Anda di halaman 1dari 7

Efek Teratogeni k Dismorfogenik Masala h Akiba t Penggunaa n Obat dala m Kehamilan

Max J Herman, D Mutiatikum Pusat Penelitian dan Pengembangan Farmasi, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan R.I., Jakarta

PENDAHULUAN Pemakaian obat pada wanita hamil dapat menimbulkan masalah bukan saja akibat reaksi obat yang tidak diharapkan pada ibu, akan tetapi fetus juga harus dipertimbangkan sebagai target potensial. Tipe reaksi yang timbul pada fetus bergantung pada tahap perkembangan pada saat pemaparan obat yang bersangkutan. Ada 4 tahap utama gestasi pada manusia yaitu : 1. Preimplantasi yang berlangsung 12 hari sejak konsepsi sampai implantasi. 2. Organogenesis selama hari ke-13 sampai ke-56 kehamilan. 3. Triwulan kedua dan ketiga-perkembangan fungsional dan pertumbuhan nyata terjadi pada gigi, sistem syaraf pusat, endokrin, genital dan sistem imun. . 4. Tahap kelahiran yang relatif singkat yang mengakhiri kemungkinan pengaruh pemakaian obat ibu pada fetus. Obat dapat memberikan dampak utama pada sistem saraf pusat janin yang sedang berkembang. Dua mekanisme yang penting adalah efek teratogenik dan timbulnya adiksi pasif yaitu sifat ketergantungan fisik yang timbul pada janin l akibat pemaparan obat melalui ibunya . Teratogenik berasal dari bahasa Yunani yang berarti menghasilkan monster, lebih tepat disebut dismorfogenik. Obat dapat menimbulkan respon teratogen bila diberikan selama periode organogenesis yang berlangsung dari hari ke-13 sampai hari ke-56 masa kehamilan. Pemaparan lebih dini dapat memberikan efek embriosida (membunuh embrio). Pemaparan fetus terhadap obat terjadi karena obat melewati jalur plasenta ibu-fetus. Suatu bahan teratogen tunggal dapat menimbulkan berbagai malformasi dan suatu malformasi tunggal dapat diinduksi oleh sejumlah teratogen. Gangguan yang terkenal adalah akibat thalidomid; 1040% ibu hamil yang memakainya selama masa kritis kehamilan melahirkan bayi cacad. Sesungguhnya hanya sejumlah kecil obat yang secara pasti menyebabkan deformitas

Cermin Dunia Kedokteran No. 65, 121 1

fetus bila diberikan pada ibu hamil. Secara eksperimental, beratus-ratus bahan dismorfogenik telah ditemukan di antaranya : a) Faktor fisika seperti sinar X dan anoksia. b) Infeksi virus seperti rubella, varicella dan cytomegalovirus. c) Endotoksin. d) Sejumlah besar bahan kimia seperti racun, bahan kimia industri, pertanian dan berbagai obat. Beberapa dari senyawa-senyawa kimia ini toksisitasnya rendah, misalnya hormon, tetapi ada juga yang lebih toksis seperti obat sitotoksik dan antineoplasma. Meskipun ditemukan berbagai dismorfogen pada hewan, hanya pada beberapa kasus saja terbukti memberikan efek toksik pada embrio manusia. Berbagai mekanisme mengatur perkembangan prenatal manusia dan obat hanya merupakan satu dari sejumlah faktor yang terlibat dalam etiologi suatu kelainan bawaan tertentu. Tahap kehamilan saat obat mungkin memberikan efek dismor2 fogenik . Sebelum periode implantasi, blastosis bebas dalam rahim dan memperoleh nutrisi dari sekret rahim; pada tahap ini tidak terbukti adanya zat-zat eksogen yang dapat menyebabkan kelainan bawaan. Setelah implantasi, mulai masa kritis. Pada tahap dini mungkin embrio mati atau ada induksi malformasi mayor, sedangkan malformasi minor terjadi pada tahap lebih lanjut. Oleh karena itu pada tahap embrionik (56 hari pertama) bahaya serius mungkin, timbul, tetapi justru pada akhir masa ini si ibu baru sadar bahwa ia hamil. Setelah 8 minggu, mulai periode fetal di mana diferensiasi organ utama telah terjadi tetapi diferensiasi genital ekstern, perkembangan susunan saraf pusat dan penutupan palate sedang berlangsung. Selama masa ini obat dapat menyebabkan kelainan otak, gangguan penutupan palate atau pseudohemaphroditisme. Obat mungkin memberikan efek langsung pada janin (thalidomid) atau mungkin dapat mengubah metabolisme

122 Cermin Dunia Kedokteran No. 65, 1990 9

gen-gen. Misalnya kepekaan tinggi embrio terhadap ibu (misalnya obat-obat hipoglikemik). kortikosteroid yang menyebabkan cleft palate Banyak obat atau metabolitnya dapat menembus plasenta, mungkin disebabkan oleh perbedaan-perbedaan tetapi hati janin masih belum mempunyai banyak enzim metabolik antara mencit dan spesies lain dalam hal seperti pada ibunya. Hal ini mungkin menyebabkan zat-zat kecepatan absorpsi atau degradasi hormon tersebut. tertentu berdifusi kembali dalam bentuk tetap ke dalam sirkulasi ibu. Hams diingat bahwa tidak hanya obat yang 3) Status fisiologis dan patologis ibu. Faktor biologis ibu yang menentukan antara lain dapat mempengaruhi janin, tetapi juga minum alkohol berusia, diet, kondisi lokal rahim, keseimbangan hormonal lebih, infeksi (khususnya virus), gangguan metabolisme dan dan kondisi lingkungan. Percobaan menunjukkan bahwa status nutrisi. Pemakaian vitamin A berlebih selama hamil dapat menyebabkan kelainan fetus. Belum ada bukti bahwa risiko malformasi dan kematian post-natal lebih tinggi obat pada pria dapat menyebabkan kelainan fetus, tetapi pada ibu-ibu muda atau pada usia yang terlalu tua. ada sejumlah bahan seperti senyawa alkilasi dan nitroffirantoin Defisiensi atau kelebihan nutrisi dapat mempengaruhi yang dapat mengganggu fertilitas pria. ekspresi gen dan mendukung efek-efek berbahaya obat Tidak semua reaksi obat tidak diharapkan yang terjadi dengan akibat yang ireversibel. Kelebihan vitamin D selama dua triwulan terakhir kehamilan bersifat teratogen. bersifat dismorfogen di samping dapat menyebabkan Susunan genetik dan kepekaan individual dalam hal ini kurang hiperkalsemia. penting dibandingkan dengan sifat obat, dosis dan lama peKebutuhan nutrisi sangat meningkat pada kehamilan, makaian obat. Misalnya penggunaan jangka panjang dan tak hanya zat-zat organik dan beberapa vitamin, tetapi berlebih obat-obat golongan opiat, barbiturat, benzodiajuga terhadap unsur-unsur anorganik tertentu. Pada zepin dan hipnotik lainnya selama kehamilan sampai pada manusia kekurangan Fe sering terjadi dan defisiensi folat saat melahirkan dapat menyebabkan ketergantungan pada jauh lebih jarang ditemukan. Pada ibu hamil yang kurang ibu dan dapat menyebabkan sindrom with drawal pada bayi. Ca rangka dan gigi anak yang lahir mungkin tidak Demikian pula pemakaian hampir semua anti depresan dalam sempurna. dosis tinggi selama proses kelahiran akan mengganggu perMeskipun peranan tepat vitamin terhadap reproduksi nafasan bayi waktu lahir. manusia belum jelas tetapi kelihatannya ibu hamil perlu Kerja dismorfogen pada fetus bergantung pada tiga mendapat sejumlah cukup vitamin essensial dalam kondisi utama yaitu : makanan karena senyawa-senyawa ini terlibat dalam 1) Tahap perkembangan embrio : blastogenesis, embrio proses metabolisme dasar termasuk sintesa protein. 3 genesis dan fetogenesis . Pada manusia status fisiologis ibu tidak hanya berSesaat sebelum implantasi, embrio mengalami transgantung pada makanannya, tetapi juga pada status sosial, formasi cepat dan penting. Pada akhir minggu ke dua ekonomi, iklim dan variasi musim. Sebagian besar embrio berubah menjadi struktur berbentuk daun kelainan pada kelompok sosial ekonomi rendah terjadi tri laminar, dalam minggu ke tiga lubang-lubang saraf biasanya karena malnutrisi, alkoholisme dan penyakit timbul serta bakal jantung telah tampak. Setelah itu neuro kronis. Faktor patologis seperti penyakit metabolik atau phore tertutup dan pada minggu ke empat optic cup penyakit kronis tertentu dapat meningkatkan efek toksis mulai dapat dibedakan; pada saat yang sama terjadi diobat dan frekuensi kerusakan fetus. Disposisi obat antara ferensiasi saluran penceranan dan lain-lainnya. ibu dan janin dapat dimodifikasi oleh berbagai penyakit Urut-urutan kejadian embrionik menunjukkan bahwa seperti diabetes mel-litus, hipertensi dan lain-lain. tiap organ dan sistem mengalami masa krisis diferensiasi (Gambar 1 dan 2) pada saat tertentu dalam perkembangan prenatal dan selama masa krisis inilah kepekaan embrio paling besar, Gambar 1. Skeme Etiologi Kelainan Bawaan. sehingga mungkin dapat terjadi kematian fetus. Bila dosis obat ada di atas ambang minimal teratogen mungkin terbentuk kelainan bawaan. Periode fetogenesis mulai pada akhir minggu ke-8 kehamilan; yang penting dalam mass ini adalah penutupan lengkapplate, reduksi hernia umbilikus pada akhir minggu ke-9, diferensiasi genital eksterna dan histogenesis sistem saraf pusat yang berlangsung selama periode perkembangan intra uterin dan barn selesai beberapa bulan setelah lahir. Karena itu selama periode fetal bahan dismorfogenik tidak menyebabkan kelainan morfologis tetapi dapat mengganggu diferensiasi genital eksterna dan berbagai perubahan tingkah laku atau gangguan perkembangan mental dalam kehidupan post natal. 2) Kepekaan genetik embrio. Ada interaksi tetap antra gen-gen dan bahan-bahan OBAT-OBAT DENGAN EFEK TIDAK DIHARAPKAN eksogen. Perbedaan reaksi'terhadap bahan yang berbahaya Obat yang bekerja pads SSP1,4 antara individu, strain-strain hewan dan spesies disebabkan Berbagai obat neuro aktif terlibat dalam efek oleh kekhususan biokimia yang berhubungan dengan teratogenik

Gambar 2. Faktor fisiologis dan patologis ibu dengan faktor yang dapat merubah kerja dismorfogen.

maupun induksi pasif,Yang paling jelas adalah efek teratogenik dari beberapa antikonvulsan, alkohol dan analog vitamin A; sedangkan adiksi pasif khususnya menonjol pada analgetik narkotik dan sedatif hipnotik tertentu. Pemakaian antikonvulsan pada ibu dapat menimbulkan efek pada janin berupa konstelasi kerusakan spesifik, gangguan koagulasi dan adiksi pasif; mekanismenya belum jelas, mungkin melibatkan gangguan metabolisme asam folat, produksi metabolit obat yang bersifat teratogen oleh plasenta, gangguan sistem transport elektron dan perubahan biosintesa poliamina. Pada ibu peminum alkohol kronis pertumbuhan bayi yang lahir sangat terlambat, kepala kecil, kelainan fasial dan depresi neonatus. Waktu lahir hambatan pertumbuhan lebih besar pada panjang badan dibandingkan dengan pada bobot badan bayi, selanjutnya pertambahan bobot badan lebih terhambat daripada pertumbuhan linier. Pengurangan/penghentian konsumsi alkohol selama hamil memberikan efek preventif yang menguntungkan dan bila dilakukan pada masa dini kehamilan, hambatan pertumbuhan dan kelainan bawaan dapat dicegah. Bilapenghentian konsumsi dilakukan pada pertengahan kehamilan, retardasi mental dicegah tetapi kelainan bawaan tidak. Karena derajat penurunan konsumsi alkohol yang dibutuhkan untuk mencegah efek yang tidak diharapkan tidak diketahui dan data klinis menunjukkan hubungan yang bergantung pada dosis, maka dianjurkan penghentian konsumsi alkohol secara mutlak. Masalah analog vitamin A yang bersifat teratogenik, isotretinoin, timbul karena banyak digunakan oleh wanita usia muda (1319 th) untuk penatalaksanaan akne berat, dengan gejala kelainan jantung dan kraniofasial. Efek pemaparan prenatal analgetik narkotik (heroin, kodein, methadon) yang paling jelas adalah adiksi pasif dan sindrom withdrawal pada neonatus dengan gejala klinis utama bobot badan lahir rendah (kurang dari 2,5 kg) akibat hambatan pertumbuhan intrauterin. Kemungkinan terjadinya gejala withdrawal bergantung pada dosis ibu, durasi adiksi ibu, tenggang waktu dari dosis terakhir sampai saat kelahiran

dan kecepatan eliminasi obat oleh bayi. Pads golongan barbitalkerjacepat gejala withdrawal terutama ditandai oleh gejala SSP pada awal kehidupan, sedangkan pada barbital- kerja panjang gejala mungkin barn timbul waktu bayil keluar dari rumah sakit dan mungkin berlanjut dalam beberapa minggu bahkan beberapa bulan dalam bentuk hiperaktif, gangguan tidur dan menyusu serta tangis berlebih. Pemakaian diazepam dalam kehamilan disertai oleh terjadinya hipotermia, hiperbilirubinemia dan depresi SSP dengan gejala mirip dengan analgetik-narkotik. Karena molekulnya kecil dan mudah larut dalam lemak, diazepam dapat menembus plasenta dan berakumulasi dalam jaringan adiposa fetus. Di samping itu kemampuan bayi yang terbatas untuk mobilisasi, metabolisme dan ekskresi diazepam mengakibatkan adanya metabolit obat dalam urine untuk beberapa minggu dan mungkin menyebabkan lamanya gejala tersebut. Pada pemakaian anastetik lokal efek samping yang umum adalah bradikardia fetus dan depresi, sedangkan lithium khas menyebabkan kelainan jantung bawaan sebelah kanan dan gondok. 2,4,5 Obat yang bekerja pads proses hormonal Virilisasi fetus perempuan mungkin terjadi akibat pemaparan in u t e r o terhadap androgen dan progestagen ter- tentu. Kombinasi hormon dalam pil kontrasepsi belum diketahui pasti apakah betul-betul aman, meskipun sampai sekarang dianggap tidak masalah karena dosisnya rendah. Hubungan antara pemakaian estrogen nonsteroid seperti dietilstilbestrol selama hamil dengan kanker vagina anak yang lahir masih menjadi tanda tanya, tetapi sering terjadi kelainan saluran kelamin balk pada bayi laki-laki maupun perempuan. Masalah lain adalah gondok pada janin yang biasanya bersifat reversibel yang disebabkan oleh antitiroid; bila hipertiroidisme hams diatasi selama hamil (dapat menyebabkan kelahiran prematur) dianjurkan pemakaian dosis efektif terendah methimasol yang derajat penembusan plasentanya lebih kecil dari pada thiourasil. Perdarahan dapat diinduksi oleh antikoagulan oral pada masa akhir kehamilan, pemakaian pada awal kehamilan mungkin menyebabkan kelainan bawaan (hiperplasia hidung dan hambatan pertumbuhan). Obat yang bekerja pads sistem kardiovaskuler Pada umumnya kelompok obat ini menyebabkan.gangguan pada sistem kardiovaskuler fetus. Penyekat beta adrenergik mungkin menghambat respon jantung fetus terhadap hipoksia pada masa akhir kehamilan, karena itu metildopa biasanya digunakan untuk penatalaksaan hipertensi pada masa kehamilan. Hidralazin dapat digunakan pada krisis hipertensi akut, diasoksid mungkin menyebabkan hipotonia dan hiperglikemia. 2,6 Antimikroba Antimikroba yang relatif bebas efek samping terhadap fetus adalah golongan penisilin, sefalosporin dan metronidazol, sedangkan kloramfenikol, tetrasiklin dan sulfonamid sebaiknya tidak digunakan karena efek sampingnya. Pemakaian sulfonamid hams dihindarkan pada defisiensi G 6 PD dan tepat sebelum kelahiran karena dapat menggantikan bilirubin dari protein plasma, sehingga terjadi kemikte ru s dan anemia hemolitik. Kerusakan saraf ke-8 pada pemakaian aminoglikosida

dapat terjadi pada pemaparan dalam masa akhir kehamilan, hipoplasia dan pewarnaan gigi pada pemakaian tetrasiklin setelah bulan ke-3 kehamilan, Grey syndrome pada pemakaian kloramfenikol dan gangguan darah serta ototoksisitas pada pemakaian antimalaria. Antineoplasma Antagonis folat (aminopterin) pernah dicoba untuk obat menggugurkan pada wanita, tetapi bila gagal akan timbul kelainan bawaan pada bayi yang lahir. Antagonis folat demikian atau sitotoksik lainnya harus dihindari selama kehamilan karena bersifat racun terhadap embrio dan fetus yang sedang tumbuh. " Obat lainnya Penisilamin yang digunakan untuk penyakit Wilson, keracunan logam berat, sistinurea dan artritis rematoid sekarang diketahui bersifat teratogen berupa kelainan kolagen yang khas. Akan tetapi penisilamin tetap dianjurkan untuk penyakit Wilson pada wanita hamil, karena rasio risk/benefit dengan dosis sedang penisilamin (1k. 1 gr/hari) rendah. Meskipun efek teratogen dari anoreksik masih dipertanyakan, karena manfaatnya sebagai pengontrol bobot badan selama hamil kecil, maka pemakaiannya tidak dianjurkan. Demikian pula hubungan kausal anara merokok dan hambatan pertumbuhan fetus telah jelas, maka barns dihindarkan (karena sebetulnya tidak dibutuhkan) dan mungkin lebih berbahaya daripada pemakaian obat yang belum diketahui teratogen atau tidak. (tabel I). PENCEGAHAN Perlu pertimbangan risiko potensial obat terhadap fetus sehingga dapat dibandingkan dengan manfaat potensialnya pada ibu, sayang kadang-kadang informasi yang dibutuhkan sering tidak lengkap. Keamanan absolut untuk fetus tak dapat dijamin meskipun tanpa pengobatan sama sekali untuk wanita usia 1445 tahun, lagi pula ini akan meng halangi pengobatan yang dibutuhkan wanita untuk gangguangangguan yang serius. Kegagalan mengatasi kondisi ibu yang serius malah mungkin lebih berbahaya bagi fetus daripada obatnya itu sendiri. Umumnya untuk beberapa obat, khususnya obat-obat barn, informasi penggunaannya pada manusia sedikit sekali atau bahkan tidak ada; sebaiknya obat hanya diberikan bila manfaat yang diharapkan melebihi risikonya terhadap ibu dan fetus meskipun data risiko yang ada tidak cukup. Beberapa hal perlu dipertimbangkan selama hamil antara lain : 1) Penggunaan obat hanya yang betul bermanfaat dan pemilihan obat dengan rasio risk/benefit terkecil. 2) Informasi pada ibu tentang implikasi pemaparan obat selama hamil. 3) Pada pemaparan obat yang diharuskan/terpaksa maka diperlukan penjelasan pada ibu tentang prioritas tindakan pencegahan kehamilan. 4) Penentuan pemaparan obat yang menyebabkan kelainan dan pelaporannya. KESIMPULAN Selama pertumbuhan embrio dalam rahim kepekaan terhadap bahaya lingkungan paling tinggi dibandingkan dengan

Tabel 1. Efek yang tidak diharapkan path fetus neonates akibat pemakaian obat selama hamil. Kelas obat Kerja pada SSP Obat - analgetik-narkotik - analgetik umu m - barbital Efek tidak diharapkan pada fetus - neonatus depresi, sindrom withdrawal adiksi pasif gangguan koagulasi singkat depresi, sindrom withdrawal, peningkatan metabolisme obat, asfiksi kelainan bawaan, depresi, retardasi mental kelainan jantung dan kranofasial bradikardia, depresi, methemoglobinemia reaksi ekstrapiramidal, sedasi hipotonia, hipotermia, depresi, kelainan bawaan, gangguan koagulasi gondok, kelainan bawaan kelainan bawaan gondok hipoglikemia lanjut virilisasi fetus wanita feminisasi fetus pria, kanker vagina anak kelainan bawaan krisis adrenal pada hemoragi, kelainan bawaan bradikardia, hipoglikemia aritmia bradikardia, gangguan sistem kardiovaskuler ototoksis kelainan gigi Grey syndrome kernikterus, amenia hemolitik anemia hemolitik pada defisiensi G6PD ototoksis, gangguan darah dan mata kelainan bawaan kelainan kolagen hambatan pertumbuhan intrauterin

- alkohol - isotretinoin - anestetik lokal - fenotiazir. - antikonvulsan - lithium thalidomid antitiroid hipoglikemik oral androgenprogestagen tertentu - estrogen - progestagenestrogen - kortikosteroid

Kerja pada proses hormonal

Anti koagulan Kerja pada sistem kardiovaskuler

- warfarin, ku marin - penyekat beta - stimulan beta - anti hipertensi aminoglikosida tetrasiklin klora.nfenikol sulionamid

Anti mikroba

- nitrofurantoin - anti malaria Anti neoplasma Lainnya - aminopterin - penisilamin - rokok

periode lain dalam siklus kehidupan dan dengan demikian dapat menimbulkan kelainan bawaan, gangguan morfologis tetap waktu lahir atau efek lain yang tidak diharapkan yang baru akan tampak pada kehidupan lebih lanjut. Suatu obat bersifat embriotoksik atau dismorfogenik bila berakumulasi pada embrio yang secara genetik peka. Timbul serta beratnya kelainan bawaan bergantung pada banyak faktor antara lain: sifat obat (poten, lemah atau non-terato-

genik), kemampuan obat mencapai embrio/fetus dalam bentuk bebas, perioda gestasi waktu obat digunakan, dosis dan lama pemakaian obat, susunan genetik dan kepekaan fetus yang sebaliknya juga bergantung pada usia, status nutrisi dan kesehatan ibu. Secara umum semua obat yang masuk ke dalam sirkulasi ibu mungkin menembus plasenta meskipun dalam jumlah yang berlainan, oleh karena itu sebaiknya dalam masa kehamilan obat hanya digunakan apabila memang terbukti ada manfaat spesifik bagi ibu maupun fetus.

KEPUSTAKAAN Volpe JJ. Neurology of th Newborn, 2nd ed., Philadelphia: WB Saunders Company, 1987;hal.664-91. 2. Girwood RH. Clinical Pharmacology, 25thed., Londong: Bailliere Tindall, 1984; Hal. 561-5. 3. Avery GS. Drug Treatment, 2nd ed., Sydney, New York: Adis Press, 1980; hal. 65, 86-7. 4. American Medical Association, AMA Drug Evaluations, 5th ed., Philadelphia: WB Saunders Company, 1983;hal.31-42. 5. Osol. A. Remingtons Pharmaceutical Sciences, Pennsylvania:Mack Publishing Co., 1980;hal. 1278. 6. Tropical Disease Research Foundation, Inc. Guidelines on Antimicrobial Therapy, 1st ed.,Manila, 1988;hal 88-9. 1.