Unidad VII-Metabolismo de lpidos

Prof. Zulay Castillo

METABOLISMO DE LPIDOS
cidos grasos Son cidos carboxlicos de cadena carbonada larga. Sus molculas comprenden dos zonas muy diferentes la cadena carbonada de naturaleza apolar y la cabeza polar que esta representada por el extremo carboxlico que es disociable, liberando protones como cualquier cido.
Ejemplos: CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

METABOLISMO DE LPIDOS
cidos grasos saturados: Son cidos grasos que contienen cadenas carbonadas con solo simples enlaces entre carbonos. Los cidos grasos saturados mas abundantes en los mamferos son de cadena larga el palmtico (16C) y el esterico (18C) Las estructuras de estos son: /\/\/\/\/\/\/\/COOH palmtico /\/\/\/\/\/\/\/\/COOH esterico

METABOLISMO DE LPIDOS
cidos grasos saturados pares segn el nmero de carbonos de sus cadenas

Nombre comn
cido butrico cido caprico cido caprlico cido cprico cido lurico cido mirstico cido palmtico cido esterico cido araqudico

N de C
4 6 8 10 12 14 16 18 20

Cadena corta

Cadena mediana

Cadena larga

cido behnico
cido lignocrico cido cerotico

22
24 26

Cadena muy larga

METABOLISMO DE LPIDOS
cidos grasos insaturados:
Son cidos grasos que contienen cadenas carbonadas con enlaces dobles entre algunos de sus carbonos. Pueden ser monoinsaturados con un solo enlace doble en su estructura carbonada. Los 2 principales cidos grasos monoinsaturados son:

/\/\/\=/\/\/\/\COOH
10 9

cido palmitolico. 16:1(9)

/\/\/\/\=/\/\/\/\COOH cido olico. 18:1(9)

10 9

METABOLISMO DE LPIDOS
cidos grasos poliinsaturados:
Contienen en su cadena carbonada dos o ms dobles enlaces. En este grupo tenemos algunos esenciales como el linolico (2=) y el linolnico (3=). Otro cido graso de importancia en este grupo es el araquidnico (20C, 4=) que es precursor de prostaglandinas y leucotrienos. Ejemplos:
/\/\/\=/\=/\/\/\/\COOH cido linolico. 18:2(9, 12)
13 12 10 9

/\/\=/\=/\=/\/\/\/\COOH cido linolnico. 18:3(9,12,15)

1615 1312 10 9

\/\/\=/\=/\=/\=/\/\COOH cido araquidnico. 20:4(5,8,11,14)

1514 12 11 9 8 6 5

CLASIFICACIN DE LOS LPIDOS

Lpidos simples: Terpenoides, derivados del isopreno. Por condensacin de varias unidades de isopreno activos se pueden formar diferentes lpidos isoprenoides. Ejemplos de estos son:

El limoneno, contenido en el limn y el alcanfor. La vitamina A1 (retinol) y la A2(deshidro-3-retinol) son

diterpenos parcialmente ciclados.

Vitamina E (-tocoferol), vitamina K y ubiquinonas.

Lpidos simples
Carotenoides, derivados poli-isoprenicos. Que le dan la
pigmentacin a frutos amarillos aqu conseguimos los carotenos y las xantfilas.

Esteroides,

se denominan as todos los compuestos portadores del ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno. Los esteroides que contienen uno o mas grupos OH se denominan esteroles y son los que se encuentran mayormente distribuidos entre los organismos.

Ejemplos de esteroides:
colesterol y sus derivados (estanoles en heces, colecalciferol o vitamina D3, cidos y sales biliares y diversas hormonas)

Lpidos compuestos
Acilglicridos, steres de glicerol con cidos grasos, son
muy abundantes en la naturaleza y constituyen la forma de almacenaje de cidos grasos para fines energticos.
El glicerol permite establecer solo tres enlaces ster, segn el n de c. grasos que contengan se denominan monoglicridos, diglicridos o triglicridos.

Fosfoglicridos, tpicos lpidos de membrana, tambin se

encuentran en lipoprotenas. plasma como integrantes de las

Ceras, steres de cidos grasos con alcoholes de

elevado peso molecular, son por naturaleza excelentes sustancias para proteccin y aislamiento.

Lpidos compuestos
Esfingolpidos, contienen en su molcula un alcohol aminado (esfingosina) y un cido graso unidos por un enlace amida y esta estructura bsica se cono ce como ceramida. Y se clasifican en:
Clasificacin Composicin estructural
Derivados de ceramidas que contienen un grupo fosfato enlazado al C1 de la esfingosina y otro radical orgnico unido a su vez al fosfato Incorporan mono u oligosacridos al C1 de la esfingosina y pueden ser cerebrsidos, sulftidos o ganglisidos dependiendo de la naturaleza del CHO

Ejemplo
esfingomielinas componentes principales de las vainas de mielina.

Esfingofosfolpidos

Esfingoglucolpidos

Cerebrsidos: presentan un resto de glucosa o galactosa o bien una combinacin de ellas, algunos cerebrsidos en los hemates junto glucoprotenas forman los aglutingenos.

LIPOGNESIS
Serie de reacciones cclicas en las que se sintetiza una molcula de cido graso mediante la adicin secuencial de dos unidades de carbono derivadas de acetil CoA a una cadena de cido graso en crecimiento. Este sistema est presente en muchos tejidos, que incIuyen el hgado, rion, encfalo, pulmn, glndula mamaria y tejido adiposo. Sus requerimientos de cofactores incluyen el NADPH, ATP, biotina y HCO3- (como fuente de CO2). La acetil-CoA es el sustrato inmediato y el palmitato libre es el producto final.

COMPARTIMIENTOS CELULARES Y EL METABOLISMO DE LPIDOS

Citoplasma: Aqu se realiza la sntesis de cidos grasos, isoprenoides y esteroles. Hay una elevada proporcin NADPH/NADP+. El NADPH es producto de la va de las pentosas fosfato Mitocondrias: oxidacin de cidos grasos, produccin de acetilCoA, sntesis de cuerpos cetnicos y elongacin de cidos grasos. Retculo endoplasmtico: fosfolpidos y esteroles, desaturacin de cidos grasos. sntesis elongacin de y

FASES DE LA LIPOGNESIS
La lipognesis consta de dos fases:
La 1 fase comprende: Formacin de AcetilCoA a partir de piruvato en la mitocondria. Transporte del AcetilCoA al citosol a traves de la lanzadera de citrato.

Carboxilacin del AcetilCoA a malonilCoA por la AcetilCoA carboxilasa.

La iniciacin de la biosntesis de cidos grasos requiere, Acetil-CoA, Malonil-CoA, su unin a la enzima cido graso sintasa con posterior formacin de Acetoacetil-ACP y una posterior secuencia de reacciones para fabricar un cido graso saturado.

FORMACIN DE MALONIL-COA
Es una carboxilacin que requiere HCO3- como fuente de CO2. Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima. Es el principal sitio de regulacin de la sntesis de c. Grasos ya que esta es una reaccin irreversible.
O H3C C S CoA + CO2 acetil-CoA carboxilasa ATP COO- O H2C ADP + Pi C S CoA

acetil-CoA

malonil-CoA

La Acetil-CoA carboxilasa tiene tres regiones funcionales: Protena portadora de Biotina.

Biotina carboxilasa: activa el CO2 unindolo a un nitrgeno del anillo de la biotina en una reaccin dependiente de ATP. Transcarboxilasa: transfiere el CO2 activado desde la biotina hasta el Acetil CoA, produciendo Malonil CoA.

La 2 fase comprende:
La AGS (cido graso sintasa) cataliza la unin secuencial de otras unidades de 2C de malonilCoA a la cadena de cido graso en crecimiento. La elongacin catalizada por AGS se detienen en palmitato. Otras enzimas catalizan posteriores y desaturaciones. elongaciones

BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS

Los restos de acetil-CoA provenientes de la oxidacin y de la degradacin de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos c. grasos y estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depsito.

La sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO. La elongacin de ac. grasos preexistentes se realiza en el RE y las mitocondrias.

REACCIONES DE LA ACIDO GRASO SINTASA

Cataliza la sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C Formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios: Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensacin. Contiene 3 enzimas: Acetil transferasa (AT) Malonil transferasa (MT) Enzima condensante (KS) con resto de Cys.

Dominio 2: unidad de reduccin. Contiene 3 enzimas: Cetoacil reductasa (KR) Hidroxiacil deshidratasa (HD) Enoil reductasa (ER) Posee la porcin transportadora de acilos ACP.
Dominio 3: liberacin de cidos grasos. Posee la enzima: Deacilasa

1)TRANSFERENCIA DE ACETATO.

Una molcula de acetilCoA ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS).

2) TRANSFERENCIA DE MALONILO.

El malonil-CoA formado ingresa y se une al residuo de Fosfopantetena de la Protena Transportadora de Acilos (ACP) por accin de la malonil transferasa (MT).

3)CONDENSACIN DE ACETILO CON MALONILO

El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2.
Se produce la unin de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP. Se libera el acetilo de la enzima condensante.

4) PRIMERA REDUCCIN(GRUPO CETO)

El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por accin de la ceto-acil reductasa (KR).

5) DESHIDRATACIN

Se pierde una molcula de agua, reaccin catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD).

6) SEGUNDA REDUCCIN (SATURACIN DEL ENLACE C-C)

El compuesto insaturado es hidrogenado por accin de la enoil reductasa (ER).

Una vez concluida la fase anterior teniendo como producto una unidad acilo de 4C concluye el primer ciclo de elongacin.
Ocurre una transferencia de la cadena de 4C al grupo -SH de la -cetoacil sintasa (KS) Posterirmente se condensa una nueva molcula de malonil-CoA y se repiten los pasos 2 al 6 para formar una cadena de acilo graso saturado de 6C y se repiten los ciclos hasta completar 16C.

La sntesis de una molcula de Palmitato emplea una molcula de Acetil CoA y siete de Malonil CoA. La Reaccin completa es:
8 acetil CoA + 14NADPH + 14H+ + 7ATP Palmitato + 14NADP + 8CoA + 7ADP + 7 Pi + 7 CO2 + H2O

ELONGACIN DE CIDOS GRASOS

La Acido Graso Sintasa slo produce palmitato (16C) y una pequea cantidad de estearato (18C). Se requieren otras enzimas para fabricar cadenas ms largas, las cuales se encuentran en el Retculo endoplasmtico y en la Mitocondria.

DESATURACION DE LOS ACIDOS GRASOS:

Va localizada en la membrana del Retculo Endoplasmtico Liso. Sistema que es una Cadena Transportadora de Electrones que consta de tres enzimas:

1. NADH-citocromo b5 reductasa. 2. Citocromo b5. 3. Acil graso CoA desaturasa. Capaces de producir dobles enlaces en las posiciones 4, 5, 6, 9 en mamferos.

Los principales A.G. Esenciales son: 1. Linoleico (C18:2) 6 2. -linolnico (C18:3) 3

A partir de estos se sintetizan otros cidos grasos esenciales:

Acido Araquidnico (20:4): se sintetiza a partir de cido linolnico. Precursora para Prostaglandinas, Leucotrieno y Tromboxano.

REGULACIN DE LA LIPOGNESIS
1. REGULACION ALOSTERICA:
La acetil CoA carboxilasa puede existir en dos formas: 1. Un protmero inactivo o forma de subunidad. 2. Un polmero activo o forma filamentosa. El citrato activa la acetil CoA carboxilasa estimulando la polimerizacin de los protmeros para pasar a filamentos activos. La acetil CoA carboxilasa es inhibida por el producto Palmitoil CoA, lo que origina la despolimerizacin de los filamentos

REGULACIN DE LA LIPOGNESIS
2. LA FOSFORILACION REVERSIBLE: La acetil CoA carboxilasa tambin est controlada por la fosforilacin reversible hormono dependiente. El glucagon activa una protena cinasa AMPcdependiente, que fosforila la acetil CoA carboxilasa, inactivndola. La insulina estimula la desfosforilacin y activacin de la enzima.

SNTESIS DE ACILGLICRIDOS

Los Acidos Grasos se almacenan como molculas de Triacilglicerol (TAG) en el citosol de las clulas adiposas. Constitudas de una columna vertebral de glicerol esterificada con tres cidos grasos.

El proceso esta dividido en tres estadios principales:

1. Formacion de glicerol - 3 fosfato.

2. Activacin de los acidos grasos.

3. Esterificacion del glicerol-3-fosfato.

1. FORMACION DE GLICEROL - 3 FOSFATO: Mediante la fosforilacin del glicerol por la glicerol cinasa o por la reduccin del producto intermedio glucoltico dihidroxiacetona fosfato por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 2. ACTIVACION DE LOS ACIDOS GRASOS: La Acil CoA sintetasa activa los cidos grasos unindolos al CoA. Requiere ATP. 3. ESTERIFICACION DEL GLICEROL-3FOSFATO: La acil transferasa agrega los cidos grasos activados al glicerol-3-fosfato en etapas.

CATABOLISMO DE CIDOS GRASOS

Estadios en la degradacin de lpidos

1)Hidrlisis de TAG por lipasas 2) Activacin de los cidos grasos 3) Transporte a la mitocondria 4) oxidacin de cidos grasos

Varias apolipoprotenas que sobresalen de la superficie (B-48, C-III, C-II) actan como seales para la absorcin y metabolismo del contenido de los quilomicrones

El TAG se convierte en Glicerol y 3 AGL en dos pasos:

Una lipasa sensible a hormonas hidroliza el TAG en las posiciones C1 y C3 para formar Monoacilglicerol. Una lipasa especfica del monoacilglicerol elimina el Acido Graso restante.

Transporte de cidos grasos a los tejidos.

 OXIDACIN DE CIDOS GRASOS

Ocurre en tejidos como: Hgado, msculo esqueltico, corazn, rin, tejido Adiposo, etc. Comprende la oxidacin del carbono del cido graso. Ocurre en las MITOCONDRIAS. Antes debe ocurrir: 1. Activacin del cido graso (requiere energa en forma de ATP) 2. Transporte al interior de la mitocondria

1) ACTIVACIN DEL CIDO GRASO

O R CH2 CH2 + CoA SH ATP TIOQUINASA Mg
++

OH

Ocurre en el Citosol. La reaccin es catalizada

por la TIOQUINASA.
El pirofosfato es hidrolizado

por una PIROFOSFATASA (esto hace que la reaccin sea irreversible)

R CH2 CH2

Pirofosfatasa AMP + PPi O C S CoA 2 Pi

Acil CoA

 La

membrana mitocondrial interna es impermeable a las molculas de Acil CoA de cadena larga se requiere un
sistema especial de transporte para hacerlo ingresar.

La

Lanzadera de la Carnitina consta de tres enzimas:

Translocasa. Carnitina Acil Transferasa I (CATI) Carnitina Acil Transferasa II (CATII)

Las enzimas aciltransferasa I y II estn unidos a las superficies externa e interna respectivamente de la membrana interna.
La aciltransferasa I es inhibida por el Malonil-CoA, el primer intermediario en la sntesis de cidos grasos. Esta inhibicin evita la sntesis degradacin simultnea de cidos grasos y

1. El grupo acilo se transfiere desde el tomo de azufre del CoA al grupo hidroxilo de la carnitina para formar acilcarnitina, en una reaccin catalizadapor carnitina aciltransferasa I(carnitina palmitil transferasa I) 2. Acilcarnitina acta entonces como una lanzadera a travs de la membrana interna mitocondrial, por accin de una translocasa. 3.Una vez en el lado de la matriz mitocondrial el grupo acilo es transferido de nuevo a una molcula de CoA en una reaccin catalizada por la carnitina acil transferasa II (carnitina palmitil transferasa II), inversa a la que tiene lugar en el lado citoslico.

4.Translocasa devuelve de nuevo la carnitina a la cara citoslica intercambindose por otra acilcarnitina que entra.

2) TRANSPORTE DE ACIL-COA AL INTERIOR DE LA MITOCONDRIA.

Una vez dentro de la mitocondria las molculas de Acil-CoA sufren -oxidacin que consiste en una serie de 4 reacciones: 1) Oxidacin por FAD 2) Hidratacin 3) Oxidacin por NAD+ 4) Tiolisis por CoA Y que tiene como resultado por vuelta del ciclo la produccin de un NADH, un FADH2 y un Acetil-CoA

RENDIMIENTO ENERGTICO POR LA OXIDACIN DE

La reaccin de -oxidacin de una molcula de cido graso activada podemos resumirla en:
Cn-acil-CoA + FAD + NAD++ H2O + CoA Cn-2-acil-CoA + FADH2+ NADH + Acetil-CoA + H+

Si consideramos palmitil-CoA(un cido graso de 16 carbonos), la estequiometra resultante del proceso sera:
Palmitil-CoA + 7 FAD + 7 NAD++ 7H2O + 7 CoA 8 Acetil-CoA + 7 FADH2+ 7 NADH + 7 H+

RENDIMIENTO ENERGTICO Si calculamos, teniendo adems en cuenta que en el proceso de activacin se han consumido el equivalente energtico de 2 ATP (hidrlisis de dos enlaces fosfato del alta energa, ATP se escinde a AMP y 2 Pi):
molculas ATP 10.5 17.5 80 -2

7 FADH2( x 1,5 ATP) 7 NADH ( x 2,5 ATP) 8 Acetil-CoA( x 10 ATP) Activacin (-2 ATP)

1 Palmitato106 ATP

OXIDACIN DE CIDOS GRASOS INSATURADOS

Como la de los Acidos Grasos Saturados, excepto por la intervencin de una enzima adicional:
Enol CoA isomerasa Los AGL contienen dobles enlaces cis.

No se metabolizan con facilidad por las enzimas de la beta-oxidacin, en particular por la enol CoA hidratasa, que es especfica para la configuracin trans de dobles enlaces

OXIDACIN DE CIDOS GRASOS INSATURADOS

La enol CoA isomerasa convierte un doble enlace cis en otro trans, posibilitando que proceda la betaoxidacin. Durante la oxidacin de algunos AGL, por ejemplo, el cido linolnico se produce el producto intermedio 2,4- dienol CoA.

Tampoco ste es un sustrato para la enol CoA hidratasa, pero la 2,4-dienol reductasa NADPHdependiente lo reduce a trans enol CoA que si es intermediario en la -oxidacin.

Como las de nmero par, excepto porque la ltima beta-oxidacin produce una molcula de Acetil CoA y una Propionil CoA (3C), en vez de dos molculas de Acetil CoA. El propionil CoA es metabolizado a Succinil CoA, que puede entrar al Ciclo de Krebs.

TABLA RESUMEN DE LA SNTESIS Y DEGRADACIN DE CIDOS GRASOS

SINTESIS
ENZIMAS OXIDANTE/REDUCTOR CONTROL ALOSTERICO AGS: COMPLEJO MULTIENZIMATICO NADPH CITRATO ACTIVA Y EL PALMITOIL CoA INHIBE A LA ACETIL CoA CARBOXILASA ACETIL CoA CARBOXILASA: INSULINA ACTIVA / ADRENALINA Y GLUCAGON INHIBEN PALMITATO

DEGRADACION
PROBABLEMENTE NO ASOCIADAS NAD+ Y FAD MALONIL CoA INHIBE LA CAT I

CONTROL HORMONAL

LIPASA: ADRENALINA Y GLUCAGON ACTIVAN / INSULINA INHIBE ACETIL CoA

PRODUCTO

CETOGNESIS
Despus de la degradacin de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.

Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una va alternativa en la que se producen Cuerpos Cetnicos
Estos compuestos se forman principalmente en el hgado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas.

CETOGNESIS
1. El 1er paso es la inversa de la ltima etapa de la boxidacin. 2. El acetoacetatil-CoA se condensa con otro acetil-CoA para dar HMG-CoA. 3. El HMG-CoA se rompe formando acetoacetato y AcCoA. 4. El Acetoacetato puede originar los otros cuerpos cetnicos.

UTILIZACIN DE LOS CUERPOS CETNICOS

El Hgado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible. Los rganos que los usan son: cerebro, msculo esqueltico, corazn y otros. Solo se usan como fuente de energa en situaciones metablicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado. El aumento de estos provoca Acidosis Metablica.

UTILIZACIN DE LOS CUERPOS CETNICOS

Ocurre en tejidos EXTRAHEPTICOS

Los

tejidos extrahepticos utilizan cuerpos cetnicos como fuente de energa.

El acetil CoA adentro de la

clula, ingresa al ciclo de Krebs para obtener energa.

Formacin y exportacin de cuerpos cetnicos (hgado)

Los cuerpos cetnicos se forman y exportan desde el Hgado. En condiciones energticamente desfavorables, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeognesis, para liberar glucosa a la sangre. El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hgado.

Diabetes mellitus insulina-dependiente: La ausencia de insulina tiene dos consecuencias importantes:

El hgado no puede captar glucosa y no puede proporcionar oxalacetato para procesar acetil-CoAgenerado en la oxidacin. Insulina normalmente restringe la movilizacin de los cidos grasos del tejido adiposo, y en su ausencia el hgado produce una cantidad grande de cuerpos cetnicos que hace descender el pH de la sangre (acidosis), que perjudica a otros tejidos como el sistema nervioso central.

SNTESIS DE ESFINGOLPIDOS

Los esfingolpidos pueden ser fosfoesfingolpidos o glucoesfingolpidos ambos son componentes importantes de membranas celulares y tejido conectivo. El ms importante fosfoesfingolpido es la esfingomielina y los glucoesfingolpidos pueden ser cerebrosidos, ganglisidos y sulftidos. La sntesis inicia con la formacin de ceramida en el retculo endoplasmtico.

SNTESIS DE ESFINGOLPIDOS
Las esfingomielinas son fosfolpidos y se forman cuando la ceramida reacciona con fosfatidilcolina para formar esfingomielina ms diacilglicerol. Esto se lleva a cabo principalmente en el aparato de Golgi y en menor grado en la membrana plsmtica.

SNTESIS DE ESFINGOLPIDOS
Los ganglisidos son sintetizados a partir de la ceramida por la adicin escalonada de azcares activados (por ejemplo, UDPGlc y UDPGal) y un cido silico, por lo general el cido Nacetilneuramnico.
La mayora de las enzirnas que transfieren los azucares desde los nucletidos (gIucosil transferasas) se encuentran en el aparato de Golgi.

SNTESIS DE ESFINGOLPIDOS
Los glucoesfingolipidos mas sencillos son los cerebrsidos compuestos por galactosilceramida (GalCer) y glucosilceramida (GIcCer). La GlcCer es un lpido importante de la mielina, en tanto que GalCer es el glucoesfingolpido principal de los tejidos extraneurales y un precursor de la mayora de los glucoesfingolipidos ms complejos.

DEGRADACIN DE ESFINGOLPIDOS
Los fosfolpidos y esfingolpidos contribuyen a la esclerosis multiple y a las lipidosis.
Las esfingolipidosis constituyen un grupo de enfermedades hereditarias, que a menudo se manifiestan en la niez. Estos padecimientos son parte de un grupo mayor de trastornos de los lisosomas por carencias de enzimas que degradan esfingolpidos produciendo su acumulacin y esfingolipidosis.

En la esclerosis mltiple, que es una enfermedad desmielinizante, hay prdida de fosfolpidos (en particular del plasmalgeno etanolamina) y de esfingolipidos de la sustancia blanca, al grado que su composicin se asemeja a la de la sustancia gris.

A CONTINUACIN SE MUESTRA UNA TABLA RESUMEN CON ALGUNAS ESFINGOLIPIDOSIS

SNTESIS DE COLESTEROL

 El colesterol se encuentra en los tejidos y en las lipoprotenas plasmticas como colesterol libre o, combinado con un cido graso de cadena larga, como ster de colesterilo. Es sintetizado en numerosas tejidos a partir de acetil-CoA y finalmente eliminado del cuerpo en la bilis, como colesterol o como sales biliares.
Es el precursor de todos los dems esteroides del organismo, como los corticosteroides, las hormonas sexuales, los cidos biliares y la vitamina D.

 Un poco ms de la mitad del colesterol del organismo se origina de su sntesis (cerca de 9 mg/Kg/da), siendo el resto proporcionado por una alimentacin promedio. Prcticamente todos los tejidos que contienen clulas nucleadas son capaces de sintetizar colesterol. El hgado y los intestinos sintetizan aproximadamente cada uno 10 % del colesterol total del organismo.
Adems, es un producto del metabolismo animal, por lo cual existe en los alimentos de este origen, Como la yema del huevo, carne, hgado y cerebro

La sntesis puede dividirse en 5 etapas:

1. Formacin de Mevalonato a partir de acetil CoA
2. Se forman unidades isoprenoides por prdida de C02 del mevalonato

3. Se condensan seis unidades isoprenoides para formar el intermediario, escualeno.

4. EI escualeno se cierra en forma cclica para dar origen al esteroide precursor, lanosterol 5. El colesterol se forma de lanosterol despus de varios pasos ulteriores, incluyendo la perdida de tres grupos metilo.

MECANISMOS DE REGULACIN DE LA SNTESIS DE COLESTEROL

LIPOPROTENAS

Protenas plasmticas de naturaleza globular compuesta por lpidos y protenas, diseadas para formar un ncleo hidrfobo con los componentes ms insolubles (TAG, steres de colesterol y vitaminas liposolubles)
Representan la forma de transporte en el medio interno de los lipidos.

Apolipoprotenas del plasma humano

Tipo A-I A-II Lipoprotenas en las que son ms abundantes HDL HDL Funcin no estructural Activa LCAT Lugar de origen Intestino, Hgado Hgado

B-48
B-100 C-II E2-4

QM
VLDL, IDL, LDL QM, VLDL, HDL QM, VLDL, HDL

Reconocida por el receptor de LDL Activa la lipoprotein lipasa Reconocida por el receptor de QMr

Intestino
Hgado Hgado Hgado, Macrfagos

Receptores del hepatocito

METABOLISMO DE QUILOMICRONES EXPLICACIN DEL GRFICO ANTERIOR

Luego de la dieta los triacilglicridos (TAG) son reconstituidos en el retculo endoplasmtico de los enterocitos. Estos TAG constituiran principalmente el ncleo de los Quilomicrones (QM) pero este tambin contendr: steres de colesterilo y otras molculas. En inicio el QM solo contiene 2 apolipoprotenas (ALP) A-I y B-48, estos son considerados QM inmaduros que abandonan la clula por exocitosis llegando a la zona capilar que circunda la membrana basal de la clula intestinal. El mayor porcentaje de lpidos de la dieta debido a su gran tamao no puede ser captado por los capilares y por ello la mayor parte de las molculas lipdicas de mayor tamao son transportadas por el sistema linftico. La linfa se vierte a la altura del conducto torcico en grandes venas que llevan los QM a tejidos perifricos consumidores de grasa (adiposo y muscular)

METABOLISMO DE QUILOMICRONES EXPLICACIN DEL GRFICO ANTERIOR

Una vez en la sangre el QM madura producto del intercambio contnuo de apolipoprotenas y lpidos con las HDL y con los tejidos a los que pasa. Cuando maduran captan la ALP C-II que activa la lipoprotein lipasa (enzima presente en los capilares de los tejidos perifricos consumidores de c. Grasos) La enzima acta degradando parte de los TAG y el QM descarga parte de sus TAG que entran a los tejidos como cidos grasos y glicerina. Los QM resultantes empobrecidos en TAG pero enriquecidos en steres de colesterol procedentes de las HDL se transforman en QM remanentes (QMr) y estos concluyen el metabolismo siendo captados por receptores de membrana en el hapatocito penetrando por endocitosis.

METABOLISMO DE VLDL, IDL y LDL. EXPLICACIN DEL GRFICO ANTERIOR

Las VLDL (Lipoprotena de muy baja densidad) son LP similares en constitucin al QM pero de menor tamao y mayor densidad. En primer lugar las VLDL inmaduras contienen solo apolipoprotena B-100, sale del hepatocito por exocitosis.

Posterior a su salida intercambia componentes de forma similar que el QM con las clulas del entorno y con las LDH , captando durante este proceso Apolipoprotena C-II y esteres de colesterol madurando la VLDL.
Una vez madura la VLDL esta lista para descargarse de sus TAG a su paso por los capilares de los tejidos perifricos donde esta la lipoprotein lipasa (enzima que estimula la degradacin de los TAG) y cuya actividad es estimulada por la apoC-II. a medida que pasa por los tejidos la VLDL se empobrece en TAG hasta convertirrse en IDL (Lipoprotena de densidad intermedia).

METABOLISMO DE VLDL, IDL y LDL. EXPLICACIN DEL GRFICO ANTERIOR

Las IDL son producto del empobrecimiento en TAG de las VLDL y contienen en su ncleo material parecido a los QM. 50% de estas son captados por el hgado y el otro 50% contina circulando e intercambiando componentes con las HDL a las que cede TAG y con ApoC-II de la que recibe esteres de colesterol.
Del metabolismo de las IDL resulta un tercer tipo de lipoprotena la LDL (Lipoprotena de baja densidad), son ricas en esteres de colesterol y contienen solo ApoB-100. Las LDL son captadas por receptores especficos ubicados en las membranas plasmticas de clulas pertenecientes a glndulas endocrinas, intestino e hgado para penetrar y ser degradadas en su interior.

METABOLISMO DE HDL. Transporte inverso de colesterol. EXPLICACIN DEL GRFICO ANTERIOR

Su metabolismo es el ms complejo, se originan en hgado e intestino como HDL naciente, en esta etapa solo contienen apolipoprotenas A-I, C y E adems de fosfolpidos.
Salen a la sangre donde acumulan colesterol procedente de las membranas celulares de los tejidos por donde pasan asi como de QM y VLDL inmadura de las que tambin reciben fosfolpidos que posteriormente transforman en steres de colesterol gracias a que la ApoA-I fija y activa la enzima plasmtica Lecitina colesterol acil transferasa (LCAT)

Esos steres de colesterol formados se acumulan en su ncleo y posteriormente son cedidos junto con Apo-E y Apo-C a otros tipos de lipoprotenas de las que reciben TAG y en sus fases finales tambin lipoprotenas.

METABOLISMO DE HDL. Transporte inverso de colesterol. EXPLICACIN DEL GRFICO ANTERIOR

El metabolismo de la HDL consigue recuperar el colesterol depositado en membranas celulares de los tejidos perifricos, lo convierten en esteres de colesterol y los remiten a formas maduras de otras lipoprotenas que tienen como punto final de su metabolismo el hgado, rgano donde depositan este colesterol.

Una vez en el hgado el colesterol es vertido a la bilis que a su vez viaja hasta el intestino. Solo se absorbe un 40% del colesterol presente en el lumen intestinal el resto acaba en las heces.

Hipercolesterolemia
Los niveles de colesterol en sangre dependen del equilibrio entre su ingestin-sntesis y excrecin. Si uno de estos falla pueden aparecer problemas graves de salud. El colesterol regula su sntesis ya que la ingestin y su sntesis estan relacionadas.
Como ya vimos el colesterol es transportado por lipoprotenas, si aumenta la concentracin de estas aumenta es posible que disminuya su hidrosolubilidad y empezar a depositarse en las paredes de vasos sanguneos (principlmente LDL) produciendo ateromas y estos al generalizarse desarrollan una patologa conocida como arteroesclerosis que va a desencadenar como sntomas lesiones arteriales y problemas cardiocirculatorios (infarto de miocardio, angina de pecho o hemorragia cerebral)

Sntesis de cidos biliares

Los mamferos no pueden degradar total ni profundamente la molcula de colesterol ni excretarlo por orina. En orina solo aparecen pequeas cantidades de derivados catablicos de hormonas esteroideas sintetizadas a partir de colesterol, as como eliminaciones marginales por la descamacin de la piel o la renovacin de enterocitos. La forma ms importante de eliminar colesterol es la salida de BILIS al intestino, esta contiene colesterol libre agregado por el hgado, cidos biliares, fosfolpidos y pigmentos. Si la cantidad de colesterol es excesiva la bilis puede hacerse litgena y culminar con la aparicin de esteatorrea.

La produccin de cidos biliares es otro mecanismo empleado por el hgado para eliminar colesterol. Los cidos biliares ms abundantes de la bilis humana son el cido quenodeoxiclico (45%) y el cido clico (el 31%). A estos se los llama cidos biliares primarios. En el intestino los cidos biliares primarios son utilizados por las bacterias y convertidos a los cidos de biliares secundarios, identificados como el desoxicolato (del colato) y litocolato (del quenodeoxicolato). Los cidos biliares primarios y secundarios son reabsorbidos por el intestino y llevados de nuevo al hgado por la circulacin portal.