Anda di halaman 1dari 63

Referat:

Penggunaan klinik penanda tumor (tumor marker) pada tumor solid pediatri

Leecarlo Millano

Pendahuluan

?? ?

Jumlah penelitian klinis tumor padat anak yang terbatas Penegakkan diagnosis dengan metode standar sulit

Perlu tindakan akurat untuk memastikan jenis tumor dan deteksi adanya rekurensi

Suatu

penanda tumor (Tumor marker) merupakan penanda biologis, biasanya merupakan suatu protein yang berhubungan dengan suatu keganasan Suatu penanda tumor dapat dihasilkan oleh tumor itu sendiri sebagai suatu hasil produksi perubahan keganasan sel atau suatu

Mereka

dapat dideteksi

bersama

dengan tumor itu sendiri, sel-sel tumor yang beredar di darah tepi, di pembuluh limfe, sumsum tulang dan cairan tubuh lainnya, termasuk ascites, cairan serebrospinal, urin dan feses

Penanda-penanda

ini juga dapat digunakan untuk metastasis tumor yang tersembunyi, untuk memonitor respon terhadap pengobatan, atau mendeteksi adanya penyakit yang kambuh kembali

Kriteria Pemilihan Penanda Tumor


Penanda

tumor (tumor marker), digambarkan sebagai suatu molekul yang berbentuk kecil atau besar, seperti peptida, protein, glikoprotein, enzim, hormon, immunoglobulin, musin, sitokeratin dan metabolit dengan berat molekul yang rendah (tabel 1)

Contoh penanda tumor

Penanda

tumor yang ideal, harus secara ekslusif dikeluarkan oleh jaringan ganasnya, atau meningkat jumlahnya pada suatu jaringan yang dicurigai berhubungan dengan progresifitas keganasannya

Beberapa

penanda tumor dapat meningkat jumlahnya di dalam darah, pada pasien-pasien dengan kanker tertentu. Penanda tumor jenis ini dapat sangat sensitif untuk mendeteksi stadium awal dari keganasan

Penanda tumor untuk NEUROBLASTOMA

Neuroblastoma

adalah tumor neuroblastik dari sel neural crest primordial yang terdapat disepanjang sistem saraf simpatis, Merupakan tumor solid esktrakranial yang paling sering terdapat pada masa anak-anak, berkisar 10% pada keseluruhan kanker pada anak, dan insidensi 1 per 7.000 anak di US.

Tumor

ini dapat bersifat regresi spontan, melakukan kegiatan apoptosis sendiri atau berdiferensiasi, atau tumor ini juga

dapat berubah sifat menjadi ganas dengan rata-rata


penyembuhan yang sangat rendah.

Neuroblastoma

ini merupakan tumor yang paling sering pada dekade awal kehidupan, sekitar 80% pada anak-anak dibawah usia 4 tahun; usia median adalah 22 bulan

Beberapa jumlah penanda tumor yang substansial/penting sudah digunakan, baik untuk menentukan aktivitas dari penyakitnya dan juga untuk memonitor respon terhadap terapi.
Penanda substansial ini termasuk katekolamin dan metabolitnya, lactate dehydrogenase (LDH), ferritin, dan neuron-specific enolase (NSE)

Katekolamin dan metabolitnya


NEURALCRES T

NEUROBLAST

NEOPLASTIK

Sintesis katekolamin dan prekursornya tidak sempurna, seperti: epinefrin (E), norepinefrin (NE), 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) dan dopamin (DA), dan juga metabolitnya seperti vanillyllmandellic acid (VMA), homovanillic acid (HVA), methoxydopamine (MDA) dan metanephrine (MN), normethanephrine (NME) dan 3methoxytyramine (3MT)

Neuroblastoma

kekurangan enzim phenylethanolamine Nmethyltransferase, yang mengubah norepinefrin menjadi epinefrin. Sel-sel neuroblastoma tidak memiliki kantong penyimpanan untuk katekolamin, seperti sel-sel normal, sehingga katekolamin ini dilepas ke dalam sirkulasi, dengan cepat

HVA dan

VMA dapat dinilai dari urin, dan keduanya sangat berguna untuk diagnosis dan memonitor aktivitas penyakit (gambar 1)

Gambar 1

Jalur metabolisme katekolamin pada kondisi jaringan saraf simpatis yang normal dan pada kelenjar adrenal. TH, Tyrosine hydroxylase; DDC, DOPA decarboxylase; DBH, dopamine-hydroxylase; PNMT, phenyletanolamine-N-methyltransferase; DOPA, 3,4-dihydroxyphenylalanine; VMA, vanillyllmandelic acid; HVA, homovanillic acid; VLA, vanilactic acid.

Hasil

metabolit katekolamin urin meningkat 90-95% pada pasienpasien dengan neuroblastoma. Biasanya, nilai urin tampung 24 jam dinilai, tetapi saat ini, urin sewaktu dengan menggunakan sensitivitas assay dapat juga digunakan dan memiliki sensitivitas yang sejajar.

Nilai

normal untuk VMA dalam urin adalah 0,35 mmol/L/24 jam, sedangkan nilai normal untuk HVA dalam urin adalah 0,40 mmol/L/24 jam. Hasil penelitian terakhir, menunjukkan bahwa kombinasi hasil dari NME dengan HVA atau VMA, memiliki angka sensitivitas 100%

Neuron-Specific Enolase
Neuron-Specific

Enolase (NSE), adalah suatu isoenzim spesifik dari enzim enolase glikolitik dan terdapat di dalam neuron pada jaringan saraf pusat dan perifer. Pada neuroblastoma, NSE berasal dari jaringan tumor dan nilai level serum biasanya berhubungan erat dengan kondisi klinis pasien.

Batas nilai teratas untuk serum NSE berkisar 14,6 ng/mL. Kadar NSE paling tinggi terdapat pada neuroblastoma yang meluas dan sudah metastasis, dibandingkan pada yang terlokalisir. Nilai serum yang lebih tinggi dari 100 ng/mL, biasanya berhubungan dengan stadium lanjut dan yang memiliki prognosis buruk

Penanda genetik dan biologis pada Neuroblastoma


Sekitar 30% neuroblastoma menunjukkan adanya amplifikasi pada gen N-myc. Beberapa penelitian menyatakan bahwa penderita neuroblastoma stadium 4, memiliki amplifikasi gen N-myc yang progresif dalam 8 bulan. Hal ini menunjukkan bahwa, adanya amplifikasi gen N-myc, menentukan progresifitas dari neuroblastoma ini

Deteksi

imunohistokimia pada ekspresi protein N-myc sebenarnya menunjukkan indikasi prognosis yang kurang menguntungkan, karena ditenggarai, protein N-myc ini merupakan faktor transkripsi dan berhubungan dengan regulasi pertumbuhan neuroblastoma

Penanda tumor untuk tumor hepar

Karsinoma hepatoselular dan hepatoblastoma, keduanya menghasilkan AFP (Alpha Fetoprotein), suatu penanda tumor yang berguna untuk diagnosis dan juga evaluasi pada terapi pasien. Tumor hati seperti hepatoblastoma, juga dapat mensekresi human chorionic gonadotropin (HCG), yang dapat terlacak pada serum (tabel 2)

Tabel 2. Penanda tumor untuk tumor-tumor hepar

Pada

serum tumor-tumor hepatik mesenkimal, kadar AFP bisanya dalam kisaran normal dan hanya serum penanda tumor yang tidak spesifik seperti LDH, yang meningkat. Dengan acuan nilai normal LDH menurun sesuai dengan pertambahan usia, nilai pada anak-anak lebih tinggi daripada nilai orang dewasa

Kadar

serum LDH adalah 434164 IU/liter (rata-rata 2SD) pada bayi, 362118 IU/liter pada anak-anak usia 1-5 tahun, 312108 IU/liter pada anak dengan usia 6-11 tahun dan 27391 pada anak-anak diatas 12 tahun

Alpha-Fetoprotein
AFP,

merupakan suatu protein plasma terbesar yang terdapat pada masa fetus, disintesis di dalam yolk sac dan di dalam hati fetus pada awal-awal masa perkembangan. Beberapa juga disintesis di saluran pencernaan fetus. AFP ini memiliki berat molekul 70.000 dan berisi rantai polipeptida tunggal.

Strukturnya menyerupai albumin, pengangkut umum di dalam plasma dan mempertahankan tekanan osmotik Produksi AFP dimulai pada minggu ke-6 gestasi dan menurun tajam setelah lahir. Kadar AFP menurun secara bertahap, dengan masa paruh sekitar 5 hari, dari kadar 50.000 ng/mL menjadi kurang dari 20 ng/mL saat usia bayi, 6-8 bulan.

Bayi-bayi

prematur memiliki kadar AFP yang lebih tinggi daripada bayibayi cukup bulan setelah lahir. Kadar AFP mencapai nilai yang serupa dengan kadar orang dewasa pada usia 12 bulan pada bayi prematur (gambar 2)

Gambar 2. Kadar AFP pascanatal (persentil 10 dan 90) pada bayi-bayi prematur dan normal

Kadar AFP akan menurun secara bertahap setelah reseksi komplit tumor, dan akan bertahan dalam nilai normal (<10 ng/mL), kecuali jika terdapat rekurensi (gambar 3) Kegagalan penurunan nilai AFP yang tinggi sampai nilai paruhnya sampai kurang lebih 5 hari pascaoperasi, menandakan terdapatnya reseksi yang tidak komplit dan adanya metastasis

Gambar 3. Kadar AFP pada pasien dengan hepatoblastoma

Kadar AFP menurun secara bertahap setelah reseksi komplit tumor, tetapi bertahan tipis diatas nilai normal, sekitar 30-50 ng/mL (*), untuk beberapa bulan.

Human Chorionic Gonadotropin (HCG)

HCG adalah suatu glikoprotein dengan berat molekul sekitar 45.000 50.000, dan terdiri dari dua subunit, alfa dan beta. Struktur subunit alfa pada HCG, menyerupai subunit alfa pada LH, FSH dan TSH, sedangkan subunit beta dari HCG, berbeda dari subunit beta pada hormon-hormon pituitari tersebut. Masa paruh HCG adalah 24-36 jam dengan kadar normal kurang dari 5 mIU/mL

Penanda tumor sel germinal

Tumor-tumor

sel germinal, secara teori berasal dari tertahannya atau tidak bermigrasinya sel-sel progenitor yang umum. Secara normalnya, sel-sel primordial ini berasal dari dekat alantois di lapisan embrionik yolk sac dan bermigrasi ke genital ridge pada minggu keempat dan kelima masa gestasi.

Deposisi

yang tidak normal dapat menimbulkan tumor yang berlokasi di ekstragonadal, seperti pada susunan saraf pusat, leher, mediastinum, retroperitoneum dan regio sakrokoksigeal Kebanyakan anak dengan tumor sel germinal adalah jinak, dan terdiri dari teratoma matur dan imatur.

Tumor-tumor sel germinal pada anak dapat berupa teratoma matur dan imatur, tumor yolk sac, embryonal carcinoma, germinoma (dysgerminoma), choriocarcinoma, dan gonadoblastoma. Ketika suatu tumor sel germinal termasuk di dalam diagnosis banding pada suatu keganasan, maka serum AFP dan tingkatan beta-hcg, harus diperiksa dalam memastikan jenis tumornya

Alpha-Fetoprotein
AFP

ini sendiri dibentuk untuk mengatur glikoprotein. Fungsi biologisnya masih belum dapat dimengerti sepenuhnya, tetapi AFP ini merepresentasikan bahan yang serupa dengan albumin, bertindak sebagai pembawa estrogen dan bilirubin, merangsang pertumbuhan dan berfungsi sebagai imunosupresan

Lokasi

utama produksinya adalah di hati fetus dan yolk sac. Kadar AFP seperti sudah dijelaskan pada bagian tumor hepar, sangat tinggi pada masa neonatus dan secara gradasi akan menurun pada usia 6 bulan, dan akan terus mencapai kadar yang rendah pada masa dewasa (gambar 4)

Gambar 4

Grafik ilustrasi yang menggambarkan peningkatan kadar AFP normal dan menurun perlahan sesuai dengan perkembangan usia. Pada kira-kira usia 5-6 bulan, kadar nilai AFP mendekati kadar nilai orang dewasa. Nilai normal pada dewasa adalah <10-50 ng/ml.

Human Chorionic Gonadotropin


Sel-sel

sinsitiotropoblas plasenta, merupakan sumber terbentuknya human chorionic gonadotropin selama kehamilan. Sel-sel tumor germinal seperti choriocarcinoma mensekresi HCG, dan subunit beta (-HCG) yang dipergunakan untuk mengukur level serum dari HCG

Penanda tumor untuk tumor WILM (nefroblastoma)

Tumor Wilm merupakan jenis tumor ginjal yang paling umum pada usia anak. Angka kejadiannya adalah 7,6 kasus per setiap satu juta anak kurang dari 15 tahun atau 1 kasus per 10.000 anak (gambar 5). Penanganan multidisiplin ilmu pada tumor ini telah menghasilkan angka kesuksesan yang tinggi, dengan hampir 90% pasien memiliki angka harapan hidup yang panjang

Gambar 5

Angka kejadian tumor Wilm yang berhubungan dengan usia dan kejadian renal cell carcinoma, yang diambil dari data SEER (Surveillance, Epidemiology, and End-Results Program) sejak tahun 1975 1995. Tampak tumor Wilm mendominasi pada anak sampai dengan usia 9 tahun. Hanya pada anak usia diatas 15 tahun, renal cell carcinoma lebih sering prevalensinya

Akibat

adanya perhentian nefrogenik (nephrogenic rests) (NR merupakan jaringan metanefrik yang menetap pada ginjal setelah minggu ke-36 gestasi), telah berhubungan dengan kejadian tumor Wilm. Perhentian nefrogenik ini dapat berlokasi di perilobuler (PLNR) atau intralobuler (ILNR), dapat berupa tunggal atau multipel.

Pada

anak dengan aniridia atau dengan sindrom Denys-Drash, lesinya terjadi pada lokasi ILNR, sedangkan anak dengan hemihipertrofi atau sindrom Beckwith-Wiedemann, lokasi dominan pada PLNR

Tumor

Wilm ini sendiri memiliki 2 buah sistem klasifikasi tumor (staging), yang pertama berdasarkan NWTSG (National Wilms Tumor Study Group), dimana informasi klasifikasi tumor dinilai pada hasil pembedahan sebelum terapi (pretreatment surgical) (tabel 1)

Tabel 1. Sistem klasifikasi menggunakan National Wilms Tumor Study Group (NWTSG)

Sistem

yang kedua adalah SIOP (Societe Internationale dOncologie Pediatrique), dimana klasifikasi tumor ginjal berdasarkan hasil pembedahan setelah dilakukannya kemoterapi preoperasi) (tabel 2)

Tabel 2. Sistem klasifikasi menggunakan sistem Societe Internationale dOncologie Pediatrique (SIOP)

Tumor

Wilm memiliki karakteristik yang dikenal sebagai trifase neoplasma embrional, yaitu memiliki komponen blastemal, stromal dan epitelial. Masingmasing komponen dapat menunjukkan beberapa tanda pada hasil diferensiasinya, yang ditentukan pada hasil subgroup histologi (tabel 3)

Tabel 3

Penelitian pada genetik dan biologi molekuler telah memperbaiki pengetahuan mengenai keganasan ini, dan menghasilkan sumber-sumber penanda tumor seperti NSE (Neuron-Specific Enolase), asam hialuronat, carcinoembryonic antigen (CEA), AFP, dan bahkan adanya sindrom paraneoplastik yang menyebabkan adanya sekresi hormonal dari eritropoietin dan renin diproduksi pada tumor Wilm

Imunohistokimia pada tumor Wilm


Nilai

plasma total renin pada pasien tumor Wilm, ditentukan dengan menggunakan radioimmunoassay, dengan nilai 547 +/- 298 pg/ml dan secara signifikan lebih tinggi daripada nilai kontrol, yaitu 166 +/68 pg/ml

Asam Hialuronat
Asam

hialuronat merupakan suatu glikosaminoglukan, yang biasanya ditemukan pada jaringan konektif sebagai substansi dasar, seperti pada cairan sinovial, cairan vitreous, dan jaringan umbilikal. Pada satu laporan kasus, konsentrasi asam hialuronat ini mencapai 8.500 mg/l (normal <10 mg/l).

Nilai

asam hialuronat pada urin, meningkat sebelum operasi pada lebih dari 70% pasien dan segera turun setelah dilakukan operasi. Peningkatan kadar asam hialuronat pada fase pascaoperasi, menandakan adanya relaps atau kejadian berulang

Kesimpulan

Serum biomarker penanda tumor merupakan alat bantu yang sangat bermanfaat untuk membedakan jenis tumor pada anak. Banyak literatur mengenai serum biomarker ini, namun pada review ini, penulis hanya memusatkan pada jenis-jenis tumor yang paling banyak terdapat pada RSUP dr. Sardjito, yang diharapkan dapat bermanfaat untuk mendapatkan informasi lebih sebagai perencanaan terapi jenis-jenis tumor tersebut

Terima Kasih
Mohon Asupan