UNIVERSIDAD NACIONAL FEDERICO VILLARREAL

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

TEMA:

APOPTOSIS

DOCENTE: DR. APAZA SARAVIA, PEDRO

MARZO 2010

Apoptosis
Mientras los filsofos buscan el significado de la vida, los bilogos estn ms interesados en el significado de la muerte Valerie Fadok
Apoptosis
20000

N de artculos por ao

18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0

72

85

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Ao de publicacin

20 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 07

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Apoptosis fisiolgica
Defecto Exceso

Autoinmunidad Cncer

SIDA Alzheimer

Apoptosis y patologa
Defecto de apoptosis
Neoplasia
linfomas B-CLL

Exceso de apoptosis
Infeccin por HIV Daos por respuesta inmune
Hepatitis virales Diabetes mellitus tipo 2

Enfermedad autoinmunne
LES AR

E. hematolgica
Anemia aplsica, Sndrome mielodisplsicos,

Infeccin citoprotectora y desarrollo de tumores

EBV

Inmunodeficiencia
hipergammaglobulinemia M

sndromes neurodegenerativos
Alzheimer Parkinson

1. Fases y caractersticas de la apoptosis

NDICE

2. Apoptosis y filogenia
3. La maquinaria de la muerte celular en humanos 3.1. Caspasas 3.2. Sustratos de caspasas 3.3. Inhibidores de caspasas 3.4. Vas de induccin de apoptosis 3.4.1. Va extrnseca o de los receptores de muerte 3.4.2. Va intrnseca o mitocondrial 4. Fisiopatologa de la apoptosis 4.1. Cncer 4.2. Infeccin por HIV 4.3. Enfermedades autoinmunes 4.4. Miscelneas

1) FASES Y
CARACTERSTICAS DE LA APOPTOSIS

Fases de la apoptosis
2. Ejecucin 3. Fagocitosis

1. Decisin
Activacin de receptores Desequilibrio entre factores inductores e inhibidores Temprana: Activacin de proteasas y endonucleasas Intermedia: Fragmentacin DNA Deteccin de fosfatidil Tarda: serina (PS) Emisin de cuerpos apoptticos

4. Degradacin y presentacin antgenos

Evita liberacin de componentes intracelulares inflamacin TGF b

APOPTOSIS vs. NECROSIS

-La apoptosis es un modo de muerte celular
activo y fisiolgico en el que la clula ejecuta

el programa de su propia muerte.

- La necrosis es una muerte accidental debida

a un estrs: choque trmico, hipotnico, pH...

Diferencias entre apoptosis y necrosis.

Apoptosis

Necrosis (Oncosis)

Mecanismo

Programada genticamente Disminuye Se mantiene

Accidental. aumenta Se rompe

Tamao celular
Membrana. Orgnulos.

Se preservan
Temprana
fragmentos oligonucleosomales

Se desintegran
tarda
fragmentos grandes

Fragmentacin del DNA

Fragmentacin celular

En cuerpos apoptticos rodeados por membrana Son reconocidos y fagocitados

Los contenidos de los orgnulos . se liberan Inducen inflamacin local.

Restos celulares

CARACTERSTICAS DE LA APOPTOSIS

Consecuencias de la apoptosis
La clula se fragmenta en cuerpos apoptticos con PS en la cara exterior de su membrana Las clulas fagocticas: Reconocen PS y fagocitan los cuerpos apoptticos Al fagocitarlos producen mediadores antiinflamatorios

Consecuencias de la apoptosis
1. Se impide la liberacin de los contenidos celulares al espacio extracelular

2. Permite muerte celular sin inflamacin

3. La apoptosis permite la muerte celular sin provocar dao a las clulas adyacentes

3) MAQUINARIA DE LA MUERTE CELULAR EN HUMANOS

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE CASPASAS

1. Activacin por otra caspasa

2. Activacin inducida por proximidad

3. Asociacin con una subunidad reguladora

3.4) VAS DE INDUCCIN

DE APOPTOSIS

3.4) VAS DE INDUCCIN DE APOPTOSIS

Existen dos vas de induccin de apoptosis:

3.4.1. Va extrnseca o va de los receptores de muerte

3.4.2. Va intrnseca o va de la mitocondria

FISIOPATOLOGA DE LA APOPTOSIS
1. Cncer
2. Infeccin por HIV 3. Enfermedades autoinmunes 4. Miscelneas

1. APOPTOSIS Y CNCER
Alteraciones en slo tres genes claves en la regulacin de la proliferacin celular, la resistencia a la apoptosis (el primero) y la inmortalizacin celular (reparacin de los telmeros) pueden convertir una clula normal en una clula tumoral
Clonalidad del tumor? La inestabilidad gentica de las clulas tumorales permite la evolucin intratumoral el tumor est formado por una mezcla de clulas genticamente heterogneaspermite que algunas clulas del tumor sobrevivan a las presiones evolutivas de su entorno, con lo que el tumor es capaz de adaptarse a las agresiones del sistema inmune y frmacos antitumorales.

1. APOPTOSIS Y CNCER
Los tejidos de los mamferos tienen un inters vital en eliminar clulas transformadas y disfuncionales evolucin de distintos programas de muerte: apoptosis, autofagia y necrosis
La apoptosis el ms fisiolgico Su desregulacin puede resultar en desarrollo de cncer y en su progresin

2. Apoptosis e infeccin por HIV

HIV infecta clulas del sistema inmune. Est caracterizada por una prdida gradual de clulas T CD4+ y por una deficiencia inmune progresiva
Prdida de Th:
Generacin tmica reducida Direccionamiento de las clulas T especficas del virus a tejido linfoide Proliferacin homeosttica alterada Incremento de la muerte celular mediante apoptosis inducida por el HIV

2. Apoptosis e infeccin por HIV

Estrategias del virus para escapar al ataque del sistema inmune:
Apoptosis de clulas Th Mutaciones rpidas Emisin de antgenos seuelo Disminucin de la expresin de molculas de histocompatibilidad Uso de correceptores Destruccin de Th y CTLs

Destruccin acelerada de clulas T mediada por HIV

Muerte directa de clulas infectadas por expresin de genes virales
Muerte de clulas bystander (espectadoras, circundantes) por protenas del virus pro-apoptticas liberadas por clulas infectadas Muerte de clulas efectoras especficas del HIV tras su reclutamiento a tejidos linfoides infectados Expresin alterada de molculas reguladoras de la apoptosis celular por linfocitos y APCs como consecuencia de la activacin inmune mediada por el HIV Otros mediados por el sistema inmune como muerte de clulas infectadas por CTLs y ADCC

Apoptosis dependiente de sincitios

El complejo glicoprotico de la envuelta (gp120-gp160) causa apoptosis tanto en clulas infectadas como en no infectadas
Env, se expresa en la membrana plasmtica de clulas infectadas e interacciona con CD4 que puede generar fusin celular. El sincitio resultante subsecuentemente sufre apoptosis

Apoptosis dependiente de productos del virus

Adems de Env, existen protenas virales liberadas por clulas infectadas que afectan a clulas no infectadas
Vpu y Nef, incrementan la susceptibilidad a muerte por CD95 y activa va intrnseca Tat, induce apoptosis disminuyendo Bcl-2 y aumentando caspasa-8.

Evasin de la apoptosis por el virus

Es beneficioso para el virus, al menos hasta niveles altos de progenie viral.
Productos de genes del HIV presentan actividad antiapopttica:
Nef, gp120 y Vpu contribuyen a la disminucin de la expresin de CD4 por clulas infectadas y as previenen la apoptosis subsecuente mediada por gp120-CD4 Nef disminuye la expresin de molculas de clase I y aumenta CD95L en clulas infectadasproteccin frente a NK y CTLs Vpr inhibe apoptosis incrementando Bcl-2 y disminuyendo Bax Tat promueve proliferacin

3. Apoptosis y autoinmunidad
Las enfermedades autoinmunes se producen cuando las respuestas inmunes adaptativas (antgeno especficas) se dirigen contra determinados antgenos propios
La generacin de clulas memoria autorreactivas T y B perpeta el proceso autoinmune. Tolerancia central y perifrica

Etiologa
Desconocida. Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando linfocitos autorreactivos escapan de la tolerancia y son activados. La autoinmunidad resulta de una combinacin de factores genticos, factores medioambientales adquiridos y eventos estocsticos

Defecto en apoptosis implicado slo en la etiologa

Tolerancia central
BAFF: factor activador de clulas B

Tolerancia Perifrica
Los mecanismos principales en la tolerancia perifrica son:
Anergia Apoptosis Supresin por Treg

Fundamental para su regulacin coestimulacin: CD28, CTLA-4, CD80/CD86

Patologas autoinmunes
La autoinmunidad resulta de una combinacin de factores genticos, factores medioambientales adquiridos y eventos estocsticos
Sin embargo, existen enfermedades denominadas simples cuya relacin entre la variante gentica causal y el estado de la enfermedad es determinista

Artritis reumatoide
La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistmica crnica, autoinmune, de causa desconocida, caracterizada por sinovitis crnica erosiva, que afecta principalmente articulaciones diartrodiales Etiologa desconocida de la AR. Se considera una compleja interaccin entre factores genticos, medioambientales e inmunidad. La AR es una de las formas ms comunes de artritis inflamatoria, se asocia inicialmente con una caracterstica destruccin de hueso y cartlago, pero posteriormente puede involucrar otros rganos y presentar el paciente manifestaciones extra-articulares.

Artritis reumatoide
Papel predominante de los linfocitos T en la patologa de la AR Se cree que la patologa y etiologa de la AR es debida a una presentacin anormal de antgenos propios por APCs y activacin de clulas T autorreactivas La evidencia mas poderosa es la asociacin de la enfermedad con ciertas cadenas de HLA-DR que son compartidas por varios alelos de HLA-DR4 y HLADR1.

Artritis reumatoide
En varios modelos experimentales de AR, como la artritis inducida por colgeno (CII), la artritis se puede transferir por clulas T CD4+ de animales afectados o puede prevenirse por la deplecin de clulas T especficas de CII Ratones deficientes en CD28 presentan resistencia a AR inducida por CII, confirmando que la activacin de clulas T es importante en la patognesis T CD4+ implicadas en la osteoclastognesis. IL-17RANKL expresado por clulas T activadas y estroma que induce diferenciacin de osteoclastosdestruccin del hueso

Esclerosis mltiple
Enfermedad desmielinizante del SNC Respuesta inmune mediata por linfocitos T frente a la protena bsica de mielina. Linfocitos T activados invaden el cerebro e inducen inflamacin local. Reclutamiento de macrfagos, aumento de citoquinas proinflamatorias y activacin del complemento

Esclerosis mltiple
Th1 implicados en el inicio. Alelos de clase II AICD disregulada conduce a una apoptosis defectuosa de linfocitos T autorreactivos activados. Incremento de Bcl-2

Lupus eritematoso sistmico

Enfermedad autoinmune crnica caracterizada por la produccin de autoanticuerpos patognicos frente a un amplio espectro de antgenos nucleares
Clulas apoptticas como fuente de autoantgenos nucleares

Lupus eritematoso sistmico

Otros estudios en modelos animales indican resistencia a apoptosis de los linfocitos por incremento de Bcl-2 y deficiencia de Bim
Tambin disminucin de Fas o mutaciones en FasL Enfermedad muy complejamltiples factores

Trypanosoma cruzi
Protozoo causante de la enfermedad de Chagas en humanos, provoca en ratones infectados una inmunosupresin del compartimento T y una inflamacin cardaca crnica similares a las que sufren los humanos Los linfocitos del bazo de ratones infectados mueren por apoptosis cuando se activan in vitro. Esta induccin de apoptosis slo afecta a los linfocitos CD4+ y no a los linfocitos CD8+

El parsito, al eliminar a los linfocitos cooperadores interfiere con la respuesta inmune del husped.

Enfermedades neurodegenerativas
Alzehimer El pptido b-amiloide, que se acumula progresivamente en placas en los pacientes de enfermedad de Alzheimer, puede inhibir la recepcin de factores trficos y, por tanto, inducir apoptosis en neuronas. La proteasa nexina I est disminuida en el hipocampo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer; Esta serpina (protenas inhibidoras de las serinproteasas) actua como un agente neurotrfico previniendo la apoptosis y la atrofia de las motoneuronas inducida por la axotoma.

Parkinson
La activacin de la apoptosis neuronal inducida por dopamina podra jugar un papel importante en la degeneracin del locus niger en la enfermedad de Parkinson.

Esclerosis lateral amiotrfica

La presencia de ciertas mutaciones en el gen que codifica la Cobre-Zinc superxido dismutasa da lugar a una forma hereditaria de esclerosis lateral amiotrofica. Estas mutaciones disminuyen la capacidad de las clulas para detoxificar los radicales libres.