HEMOSTASIA O COAGULACIN SANGUNEA

Proceso por el cual la sangre forma cogulos, deteniendo la hemorragia o prdida de sangre producida por la rotura de la pared vascular, este mecanismo es la hemostasia o coagulacin sangunea La coagulacin comienza casi inmediatamente despus de una lesin en el vaso sanguneo daado. La exposicin de la sangre a protenas tales como el factor tisular inicia cambios en plaquetas de la sangre y la protena plasmtica fibringeno. Las plaquetas inmediatamente formar un tapn en el lugar de la lesin, lo que se denomina hemostasia primaria; la hemostasia secundaria ocurre simultneamente, Las protenas en el plasma de la sangre , llamadas factores de coagulacin, responder de una compleja cascada para formar hebras fibrina, que refuerzan el tapn de plaquetas.

HEMOSTASIA O COAGULACIN SANGUNEA

Una vez que se ha producido el cogulo y se ha restaurado el dao vascular, existe un mecanismo que destruye el cogulo sanguneo, este proceso se denomina fibrinlisis. La falta del equilibrio adecuado entre ambos procesos puede dar lugar a una hemorragia cuando falla la hemostasia, o, una trombosis cuando lo que se ve alterado es el proceso fibrinoltico.

HEMOSTASIA O COAGULACIN SANGUNEA

Hay 3 fases en el proceso de hemostasia: Fase vascular. En primer lugar, se produce una vasoconstriccin local, para reducir el flujo sanguneo a la zona daada. Es un proceso reflejo de naturaleza simptica, donde adems se liberan sustancias como la serotonina que ayudan a la vasoconstriccin. Sin embargo, la reduccin de la luz vascular aunque sea importante, es insuficiente para por s misma detener la hemorragia.

HEMOSTASIA O COAGULACIN SANGUNEA

Fase plaquetaria. Como ya se ha comentado, las plaquetas son elementos fundamentales en la coagulacin de la sangre; al daarse el endotelio vascular estas clulas contactan y se adhieren a la superficie vascular alterada, secretan factores agregantes (ADP, tromboxano A2), cambian de forma emitiendo pseudpodos unindose unas con otras para formar, inicialmente, agregados reversibles o primarios, y posteriormente constituir un agregado irreversible o secundario que determinar el llamado tapn plaquetario. Este tapn, aunque laxo, puede bloquear con xito pequeas roturas vasculares, pero si el dao es mayor se hace necesaria la formacin de un verdadero cogulo sanguneo para detener la hemorragia.

HEMOSTASIA O COAGULACIN SANGUNEA

Fase de coagulacin. Comprende una serie de reacciones con la intervencin de numerosos componentes de la sangre, los factores de la coagulacin sangunea. La mayor parte de ellos se encuentran en el plasma en forma de proenzimas, se nombran con nmeros romanos y con el sufijo a para indicar que estn activados. Se sintetizan en el hgado, donde la vitamina K es necesaria para la produccin de los factores II, VII, IX y X. En el proceso de coagulacin sangunea se distinguen tres etapas: Formacin del activador de protombina Formacin de trombina Conversin de fibringeno en fibrina.

CASCADA DE COAGULACIN Va de activacin de contacto (tambin conocida como la va intrnseca) Va del factor tisular (tambin conocida como la va extrnseca)

CONTROL DE LA COAGULACIN SANGUINEA

La formacin del cogulo sanguneo es un fenmeno espacialmente limitado a aquellos puntos del endotelio vascular que han resultado daados, evitndose la aparicin de trombos indiscriminados en cualquier otro punto de la circulacin. En la regulacin del proceso hemosttico participan varios mecanismos: Intervencin del endotelio para limitar la agregacin plaquetaria, al convertir las prostaglandinas liberadas por las plaquetas en prostaciclinas que actan como agentes antiagregantes.

CONTROL DE LA COAGULACIN SANGUINEA

Confinamiento de la reacciones al espacio en el que

tiene lugar la formacin del cogulo. Rpida desaparicin de la circulacin de las formas activadas de los factores de coagulacin, gracias a la accin del SMF. Existencia en la sangre de inhibidores fisiolgicos de la coagulacin, donde destaca la antitrombina III, que inhibe la actividad de la trombina y de los factores IXa y X, y cuya accin se potencia en presencia de heparina (cofactor antitrombinaIIIheparina). Otros inhibidores son: protena C, a2macroglobulina, el cofactor II de heparina y el inhibidor plasmtico de proteinasas (EPI)

FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA

PROCOAGULANTES

El uso de productos qumicos adsorbentes, tales como zeolitas , y otros agentes hemostticos se usan tambin para su uso en el sellado de heridas graves rpidamente (como en el sangrado traumtico secundario a heridas de bala). La trombina y fibrina se utilizan quirrgicamente para tratar el sangrado y trombosar aneurismas. La desmopresina se utiliza para mejorar la funcin de las plaquetas mediante la activacin del receptor de vasopresina arginina 1A.

FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA

Factor de coagulacin concentrados se utiliza para tratar la hemofilia , para revertir los efectos de los anticoagulantes, y para el tratamiento de hemorragias en pacientes con alteracin de la sntesis de factores de coagulacin como el concentrado de complejo de protrombina , crioprecipitado y plasma fresco congelado se utilizan como productos de factores de la coagulacin. El cido tranexmico y el cido aminocaproico inhibir la fibrinlisis, y dar lugar a una reduccin de facto tasa de sangrado. Antes de su retirada, aprotinina fue utilizado en algunas formas de ciruga mayor para disminuir el riesgo de hemorragia y la necesidad de productos sanguneos.

FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA

ANTICOAGULANTES

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios se encuentran entre los medicamentos ms comnmente utilizados. Antiagregantes plaquetarios incluyen aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y prasugrel , las parenterales glucoprotena IIb / IIIa se utilizan durante la angioplastia. De los anticoagulantes, warfarina y heparina son los ms comnmente .La warfarina afecta a los dependientes de vitamina K (factores de coagulacin II, VII, IX, X), mientras que los compuestos de heparina son relacionados con el aumento de la accin de la antitrombina en la trombina y el factor Xa. Una nueva clase de frmacos, los inhibidores directos de la trombina, (por ejemplo, lepirudina).

HEPARINA

HEPARINA
QU ES? La heparina pertenece a un grupo de medicamentos llamados antitrombticos, y posee accin anticoagulante.

HEPARINA
PARA QU SE USA? Prevencin y tratamiento de la enfermedad tromboemblica venosa: trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar. Tratamiento de la enfermedad coronaria: angina inestable e infarto al miocardio. Tratamiento del tromboembolismo arterial perifrico. Tratamiento de la trombosis en la coagulacin intravascular diseminada. Prevencin de la formacin de cogulos en pacientes sometidos a una intervencin quirrgica del corazn o a hemodilisis.

HEPARINA
Existen tres tipos de heparinas: Heparina clsica o no fraccionada (HNF): es el modelo estndar que posee un peso molecular de 16.000 daltons. Heparina de bajo peso molecular (HBPM): corresponde a las distintas fracciones que se obtienen qumicamente: enoxaparina, tedelparina, dalteparina, nadroparina, tinzaparina, entre otras. Aproximadamente poseen un peso molecular menor a 7.000 daltons. Heparinoides: son polisacridos sulfatados, poseen accin antitrombtica, las ms importantes son: heparan sulfato, dermatan sulfato, pentosan sulfato.

HEPARINA
Heparina sdica Chiesi 1.000 UI/ml Es un medicamento que contiene: Principio activo: Heparina sdica. Otros componentes: Alcohol benclico y agua para preparaciones inyectables. Cada ml de la solucin inyectable contiene 1.000 UI de heparina sdica. Cada ampolla contiene 50 mg de alcohol benclico. Titular de la autorizacin de comercializacin CHIESI ESPAA, S.A. Solucin inyectable: Va subcutnea o intravenosa. Otras Presentaciones: Heparina sdica Chiesi 5.000 UI/ml: envase con un vial de 5 ml de solucin inyectable.

HEPARINA
MECANISMO DE ACCIN Inhibe la coagulacin potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre los factores IIa y Xa.

HEPARINA
INTERACCIONES FARMACOLGICAS Efecto potenciado por: anticoagulantes orales, dipiridamol, fibrinolticos, AINE, altas dosis de penicilina y cefamandol, cefoperazona, algunos medios de contraste, asparaginasa, epoprostenol, corticoides y dextrano; alprostadil. Efecto disminuido por: epoetina, nitroglicerina. Riesgo de hipercaliemia con: frmacos que incrementan potasio srico. Aumenta el efecto de: antidiabticos orales, clordiazepxido, diazepam, oxazepam, propranolol.

HEPARINA
REACCIONES ADVERSAS Hemorragias en cualquier rgano. Hipersensibilidad Osteoporosis Alopecia

OBTENCIN
La obtencin de la heparina se debe a un principio fue sacado de clulas hepticas, este descubrimiento lo realizo la universidad de Johns Hopkins. Sin embargo, tambin se descubri que puede ser sacado a partir de la mucosa pulmonar, segn un estudio de la universidad de Ottawa. Por ello en la industria actual este anticoagulante se obtiene a partir de pulmn de bovino y de la mucosa intestinal del cerdo. Gracias a esto es capaz de inhibir la accin de varios factores de coagulacin, adems de tener cierta accin sobre plaquetas y el sistema fibrinolitico.

OBTENCIN
La obtencin de heparina en el laboratorio se realiza combinando compuestos qumicos y microorganismos. En concreto, se utiliza la E. Coli, bacteria que ha sido modificada genticamente para que sea capaz de originar heparina a partir de esos compuestos. Se han obtenido cantidades muy pequeas (miligramos), pero se espera disponer de grandes dosis utilizables por la industria farmacutica en un plazo corto. De manera biotecnolgica se produce mediante la sobrexpresin del polisacrido capsular K de la E. Coli que adems es el precursor del heparosan.

Estreptocinasa
La estreptoquinasa es una protena extracelular no

enzimtica, formada por una cadena polipeptdica compuesta por 415 aminocidos sin puentes disulfuro, un PM de 47.400 daltons. Esta protena tiene su actividad mxima a pH 7.5 y su punto isoelctrico es 4.7 Es una enzima que causan la disolucin de cogulos, es producida por el estreptococo beta hemoltico: Streptococcus pyogenes

 Es un activador exgeno del sistema fibrinoltico humano que activa a

travs de un mecanismo indirecto, combinndose con el plasmingeno, para formar un complejo activador que a su vez cataliza la conversin del plasmingeno circulante en plasmina.

La plasmina se produce en la sangre con el fin de degradar los principales componentes de los cogulos sanguneos y fibrina. La produccin adicional de plasmina causada por la estreptoquinasa degrada los cogulos no deseados, como es el caso en el embolismo pulmonar.

 Eliminacin de la Estreptocinasa

La mayor parte de la estreptocinasa es degradada y excretada por el rin en forma de pptidos y aminocidos. La estreptocinasa apenas atraviesa la barrera placentaria, por lo que debera evitarse su administracin durante las primeras 18 semanas de gestacin.
Estreptocinasa: dosis.

250.000 UI en un periodo de 30 minutos. 100.000 dosis comn en 3 das.

Vida media.

La estreptocinasa tiene una vida media de aproximadamente 20 minutos. Produce trastornos de la coagulacin por alrededor de 24 horas despus de su administracin
Reacciones a la estreptocinasa.

Fiebre. Hemorragias intracraneanas.

Modificaciones de la molcula de Sk
Las posibilidades teraputicas de la Sk quedan limitadas por su inmunogenicidad y su corta vida media en la sangre.
Las variantes estructurales de la Sk se han logrando por mutacin gentica, tcnicas de ADN recombinante y por modificaciones qumicas o enzimticas. Se han obtenido mutantes que mejoran su estabilidad, variantes que modifican

los sitios de mayor accin proteoltica Lis 59 y Lis 38, y que han permitido obtener mutantes resistentes a la plasmina que mejoran su vida media. La Sk recombinante producida en la levadura Pichia pastoris es glicosilada y esto le confiere determinada resistencia a la protelisis. Con el propsito de incrementar su vida media, se han realizado complejos de la Sk con polmeros como el polietilenglicol (PEG). Se han obtenido mutantes de Sk recombinante con inmunogenicidad reducida. Un mutante carente de la regin de 42 aminocidos de la regin carboxilo terminal es menos inmungenico que la molcula nativa.

Produccin de la estreptoquinasa
La produccin de la Sk por estreptococos fue descubierta en 1874, por Billroth, en exudados de heridas infectadas.
Posteriormente, en la sangre de pacientes con escarlatina se detectaron bacterias similares. En 1919, los streptococos sp se clasificaron en las variantes a, b y g basados en

las reacciones hemolticas de estos sobre placas de agar sangre. En 1933, Lancefield logr una diferenciacin de las cepas b hemolticas en grupos del A al O a partir de anlisis serolgicos. La Sk se aisl de los grupos A, C y G, y la produce preferentemente el grupo C, el cual carece de algunas toxinas que son excretadas por los otros dos grupos. La cepa H46A (ATCC 12449) del grupo C de Streptococcus equisimilis aislada de una fuente humana en 1945, se ha utilizado con frecuencia para la produccin. Esta se aisl entre cientos de cepas fibrinolticas porque la Sk obtenida era ms activa. La cepa H46A crece en un medio semisinttico y excreta grandes cantidades de Sk. Tambin se ha utilizado con frecuencia en el aislamiento del gen de la Sk para su expresin en otros microorganismos.

Estreptoquinasa recombinante
Existe suficiente informacin sobre el gen, su control transcripcional y su promotor, que han permitido la clonacin y la expresin segura de la estreptoquinasa recombinante en bacterias no patognicas al hombre. Malke secuenci el gen de la Sk. El control transcripcional de este se ha

estudiado bastante, as como el anlisis funcional de su promotor. El aislamiento del gen y los estudios al respecto sugieren que sea un gen polimrfico. El gen aislado de la cepa H46A se ha clonado en varias cepas de bacterias Gram negativas, entre las cuales se incluye el Bacillus subtilis y la Escherichia coli. Tambin se ha logrado la expresin de Sk en la levadura Pichia pastoris. La insercin de una construccin gentica con el gen de la Sk y la eritromicina como marcador de seleccin se introdujo en la cepa de S. equisimilis H46A, con el objetivo de seleccionar clones sobreproductores de la protena. El aislamiento de S. equisimilis de la secuencia nucleotdica del gen que codifica la Sk y su expresin en Escherichia coli y Pichia pastoris se patent en 1992 y se demostr que la protena obtenida se poda utilizar para el tratamiento de diferentes tipos de trombosis.

Actividad biolgica
Los ensayos que se utilizan en la determinacin de la actividad Sk se basan en la activacin del plasmingeno a plasmina, y se mide su actividad: por la accin proteoltica de la plasmina sobre algn sustrato indicador, entre ellos cogulos de fibrina, casena, otras protenas y varios steres sintticos (lisina metil ster, lisina etil ester, psulfoniltolueno-L-arginina metil ster).
Metodos:

En 1949, Chisrtensen estableci el primer mtodo cuantitativo para medir la actividad de esta protena, el cual determinaba la cantidad de Sk necesaria para provocar la lisis de un cogulo de fibrina estndar en 10 minutos a 37 C y pH 7.4.
La digestin de la casena para la cuantificacin de Sk fue establecida en 1947, y el mtodo de caseinlisis radial en gel de agarosa. El mtodo de placa de fibrina, en inicio utilizado para medir la actividad proteoltica en la sangre, ha sido ampliamente usado para medir la fibrinlisis.

En los estudios de lisis de cogulos de fibrina por Sk se han identificado el pH, la concentracin de sales en la solucin tampn y la concentracin de plasmingeno como las variables que ms pueden influir en la determinacin. La concentracin de fibringeno tambin afecta el ensayo.

Purificacin

La combinacin de intercambio inico sobre un gel de DEAE-celulosa y la electroforesis en columna sobre un gradiente de sucrosa para obtener un incremento de pureza en 5 o 6 veces. Por cromatografa de afinidad en 1968, Tomar purific Sk partiendo de una preparacin de Varidasa con el empleo de un procedimiento diferente, al fraccionar esta mediante una cromatografa sobre hidroxiapatita o precipitacin con sulfato de amonio. La precipitacin entre el 40 y el 50% de sulfato de amonio incrementa entre dos y tres veces la actividad especfica de la preparacin. El precipitado se recuper por centrifugacin y fue dializado con cloruro de sodio. El producto se aplic en DEAEcelulosa y se eluy mediante un gradiente. . Uno de los primeros procedimientos utiliz la plasmina tratada con disopropilfluorofosfato (DIP) inmovilizada sobre sefarosa . La obtencin del ligando se realiz por el tratamiento del plasmingeno con Sk para obtener la plasmina y luego se inhibi la actividad proteoltica de esta con el DIP. Este proceso provoc la prdida del 30% de la actividad, por la incompleta inhibicin de la plasmina inmovilizada. La Sk ha sido purificada tambin del filtrado del cultivo de estreptococos con el uso de soportes de hidrofobicidad, como fenil sefarosa y octil sefarosa, con elusin por medio de un gradiente de sulfato de amonio y la combinacin de esta con pasos de intercambio inico y gel de filtracin. La purificacin de Sk recombinante expresada de forma intracelular e insoluble en E. coli, se realiz a partir de la ruptura celular mecnica, solubilizacin con urea, y posterior a la renaturalizacin de la protena en gel filtracin se realiz un paso de hidrofobicidad (TSK-butilo) y un intercambio inico que permitieron obtener un producto con una pureza mayor al 99%, una actividad especfica superior a 70 000 UI/mg y un recobrado de proceso del 49%

Fermentacin
Los estreptococos del grupo A, frecuentemente necesitan de medios ricos y complejos suplementados con factores nutricionales para su crecimiento. Un medio que comnmente se utiliza para la produccin de Sk es la infusin cerebro-corazn, en el cual se ha obtenido un crecimiento satisfactorio del S. equisimilis H46A. La mxima concentracin se detect en la fase exponencial de crecimiento. Este es un medio qumicamente definido para el crecimiento satisfactorio de estreptococos del grupo A. La velocidad de crecimiento en este medio fue comparable al obtenido en medios ms complejos. La influencia de la temperatura en el cultivo de S. equisimilis H46A desempea una funcin significativa en el crecimiento y la produccin de la Sk; el valor ptimo es 28 C y la cantidad de Sk producida por unidad de biomasa depende de esta. En numerosos trabajos se analizan las condiciones ptimas de fermentacin para mutantes de la cepa salvaje de estreptococo y para otros microorganismos genticamente manipulados. A partir del gen de la Sk del S. equisimilis expresado en E. coli se han obtenido concentraciones de Sk mayores que las logradas en cultivos de estreptococo del grupo C con el empleo de un medio compuesto por hidrolizado de casena, extracto de levadura y sales. Tambin se ha obtenido Sk recombinante en E. coli en un medio LB.

Urocinasa
La UK es un activador endgeno y no fibrinespecfico del

plasmingeno que fu aislada inicialmente en la orina humana, La UK es una sern-proteasa similar a la tripsina, compuesta por dos cadenas polipeptdicas (A y B) de 20.000 y 34.000 daltons, respectivamente, y unidas por un puente disulfuro siendo sta la forma fisiolgica o nativa. Es de cadena nica y 54.000 daltons de PM. Convertida en la forma activa por la accin de la plasmina que hidroliza el enlace peptdico Lis158-159Isol dando lugar a la UK de doble cadena, tambin denominada HMW-UK recombinantes de DNA.

Mecanismo de accin La UK acta activando al Glu-plasmingeno

por rotura de un enlace peptdico Arg561-Val562 y produciendo los cambios estructurales necesarios para la formacin de Glu-plasmina, una enzima proteoltica tripsina-"like", la cual degrada a la fibrina y a otras protenas plasmticas.

Obtencin

La orina humana se pone en contacto con un polmero de acrilonitrilo de una estructura porosa, con una porosidad de no menos del 10% y una superficie especfica de 5 /g. m.sup., para absorber uroquinasa el polmero de acrilonitrilo, debe haber sido polimerizado para formacin del polmero de estructura porosa en el momento y posteriormente eluir la uroquinasa de polmero de acrilonitrilo para obtener la uroquinasa adsorbida. Un altamente eficiente obtencin de uroquinasa en una pureza superior directamente de la orina humana fresca, contempla incluir poliacrilonitrilo y un copolmero que contenga al menos un 30% en peso de acrilonitrilo. La adsorcin puede llevarse a cabo a una temperatura no superior a 50.degree. C. pero se desarrolla a una temperatura de 0.degree. C. a temperatura ambiente para que puede evitarse un medio de desactivacin de la uroquinasa. Despus de que la uroquinasa es adsorbida en el adsorbente, se elimina la orina restante por lavado y, a continuacin, la uroquinasa absorbida se eluyen con una solucin acuosa alcalina, esta puede ser una amina acuosa a un 1% a un 20% por solucin acuosa de amonaco de peso o un 0,01 a 0,05% en solucin acuosa de peso de hidrxido de sodio. La elucin se realiza instantneamente. Se obtinen dos formas de UK con pesos moleculares de 54.000 (HMW-UK) y 36.000 (LMW-UK) daltons. Se ha comprobado que la HMW-UK es la forma nativa mientras que la de bajo peso molecular (LMW-UK) es el resultado de la degradacin proteoltica de la UK nativa por la uropepsina de la orina o durante su proceso de purificacin.

 Farmacocintica: La cintica plasmtica de la UK es

biexponencial con una semejante fase inicial (vida media de 4 minutos) para ambas formas y una vida media final ms corta para la forma HMW-UK, aproximadamente de 10-20 minutos. El metabolismo la mayor parte se metaboliza en el hgado y una proporcin pequea es eliminada por la orina en su forma activa. Efectos secundarios: Fibrinoltico que presenta un menor nmero de complicaciones hemorrgicas y de reacciones alrgicas. La administracin de UK produce una disminucin rpida de la concentracin plasmtica de plasmingeno y de forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza concentraciones elevadas, adems de fibrinolisis, puede producir alteraciones de la coagulacin al reducir los niveles plasmticos de fibringeno y de los factores V y VIII de la coagulacin, y provoca la formacin de productos de degradacin del fibringeno.

Generalidades
Qu es?

Es un medicamento capaz de destruir los cogulos sanguneos estimulando la produccin de una sustancia producida en el organismo (la plasmina). Destruye los cogulos sanguneos estimulando el paso de plasmingeno a plasmina. La plasmina rompe el mayor constituyente de los cogulos sanguneos (la fibrina) disolviendo el cogulo una vez que han realizado su tarea de parar el sangrado. Para qu se utiliza? Infarto agudo...

Identificacin

ACTILYSE* Solucin inyectable (Alteplasa) FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN: Cada frasco mpula con liofilizado contiene: Alteplasa 50 mg (activador tisular del plasmingeno humano) Excipiente, c.s. Cada frasco mpula con diluyente contiene: Agua inyectable 50 ml Hecho en Alemania por: Boehringer Ingelheim International Pharma KG Distribuido por: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S. A. de C. V.

Un cogulo de sangre puede bloquear una arteria o una vena, afectando:

El corazn (angina de pecho o un ataque cardaco)
Los intestinos (isquemia mesentrica) o trombosis

venosa mesentrica Los riones (trombosis de la vena renal) Las arterias de las piernas o brazos Las piernas (trombosis venosa profunda) Los pulmones (embolia pulmonar) El cuello o el cerebro (accidente cerebrovascular)

Farmacocintica:
Alteplasa no se absorbe despus de su administracin oral, por lo que debe aplicarse parenteralmente. Las concentraciones plasmticas en los pacientes a los que se administra el frmaco, generalmente se encuentran en proporcin con la tasa de infusin intravenosa. Su volumen de distribucin en el compartimiento central es en promedio de 3.2-6.6 l en pacientes con infarto agudo al miocardio y puede variar desde 1.7-6.1 l en los pacientes con enfermedades oclusivas trombticas, en los sujetos sanos ste es de 3.9-4.3 l.

 ACTILYSE* se elimina rpidamente, tiene una t aproximadamente de 4-5 minutos. Despus de su administracin intravenosa mediante infusin a travs de una vena perifrica, el nivel plasmtico de alteplasa desciende al 50% a los 5 minutos, al cabo de 10 minutos desciende aproximadamente 80%, y despus de 20 minutos se encuentra aproximadamente slo 10% de la concentracin inicial; la concentracin residual persistente en un compartimiento profundo, tiene una t de aproximadamente 40 minutos.
El principal rgano de eliminacin es el hgado (aclaramiento plasmtico de 550-680 ml/min) mediante un proceso no saturable de protelisis, el cual no se encuentra modificado por la tasa de filtracin glomerular.

Obtencin:
ACTILYSE* (rt-PA) es obtenido por ingeniera gentica siendo

idntico a la glucoprotena humana endgena, el rt-PA, activador tisular del plasmingeno. Esta identidad hace que est desprovisto de actividad inmunitaria y de propiedades antignicas, por lo que puede administrarse repetidamente. El rt-PA, es una glucoprotena fibrinoltica altamente purificada, constituida por una cadena de 527 aminocidos glucosilados en tres puntos, con un peso molecular de alrededor de 65,000 daltons.

Preparacin
Alteplasa o rt -PA es una sustancia biosinttica (originada por DNA

recombinante) de la enzima t-PA (activador de plasmingeno tisular) es un agente tromboltico. La droga se prepara en cultivos de clulas de ovario de hamster usando la tecnologa del DNA recombinante. Estas clulas han sido modificadas por el agregado de plsmidos que incorporan genes de sntesis de t-PA humano, obtenidos de la lnea celular de melanoma humano. La molcula formada tiene la secuencia de aminocidos idntica a la del t-PA, con posibles pequeas diferencias en las molculas de carbohidratos.

 Alteplasa disminuy la liberacin de la deshidrogenasa alfa

hidroxibutirato (HBDH). La funcin y la movilidad de la pared ventricular se encontraron menos afectadas, comparativamente con las de los sujetos a los que no se les instituy un tratamiento a base de trombolticos.

 Mediante un estudio placebo control en que se administraron 100 mg

de ACTILYSE* en infusin durante 3 horas, se demostr disminucin de la mortalidad, comparativamente con sujetos a los que se les administr placebo dentro de las primeras 6-12 horas del comienzo de los sntomas. En los casos en que se encuentran sntomas evidentes de infarto del miocardio, el inicio del tratamiento hasta 24 horas despus del inicio de los sntomas puede ser benfico.

 En los sujetos con embolia pulmonar aguda masiva e

inestabilidad hemodinmica, el tratamiento a base de ACTILYSE* da lugar a disminucin rpida en las dimensiones del trombo y de la presin de la arteria pulmonar.

Contraindicaciones:
Como sucede con otros agentes trombolticos, ACTILYSE* no debe ser utilizado en casos donde exista un alto riesgo de hemorragia como: En sujetos que se encuentran bajo tratamiento con anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina). Hemorragia activa o severa reciente. Retinopata diabtica. Lesiones en sistema nervioso central (por ejemplo, neoplasias, aneurismas, ciruga intracraneal o de columna). Hipertensin arterial severa no controlada. Endocarditis o pericarditis bacterianas. Pancreatitis aguda. lcera pptica durante los ltimos 3 meses. Vrices esofgicas. Aneurismas arteriales. Neoplasias con incremento de sufrir hemorragias.

 Padecimientos

heptica. Cirrosis, hipertensin portal y hepatitis activa. Ciruga mayor o traumatismos importantes en los ltimos 10 das. Cuentas de plaquetas menores de 100,000/mm3. Presin arterial sistlica >185 o diastlica >100 mm Hg o manejo agresivo (manejo I.V.) necesaria para reducir la presin sangunea para reducir la T/A de estos lmites. Glucosa sangunea <50 o >400 mg/dl. ACTILYSE* no est indicado como terapia de stroke agudo en nios y adolescentes por debajo de los 18 aos o en adultos mayores de 80 aos.

hepticos

severos,

inclusive

insuficiencia

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia:

Existe una muy limitada experiencia con el uso de

ACTILYSE* durante el embarazo y lactancia. En casos de tratamiento para enfermedades agudas se debe evaluar los beneficios contra los potenciales riesgos de la administracin de cualquier terapia. Se desconoce si ACTILYSE* es excretado por la leche materna.

Reacciones secundarias y adversas:

Sangrado dando como resultado una cada del hematcrito y/o

de los valores de la hemoglobina. El tipo de sangrado puede ser de 2 tipos: Hemorragia superficial, ocasionada en los sitios de venopuncin o en vasos previamente lesionados. Hemorragia interna en el tracto gastrointestinal, urogenital, retroperitoneal, o del SNC o de rganos parenquimatosos.

 Se ha reportado la muerte as como la incapacidad permanente.

Las frecuencias reportadas se encuentran sustentadas en los

sucesos de un estudio clnico que involucr a 8,299 pacientes tratados con ACTILYSE* con infarto agudo al miocardio.

Interacciones medicamentosas y de otro gnero:

Los medicamentos que alteran la coagulacin o aquellos que

alteran la funcin plaquetaria, pueden incrementar el riesgo de sangrado antes, durante o despus de la administracin de ACTILYSE*. El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA tal vez incremente el riesgo de sufrir una reaccin anafilctica, segn los reportes de casos de pacientes que se encontraban siendo medicados con los inhibidores de la ECA en forma previa.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:

Se modifican las pruebas de laboratorio relacionadas

con los tiempos de sangrado y coagulacin. Dicha modificacin se manifiesta nicamente durante el periodo de aplicacin del frmaco.

Precauciones en relacin con efectos de carcinognesis:

Los estudios de carcinogenicidad no demostraron

evidencia de actividad oncognica.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificacin o ingesta accidental:

A pesar de la relativa especificidad para la fibrina, en caso de

sobredosificacin puede producirse una manifiesta reduccin del fibringeno y de otros componentes de la coagulacin sangunea. En la mayora de los casos es suficiente con esperar la regeneracin fisiolgica de estos factores despus de haber concluido con el tratamiento. Slo en caso de una hemorragia grave, se recomienda administrar plasma fresco congelado o sangre fresca. Pueden administrarse adems antifibrinolticos sintticos.

Qu es?
Es una protena bsica de bajo peso molecular, que se obtena

originalmente aislndola del esperma de pescados de la familia Salmoide (salmn). Pero ahora es producido principalmente a travs de la biotecnologa recombinante. De los aminocidos que la componen, ms de 65 % son arginina, prolina, serina y valina. Antdoto de la heparina, como control de un efecto anticoagulante excesivo. Est sintetizado utilizando tecnologa recombinante de ADN. Esto significa que la secuencia del gen para la protena se inserta en otros organismos tales como bacterias y despus podemos cosechar la protena.

Mecanismo de accin:
La protamina es una sustancia fuertemente bsica, que se

combina con la heparina fuertemente cida para formar complejos estables. La heparina produce su efecto al formar un complejo con una molcula de antitrombina III (cofactor de la heparina), que provoca un cambio en la conformacin de estas molculas, lo que da lugar a mayor actividad de la antitrombina III.

 Al combinarse con la heparina, la protamina causa disociacin

del complejo heparina-antitrombina III, que resulta en prdida de la actividad anticoagulante. Acta unindose e inactivando a la heparina en virtud de su intensa carga electropositiva (la heparina es marcadamente electronegativa), mediante la formacin de un complejo inico estable.

 La reaccin de inactivacin es prcticamente instantnea y

los efectos perduran durante unas 2 h, lo que puede obligar a administrar ms de una dosis de protamina. Cada miligramo de protamina es capaz de neutralizar entre 90 y 115 UI de heparina.

Identificacin:
Forma farmacutica: ampolleta
Denominacin

comn

internacional:

sulfato

de

protamina. Composicin: cada ampolleta de 5 mL contiene 50 mg de sulfato de protamina. Categora farmacolgica: antdotos y otras sustancias usadas en envenenamientos -- Especficos (Categoras farmacolgicas)

Farmacocintica:
Comienzo de la accin de 30 s a 1 min. La neutralizacin de la

heparina ocurre en 5 min despus de la administracin de una dosis apropiada de sulfato de protamina. Duracin de la accin: 2 hora, en dependencia de la temperatura corporal. Metabolismo: no est bien esclarecido, parece ser que el complejo protrombina-heparina es parcialmente metabolizado y degradado mediante fibrinlisis a heparina libre.

Indicaciones y contraindicaciones:
Indicaciones: neutralizar el efecto anticoagulante de la

heparina. Contraindicaciones: hipersensibilidad a la protamina. Hemorragias sin heparinizacin previa.

Precauciones:
Reaccin anafilctica: mayor riesgo en pacientes

tratados previamente con protamina o con insulina NPH, en alrgicos al pescado, en varones infrtiles o vasectomizados (presencia de anticuerpos antiprotamina). Accin anticoagulante en ausencia de heparina circulante.

Reacciones adversas:
Ocasionales:

nuseas, vmitos, debilidad, rubor, bradicardia, hipotensin, disnea sobre todo por administracin rpida. Raras: reacciones de hipersensibilidad, incluye angioedema y anafilaxia.

Bibliografa
http://www.libreriamedica8a.com/productos/896.htm http://fnmedicamentos.sld.cu/index.php?P=FullRecord&ID=823 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/0011

24.htm http://www.rochecanada.com/fmfiles/re7234008/Research/Clini calTrialsForms/Products/ConsumerInformation/Monographsan dPublicAdvisories/Activase/activasestrokeApril5pmE.pdf http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/activaseprescribing.pdf http://www.nature.com/gt/journal/v4/n9/abs/3300484a.html http://www.nature.com/gt/journal/v10/n1/abs/3301840a.html http://www.cropsci.ncsu.edu/personnel/qu_ron/documents/siv apcr09.pdf http://everything2.com/title/Morality+of+Recombinant+DNA