Biomateriales y sistemas de liberacin de frmacos

Dr. Alejandro Sosnik Facultad de Farmacia y Bioqumica Universidad de Buenos Aires Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
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Ctedra de Farmacotecnia II, FFyB, UBA, 20 de Octubre de 2010

Hutmacher et al, Gene (2005).

Definicin de biomaterial (1987)

Un material no-viable utilizado en un dispositivo mdico e intentado para interactuar con un sistema biolgico. (D Williams)
Farmacolgicamente inerte, natural, sinttico o hbrido que entra en contacto con fluidos biolgicos con algn fin teraputico.

Definicin de biomaterial (2009)

Sustancia diseada para adoptar una forma en la que, sola o como parte de un sistema complejo, dirija, mediante el control de las interacciones con los componentes de sistemas vivos, el curso de un procedimiento teraputico o de diagnstico, en medicina humana o veterinaria. (D Williams)
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Requisitos de un biomaterial
1) No txico.

2) Efectivo.
3) Estable durante el tiempo de accin.

4) Esterilizable.
5) Biocompatible.

Toxicidad
Pirogenia Hemlisis

Trombosis
Infeccin

Fibrosis
Inflamacin

Alergia
Carcinogenia y teratogenia
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Esterilizabilidad
El material se debe poder esterilizar sin afectar su composicin, su PM, propiedades fsicas y mecnicas.

-Filtracin. -Radiacin gama. -xido de etileno (ETO). -Plasma de H2O2. -Calor hmedo.
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Biocompatibilidad
La capacidad de un material de mostrar un respuesta del husped adecuada en un aplicacin especfica. (D Williams, 1987)
- Resistencia a adsorcin de protenas. - Resistencia a coagulacin. - Resistencia a colonizacin bacteriana. - Respuesta inflamatoria e inmune moderada.
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X
Cmo influye el tamao? Cmo influye la superficie? Cul es la diferencia en CV?

Ratner et al, Ann Rev Biomed Eng (2004)

Familias de biomateriales

Cermicos
Metales

Polmeros (plsticos)

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Polmeros Ventajas notables

Menor peso. Gran espectro de propiedades mecnicas.

Diferentes materiales, superficies, balance hidroflico/hidrofbico. Bioestables o biodegradables.

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Qu es un polmero?
Molcula orgnica caracterizada por repeticin de varias unidades fundamentales denominadas monmeros (m).
polimerizacin

m + m +m +m +m + ...

mx

Si las unidades son siempre iguales = HOMO. Si son diferentes: HETERO.

IMPORTANTE: en general poblacin de molculas de distinto tamao molecular. 12

Peso molecular
Determina las propiedades fsicas y mecnicas. Se pueden calcular al menos 2 tipos de peso molecular.
1) PM numrico (Mn)

2) PM en peso (Mw):

Peso total

Ni = nmero de molculas de un determinado peso

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Peso molecular: ejemplo

1) Mn 4 molculas con PM = 5.000 y 1 con PM = 10.000.
Mn = (4 x 5.000 + 1 x 10.000) / (4 + 1) ) = 6.000. 2) Mw: una molcula ms grande tiene un porcin
mayor del peso total que una menor.

Mw = (4 x 5.0002 + 1 x 10.0002) / (30.000) = 6.666.

Mw > Mn ; Mw / Mn = polidispersin > 1
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Determinacin del PM
- Cromatografa de permeacin de geles (GPC): La columna contiene esferas de polmero entrecruzado y poroso (PS). Se separa por tamao.

- Difraccin de luz lser. - Mn: por propiedades coligativas.

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Efecto del PM sobre propiedades

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Sntesis de polmeros
1) Reacciones de adicin: un monmero activado se adiciona a otro. Por ejemplo: derivados de vinilo, acrilatos, metacrilatos, acrilamida y derivados (dobles enlaces).

2) Reacciones de condensacin: 1 monmero con 2 funcionalidades distintas o 2 monmeros bifuncionales reaccionan entre s (copolmeros).
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Reacciones de adicin
Reacciones de radicales libres. 3 etapas: 1) Iniciacin, 2) propagacin y 3) terminacin.

Reacciones limpias y relativamente rpidas.

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Reacciones de condensacin

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Propiedades trmicas
Un polmero tiene 2 tipos potenciales de dominios coexistentes:
1) Amorfo: estado poco ordenado de las cadenas y caracterizado por temperatura de transicin vtrea (Tg).

2) Cristalino: estado ordenado de las cadenas caracterizado por temperatura de fusin (Tm).
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Propiedades trmicas
Amorfo Cristalino

DSC: Differential Scanning Calorimetry

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Biomateriales bioestables

La vida til del material dura varias dcadas

El material no se deteriora, no pierde forma, propiedades mecnicas, etc.

Difcil de obtener

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Corazn artificial
Extiende la vida aprox. 1 ao y medio .

AbioCor -PET -Poliuretanos (PU)

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Cortesa de Abiomed

Derivados de cidos acrlico y metacrlico

No biodegradables. En formulaciones orales.

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Biodegradacin
Permite la eliminacin del implante sin necesidad de remocin por ciruga. Los parmetros que afectan el proceso de degradacin son: estructura del polmero (unin qumica, PM), afinidad por agua y cristalinidad. Mecanismos: Hidrlisis, enzimtica, macrfagos.
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Mecanismos

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Biodegradacin
Erosin superficial: hidrlisis en capa DDS externa.

Erosin en masa: hidrlisis masiva. Pierde propiedades mecnicas.

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Biomateriales naturales
Fuente vegetal o animal.

Polisacridos
Polipptidos Polisteres naturales

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Polisacridos

c. hialurnico Celulosa Dextrano

Almidn

Quitosano

Sulfato de condroitina

29 Alginato

Ciclodextrinas

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Loftsson et al., Adv. Drug Del. Rev. (2007).

Ciclodextrinas

31

Loftsson et al., Adv. Drug Del. Rev. (2007).

Polipptidos

-Gelatina -Colgeno -Fibronectina -Elastina

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Colgeno-GAGs: wound dressing

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Cortesa de Integra Lifesciences Corp.

Integra BMWD

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Cortesa de Integra Lifesciences Corp.

Polisteres naturales
Producidos por bacterias como Alcaligenes eutrophus y Bacillus megaterium en situaciones de estrs. Depsitos de energa.

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Biomateriales sintticos degradables

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Amass et al., Polym. Int. (1998).

Tiempo de degradacin

Altamente hidrofbicos

PEG, PEO: ms afn por H2O y flexible 37

Gopferich, Biomaterials (1996).

Polisteres
Hay polisteres que se obtienen por reaccin de un dicido con un diol y polisteres sintetizados a partir de hidroxicidos como:

cido gliclico

cido lctico

Sntesis: 1) Policondensacin (se libera H2O). 2) Ring opening polymerization reaction (ROP).
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cido poligliclico

Ring Opening Polymerization reaction (ROP)

Propiedades de inters - Muy cristalino. - Baja solubilidad.

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cidos polilcticos

Propiedades de inters - PLA > hidrofbico que PGA. - L-PLA: cristalino; D,L-PLA: amorfo. - Baja solubilidad.

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Esterilizacin

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Athanasiou et al, Biomaterials (1996).

Hilos de sutura
1) Colgeno: de mamferos. 2) Catgut: submucosa del intestino de ganado ovino o de la serosa del intestino de los bovinos.

3) cido poligliclico: Dexon. 4) Copolmero de cidos polilctico y poligliclico (poligalactina): PLGA (10:90) o Vicryl (Ethicon, J&J). Ahora Vicryl Plus (con Triclosano).
5) Polidioxanona: PDS (J&J). 6) Copolmero de cido poligliclico y policaprolactona (poliglecaprona): Monocryl. 7) Polidioxanona y carbonato de trimetileno: Maxon.
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7) Seda: no absorbible.

Evolucin

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Cortesa de Ethicon, J&J

Fijadores de hueso

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Ashammakhi et al, Int J Plast Surg (2004).

Dispositivos con DDS

Antibiticos para prevenir osteomielitis: gentamicina, ciprofloxacina.

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Ashammakhi et al, J Mater Sci Mater Med (2006).

Policaprolactona

Propiedades de inters Degradacin ms lenta. Uso en sistemas de liberacin ms extensa.

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Policaprolactona
Micropartculas Droga Antgenos Nifedipina Propranolol Taxol Colchicina Clorpromazina Ciclosporina Cisplatino Albmina Factores de crecimiento Salicilato de etilo Indometacina Nitrofurantona Ketoprofeno Heparina 3,4diaminopiridina Insulina

Nanopartculas Droga Cartelol Flurbiprofen Primidona Anfotericina B Diclofenac Digoxina Tamoxifeno Metipranolol Indometacina Ciclosporina

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Sinha et al, Int J Pharm (2004).

Capronor
- Contraceptivo subcutneo: levonorgestrel. - Eliminacin por hidrlisis y ciclo de Krebs. Se degradan despus del ao.
Capronor II: 2 cilindros con 18 mg de droga. Uso sub-drmico. Tiene 4 cm. 1 ao de accin. Capronor III: cpsula con 32 mg de droga. Contiene adems trimetilencarbonato. Liberacin mas efectiva. El polmero se biodegrada ms rpidamente.
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Polianhdridos
Se degradan por bioerosin (1 da a varios aos), dependiendo de la hidrofobicidad del material.

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Jain et al, J Control Rel (2005).

Glioblastoma multiforme (Gliadel)

+ Carmustina = agente alquilante (t1/2 = 15 min.)

Jain et al, J Control Rel (2005). Lesniak, Nature Rev Drug Disc (2004).

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Gliadel

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Wang et al., Adv Drug Del Rev (2004).

Poliortosteres (POE, J Heller)

Diseado especficamente para DDS. Degradacin por erosin superficial.

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Heller et al, Biomacromolecules (2004).

Poliortosteres: Cuarta generacin.

Comercializados como Biochronomer. Etapas pre-clnicas/clnicas.
1) Sntesis fcil y reproducible. 2) Estables a TA, degradan a pH cido. 3) Amplio espectro de propiedades: mecnicas, trmicas y bioerosin.

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Biochronomer
- Slidos, pastas, inyectables. - Geles.

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Cortesa de A.P. Pharma

Biochronomer
Product Portfolio APF530 - Chemotherapyinduced nausea and vomiting APF112 - Post-surgical pain relief APF580 - Pain relief APF328 - Local antiinflammatory therapy (orthopedic surgery) APF505 - Anti-inflammatory (osteoarthritis)
*Prescription Drug User Fee Act

Drug

Targeted Duration At least five days Up to 36 hours

Status Phase 3
(PDUFA* date March 2010)

Granisetron
Mepivacaine

Phase 2(a) completed Preclinical

At least Undisclosed seven Opiate days Meloxicam Up to two weeks

Preclinical

Meloxicam

Up to six 55 Preclinical weeksCortesa de A.P. Pharma

Politeres
No degradables por hidrlisis. Se eliminan por filtracin renal (bioeliminables). Poli(etilenglicol) (PEG) Poli(xido de polietileno) (PEO)

Aplicaciones: industria farmacutica, geles, hidrogeles, modificacin de superficies y molculas.

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Copolmeros PEO-PPO

PEG

PPG

PEG

PPG FORMAN MICELAS POLIMRICAS

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58

Dispositivo mdico (EU)

Todo instrumento, aparato, software o material usado slo o en combinacin para ser utilizado especficamente en la prevencin, el diagnstico o el tratamiento teraputico en seres humanos o animales y que no cumplen su funcin mediante una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica.
-Diagnosis, prevencin, monitoreo, tratamiento o alivio de enfermedad. -Diagnosis, prevencin, monitoreo, tratamiento o alivio de lesin o discapacidad. -Investigacin, reemplazo, modificacin de la anatoma o un proceso fisiolgico. -Control de la concepcin. 59

Regulaciones
FDA e ISO 10993 FDA: requiere estudios de acuerdo a tiempo de contacto (1 da, 2-30 das, >30 das). ISO 10993: exigida para certificacin en UE Objetivo: Garantizar la seguridad del dispositivo. Aditivos pueden tener efectos adversos. Muestras procesadas como el producto. 60

Clasificacin (FDA)
Tres Clases de acuerdo al nivel de control para garantizar seguridad y efectividad.
-Clase I: Mnimo riesgo de dao. Slo controles generales. Por ejemplo, guantes, bandas elsticas, endoscopios.

-Clase II: Requieren controles especficos. Por ejemplo, material de sutura.

-Clase III: Aprobacin de pre-market. Por ejemplo, vlvulas cardacas, implantes mamarios, 61 marcapasos.

Categoras

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Dunne, Polym Test (2005).

ISO 10993 para dispositivos mdicos

*ISO 10993-1: Evaluation and testing (2003). *ISO 10993-2: Animal welfare requirements (1992). *ISO 10993-3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (2003). *ISO 10993-4: Selection of tests for interactions with blood (2002). *ISO 10993-5: Tests for in vitro cytotoxicity (1999). *ISO 10993-6: Tests for local effects after implantation (1994). *ISO 10993-7: Ethylene oxide sterilization residuals (1995). *ISO 10993-8: Selection and qualification of reference materials for biological tests (2001). *ISO 10993-9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (1999).
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ISO 10993 para dispositivos mdicos

*ISO 10993-10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (2002). *ISO 10993-11: Tests for systemic toxicity (1993). *ISO 10993-12: Sample preparation and reference materials. *ISO 10993-13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices. *ISO 10993-14: Identification and quantification of degradation products from ceramics. *ISO 10993-15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys. *ISO 10993-16:Toxicokinetic study design for degradation products and leachables. *ISO 10993-17: Establishment of allowable limits for leachable substances. *ISO 10993-18: Chemical characterization of materials. 64

Productos combinados (combination products)

-Productos que combinan al menos dos de los siguientes en
un solo producto: dispositivo mdico, frmaco, producto biolgico combinados fsica o qumicamente o de otra manera. -Envasados en el mismo envase. Hemosttico biolgico + diluyente + dispositivo. -Envasados separadamente pero pero que requieren el uno del otro para cumplir la funcin. Pueden ser de dos productores diferentes.
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Productos combinados
Hasta 1990 era evaluacin caso por caso. Problemas para establecer cual es el centro del producto. El Safe Medical Devices Act (SMDA) da a FDA el poder de regularlos.
-Preservativos con nonoxynol-9. -Parches transdermales. -Catteres recubiertos con antimicrobianos.

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Frmacos al servicio de dispositivos mdicos

Fundamentalmente para aumentar las posibilidades de xito teraputico del dispositivo.

Ejemplos
-Drug eluting stents. -Prtesis femorales. -Hilos de sutura.
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Stents coronarios
Funcin estructural. Angioplasta para apertura de arterias coronarias y colocacin de estructura firme.

Pionero, Julio Palmaz a principios de los 80.

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Cortesa de Boston Sci.

Chandran et al, In: Biomaterials, Principles and Applications.

Stents coronarios

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Dangas et al, Circulation (2002).

Stents coronarios

estenosis

restenosis (6 meses)
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Cortesa de Boston Sci.

Stents coronarios

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Kamath et al, Adv Drug Del Rev (2006).

Dispositivos al servicio de la liberacin de frmacos

Jeringas (pre-llenadas y no pre-llenadas) Bombas de infusin Inhaladores medidos Parches transdermales DD Via Chip Technologies Needle-free Drug Delivery Implantable Encapsulation Technologies Nanotechnology Drug Delivery Devices
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Otras tecnologas implementadas para liberacin transdermal

-Ultrasonido: expansin y colapso de burbujas de aire en SC y liquefaccin de lpidos. Ejemplo: insulina.

-Jet injectors (needleless injectors): liberacin de partculas de frmaco a alta velocidad.

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Muchas gracias!!!!

Contacto: alesosnik@gmail.com

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