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HEMOCROMATOSE

Dr Francismar Prestes Leal Hematologista CRM/PR 18829 Uning


L. A. Burden 2005

CONCEITOS
Ferro (Fe):
Metal natural, slido, denso e acinzentado, da famlia 8B da Tabela Peridica de Elementos Qumicos Capaz de formar compostos ferrosos, bivalentes (Fe 2+ ), e frricos, trivalentes (Fe 3+ ), que reagem com cidos, gua, oxignio e demais gases atmosfricos on vital para o ser humano, essencial no metabolismo energtico celular e no transporte de oxignio
FELTRE, 1994 CANADO, 2009

L. A. Burden 2005

CONCEITOS
Ferro (Fe, Adultos):
3,0-4,0 g Fe (35-40 mg/kg M; 45-50 mg/kg H) 1,5 -3,0 g ligado ao heme da Hb 0,6-1,5 g: ferritina ou hemossiderina, no sistema mononuclear fagocitrio (fgado, bao, MO) 300 mg: mioglobina, catalase, citocromos, transporte Quantidade Fe: controlada por protenas e clulas (entercitos, macrfagos, hepatcitos, eritroblastos)
CANADO & CHIATTONE, 2010 SANTOS et al., 2009
L. A. Burden 2005

CONCEITOS
Ferro (Fe, Adultos):
Quantidade absorvida = excretada (1-2 mg/dia) 20-30 mg Fe do organismo so reciclados por dia, atravs de um eficiente sistema de reutilizao do metal Absoro Fe feita por entercitos duodenais:
DMT1 (transportador de metal divalente), aps reduo do Fe+3 Fe2+ pela redutase DcytB (citocromo b duodenal) HCP1 (protena carreadora de heme), quando na forma de heme, aps digesto enzimtica da Hb e da mioglobina
ANDREWS, 1999 PORTER, 2001
L. A. Burden 2005

SANTOS et al., 2009

CONCEITOS
Ferro (Fe):
Fe inorgnico: incorporado pelas mitocndrias dos entercitos para uso prprio; parte atravessa o citoplasma, entrando na corrente sangunea Fe heme: separado pela heme-oxigenase e s ento destinado ao sangue Armazenamento e transporte dependem da demanda:
Menor: permanece no entercito ligado ferritina; eliminado na descamao epitelial intestinal Maior: transportado ao plasma para se ligar transferrina
LORENZI et al., 2003
L. A. Burden 2005

GROTTO, 2010

CONCEITOS
Ferro (Fe):
O transporte de Fe atravs da membrana basolateral do entercito mediado pela ferroportina, que leva o Fe + ao plasma, sendo este oxidado a Fe 3+ pela hefaestina, o que facilita a ligao transferrina A inibio da exportao de Fe pela ferroportina realizada pela hepcidina Quando existem altas concentraes de hepcidina no plasma, grande parte do Fe ser retida no entercito e desprezada na luz intestinal
SANTOS et al.,2009
L. A. Burden 2005

Protenas relacionadas ao metabolismo do Fe


SANTOS et al., 2009

L. A. Burden 2005

CONCEITOS
O aumento progressivo do aporte leva sobrecarga patolgica de Fe, que danoso ao organismo quando livre O organismo no capaz de aumentar fisiologicamente a excreo de Fe, mesmo em condies de sobrecarga Para limitar a participao do Fe em reaes oxidativas lesivas ao organismo, alm de estoc-lo, desenvolvemos mecanismos capazes de manter o Fe ligado a protenas de transporte ou armazenado sob a forma de ferritina ou hemossiderina
ANDREWS, 1999

L. A. Burden 2005

CONCEITOS
O principal mecanismo de toxicidade do Fe est relacionado ao ferro livre, no ligado transferrina (non-transferrinbound iron, NTBI), especificamente a frao redoxiativa chamada de ferro plasmtico lbil (labile plasma iron, LPI) Quando a quantidade de Fe absorvido ultrapassa a capacidade quelante do organismo, ocorre sada de Fe dos macrfagos para a circulao e, ultrapassada a capacidade de saturao da transferrina srica, o Fe livre em excesso deposita-se em clulas parenquimatosas
ESPOSITO et al., 2003 POOTRAKUL et al., 2004
L. A. Burden 2005

CONCEITOS
Fe livre catalisa a sntese de radicais superxidos e hidroxilas; a peroxidao de lipdeos de membrana de organelas causa dano celular, fibrose reativa e esclerose A sobrecarga de Fe pode ser: Primria: defeito na homeostasia do ferro (HH; mutao do gene HFE; aumento da absoro intestinal de ferro) Secundria: doenas congnitas ou adquiridas (talassemia, anemia falciforme, mielodisplasia etc.) que cursam com anemia hemoltica e/ou eritropoese ineficaz e requerem vrias transfuses de hemcias
CAMASCHELLA, 2005 CANADO & CHIATTONE, 2010
L. A. Burden 2005

Canado et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2010;32(6):469-475


L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA (HH)


Doena caracterizada por sobrecarga de Fe em diferentes clulas, tecidos e rgos Relatada pela primeira vez em 1865 por Trousseau, seguido por Troisier em 1871, em pacientes parisienses diabticos cujas autpsias revelaram hepatopatia com deposio de um pigmento ferroso Em 1889, Von Recklinghausen chamou a doena de hemocromatose (grego, haima: sangue e chromatos: cor), aps evidenciar acmulo de Fe em vrios rgos na autpsia de doentes com cirrose heptica, acreditando que este Fe viesse do sangue
VIZINHO et al., 2009
L. A. Burden 2005

CANADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
Em 1996, um grupo de pesquisadores americanos (FEDER et al.) identificou, no brao curto do cromossomo 6, o gene da hemocromatose, pertencente ao HLA, chamado de gene HFE (High Iron Fe; classical hereditary hemochromatosis) Assim, a HH (na maioria das vezes): Doena autossmica recessiva, associada a mutaes do gene HFE Caracterizada por aumento da absoro intestinal de Fe Acmulo progressivo de Fe no fgado, corao, pncreas, pele e articulaes, podendo ocasionar leso celular e tecidual, fibrose e insuficincia funcional
L. A. Burden 2005

CANADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
Estudos populacionais indicam que a HH teve origem no norte da Europa, em populaes nrdicas ou celtas Mutao C282Y do gene HFE: A mais frequente em caucasianos do noroeste da Europa, da Amrica do Norte, Austrlia e Nova Zelndia Na Europa oriental e meridional, na frica do Norte e no Oriente Mdio, sua frequncia menor Em populaes asiticas, africanas ou afrodescendentes das Amricas Central e do Sul, pouco encontrada EUA, Austrlia e Europa: a frequncia de homozigotos de 0,2-0,7%; de heterozigotos de 7-14%
L. A. Burden 2005

CANADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
Mutao H63D do gene HFE: 2-3 vezes mais frequente que a C282Y Prevalncia de heterozigotos varia entre 15 e 40% e de homozigotos entre 2,5 e 3,6% A frequncia do gentipo C282Y/H63D de 2% Mutao S65C do gene HFE:
Terceira mais frequente das 37 variantes allicas e dos vrios polimorfismos em diferentes regies do gene HFE, tendo pouca importncia clnica, exceto quando associada mutao C282Y ou outra desordem que leve a acmulo de ferro, como anemia hemoltica crnica
PIETRANGELO, 2004 CANADO & CHIATTONE, 2010
L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
Pacientes com diagnstico de HH: 60-100% so homozigotos para C282Y do gene HFE Menos da metade dos homozigotos para a mutao C282Y desenvolvero evidncia laboratorial e/ou clnica de sobrecarga de Fe (penetrncia incompleta do gene) A expresso clnica dos indivduos com mutao do gene HFE pode sofrer influncia de fatores genticos, clnicos e ambientais, que interferem no metabolismo e no acmulo corporal do Fe
CANADO & CHIATTONE, 2010

L. A. Burden 2005

CANADO & CHIATTONE, 2010

L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
Contribuem para a progresso mais rpida da doena: ser do sexo masculino consumir bebida alcolica em excesso estar infectado pelo vrus B ou C da hepatite ter anemia hemoltica crnica (talassemia, anemia falciforme, esferocitose hereditria etc.) consumir em excesso (ou administrar por via parenteral) vitamina C e medicamentos com Fe aparecimento da porfiria cutnea tarda mutao concomitante de outro gene envolvido no metabolismo do Fe
L. A. Burden 2005

CANADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
As manifestaes clnicas da HH so geralmente graduais, tardias e dependem de fatores individuais (COUTO, 2007) O quadro clnico da doena costuma aparecer entre a terceira e quinta dcadas de vida, sendo mais tardio nas mulheres, devido s perdas de Fe que ocorrem na menstruao, gestao e lactao (FUJIKI; HONDA; OHARA, 1993) Sintomas: fadiga, artralgia, dor abdominal, reduo da libido, impotncia sexual, perda de peso (CUNHA, 2010) Sinais: artropatia, diabetes, hipogonadismo, miocardiopatia e/ou arritmia, cirrose heptica, hepato/esplenomegalia, hiperpigmentao da pele (CANADO & CHIATTONE, 2010)
L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
O risco de carcinoma heptico vinte vezes maior nos pacientes com HH e ainda maior em pacientes com HH e cirrose heptica O diagnstico da HH compreende (exames sricos, 2x): Saturao da Transferrina (ST) > 45% Ferritina Srica (FS) > 200 mg/dL em mulheres e > 300 mg/dL em homens Homozigose da mutao C282Y em alguns casos, C282Y/H63D
CANADO & CHIATTONE, 2010

L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE: DIAGNSTICO
Ressonncia Nuclear Magntica (RNM): Mtodo no-invasivo, permite a quantificao indireta do contedo de Fe em diferentes rgos Exame preferencial para o diagnstico e o seguimento de pacientes com sobrecarga de Fe transfusional Bipsia Heptica: Colorao do ferro no-hemnico com o azul da Prssia (Reao de Perls): detecta siderose heptica Anlise quantitativa do contedo heptico de ferro (CHF) por espectroscopia de absoro atmica ou de massa, que mostra valores > 3 mg/g de tecido heptico seco
L. A. Burden 2005

CANADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSE: DIAGNSTICO
Bipsia Heptica: Apesar de invasiva, precisa para avaliar intensidade e extenso do processo inflamatrio heptico e para detectar cirrose indicada para pacientes com: Homozigose da mutao C282Y e > 40 anos Sorologia (+) para vrus B ou C da hepatite (e/ou) transaminases elevadas (e/ou) FS > 1000 mg/dL Ausncia desses fatores: risco de cirrose mnimo
L. A. Burden 2005

DEUGNIER, 2008

HEMOCROMATOSE: DIAGNSTICO
Bipsia Heptica:

Lmina produzida a partir da bipsia heptica em paciente com hemocromatose A: corada com HE; B: corada com azul da Prssia (Reao de Perls) Fonte: JORGE, 2006
L. A. Burden 2005

nl= normal; RNM= ressonncia nuclear magntica T2*; TfR2= gene do receptor 2 da transferrina; HAMP= gene do peptdeo antimicrobiano hepcidina; HJV= gene da hemojuvelina; *heterozigose: C282Y/wt; H63D/wt; nl: wt/wt. Fonte: http://medicalsuite.einstein.br/diretrizes/hematologia

Fluxograma para diagnstico da HH

L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE: TRATAMENTO
O tratamento de escolha a remoo do excesso de Fe do corpo por flebotomias (ou sangrias) teraputicas Iniciar to logo seja confirmada a sobrecarga de Fe, preferencialmente ainda na fase assintomtica da doena, antes do desenvolvimento de cirrose heptica Pacientes com aceruloplasminemia, doena da ferroportina ou outras condies que cursam com anemia, no respondem satisfatoriamente ou at no toleram flebotomias de repetio
CANADO & CHIATTONE, 2010
L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE: TRATAMENTO
Flebotomia (ou Sangria) Teraputica: Retirada programada de 450 mL de sangue Remove 200-250 mg de Fe do corpo (por bolsa) Feita a intervalos regulares (semanas a meses) Tratamento pode durar meses ou anos, dependendo da quantidade de Fe em excesso e do paciente Mantido at a depleo do ferro: FS < 25-50 mg/dL e ST < 40%
CANADO, 2009
L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE: TRATAMENTO
Aps, as sangrias passam a ser feitas a intervalos maiores (Por ano: 4-6 nos homens e 2-4 nas mulheres) Controle dos pacientes submetidos flebotomias: Hb (ou Ht) antes de cada procedimento FS e ST a cada 3-4 sangrias Manter: Hb (Ht) normal FS entre 100 e 200 mg/dL ST entre 20% e 30%
CANADO & CHIATTONE, 2010
L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE: TRATAMENTO
Pacientes com anemia ou que no toleram flebotomias: Quelantes de Fe: desferroxamina (Desferal), SC deferasirox (Exjade), VO deferiprona (Ferriprox), VO Pacientes com complicaes graves ou que requerem tratamento intensivo (remoo + rpida do Fe): Eritrocitafrese + Eritropoetina
(processo mais complexo, de maior risco e de custo mais elevado)
CANADO & CHIATTONE, 2010
L. A. Burden 2005

HEMOCROMATOSE: TRATAMENTO
Paciente deve praticar novos hbitos alimentares: Evitar ingerir frutas ctricas ou alimentos que contenham vitamina C junto com as refeies que contenham ferro Reduzir o consumo de verduras escuras e carnes vermelhas ou escuras, apesar da ausncia de evidncias Abster-se de bebidas alcolicas e de manusear ou ingerir frutos do mar ou peixes marinhos crus, devido ao risco de infeco por Vibrio vulnificus ou Salmonella enteritidis A ingesto de vitamina A, betacaroteno, vitamina B12, riboflavina, cido flico e outros cidos orgnicos deve ser feita com bom-senso
CARVALHO, 2008
L. A. Burden 2005

CANADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSE

PERGUNTAS (Pelo amor de Deus...)

L. A. Burden 2005