Anda di halaman 1dari 16

MAKALAH KARSINOGENESIS KARSINOMA NASOFARING

Disusun Oleh : PRISA DWICAHMI I11111010

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TANJUNGPURAN TAHUN 2012

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat rahmat dan hidayah-Nya penulis dapat menyelesaikan sebuah makalah berjudul Karsinogenesis Karsinoma Nasofaring. Pembuatan makalah ini berguna untuk memenuhi tugas remedial Modul Biologi Molekuler dalam semester genap pada program studi Pendidikan Dokter Universitas Tanjungpura. Pada proses penulisan makalah ini, penulis banyak mendapatkan bantuan berupa dorongan dari semua pihak, maka pada kesempatan ini tak lupa penulis menyampaikan ucapan terima kasih kepada: 1. dr. Delima Fajar Liana, selaku koordinator penanggung jawab modul. 2. Orang tua penulis yang selalu memberi semangat dan doa dari jauh. 3. Teman-teman penulis yang telah memberi banyak saran dan dorongan. 4. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu.

Penulis menyadari sebagai manusia biasa, tentu tak luput dari kesalahan dan kekurangan dalam penulisan makalah ini. Oleh karena itu, penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun atas makalah ini. Akhirnya penulis berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.

Pontianak, 6 Juni 2012

Penulis

ii

DAFTAR ISI

COVER ............................................................................................................... KATA PENGANTAR ........................................................................................

i ii

DAFTAR ISI ....................................................................................................... iii BAB I PENDAHULUAN ................................................................................... 1.1 Latar Belakang .................................................................................. 1.2 Tujuan ............................................................................................... 1.3 Manfaat ............................................................................................. BAB II TINJAUAN PUSTAKA......................................................................... 2.1 Penyebab Kanker .............................................................................. 2.2 Karsinogenesis .................................................................................. 2.3 Onkogen dan Proto-Onkogen ............................................................ 2.4 Virus Epstein Barr ............................................................................. 2.5 Karsinoma Nasofaring ...................................................................... 2.5.1 Definisi ..................................................................................... 2.5.2 Epidemiologi ............................................................................ 2.4.3 Klasifikasi ................................................................................ 2.3.4 Epidologi .................................................................................. 2.3.5 Mekanisme Molekuler Terjadinya Karsinoma Nasofaring ...... 1 1 2 2 3 3 4 5 6 7 7 8 8 8 9

BAB III KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................ 11


iii

3.1 Kesimpulan ....................................................................................... 11 3.2 Saran .................................................................................................. 11 DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 12

iv

BAB I PENDAHULUAN
1.1. LATAR BELAKANG Kanker adalah istilah yang berlaku untuk sekelompok penyakit dimana sel tidak responsif terhadap pengendalian pertumbuhan yang normal. Sebuah sel yang membelah secara abnormal akhirnya akan membentuk suatu massa yang disebut tumor. Perbedaan tumor jinak dan kanker adalah sel kanker dapat menginvasi jaringan di sekitarnya. Sel kanker juga dapat beranak sebar (bermetastasis), terpisah dari massa yang sedang tumbuh dan berpindah tempat, malalui darah atau limfe, ke organ yang tidak terkait, dimana sel tersebut membentuk pertumbuhan sel kanker yang baru. Karsinogenesis merupakan proses perubahan menjadi kanker, proses ini melalui tahapan yang disebut sebagai multistep carsinogenesis. Proses karsinogenesis secara bertahap diawali dengan proses inisiasi, dilanjutkan dengan promosi dan berlanjut dengan progresi dari sel normal menjadi sel kanker atau malignant cell. Kerusakan genetik merupakan jantung karsinogenesis. Teridentifikasi tiga golongan agen karsinogenik (karsinogen): (1)zat kimia, (2)energi radiasi (3)mikroba. Zat kimia dan radiasi energi sudah terbukti merupakan penyebab kanker pada manusia, dan virus onkogenik berperan pada patogenesis tumor beberapa model hewan dan paling sedikit beberapa tumor manusia. Karsinoma nasofaring disebabkan oleh multifaktor. Sampai sekarang penyebab pastinya belum jelas. Faktor yang berperan terhadap terjadinya karsinoma nasofaring adalah faktor makanan seperti mengkonsumsi ikan asin, sedikit memakan sayur dan buah segar. Faktor lain adalah non makanan seperti debu, asap rokok, uap zat kimia, asap kayu bakar dan asap dupa (kemenyan). Faktor genetik juga dapat mempengaruhi terjadinya karsinoma nasofaring. Selain itu terbukti juga infeksi virus Epstein-Barr dapat menyebabkan karsinoma nasofaring. Hal ini dapat dibuktikan dengan

dijumpai adanya keberadaan protein-protein laten pada penderita karsinoma nasofaring. Pada penderita ini sel yang terinfeksi oleh EBV akan menghasilkan protein tertentu yang berfungsi untuk proses proliferasi dan mempertahankan kelangsungan virus di dalam sel host. Protein laten ini dapat dipakai sebagai petanda (marker) dalam mendiagnosa karsinoma nasofaring, yaitu EBNA-1 dan LMP-1, LMP- 2A dan LMP-2B. Hal ini dibuktikan dengan ditemukannya pada 50% serum penderita karsinoma nasofaring LMP-1 sedangkan EBNA-1 dijumpai di dalam serum semua pasien karsinoma nasofaring. Selain itu dibuktikan oleh hasil penelitian Khrisna dkk (2004) terhadap suku Indian asli bahwa EBV DNA di dalam serum penderita karsinoma nasofaring dapat dipakai sebagai biomarker pada karsinoma nasofaring primer.

1.2. TUJUAN I. II. Mengetahui secara umum Mekanisme Karsinogenesis. Mengetahui secara khusus mekanisme molekuler terjadinya Karsinoma Nasofaring.

1.3. MANFAAT I. Memperoleh pengetahuan mengenai karsinogenesis dari karsinoma Nasofaring. II. Dapat menjadi alternatif sumber pustaka bagi mahasiswa lainnya dan masayarakat luas mengenai Karsinogenesis Karsinoma Nasofaring

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Penyebab Kanker Hubungan antara agen penyebab dan kanker belum ditemukan sampai akhir tahun 1770-an. Salah satu yang pertama kali diajukan adalah oleh Sir Percival Pott, yang mengamati bahwa jelaga cerobong asap merupakan penyebab kanker skrotum yang mengenai pembersih cerobong asap di London. Pada waktu yang hampir bersamaan, diketahui adanya hubungan tembakau sedotan dengan kanker hidung dan merokok dengan pipa dengan kanker bibir. Seiring dengan makin panjangnya daftar karsinogen kimia (senyawa yang menyebabkan kanker), hubungan kanker dengan agen lain, terutama radiasi dan virus, diketahui pada awal abad ke-20. Kecendrungan herediter untuk terjangkit kanker juga diketahui, dan sering dilihat kelainan kromosom apabila dilakukan pemeriksaan kanker di bawah mikroskop cahaya. Setelah dipastikan bahan genetik adalah DNA pada tahun 1940-an, ditemukan bahwa DNA adalah sasaran utama di dalam sel bagi karsinogen kimia dan radiasi agen-agen ini menyebabkan kerusakan DNA, merubah struktur basa atau menyebabkan putusnya untai DNA. Walaupun mekanisme perbaikan DNA dapat memperbaiki bagian-bagian DNA yang rusak, namun apabila kerusakan tidak diperbaiki dengan benar atau apabila tidak diperbaiki sebelum terjadi replikasi, maka dapat timbul mutasi. Apabila mutasi terjadi di gen yang mengontrol pertumbuhan perkembangan, sel dapat mulai berkembang biak secara abnormal dan tumbuh menjadi kanker. Para ilmuwan mulai mengidentifikasi gen yang terlibat dalam pertumbuhan dan perkembangan yang normal sewaktu mereka menggunakan teknik DNA rekombinan untuk mempelajari virus penyebab kanker. Selama

beberapa tahun terakhir, penelitian ini memberikan gambaran yang lebih jelas mengenai kanker. Virus yang menimbulkan tumor (virus tumor) mengandung gen yang dapat menyebabkan sel yang terinfeksi tumbuh secara abnormal. Gen virus ini serupa dengan gen yang mengontrol pertumbuhan dan perkembangan sel.

2.2. Karsinogenesis Karsinogenesis dimulai dari kerusakan genetik yang tidak mematikan (mutasi) yang diperoleh akibat kerja agen lingkungan (missal, radiasi, kimia, virus) pada sel somatic atau dari kuman yang diturunkan. Terdapat empat golongan gen yang memainkan peranan penting dalam mengatur sinyal mekanisme faktor pertumbuhan dan siklus sel, yaitu: protoonkogen, gen supresi tumor, gen yang mengatur apoptosis, dan gen yang memperbaiki DNA. Keempat gen tersebut merupakan target utama kerusakan genetik pada karsinogenesis. Sel-sel kanker menunjukkan sifat antisocial yang mengizinkan sel-sel kanker tersebut untuk tidak

memperdulikan faktor pertumbuhan istimewa dari komunitas sel-sel, sehingga berproliferasi secara tidak normal atau gagal merespons untuk memperbaiki kerusakan DNA atau sinyal apoptosis. Multistep Karsinogenesis Model klasik karsinogenesis membagi proses menjadi 3 tahap: inisiasi, promosi, dan progresi. Inisiasi adalah proses yang melibatkan mutasi genetic yang menjadi permanen dalam DNA sel. Promosi adalah suatu tahap ketika sel mulai berproliferasi. Hormon sering menjadi promotor yang merangsang pertumbuhan. Misalnya, estrogen dapat merangsang pertumbuhan kanker payudara atu ovarium, dan testosteron adalah faktor pertumbuhan kanker prostat. Beberapa sel kanker dapat membuat faktor pertumbuhannya sendiri dan tidak membutuhkan tanda eksternal. Klon sel yang tidak stabil dan mengalami inisiasi, dipaksa untuk

berproliferasi dan menjalani mutasi tambahan sehingga akhirnya berkembang menjadi suatu tumor ganas. Progresi adalah suatu tahap ketika klon sel mutan mendapatkan satu atau lebih karakteristik neoplasma ganas seiring berkembangnya tumor, sel menjadi lebih heterogen akibat mutasi tambahan. Beberapa subklon ini dapat memperlihatkan perilaku ganas yang lebih agresif atau lebih mampu untuk menghindari serangan oleh sitem imun pasien. Selama stadium progresif, massa tumor yang meluas mendapat lebih banyak perubahan yang memungkinkan tumor menginvasi jaringan yang berdekatan, membentuk pasokan darahnya sendiri(angiogenesis), masuk(penetrasi), ke pembuluh darah, dan bermigrasi ke bagian tubuh lainyang letaknya

berjauhan(metastasis) untuk membentuk tumor sekunder.

2.3. Onkogen dan Proto-Onkogen Penelitian terhadap virus-virus tumor menghasilkan penemuan dari gengen penyebab kanker yang disebut onkogen (oncogene, dari kata Yunani onco, tumor) pada beberapa retrovirus tertentu. Setelah itu, gen-gen serupa yang mirip dengan onkogen-onkogen ini ditemukan pada genom-genom manusia dan hewan-hewan lain. Versi normal dari gen-gen selular itu, disebut proto-onkogen, mengkodekan protein-protein yang merangsang pertumbuhan dan pembelahan sel normal. Secara umum, onkogen muncul dari perubahan genetik yang

menyebabkan peningkatan jumlah produk protein proto-onkogen atau peningkatan aktivitas intrinsik setiap molekul protein. Perubahan-perubahan genetik yang mengubah proto-onkogen menjadi onkogen digolongkan ke dalam tiga kategori: pergerakan DNA dalam genom, amplifikasi protoonkogen, dan mutasi-mutasi titik dalam unsur kontrol atau dalam protoonkogen iru sendiri.

Sel-sel kanker seringkali ditemukan mengandung kromosom-kromosom yang pernah patah dan digabungkan lagi secara tidak benar, sehingga fragmen-fragmen tertranslokasi dari satu kromosom ke kromosom lain. Jika proto-onkogen yang tertranslokasi menjadi berada di dekat promoter (atau unsur kontrol lain) yang sangat aktif, transkripsi gen tersebut mungkin meningkat, sehingga menjadi onkogen. Tipe perubahan genetic utama kedua, amplifikasi, meningkatkan jumlah salinan proto-onkogen dalam sel. Kemungkinan ketiga adalah mutasi titik pada (1) promoter atau enhanser yang mengontrol proto-onkogen, menyebabkan peningkatan ekspresi gen tersebut, atau (2) pada sekuens pengode, mengubah produk gen menjadi protein yang lebih aktif atau lebih resisten terhadap degradasi daripada protein normal. Semua mekanisme ini dapat menyebabkan perangsangan abnormal dari siklus sel dan menempatkan sel sel dalam jalur menuju kanker ganas.

2.4. Virus Epstein Barr Virus Epstein-Barr (EBV), juga disebut Human herpes virus 4 (HHV4), adalah suatu virus dari keluarga herpes (yang termasuk Virus herpes simpleks dan Cytomegalovirus),yang merupakan salah satu virus-virus paling umum di dalam manusia. Banyak orang yang terkena infeksi EBV, yang sering asymptomatic tetapi biasanya penyakit akibat radang yang cepat menyebar. EBV dinamai menurut Mikhael Epstein dan Yvonne Barr, yang bersama-sama dengan Bert Achong, memukan virus tahun 1964. EBV adalah suatu virus herpes yang replikat-replikat utamanya ada di beta-lymphocytes tetapi juga ada di dalam sel epitelium kerongkongan dan saluran parotid. Penyebaran infeksi ini biasanya melalui air liur, dan masa inkubasinya adalah empat-delapan minggu. Untuk infeksi akut, antibodi heterophile yaitu dengan melekatkan eritrosit domba yang dihasilkan. Proses ini merupakan dasar pembentukan perpaduan getah Monospot cepat Antibodi kepada antigen kapsid viral (yaitu., VCA-IGG dan VCA-IgM) dihasilkan sedikit lebih cepat dari antobodi heterophile dan lebih spesifik untuk infeksi

EBV. Viral VCA-IgG sebelumnya ada untuk infeksi akut dan penkembangan imunitas. EBV dilaporkan berkaitan dengan pathogenesis beberapa tumor manusia: Limfoma Burkitt, penyakite limfoproliferatif pasca transplantasi, limfoma system saraf pusat pada pasien AIDS, sekelompok limfoma lain yang terkait-AIDS, suatu subset limfoma set T dan limfoma sel natural killer (NK) yang jarang ditemukan juga mungkin berkaitan dengan EBV. Di daerah endemik, sel tumor pada hampir semua pasien membawa genom EBV. EBV memperlihatkan tropisme kuat terhadap sel B dan menginfeksi banyak sel B, yang menyebabkan berproliferasi secara in vitro, infeksi semacam ini menyebabkan imortalisasi sel B dan menghasilkan turunan sel limfoblastoid. Turunan sel ini mengekspresikan beberapa antigen yang dikode oleh EBV. Dasar molekuler pada proliferasi sel B yang dipicu oleh EBV merupakan suatu hal yang rumit. Salah satu gen yang dikode oleh EBV, yang disebut LMP-1, bekerja sebagai onkogen, dan ekspresinya pada mencit transgenik memicu limfoma sel B. LMP-1 mendorong proliferasi sel B dengan mengaktifkan jalur pembuat sinyal yang mirip aktivasi sel B melalui molekul permukaan sel B CD40. Secara bersamaan, LMP-1 mencegah apoptosis dengan mengaktifkan BCL2. Gen lain yang dikode oleh EBV, EBNA-2, menyebabkan transaktivasi beberapa gen pejamu, termasuk siklin D dan famili src.

2.5. Karsinoma Nasofaring 2.5.1. Definisi Carcinoma adalah pertumbuhan baru yang ganas terdiri dari selsel epithelial yang cenderung menginfiltrasi jaringan sekitarnya dan menimbulkan metastasis. (DORLAND.2002) Nasopharyngeal carcinoma merupakan tumor ganas yang timbul pada epithelial pelapis ruangan dibelakang hidung (nasofaring) dan

ditemukan

dengan

frekuensi

tinggi

di

Cina

bagian

selatan(DORLAND.2002)

2.5.2. Epidemiologi Indonesia termasuk salah satu Negara dengan prevalensi penderita KNF yang termasuk tinggi di luar Cina. Data registrasi kanker di Indonesia berdasarkan histopatologi tahun 2003 menunjukan bahwa KNF menempati urutan pertama dari semua tumor ganas primer pada laki laki dan urutan ke 8 pada perempuan. Karsinoma nasofaring lebih sering pada laki-laki dibanding perempuan. Kanker ini dapat mengenai semua umur dengan insidens meningkat setelah usia 30 tahun dan mencapai puncak padaumur 40-60 tahun. Kasus KNF juga pernah dilaporkan terjadi pada anak-anak dibawah usia 15 tahun. Sayang sekali tumor ganas ini tidak mempunyai gejala yang spesifik, bahkan seringkali tanpa gejala, sehingga hal ini menyebabkan keterlambatan dalam diagnosis dan terapi. Bahkan pada lebih dari 70% kasus gejala pertama berupa limfadenopati servikal, yang merupakan metastasis KNF.

2.5.3. Klasifikasi Berdasarkan klasifikasi histologi WHO tahun 1978, KNF dibagi menjadi tiga subtipe yaitu; squamous cell carcinoma (WHO-1), nonkeratinizing carcinoma (WHO-2) dan undifferentiated carcinoma (WHO-3). Undifferentiated carcinoma (WHO-3) merupakan subtipe histologi yang utama di daerah endemik, sementara WHO-1 jarang (<5%)

2.5.4. Etiologi Terdapat tiga faktor etiologi utama yang berhubungan dengan KNF yaitu infeksi EBV, kerentanan genetik dan faktor lingkungan. Di

daerah endemik, infeksi EBV terutama berkaitan dengan KNF subtipe WHO-2 dan WHO-3, sedangkan untuk subtipe WHO-1 masih menjadi perdebatan.

2.5.5. Mekanisme Molekuler Terjadinya Karsinoma Nasofaring Virus Epstein-Barr bereplikasi dalam sel-sel epitel dan menjadi laten dalam limfosit B. Infeksi virus epstein-barr terjadi pada dua tempat utama yaitu sel epitel kelenjar saliva dan sel limfosit. EBV memulai infeksi pada limfosit B dengan cara berikatan dengan reseptor virus, yaitu komponen komplemen C3d (CD21 atau CR2). Glikoprotein (gp350/220) pada kapsul EBV berikatan dengan protein CD21 dipermukaan limfosit B3. Aktivitas ini merupakan rangkaian yang berantai dimulai dari masuknya EBV ke dalam DNA limfosit B dan selanjutnya menyebabkan limfosit B menjadi immortal. Sementara itu, sampai saat ini mekanisme masuknya EBV ke dalam sel epitel nasofaring belum dapat dijelaskan dengan pasti. Namun demikian, ada dua reseptor yang diduga berperan dalam masuknya EBV ke dalam sel epitel nasofaring yaitu CR2 dan PIGR (Polimeric Immunogloblin Receptor). Sel yang terinfeksi oleh virus epstein-barr dapat menimbulkan beberapa kemungkinan yaitu : sel menjadi mati bila terinfeksi dengan virus epstein-barr dan virus mengadakan replikasi, atau virus epstein- barr yang meninfeksi sel dapat mengakibatkan kematian virus sehingga sel kembali menjadi normal atau dapat terjadi transformasi sel yaitu interaksi antara sel dan virus sehingga mengakibatkan terjadinya perubahan sifat sel sehingga terjadi transformsi sel menjadi ganas sehingga terbentuk sel kanker. Gen EBV yang diekspresikan pada penderita KNF adalah gen laten, yaitu EBERs, EBNA1, LMP1, LMP2A dan LMP2B. Protein EBNA1 berperan dalam mempertahankan virus pada infeksi laten. Protein transmembran LMP2A dan LMP2B menghambat sinyal tyrosine kinase yang dipercaya dapat menghambat siklus litik virus.

Diantara gen-gen tersebut, gen yang paling berperan dalam transformasi sel adalah gen LMP1. Struktur protein LMP1 terdiri atas 368 asam amino yang terbagi menjadi 20 asam amino pada ujung N, 6 segmen protein transmembran (166 asam amino) dan 200 asam amino pada ujung karboksi (C). Protein transmembran LMP1 menjadi perantara untuk sinyal TNF (tumor necrosis factor) dan meningkatkan regulasi sitokin IL-10 yang memproliferasi sel B dan menghambat respon imun lokal.

10

BAB III KESIMPULAN DAN SARAN

3.1. KESIMPULAN Karsinoma Nasofaring merupakan tumor ganas yang timbul pada epithelial pelapis ruangan dibelakang hidung (nasofaring) dan ditemukan dengan frekuensi tinggi di Cina bagian selatan. Terdapat tiga faktor etiologi utama yang berhubungan dengan KNF yaitu infeksi EBV, kerentanan genetik dan faktor lingkungan.

3.2. SARAN Saya menyarankan untuk memberikan perhatian lebih dan penelitian yang lebih mendalam mengenai penyakit Karsinoma Nasofaring, dengan adanya penelitian yang lebih mendalam diharapkan dapat memberikan wawasan yang lebih bagi masyarakat agar kedepannya masyarakat dapat lebih waspada sehingga Karsinoma Nasofaring dapat dicegah.

11

DAFTAR PUSTAKA
Campbell, Neil A. 2008. Biologi Edisi 8 Jilid 1. Jakarta: Penerbit Erlangga Chrestella, Jessy. Neoplasma. 2009. Medan: Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Farhat. 2009. Vascular Endothelial Growth Factor pada Karsinoma Nasofaring. Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 No. 1: 59-65 Kumar, Vinay; Ramzi S. Cotran; Stanley L. Robbins. 2011. Buku Ajar Patologi Edisi 7 Volume 1. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC Marks, Dawn B; Allan D Marks; Collen M. Smith. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. 2000. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Price, Anderson Sylvia; Lorraine McCarty Wilson. 2012. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Edisi 6 Volume 1. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC Rusdiana, Delfitri Munir, Yahwardiah Siregar. 2006. Hubungan Antibodi Anti Epstein Barr Virus dengan Karsinoma Nasofaring pada Pasien Etnis Batak di Medan. Medan: Departemen Biokimia Fakultas Kedokteran Sumatera Utara Yenita, Aswiyanti Asri. 2012. Korelasi antara Latent Membrane Protein-1 Virus Epstein-Barr dengan P53 pada Karsinoma Nasofaring (Penelitian Lanjutan). Jurnal Kesehatan Andalas. 2012; 1(1)

12