteccin defensiva, formada por un grupo de receptores solubles y asociada a la membrana es capaz de reconocer una gran diversidad de agentes infecciosos comunes que comparten las estructuras moleculares llamados PAMP. Adems, la eficiencia con que los mecanismos de la inmunidad innata se inician les permita actuar con rapidez antes de que un microorganismo infectante alcanza una masa crtica que produce la infeccin del umbral (en cuestin de minutos a horas) y no necesita el "aprendizaje" experiencia requerida por el inmune adaptativa la respuesta (que requiere das para organizar una respuesta eficaz y depende de la experiencia previa con el microorganismo). As, los mecanismos microbicidas provocados por la inmunidad innata puede controlar la mayora de las infecciones o al menos reducir la carga de microorganismos antes de empezar a las respuestas de adaptacin. Sin embargo, la inmunidad innata a veces puede dar lugar a secuelas perjudiciales debido a la respuesta inflamatoria resultante abrumadora y sin control, que se inici contra la infeccin y, a veces puede ser la causa ltima de la muerte, como se observa en la sepsis severa y sus complicaciones. la biologa molecular moderna, junto con muchas otras disciplinas cientficas han puesto de manifiesto elementos importantes de la inmunidad innata como los TLR y LNR, pero ms investigacin ser necesaria para comprender plenamente y aplicarlos a la gestin de las enfermedades humanas. La investigacin adicional, sin duda, revelar posibles nuevos puntos estratgicos de intervencin que pueden ser utilizados clnicamente para controlar la respuesta inmune innata cuando se desat desfavorablemente y se convierte en una amenaza a la vida. Por lo tanto, los esfuerzos para hacer frente a la sepsis severa y sndromes relacionados debe ser visto desde los aspectos clnicos y bsicos de la investigacin y el reconocimiento de que la interaccin debe aumentar la probabilidad de xito al inclinar el equilibrio husped-parsito en favor de la acogida en lugar de la patgeno.

Estudio de caso: la relevancia clnica

Volvamos ahora al caso de estudio de la sepsis presentado anteriormente y revisar algunos de los puntos principales de la presentacin clnica y cmo se relacionan con el sistema inmunolgico:

El caso clnico ilustra la fisiopatologa de la inflamacin en un paciente que present shock sptico con fallo multiorgnico. Las principales manifestaciones clnicas observadas en los pacientes fueron iniciados por las respuestas del sistema inmune innato a una infeccin bacteriana gramnegativa por Pseudomonas aeruginosa y la liberacin asociada de la endotoxina y otros PAMP. Estos PMAP luego dar lugar a la estimulacin de un conjunto especfico patternrRECONOCIMIENTO receptors (PRRS) del sistema inmune innato denominado TLR encuentran en la superficie de muchas clulas inflamatorias, por ejemplo, macrfagos, y luego endotoxina especficamente conduce a la estimulacin de TLR-4. Otros microbios frecuentes relacionadas con las causas de la sepsis son los cidos lipoteicoicos de bacterias gram-positivas. En la mayora de las situaciones, las infecciones suelen ser controladas o desaparecido por completo de manera eficiente en las respuestas innatas y adaptativas sin perjuicio. A veces, como se demuestra en este caso, las alteraciones sistmicas son la

culminacin de una fuerte respuesta inmune innata, junto con la respuesta inflamatoria y la coagulacin.

LPS-inducida por la inflamacin suele ser de proteccin, pero tambin podra ser la causa de manifestaciones de la enfermedad que van desde fiebre hasta shock y muerte rpida. Los efectos patgenos primarios en la sepsis incluyen la produccin de fiebre (causada por la fiebre producen efectos sobre el hipotlamo por la liberacin de IL-1), una elevacin del nmero de neutrfilos circulantes, la activacin del complemento, la activacin de los macrfagos, la agregacin de las plaquetas, endotelio lesiones con aumento de la permeabilidad capilar, y la liberacin de xido ntrico. La presencia de bacterias en la sangre se llama bacteremia, y cuando la evidencia clnica de infeccin y los signos de respuesta sistmica (fiebre, taquicardia, taquipnea, leucocitosis) estn presentes, el trmino que se aplica es la sepsis. Por otra parte, el sndrome de la sepsis es la sepsis, ms la evidencia de alteracin de la perfusin de rganos, junto con al menos uno de los siguientes hallazgos: hipoxemia, oliguria, acidosis lctica, o alteracin del estado mental. Todos estos sntomas estaban presentes en el paciente en el momento de ingreso en el hospital. Dado que la terminologa utilizada para definir la respuesta sistmica a la infeccin ha variado ampliamente, un comit de conferencia de consenso se reuni en 1992 para normalizar la nomenclatura utilizada para definir los siguientes trminos de uso comn: el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS), sepsis, sepsis grave, y fosas spticas choque. El comit defini la sepsis como un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica debido a la infeccin presunta o confirmada y como se muestra enTabla 3-9 producido definiciones especficas para cada uno de los trminos comunes y confuso a veces se utilizan para describir estas condiciones. El trmino genrico utilizado para describir la constelacin de manifestaciones clnicas asociadas con la infeccin sistmica es el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS), que se define como una respuesta compleja generalizada que resulta de la actividad de las clulas del sistema inmune (en gran parte de la inmune innata respuesta) y sus productos pro-inflamatorias; esta respuesta es accionado generalmente por una respuesta del husped exacerbado a una infeccin, pero tambin puede ser iniciado por una variedad de otros insultos graves, incluyendo trauma, quemaduras, y la pancreatitis aguda. Clnicamente, SRIS se caracteriza por los hallazgos clnicos se muestran enTabla 3-9. El plazo de la sepsis se debe aplicar slo cuando la infeccin es la causa probable o comprobada de SIRS (hasta el 95 por ciento de los casos). La sepsis grave es el trmino utilizado cuando la sepsis se asocia con disfuncin mltiple de rganos como resultado de trastornos de la perfusin de rganos y la oxigenacin. El shock sptico se produce cuando el sndrome de sepsis se asocia con hipotensin, definida como una presin arterial <50 mmHg, a pesar de la restauracin adecuada de lquidos. Otras manifestaciones de la sepsis incluyen edema o el balance hdrico positivo, hiperglucemia, los niveles elevados de plasma de protena C-reactiva (PCR) y la procalcitonina, oliguria aguda, trombocitopenia (<100.000 plaquetas / ml), alteraciones de la coagulacin (presente en el estudio de caso), microvascular anomalas, e hiperbilirrubinemia. A pesar de las intervenciones teraputicas, la tasa de mortalidad en el shock sptico puede ser tan alta como 46 por ciento. La carga de la sepsis y el shock sptico se destaca por los 750.000 casos de sepsis que se producen en los Estados Unidos anualmente. La sepsis est presente en

aproximadamente el 2 por ciento de todas las hospitalizaciones. Se estima que habr ms de 1 milln de casos por ao en los Estados Unidos en 2020 que la poblacin envejece.

El caso se ilustra aqu mostr muchas de las caractersticas de la sepsis grave, shock sptico, y Seores: la bacteriemia fue confirmado, el paciente tiene fiebre, vascular (hipotensin) y alteraciones de la coagulacin, trombocitopenia, dao mltiple de rganos con disfuncin o insuficiencia de varios rganos incluyendo rin y pulmn (que son los dos rganos ms comnmente afectados), y al final, contra todo pronstico, el paciente sobrevivi con la ayuda de los antibiticos, la reanimacin con lquidos, ventilacin respiratoria mecnica, y los agentes inmunosupresores.

Tabla 9.3. definiciones de la Conferencia de Consenso del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS), sepsis, sepsis grave y shock sptico

Sndrome
Dos o ms de los siguientes:

Definicin

El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS)

Temperatura> 38 C (100,4 F) o <36 C (96,8 F) Pulso> 90 latidos por minuto Frecuencia respiratoria> 20 respiraciones por minuto o PaCO mm Hg Los glbulos blancos> 12.000 / mm 3 o <4.000 / mm ciento de forma inmadura ("banda") SIRS debido a una infeccin sospechada o confirmada La sepsis asociada con disfuncin orgnica, hipoperfusin o hipotensin La sepsis inducida por hipotensin a pesar de la reanimacin con lquidos adecuados, junto con la presencia de alteraciones de la perfusin
3 2

<32

o> 10 por

Septicemia La sepsis grave

El shock sptico

Puntos clave

Constitutivas de barreras fsicas y qumicas bloquear la entrada de la mayora de los patgenos. Respuestas innatas ocurrir dentro de unas pocas horas de contacto patgeno y no son ms rpido en contacto repeticin. Las respuestas de adaptacin ocurrir dentro de unos das y genera memoria inmunolgica (inmunidad). La inflamacin se define como el movimiento de las clulas y los mediadores de la circulacin (quimiotaxis) en un sitio de infeccin. Esto puede ser provocada por los productos

microbianos, quimiocinas, y la activacin del complemento. La inflamacin puede ser a la vez protectora y destructiva.

La respuesta inmune innata se inicia por el contacto con las estructuras conservadas de patgenos de los PAMP. Despus de PAMP unin a la membrana o intracelulares derechos y responsabilidades parentales, los fagocitos se sealan a los agentes patgenos engullen, y APC (macrfagos y clulas dendrticas) se activan para estimular la inmunidad adaptativa. Las clulas epiteliales proporcionar una barrera fsica y la fuente de proteccin qumica contra los patgenos. Los neutrfilos son las clulas predominantes fagocticas y el patgeno asesinato. Los macrfagos secretan citoquinas inflamatorias, adems de envolver y destruir los agentes patgenos. Las clulas dendrticas son las principales CPA. Las clulas cebadas producir una variedad de mediadores inflamatorios. Las clulas asesinas naturales reconocer y matar las clulas diana infectadas por el virus y malignos.

Preguntas de Estudio / Pensamiento Crtico

1.

Tiene una infeccin donde el patgeno atraviesa la piel o las membranas mucosas siempre se traduce en la inmunidad adaptativa y la memoria inmunolgica? Explique su respuesta. Cmo se PAMP reconocidas por las clulas inmunes relacionados con antgenos reconocidos por los linfocitos B y T? Mencione algunos ejemplos de PAMP y explique por qu son buenos objetivos para la inmunidad innata. Cmo se encuentran los leucocitos y entrar en el sitio de la infeccin? Por qu es ventajoso mantener leucocitos de tejido sano? Los medicamentos antiinflamatorios estn disponibles en las farmacias. Cules son las razones a favor y en contra del uso de estos medicamentos? De qu manera se puede evitar la eliminacin de un patgeno por el sistema inmune innato?

2.

3.

4.

5.

Lecturas recomendadas

AkiraS, TakedaK.Toll-como la sealizacin de los receptores. Nar Rev Immunol. 2004;. 4:499511 AkiraS y UematsuS, el reconocimiento TakeuchiO.Pathogen y la inmunidad innata. De la clula. 2006; 124:783-801. American College of Chest Physicians, la Sociedad de la Conferencia de Consenso de Medicina de Cuidados Crticos. Las definiciones de sepsis y la insuficiencia de rganos y pautas para el uso de terapias innovadoras en la sepsis. 1992; 20:864-74. AthmanR, la inmunidad PhilpottD.Innate a travs de receptores Toll-like y las protenas NOD. Curr Opin Microbiol. . 2004; 7:25-32 BendelacA, BonnevilleM, KearneyJE.Autoreactivity por su diseo: los linfocitos B y T innata. Naturaleza Rev Immunol. . 2001; 1:177-92 BergmanIM.Toll-como los receptores (TLR) y lectina de unin a manano (MBL): en estado de

alerta constante en un entorno hostil. Ups J Med Sci. . 2011; 116:90-9 BianchiME.DAMPs, la PMAP y alarmins: todo lo que necesita saber acerca de peligro. J Biol Leukoc. 2007; 81:1-5. BoneRC, BalkRA, CerraFB, la ACCP / SCCM Comit de Consenso de la Conferencia. Las definiciones de sepsis y la insuficiencia de rganos y pautas para el uso de terapias innovadoras en la sepsis. La ACCP / SCCM Consenso de Comisin de la Conferencia. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. En el pecho. 2009; 136 Suppl 5: E28. BornWK, ReardonCL, O'BrienRL La funcin de clulas T delta gamma en la inmunidad innata.. Curr Op Immunol. 2006; 18:31-38. CreticosPS, SchroederJT, HamiltonRG, el grupo de red de la tolerancia inmunolgica: la inmunoterapia con ambrosa los receptores tipo toll en contra de la vacuna para la rinitis alrgica. N Engl J Med. 2006; 355:1445-55. CristofaroP, OpalSM.Roll de receptores de tipo Toll en la infeccin y la inmunidad. Implicaciones clnicas. Drogas. 2006;. 66:15-29 JanewayCAJr, el reconocimiento inmunolgico MedzhitovR.Innate. Annu Rev Immunol. 2002;. 20:197-216 Cares, la UICN, DorfleutnerA, StehlikC.Inflammasomes y su activacin. Crit Rev Immunol. 2010;. 30:463-87 KumarH, KawaiT, el reconocimiento AkiraS.Pathogen en la respuesta inmune innata. Biochem J. 2009;. 420:1-16 LeeMS, KimYJ.Pattern de reconocimiento de sealizacin del receptor de la membrana extracelular inici, y el espacio citoplasmtico. Las clulas Mol. 2007:23:1-10. McGuinnessDH, DehalPK, las molculas de PleassRJ.Pattern reconocimiento y la inmunidad innata a los parsitos. Tendencias Parasitol. 2003; 19:312-9. MedzhitovR.Toll-como los receptores y la inmunidad innata. Naturaleza Rev Immunol. 2001;. 1:135-45 MullerWA.Sorting las seales de las seales en el ambiente ruidoso de la inflamacin. Ciencia de la seal. 2011;. 4:1-3 O'BrienJMJr, Alina, AbereggSK, sepsis. Am J Med. 2007; 120; 1012-1022. RussellJA.Management de la sepsis. N Engl J Med. 2006; 355:1699-713. sealizacin SansonettiPJ.The innata de los peligros y los peligros de la sealizacin innatas. Nat Immunol. 2006; 7:1237-42. SchnareM, RollinghoffM, QureshiS.Toll-como los receptores: los centinelas de la defensa del husped contra la infeccin bacteriana. Int Arch Alergia Inmunol. 2006, 139:75-85. Stearns-KurosawaDJ, OsuchowskiMF, ValentineC, La patogenia de la sepsis. Annu Rev Pathol. 2011; 6:19-48. respuesta inmunitaria a la infeccin TosiMF.Innate. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116:241-49. WiesnerJ, pptidos VilcinskasA.Antimicrobial: el brazo antigua del sistema inmunolgico humano. La virulencia. 2010;. 1:440-64 ZhuJ, MohanC.Toll-al igual que las vas de sealizacin del receptor de oportunidades teraputicas. Los mediadores Inflamm. 2010; 2010:781235.

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