AUTOINMUNIDAD

Dra. Mara Ins Prat Unidad 4

Inmunologa Medicina 2 de noviembre 2011

Fenmenos autoinmunes: son fisiolgicos, juegan un rol regulador en la homeostasis del sistema. Reacciones autoinmunes: generacin patolgica de anticuerpos y clulas autoreactivas. Enfermedad autoinmune: evidencias clnicas de la disrupcin de un rgano, funcin y/o estructura por una reaccin autoinmune no controlada.

Tolerancia
Mecanismos de generacin de tolerancia: 1- Central 2- Perifrico

Tolerancia central
Para los LB
- La generacin de LB tolerantes se produce en

mdula sea.

- Aquellos LB que reciban una seal de alta

intensidad a travs de su BCR morirn por apoptosis, los que reciban una seal moderada se transformarn en anrgicos.

ONTOGENIA B

Tolerancia B perifrica

ONTOGENIA T

Para los LT

Seleccin positiva y negativa

Tolerancia perifrica para los LT Clulas T reguladoras

-Tienen un fenotipo caracterstico. - Son similares en el hombre y en el ratn. - Inhiben la activacin y expansin de LT autorreactivos.

- Regulan respuestas antimicrobianas y antitumorales (inhiben la activacin y expansin de TH1, TH2 y LT CD8+).

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS LT REGULADORES

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
En las enfermedades autoinmunes, la presencia de autoanticuerpos o linfocitos T sensibilizados produce lesin tisular y disfunciones de los rganos blanco, mecanismos totalmente descontrolados y generalmente irreversibles. Son multifactoriales y en cada una de ellas puede estar comprendido ms de un mecanismo de induccin. Pueden influir factores ambientales (nutricin, agentes infecciosos, drogas, estrs), factores hormonales y genticos.

CRITERIOS PARA ESTABLECER SI UNA ENFERMEDAD ES AUTOINMUNE

POSTULADOS DE WITEBSKY Evidencias directas: - Se pueden poner en evidencia por la transmisin de la enfermedad mediada por anticuerpos. Esta transferencia puede ser natural o artificial. - Pueden manifestarse por transferencia de la enfermedad a un ratn inmunodeprimido de clulas auotrreactivas

CRITERIOS PARA ESTABLECER SI UNA ENFERMEDAD ES AUTOINMUNE

Evidencias indirectas: -Deteccin de autoanticuerpos en la sangre de los pacientes o en los tejidos afectados. -Deteccin de clulas T autorreactivas en la circulacin o en los tejidos afectados. -Disponibilidad de un modelo animal en el cual se desarrolla la enfermedad. Evidencias circunstanciales: -Asociacin con otras enfermedades autoinmunes en el mismo individuo o en familiares -Asociacin con algn alelo de MHC u otros genes de la respuesta inmune. - Respuesta favorable a la inmunosupresin.

Factores inductores de Enfermedades Autoinmunes

Clasificacin de las Enfermedades Autoinmunes

Por su etiologa: Primarias: deficiencias o mutaciones en Secundarias: paraneoplsicas, por frmacos
Idiopticas: de etiologa desconocida Autoinflamatorias: nueva categora, fallas
en el control de la respuesta innata. o infecciones. genes.

Clasificacin de las Enfermedades Autoinmunes

Segn la distribucin de los tejidos afectados:
- rgano especficas - No rgano especficas

Prevalencia de Enfermedades Autoinmunes ms frecuentes

Enfermedades de Tiroides (se incluye Tiroiditis de Hashimoto y Enfermedad de Graves): 3% de mujeres adultas Artritis Reumatoidea: 1% de poblacin general, pero preferentemente mujeres Sndrome de Sjgren primario: 0,6-2% de mujeres adultas Lupus Eritematoso Sistmico: 0,1% de la poblacin general, pero preferentemente mujeres. Diabetes tipo I: 0,1% de los nios Miastenia Gravis: 0,01% de la poblacin, pero preferentemente mujeres

Mecanismos patognicos
Liberacin de antgenos recludos. Exposicin de epitopes crpticos. Mimetismo molecular. Modificacin de lo propio. Defectos en la tolerancia central o perifrica. Activadores policlonales. Balance TH1/TH2/TH17. Predisposicin gentica.

Liberacin de antgenos recluidos

No es necesario que se cree tolerancia contra antgenos que estn secuestrados por las barreras biolgicas; es por eso que cuando son liberados son una posible causa de autoinmunidad rgano especfica.

Autoinmunidad por epitopes crpticos

- Las protenas presentan un reducido nmero de

epitopes dominantes, contra los organismo desarrolla tolerancia.

cuales

el

- Existen otros epitopes, menos expuestos,

denominados crpticos que no inducen tolerancia y pueden ser reconocidos por los LT.

Mimetismo molecular
- Protenas con secuencia de aminocidos similares o idnticas a otras protenas no relacionadas. - Muchos fragmentos peptdicos de agentes infecciosos son homlogos a protenas del hospedador.

- El mimetismo molecular se define como homologa de secuencia lineal.

Modificacin de lo propio
- Respuesta contra antgenos propios

modificados (neoepitopes).

Ejemplos: - Factor reumatoideo

- Factor nefrtico - Unin de drogas o grupos haptnicos a protenas propias.

Defectos en la tolerancia central o perifrica

-Falla en la tolerancia de clulas T
Drogas que interfieren con la apoptosis durante la seleccin negativa de LT autoreactivos (ciclosporina). Defectos en los promotores de la apoptosis.

Timectoma.
Defectos en la presentacin de autoantgenos en los mecanismos de tolerancia central. -Falla en la tolerancia de clulas B Activacin de LT autorreactivos. Activacin de LB autorreactivos. Muerte ineficientes de LB autorreactivos con defectos en Fas.

Activadores policlonales de LT

Balance TH1/TH2/TH17
- Las clulas TH1 promueven autoinmunidad rgano especfica. - Las clulas TH2 promueven autoinmunidad sistmica mediada por anticuerpos.

- Muchas enfermedades asociadas previamente a los LTH1 hoy se asocian a los LTH17: soriasis, artritis reumatoidea, enfermedades inflamatorias intestinales.

Predisposicin gentica

LA MAYORA DE LOS CASOS TIENEN PATRONES DE SUSCEPTIBILIDAD POLIGNICOS

- Otros genes involucrados: Fas-FasL ; AIRE; CTLA-4; receptor para Fc en LB; Foxp3; IL-2

Artritis reumatoidea
Es una enfermedad inflamatoria de la membrana sinovial que produce erosin, deformidad y destruccin de las articulaciones.

Etiologa Se origina como consecuencia de una interaccin entre factores ambientales y constitucionales. Factores hormonales: es ms frecuente en mujeres que en varones. Factores genticos: se asocia a distintos genes: HLADR4, DR1, HLA-B62 y C4b30. Agentes infecciosos. Influencia de la dieta.

Inmunopatognesis de la artritis reumatoidea

Diagnstico: -Hallazgos clnicos. -Deteccin de factor reumatoide. -Anticuerpos anti-protenas citrulinadas. Tratamiento - Frmacos de primera lnea: antiinflamatorios no esteroides. - Frmacos de segunda lnea: antireumticos. - Frmacos de tercera lnea: esteroides y frmacos citotxicos.

Criterios diagnsticos AR
Por la presencia de 4 o ms de los siguientes criterios. Los criterios del 1 al 4 deben haber estado presentes por ms de 6 semanas.
1- Rigidez matutina de ms de 1 hora de duracin 2- Artritis de 3 o ms articulaciones 3- Artritis de manos 4- Afeccin articular simtrica 5- Ndulos reumatoideos 6- Factor reumatoideo positivo en suero 7- Alteraciones radiolgicas caractersticas

Lupus eritematoso sistmico

De comienzo agudo o insidioso, que remite y se reactiva. Se caracteriza por lesiones en piel, articulaciones, riones y membranas serosas. Existen criterios para su diagnstico. Mayor incidencia en mujeres, entre la tercera y cuarta dcada. Aparecen en estos pacientes un nmero ilimitado de anticuerpos contra componentes nucleares, sin especificidad de tejido o de especie. IMPORTANTES: diagnstico y patologa. Existen cuatro categoras de anticuerpos anti-nucleares: 1) anti DNA 2) anti histonas 3) anti protenas no histonas, ligados a RNA 4) anti antgenos nucleolares

Deteccin de ANA por inmunofluorescencia indirecta

Anticuerpos contra constituyentes no DNA, Ag Sm, ribonucleoprotenas Acs para cromatina, histonas y ocasionalmente DNA doble hebra

Patrn moteado
Acs anti DNA doble hebra

Patrn homogneo
Acs contra RNA nucleolar

Patrn perifrico

Patrn nucleolar

Lupus eritematoso sistmico

DQ

Criterios diagnsticos LES

El diagnstico se basa en 11 criterios, de los cuales se requieren 4 o ms de estos criterios, ya sea en secuencia o simultneamente, durante cualquier intervalo de la observacin Erupcin malar Erupcin discoide Fotosensibilidad Ulceras bucales Artritis Serositis Trastorno renal Trastorno neurolgico Trastorno hematolgico Trastorno inmunitario Anticuerpo antinuclear

Tratamiento
Depende de la gravedad de la enfermedad. Los sntomas sistmicos y las artralgias o artritis se pueden manejar con salicilatos o con antiinflamatorios no esteroidales. Las dermatitis leves se controlan con lociones de bloqueador solar y de esteroides. Los antimalricos (cloroquina e hidroxicloroquina) son efectivos en la dermatitis y la artritis. La terapia esteroidal debe reservarse para los enfermos con una calidad de vida inaceptable o en aquellos en que la manifestacin del LES tenga riesgo vital. Las drogas citotxicas (azatioprina, ciclofosfamida) permiten disminuir el requerimiento de esteroides y disminuyen la posibilidad de progresin a insuficiencia renal. Otras terapias son la plasmafresis, linfoplasmafresis, pulsos de altas dosis de metilprednisolona, andrgenos (danazol), ciclosporina, metotrexato.

Miastenia gravis
Es un trastorno de la transmisin neuromuscular caracterizado por una fatigabilidad anormal del msculo esqueltico.

Mecanismos por los que se produce la prdida de receptores Entrecruzamiento de los receptores por el anticuerpo. Lisis por complemento. Bloqueo del receptor.

Tratamiento - Timectoma. - Plasmafresis. - Inhibidores de la proliferacin linfocitaria (azatiopirina). - Medicamentos anticolinesterasa.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES TRANSMITIDAS AL FETO