AMINOGLUCSIDOS

Paula A. Alonso paulitaalonso@yahoo.com

Introduccin
Son antibiticos que inhiben la sntesis proteica a nivel ribosomal de los microorganismos
Relativamente txicos en comparacin con otras drogas pero siguen siendo tiles en el tratamiento de bacterias Gram (-) aerobias. Son drogas bactericidas Qumicamente se los clasifica como aminociclitoles tienen 2 o mas amino azcares unidos por enlaces glucosdicos al grupo aminociclitol o hexosa)

Un poco de historia
Waskman 1943: asla una cepa de actinomicetos, el Streptomyces griseus. Esta elaboraba una sustancia antibitica que en 1944 se le da el nombre de Estreptomicina 1949 aislaron la cepa Streptomyces fradiae quien produca Neomicina 1957 aislaron la cepa Streptomyces Kanamycetus de donde sale la Kanamicina 1963 aparecen la Gentamicina y la Netilmicina 1970 aparecieron la Tobramicina y Amikacina

Farmacodinamia
Son bactericidas rpidos pero dependiente de concentracin. A mayor concentracin mayor rapidez de destruccin del microorganismo
Actan fundamentalmente sobre bacterias Gram (-) por lo tanto deben atravesar la membrana externa y la membrana citoplasmtica para llegar a su sitio de accin

Mecanismo de accin
1) Pasaje de la membrana externa: Difunden a travs de porinas de membrana 2) Pasaje de la membrana celular: mecanismo dependiente de energa que es obtenida de la cadena de electrones de la membrana. Se la llama FASE 1 y es concentrativa (en contra de gradiente)

3) Efectos sobre la funcin ribosomal: se unen a la subunidad 30 s especficamente en el sitio de unin al ARNt en el ribosoma. Provocan as una alteracin en la interaccin codn-anticodn y el resultado es una lectura errnea del cdigo gentico. Adems la unin al ribosoma aumenta la entrada del AMG a la clula. Se denomina feedback positivo por protenas anmalas Las protenas aberrantes se insertan en la membrana bacteriana, alteran la permeabilidad y aumentan la entrada del atb. Se denomina FASE 2

Otros efectos
Alteracin de la funcin de la membrana por altas concentraciones del ATB. A dosis mayores que las teraputicas El transporte concentrativo y el feedback positivo colaboran al aumento de la concentracin En bacterias resistentes, la mala lectura del cdigo gentico produce una supresin fenotpica desfavorable para la bacteria. Esto explica la Hrmesis y Dependencia

Repasamos el mecanismo de accin

Difusin a travs de la membrana externa por canales llamados porinas

(-) formacin del complejo de iniciacin

Transporte dependiente de energa en la membrana interna: FASE 1 DEPENDIENTE DE ENERGIA

Lectura errnea del cdigo gentico

Unin a la fraccin ribosomal 30s Inhiben la sntesis de protenas

Efecto bactericida

Hrmesis y dependencia Insercin en la memb. Citop. Aumentando la entrada del AMG. FASE 2

Protenas anormales

Mecanismos de resistencia
Inactivacin del frmaco por enzimas sintetizadas por el microorganismo (Adenilacin, fosforilacin y acetilacin)
Disminucin del ingreso del antibitico al interior de la clula (se ve en las bacterias anaerobias que no aportan la energa de la cadena de electrones) Disminucin de la afinidad del sitio blanco

Efecto bactericida
Concentracin dependiente!!!! Una vez superada la CIM, a mayor concentracin del ATB mayor ser su efecto bactericida. Interacciones que aumentan el efecto bactericida: BETA LACTMICOS: se utilizan para el tratamiento de enterococos y pseudomonas NUNCA mezclar en la misma solucin TETRACICLINAS: se potencian contra brucelas Interacciones que lo disminuyen: BETA LACTAMICOS + AMG EN MISMA SOLUCIN SE INACTIVAN

Efecto post antibitico

Es la actividad bactericida residual que persiste despus que disminuye la concentracin srica por debajo de la CIM. Es muy marcado para bacterias Gram (-) susceptible llegando a superar las 8 hs en algunas. Es uno de los fundamentos del implemento de la monodosis diaria de AMG

Niveles de Gentamicina
Bacterias viables

Tiempo en horas

Bacterias Bacterias viables viables Gentamicina (control) (Gentamicina) CIM

Espectro
Son drogas de PEQUEO ESPECTRO Actan sobre bacterias Gram (-) aerobias Moderada actividad frente a Gram + potencindose con beta lactamicos sobre todo en entero cocos, estreptococos y algunas cepas de S. aureus

Farmacocintica
A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina, para uso local en tracto digestivo) D: distribucin extracelular, solo alcanzan [ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del odo interno, no pasan BHE, pasan placenta, baja o nula unin a protenas (excepto Estreptomicina 20-45%) M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta marcadamente en IR) secrecin heptica activa E: FG, sin metabolizar

Efectos adversos
Nefrotoxicidad: luego de que el AMG sea filtrado, en el tcp es endocitado y depositado en los lisosomas. Cuanto mayor es la concentracin que se endocita, tanto mayor es la toxicidad. Al daar las clulas del tcp, se ocasiona una menor eliminacin del frmaco y esto a su vez aumenta la potencialidad ototoxica. Lo que provoca es una NTA que en un principio puede ser reversible. Neomicina es la mas fuertemente nefrotxica Estreptomicina no se concentra en corteza renal y es as la menos nefrotxica

Ototoxicidad: Afectan tanto la funcin auditiva como la vestibular. A mayor concentracin plasmtica mayor concentracin en la endolinfa (donde su vida media es 6 veces mayor). El dao que se ocasiona es la perdida de las clulas ciliadas internas del odo interno. El grado del dao de las neuronas sensitivas destruidas guarda relacin con el tiempo de exposicin

EFECTOS VESTIBULARES

Estreptomicina Gentamicina

Amikacina Kanamicina Neomicina

Tobramicina Netilmicina

EFECTOS COCLEARES

Bloqueo neuromuscular se desarrolla de forma aguda y da una apnea pudiendo llegar a la parlisis respiratoria. Generalmente este efecto se ve en pacientes con miastenia gravis.

Disfuncin del nervio ptico (Estreptomicina) Sndrome de malabsorcin Embriotoxicidad

Otros efectos adversos: Alergias: efectos dermatolgicos como prpura, rash, urticaria, dermatitis exfoliativa. Hematolgicos: eosinofilia, anemia hemoltica, defectos en la coagulacin

Interacciones adversas
Ototoxicidad: Vancomicina, Cisplatino y
Diurticos de asa

Nefrotoxicidad: Vancomicina, Cisplatino,

Anfotericina B, Diurticos de asa, Cefalosporinas.

Bloqueo neuromuscular: con bloqueantes perifricos, succinilcolina, Clindamicina.

Administracin y dosificacin
Va oral: Neomicina, Paromomicina y Framicetina Va intramuscular profunda intermitente: Estreptomicina, Gentamicina, Kanamicina, Amikacina, y otros (Tobramicina, Netilmicina, Sisomicina, Dibekamicina, Icepamicina) Via intravenosa: todas las anteriores en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia o DBT.

Efecto post antibitico

MONODOSIS DIARIA
Saturacin de endocitosis del tbulo proximal

Efecto bactericida concentracin dependiente

Menor concentracin intracelular en tcp

Menor nefrotoxicidad

Menor acumulacin en endolinfa

Menos tiempo de pasaje a endolinfa y mas para salida

Menor ototoxicidad

Aplicaciones teraputicas
Endocarditis bacteriana TBC Infecciones urinarias Neumona INTRAHOSPITALARIA Peritonitis Infecciones en general por Gram (-) Sepsis Apendicitis