Dr. A.

Estuardo Garca Batres

AGENDA PRESENTACIN
Por qu olvida el cerebro
Cmo funciona el cerebro normal? Tipos de Demencia Demencia vascular Historia y epidemiologa del Alzheimer Qu es la Enfermedad de Alzheimer? Factores de la Enfermedad de Alzheimer Diagnstico de la Enfermedad de Alzheimer Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer Impacto de la Enfermedad de Alzheimer

Video

El cerebro normal
El cerebro humano pesa de 1.5 a 2 kg. Contiene cerca de 100,000 millones de neuronas

por qu el cerebro olvida?

Hipocampo y Memoria a Largo Plazo

Corteza Cerabral

pensamiento/toma de decisiones

Lbulo Temporal Controla varias funciones: lenguaje memoria emociones concentracin sentido del tiempo individualidad Hipocampo memoria a largo plazo Amgdala (Sistema Lmbico) emociones (miedo) comportamiento seales del s. olfatorio

Sndrome de deterioro cognitivo

A medida que la Ciencia y la Tecnologa evolucionan , las expectativas de vida de la poblacin son mayores, cambiando los patrones epidemiolgicos , observndose frecuentemente padecimientos que condicionan deterioro intelectual.

Sndrome de deterioro cognitivo

A medida que la Ciencia y la Tecnologa evolucionan , las expectativas de vida de la poblacin son mayores, cambiando los patrones epidemiolgicos , observndose frecuentemente padecimientos que condicionan deterioro intelectual.

Sndrome de deterioro cognitivo

A medida que la Ciencia y la Tecnologa evolucionan , Las expectativas de vida de la poblacin son mayores, cambiando los patrones epidemiolgicos , observndose frecuentemente padecimientos que condicionan deterioro intelectual.

Sndrome de deterioro cognitivo

A medida que la Ciencia y la Tecnologa evolucionan , Las expectativas de vida de la poblacin son mayores, cambiando los patrones epidemiolgicos , observndose frecuentemente padecimientos que condicionan deterioro intelectual.

Pero... Qu es la memoria?
La capacidad de almacenar, fijar y recuperar informacin.
Estrechamente relacionada con funciones mentales superiores como:
percecin atencin orientacin lenguaje nimo motivacin

Demencia Alteracin adquirida, persistente de las funciones intelectuales de por lo menos 3 de los siguientes datos de la actividad mental: - Lenguaje - Memoria

- Desorientacin visoespacial - Cognicin (abstraccin, juicio, clculo, etc.)

Cummings y col, 1980

Demencia
Deterioro mltiple de las funciones cognoscitivas (memoria), sin alteracin del estado de conciencia Funciones que pueden estar alteradas son:
Inteligencia global Aprendizaje

Orientacin
Percepcin atencin Juicio Habilidades sociales Personalidad

Lenguaje
Solucin de problemas

Clasificacin de Demencias

I Demencias Corticales
1. Enfermedad de Alzheimer 2. Enfermedad de Pick

Clasificacin de Demencias
II Demencias Subcorticales

1. Sindromes Extrapiramidales
1.1 Parkinson 1.2 Parlisis supranueclear progresiva 1.3 Enf. Wilson 1.4 Degeneracin espino cerebelosa 1.5 Calcificacin idioptica de ganglios basales

Clasificacin de Demencias II Demencias

2. Hidrocefalia 3. Encefalopatas txicas y metablicas
3.1 Endocrinopatas 3.2 Enf. Sistmicas 3.3 Edo. Deficitarios 3.4 Drogas 3.5 Metales pesados

Subcorticales

4. Depresin-demencia.

Clasificacin de Demencias III Demencias Cortico-Subcorticales

1. Demencia Multi-infarto 2. Demencias Infecciosas

2.1 Parlisis General 2.2 Virales (priones)

3. Otras demencias
3.1 Post-anxica 3.2 Post-traumtica 3.3 Tumoral 3.4. Cisticercosis

Demencias

Secundarias:
Neoplasias Traumticas Metablicas Intoxicaciones Etc.

Demencias

Secundarias:
Neoplasias Traumticas Metablicas Intoxicaciones Etc.

Demencias
Primarias:
Enf. De Alzheimer Vascular o Multi-infarto Mixtas Otras (Pick) 50-60 % 15-20 % 20 % 5 %

Secundarias:
Neoplasias Traumticas Metablicas Intoxicaciones Etc.

Demencias
Primarias:
Enf. De Alzheimer Vascular o Multi-infarto Mixtas Otras (Pick) 50-60 % 15-20 % 20 % 5 %

Secundarias:
Neoplasias Traumticas Metablicas Intoxicaciones Etc.

Clasificacin de Demencias

De Maurer K, Ihl R, Frhlich I, Alzheimer, Springer-Verlag, Heidelberg 1993

Clasificacin de Demencias
Demencias

Formas primarias
(85%) Degenerativa

Formas secundarias (15%)

Mixta (15%)

(50%)

Vascular (20%)

De Maurer K, Ihl R, Frhlich I, Alzheimer, Springer-Verlag, Heidelberg 1993

Infartos Lacunares
Vasos penetrantes

Demencia Vascular Infartos mayores: -Datos neurolgicos focales -Demencia Infartos menores:(Lacunares) -Sndromes caractersticos -Estado lacunar -Demencia
Estado lacunar: ms de 10 infartos por hemisferio cerebral.

Demencia Vascular
Es la segunda causa de demencia en Estados Unidos y Europa. Y la ms frecuente en algunas partes de Asia En Amrica Latina ocupa el 15% de las demencias
Stroke 1993;24:35-41

Incidencia: 0.7% y aumenta con la edad

Forette F, Boller F. Am J. Med, 1991;90(suppl 3A):14-19

36.4% tienen demencia mixta (EA +DV)

Demencias

Demencia senil ?

Envejecimiento cerebral normal Envejecimiento cerebral patolgico

Lmite difuso
Deterioro mental: Primera causa de incapacidad en el anciano

Dimensiones del Envejecimiento

Rpido crecimiento
Los pases desarrollados envejecieron gradualmente durante todo un siglo

los pases en desarrollo envejecern en menos de 30 aos

Alteraciones de la Memoria en el Adulto Mayor

1. Trastorno de la Memoria Asociado con la Edad (olvidos benignos) 2. Deterioro Cognoscitivo Asociado con la Edad 3. Deterioro Cognoscitivo Leve (DCL) estado transicional hacia E.A.
Mild Cognitive Impairment (MCI), por sus siglas en ingls E.A.=Enfermedad de Alzheimer

Deterioro Cognoscitivo Leve (DCL) Criterios diagnsticos originales:

Alteracin de la memoria, preferiblemente corroborada por alguna persona que viva con el paciente o cuide de este Alteracin de la memoria en comparacin con personas normales, de edad y nivel educativo similares Funcin cognoscitiva general relativamente normal

Normalidad prcticamente completa en las actividades de la vida diaria

Ausencia de demencia
Petersen y cols, 1999

Relacin entre el DCL y la EA

El DCL es prdromo frecuente de la Enfermedad de Alzheimer?

Estudios sugieren que 25% de los pacientes con DCL se convierten en EA cada ao

DCL=Deterioro Cognoscitivo Leve EA=Enfermedad de Alzheimer Petersen, 1999 Morris, 2001

Demencias
Prevalencia en Mxico
Se estima que el 6% de la poblacin mayor de 60 aos padece Alzheimer o algn otro tipo de demencia Distrito Federal: 41 mil personas

incremento proporcional al aumento de la poblacin adulta, calculando que esta cifra puede duplicarse cada cinco aos

Demencias
Prevalencia:
Edad Crece exponencialmente con la edad Sexo Enfermedad de Alzheimer: mujeres Demencia Vascular: hombres

Proceso Diagnstico
Paciente
1 ao Mdico General

Psiquiatra 1-6 meses

Gerontlogo Diagnstico: DSM-IV 1 Estudios 2 Clasificacin

Neurlogo

1-3 meses Temprana/Media

Tratamiento
(1)= Historia Clnica, Examen Fsico, Examen Abreviado del Estado Mental "Mini Mental" (MMSE) Entrevista Familiar

tarda
Tratamiento
(2)= Biometria Hemtica, Eritro Sedimentacin, Funcin Heptica y Tiroidea, Vitamina B12 Acido Flico, Sfilis, TAC e IMR

Historia y epidemiologa del Alzheimer

Alois Alzheimer Psiquiatra / Neuropatlogo 1864 1915 1887 Se grada con tesis doctoral sobre las glndulas del cerumen de los odos

1906 Describe por primera vez la enfermedad

1911 Segundo caso descrito

Enfermedad de Alzheimer

Epidemiologa
Prevalencia:
1 a 5.8 % en > de 65 aos Ambos sexos.

Mortalidad:
4 por 1000 000 de habitantes en EUA

Enfermedad de Alzheimer Neuropatologa:

Macroscpico:
Atrofia cerebral difusa (frontal-temporal) Peso menor de 1 kg. Surcos prominentes Dilatacin ventricular.

Metabolismo cerebral PET

Enfermedad de Alzheimer

Neuropatologa:

Atrofia cortical

Enfermedad de Alzheimer

Neuropatologa:

Enfermedad de Alzheimer

Neuropatologa:

Enfermedad de Alzheimer

atrofia hipocampica

Neuropatologa:

Enfermedad de Alzheimer

Neuropatologa:
Microscpico:
Disminucin del nmero de neuronas Placas seniles o neurticas Maraas Neurofibrilares Degeneracin Granulo-Vacuolar

Enfermedad de Alzheimer

Fisiopatologa:
Depsito de protena Beta amiloide Degeneracin neurofibrilar En las placas seniles En cromosomas : 1,14,21 ,19 En paredes vasculares (angiopata amiloide) En sujetos aosos no dementes.
Hardy J.Allsop D.Trends Pharmacol . 1991

Placa neurtica

Pared capilar

Enfermedad de Alzheimer

Fisiopatologa:
Protena B amiloide:
Peso molecular muy alto 695 aminocidos (polipptido glicosilado) dentro de la membrana celular
Divisin por a,b,g secretasas

liberacin de fragmentos

Neurotoxicidad

Neurodegeneracin

Alteracin funcional

Fisiopatologa:
Protena B amiloide:

Formacin amiloide como proceso reactivo

Enfermedad de Alzheimer

Fisiopatologa:
Degeneracin neurofibrilar

Citoesqueleto neuronal normal (microtubulos y neurofilamentos)

Microtbulosos

Enfermedad de Alzheimer

Fisiopatologa:
Degeneracin neurofibrilar

Citoesqueleto neuronal normal (microtubulos y neurofilamentos)

Microtbulosos

Enfermedad de Alzheimer

Fisiopatologa:
Degeneracin neurofibrilar

protofilamentos

Factores de la Enfermedad de Alzheimer

Es como armar un enorme rompecabezas, el problema es que nadie sabe como se ver el producto terminado Se clasifica a la enfermedad de Alzheimer en las formas de inicio temprano y de inicio tardo teniendo como lnea divisoria la edad de 65 aos. Se plantea la posibilidad de factores genticos y ambientales Cerca de 30% de la gente con Alzheimer tiene un historial familiar de demencia Factores Genticos: Mutaciones genticas, proceso de degradacin de la protena precursora de beta-amiloide, formando placas abundantes que bloquean las sinapsis de las neuronas. Preselina 1 (cromosoma 14) y 2 (cromosoma 1)
Clinica Mayo, Rochester Minnesota, guia sobre la enfermedad de Alzheimer 2006

Factores de la Enfermedad de Alzheimer

Beta Amiloide y las placas que se generan Tau y los haces neurofibrilares: TAU: Proteina que ayuda a sostener la estructura de la clula nerviosa, cuando se rompe, la estructura de las clulas se colapsa. Respuestas inflamatorias: Interleucina-1, la enzima COX-2 Estrs oxidativo: Dao en mitocondria (generacin de energa), lo cual produce radicales libres en exceso, daando a las clulas con rompimiento del tejido y dao al ADN Niveles de calcio: Entrada excesiva de Calcio a las nueronas por acumulacin del Beta-Amiloide, llevando a la muerte celular

Clinica Mayo, Rochester Minnesota, guia sobre la enfermedad de Alzheimer 2006

Factores de la Enfermedad de Alzheimer

Edad Educacin Lesiones en la cabeza

Factores de riesgo bajo Investigacin

Hipertensin, colesterol alto, depresin, tabaquismo, exposicin a pegamentos, pesticidas, fertilizantes, campos electromagnticos, Aluminio y Cobre

Clinica Mayo, Rochester Minnesota, guia sobre la enfermedad de Alzheimer 2006

Enfermedad de Alzheimer

Protena precursora del Amiloide

Cmo funciona el cerebro con Alzheimer?

Prdida de Neurotransmisores asociada con la enfermedad de Alzheimer

Neurotransmisores
ACETILCOLINA Dopamina

Funcin Primaria
Atencin, aprendizaje y memoria Movimiento fsico

Glutamato
Norepinefrina Serotonina

Aprendizaje y memoria de largo plazo

Respuesta emocional Estado de nimo y ansiedad

Dficit temprano de acetilcolina en la Enfermedad de Alzheimer

En la enfermedad de Alzheimer hay un dao temprano al ncleo basal de Meynert Ah se produce la colin acetil-transferasa (ChAT), que despus se distribuye a la corteza cerebral donde produce la acetilcolina, principal neurotransmisor exitatorio del cerebro

La reduccin de la ChAT en la corteza cerebral ocasiona una deficiencia temprana de acetilcolina, afectando la transmisin sinptica

Dficit temprano de acetilcolina en la Enfermedad de Alzheimer clnica

La acetilcolina est reducida en un 80 a 90% en algunas regiones de la corteza cerebral. Especialmente involucrada con la memoria y otros procesos cognoscitivos adems de favorecer cambios conductuales

Mltiples sistemas neurotransmisores estn involucrados en la progresin hacia Enfermedad de Alzheimer

Colinrgico
Asociado a la mayora de los sntomas cognoscitivos y funcionales En menor medida: Glutaminrgico Deplecin de neuronas piramidales en la corteza cerebral Serotoninrgico y Noradrenrgico Manifestacin de problemas de comportamiento Dopaminrgico Parkinsonismo ocurre en el 35 a 40% de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer Hiptesis Colinrgica

La Enfermedad de Alzheimer se relaciona con:
la prdida del neurotransmisor Acetilcolina
(formacin de memoria y razonamiento)

degeneracin de hipocampo y corteza cerebral

disminucin de Acetilcolina hasta un 90%

Enfermedad de Alzheimer Hiptesis Colinrgica

Acetilcolina parcialmente responsable de prdida de funciones cognoscitivas

Acetilcolinesterasa degrada e inactiva la acetilcolina

Al bloquear acetilcolinesterasa aumenta acetilcolina cerebral Tericamente mejora funciones cognoscitivas

Enfermedad de Alzheimer Hiptesis Colinrgica

Acetilcolina parcialmente responsable de prdida de funciones cognoscitivas

Acetilcolinesterasa degrada e inactiva la acetilcolina

Al bloquear acetilcolinesterasa aumenta acetilcolina cerebral Teoricamente mejora funciones cognoscitivas

Enfermedad de Alzheimer
Fisiopatologa: Neurotransmisores - (ChAT) Colina-acetil-transferasa Deficiencia colinrgica (AChE) Acetilcolinesterasa

Memoria y Aprendizaje.

Papel del Glutamato en la fisiopatologa de Alzheimer

Glutamato: Neurotransmisor / Neurotoxina
Glutamato como mediador de potenciacin a largo plazo Hipoxia / amiloide

Reduccin de Recaptura de Glutamato Aumento de liberacin de Glutamato Reduccin del potencial de membrana Prdida de la homeostasis del Ca2+

Glutamato como excitotoxina

Ca2+ como mediador de la muerte celular

Ca2+ como segundo mensajero

Mller y colaboradores. 1995

Papel del Glutamato en la fisiopatologa de Alzheimer

Sistema glutamatrgico:
Aminocido Principal neurotransmisor 70 a 75% de sinpsis excitatorias Corteza cerebral Mayor cantidad de receptores en hipocampo Memoria a corto plazo

Mller y colaboradores. 1995

Papel del Glutamato en la fisiopatologa de Alzheimer

Los receptores NMDA

Subtipo ms ligado a aprendizaje y memoria. Permeable al Na+, K+ y Ca ++ Su agonista obligatorio es glicina

Son bloqueados voltage

dependiente por Mg++.
Mller y colaboradores. 1995

Neurotransmisin normal del Glutamato y LTP

El glutamato es mediador crucial de la comunicacin fisiolgica neuronal En ciertas ocasiones la activacin de sus receptores produce destruccin neuronal:

EXCITOTOXICIDAD
Forma parte de muchos procesos neurodegenerativos Conectada con la sobrecarga del Ca++
Mller y colaboradores. 1995

EXCITOTOXICIDAD

Principales manifestaciones

Falta de concentracin Trastornos del sueo Cambios en el carcter Labilidad emocional Prdida de la memoria

Apraxia

Demencia Cuadro clnico:

Etapa 1 (1 a 3 aos) Disminucin leve de la memoria reciente (amnesia) Desorientacin visuo-espacial Pobre construccin (apraxia) Prdida de la memoria topogrfica Disminucin del vocabulario (anomia) Personalidad con apata e irritabilidad ocasional Funcin motora normal. EEG y TAC normales

Demencia Cuadro clnico:

Etapa 2 (2 a 10 aos) Disminucin de memoria reciente y remota Mayor desorientacin visuo-espacial. Perdida de la fluencia en el lenguaje (afasia) Acalculia y Apraxia ideo-motriz Indiferencia y apata Hiperreflexia y disminucin de la marcha EEG lento TAC normal o con moderada dilatacin ventricular

Demencia Cuadro clnico:

Etapa 3 (8 a 12 aos)

Severo deterioro de las funciones intelectuales Rigidez de las extremidades y postura en flexin Incontinencia de esfnteres EEG lento difuso. TAC con atrofia cortico-subcortical severa.

Demencia Tratamiento: Psicosocial:

Cuidado y adaptacin a la patologa Habilidades fsicas y psquicas Psicoterapia al paciente y familiares Mejorar condiciones de vida

Farmacolgico:
Sintomtico. Especfico

Demencia Tratamiento: Psicosocial:

Demencia Tratamiento:

Sintomtico:
Ansiedad Agitacin y agresividad Sintomatologa Psictica Trastornos del sueo Depresin

Demencia Tratamiento:
Dficit de neurotransmisin peptidrgica
1.Somatostatina 2.Factores del crecimiento del nervio

Dao inducido por radicales libres de Oxgeno

1.Piracetam (nootropico)

Alteracin de la Homeostsis neuronal del calcio

1.Nimodipina

Daos por aminocidos exitatorios.

1.Anti-inflamatorios (indometacina)

Demencia Tratamiento: Dficit de Neurotransmisin monoaminergica

1.Derivados sintticos alcalides del Ergot (Hydergina, Nicergolina) 2.I.R. De la MAO-B (Selegilina) 3.Bloqueadores selectivos de la recaptura de Seotonina (Paroxetina, Citalopram). 4.Bloqueo de recaptura de norepinefrina y Serotonina (Venlafaxina)

Demencia Tratamiento: Dficit de neurotransmisin colinrgica

1. Pre-sinptica (colina,tiamina y antagonistas GABA) 2. Sinptica Tacrna, Donepecilo, Rivastigmina. Galantamina
( Inhibidores reversibles AChE) Memantina (Antagonista de receptor NMDA , Reduccin niveles de Glutamato.)

Mecanismo de Accin: Inhibicin de Acetilcolinesterasa

La enzima acetilcolinesterasa degrada e inactiva la acetilcolina a nivel de la sinapsis Al bloquear la acetilcolinesterasa se aumenta la acetilcolina cerebral al impedir su degradacin, favoreciendo su acumulo en la sinapsis
Inhibidor de Acetilcolinesterasa Receptor Receptor activado

Terminal nerviosa presinptica

Terminal nerviosa postsinptica

Acetilcolinesterasa

Acetilcolina

Acido actico Colina

Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

Donepecilo Unin a protenas plasmticas Vida media plasmtica 96% 70-80 horas Rivastigmina 40% 2 horas (la inhibicin dura 8 horas) Galantamina 0-20% 5-7 horas

Eliminacin
Metabolismo Inhibicin de la Acetilcolinesterasa Dosis inicial Recomendada Dosis usual recomendada

Heptica
Citocromo P450 Reversible 5 mg. al da en una toma 5 a 10 mg. al da en una toma

Renal
No heptico Pseudo-reversible 3 mg. al da en dos tomas 6 a 12 mg. al da en dos tomas

50% heptica 50% renal

Citocromo P450 Reversible 4 mg. al da en dos tomas 16 a 24 mg. al da en dos tomas

Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

Efectos adversos ms comunes de los inhibidores de acetilcolinesterasa

Debido al aumento en acetilcolina, suelen verse al iniciar el tratamiento y en la fase de incremento de dosis Los ms frecuentes son a nivel digestivo, pueden ser de intensidad leve a moderada y asociarse al incremento en dosis: - nusea - vmito - diarrea - dolor abdominal - anorexia / prdida de peso: vigilancia mensual

Otros menos frecuentes:

- insomnio, somnolencia o alteraciones en el sueo - fatiga, mareo, confusin mental - calambres musculares - rinorrea, diaforesis

En que momento iniciar un IAChE en Enfermdad de Alzheimer ?

A partir de las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer Los pacientes que inician ms tarde el medicamento no obtienen el mismo grado de beneficio que los pacientes que lo iniciaron antes; el tiempo perdido no se recupera. Aun as, su inicio en etapas avanzadas de la enfermedad se acompaa un beneficio funcional, conductual y cognoscitivo

Demencia Tratamiento: Dficit de neurotransmisin colinrgica

Memantina (Antagonista de receptor NMDA , Reduccin niveles de Glutamato.) El Sistema glutamatergico juega un papel importante en los fenmenos de neuroplasticidad en las vas neuronales vinculadas con el aprendizaje y la memoria.

Alteracin

Excitotoxicidad

Alteracin

Excitotoxicidad

Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

Abordaje teraputico

Tratamiento Disfuncin Cognoscitiva

Tratamiento Sintomtico

Futuro Presente

Inhibidores de Acetilcolinesterasa

Modificadores de Conducta

Adyuvantes de la Funcin Cerebral

Neuroprotectores

NMDA * Memantina

* Tacrina * Donepecilo * Rivastigmina

Antipsicticos

Nootrpicos

* Risperidina * Haloperidol * Tioridazina

Ansiolticos

* Piracetam * Bifemelano

Factores de Crecimiento Neuronal

Agonista Colinrgicos

Bloqueadores de Canales de Calcio

* * *

Betacaroteno Aerocolina Oxotremorina

* * *

Trazadona Buspirona Benzodiacepinas Antidepresivos

* Nimodipina
Vasodilatadores

* ISRSs * Tricclicos

* Pentoxifilina * M. de Co-dergocina * Oxgeno

* Cinaricina * Ginko-biloba