MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

Curso de Inmunologa 2009 Docente: Ana Hernndez.

LOS PATGENOS RESIDEN EN VARIOS COMPARTIMENTOS

espacio intercelular

epitelios

citoplasma
Virus Bacterias Protozoarios

vesculas
Bacterias Protozoarios

virus, bacterias, hongos y parsitos

La mayora de los individuos sobreviven a los patgenos, por la respuesta innata generada en las primeras horas de la infeccin.

Algunas infecciones requieren de la respuestas inmune adaptativa para ser controladas. En algunas circunstancias, se desarrolla la enfermedad por diversos mecanismos patognicos.

Toxinas bacterianas
Secretadas Componentes de la pared

efectos citopticos Hepatitis Varicela Influenza

La patologa es consecuencia de la respuesta inmune

Ttanos Difteria Escarlatina

Meningitis Neumonia

Tuberculosis Lepra Schistosomiasis Shock endotxico

Los mecanismos efectores eficientes para cada patgeno dependen de sus caractersticas: localizacin, estructura

ELIMINACIN DEL PATGENO

ELIMINACIN DE LA CLULA INFECTADA

LOS MECANISMOS:

Neutralizacin Fagocitosis Lisis por Complemento Produccin de mediadores con efectos txicos Apoptosis

La respuesta innata y adaptativa utilizan los mismos mecanismos para eliminar a los patgenos

LOS PROTAGONISTAS:
Clulas fagocticas: NEUTROFILOS, MACROFAGOS I N N Clulas citotxicas: NK y LT (epitelios) A T A Factores solubles: Complemento, Citoquinas

LINFOCITOS TCD4+, helper ANTICUERPOS ESPECIFICOS LINFOCITOS CITOTOXICOS (CD8+)

A D A P T A T I V A

Los mecanismos efectores que actan en la respuesta adaptativa son condicionados por la respuesta innata inducida por cada tipo de patgeno El repertorio de clulas que son activadas
R E S P U E S T A I N N A T A

Los PPRs expresado por las clulas

Perfil de citoquinas y quimioquinas producidas

RESPUESTA ADAPTATIVA

Inmunidad protectiva frente diferentes grupos de patgenos

IgG IgE IgA
LTCD4+ Macrof. LCD8 Citotox.

Bacterias extrac. Enfermedad IgM

Bacterias intrac.

Virus

Protozoarios

Las clulas y molculas efectoras se generan en los rganos linfoides y actan en el sitio de infeccin. Sitio de infeccin
RESPUESTA INNATA

RESPUESTA ADAPTATIVA

vaso sanguneo

vaso linftico

Sangre

Conducto torxico

Clulas y molculas efectoras

Linfocitos vrgen

Linfocito efector

Vnulas de alto endotelio

Endotelio activado por la inflamacin

Los linfocitos vrgenes y efectores tienen distinto perfil de migracin

La generacin de linfocitos T efectores

Activacin de linfocito T vrgen en rgano linfoide secundario

Proliferacin Diferenciacin a clulas memoria Diferenciacin a clulas efectoras

Cada tipo de clulas Th recluta y potencia la accin de otros tipos celulares, a travs de las citoquinas que producen.

CELULAS EFECTORAS FINALES

Mac, NK

Mastocitos Eosinfilos

Neutrofilos

PATOGENOS

Bacterias Intracelulares (Micobacterias) Bacts extracel. Protozoarios

Helmintos

Bacterias Extracelulares (ej. Salmonella)

Cada tipo de linfocito T efector expresa un conjunto particular de molculas efectoras

CD40 FAS

CD40

CITOQUINAS: MOLECULAS DE MEMBRANA: GRANULOS TOXICOS:

IFN- FAS-L Perforinas y Granzymas

IFN- CD40L
FAS-L

IL-4, IL-5 CD40L

ACTIVACION DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS

I. Con clula dendrtica madura II. Con clulas presentadoras con menor nivel de coestimulacin

B7

LT h1e
activacin
CD infectada

LTCD8+ vrgen

Clula presentadora

IL-2

LT CD8+ efector

IL-2 B7

Las seales de activacin:

1. Complejo TcR-MHC I-pptido 2. CD28 - B7 3. IL-2 rIL-2 (autcrino)

Interacciones entre la clula blanco y LT CD8+ efectores Muestreo Reconocimiento especfico Apoptosis

MHC-I

CD28

Reorganizacin del citoesqueleto y liberacin de mediadores txicos

ENSAMBLAJE DE PERFORINAS EN LA MEMBRANA DE LA CELULA BLANCO.

Granzimas

Perforinas

LT citotxico

Clula blanco

CONTENIDO DE GRANULOS TOXICOS

PERFORINAS

Polmero de perforina ensamblado en la clula blanco.

MAC en una membrana bacteriana

Mecanismo de apoptosis inducida por grnulos citotxicos

Granzima B

pro-caspasa Activacin de cascada enzimtica

endonucleasa inactiva

activacin

Hay otros mecanismos de induccin de apoptosis: ej. va FAS-FAS-L

NECROSIS

APOPTOSIS

Fragmentacin del ncleo Integridad de la membrana Cuerpos apoptticos

Diseminacin del contenido intracelular Fagocitosis con INFLAMACION

Fagocitosis sin INFLAMACION

LTh efectores que potencian la accin de clulas fagocticas

IL-17

Varios tipos celulares ej. fibroblastos

quimioquinas

Reclutamiento de neutrfilos

El neutrfilo es el fagocito ms potente para eliminar bacterias extracelulares

grnulos

m.o lisosomas opsonizado

Fusin grnulos-fagolisosoma

CONTENIDO DE LOS GRANULOS: Proteasas (elastasa, catepsina) Pptidos antimicrobianos Lisozimas

Componentes de la NADPH oxidasa

En la respuesta adaptativa, los macrfagos son activados muy eficientemente por los linfocitos Th1 efectores
NO ROS

Interacciones con la clula blanco: CD40L - CD40

LTh1e
Mediadores microbicidas

IFN-

M. intracelulares estrictos: M. tuberculosus, M. leprae,

Listeria monocitogenes, Toxoplasma gondii, Leishmania sp. Algunos m.o extracelulares: Pneumocistis carini (hongo) Parsitos no fagocitables: Schistosoma sp.

En las clulas fagocticas activadas se inducen enzimas implicadas en la generacin de sustancias microbicidas. bacteria fagosoma membrana

lisosoma
enzimas

NO

+ citrulina
iNOS

L-Arginina
Peroxinitritos

Algunos linfocitos Th1 pueden inducir apoptosis en macrfagos infectados

LTh1 e

FAS-L

FAS

Macrfago crnicamente infectado

Macrfago fresco

Molculas efectoras implicadas en la induccin de apoptosis

Algunos linfocitos Th (Th2 y Th1) tienen afinidad por las zonas foliculares de los ganglios y son eficientes en la activacin de linfocitos B

El perfil de citoquinas que producen condiciona el isotipo producido por las clulas

Las citoquinas condicionan el cambio de clase de los anticuerpos

Th1

Th2

(mucosas)

Th

T- independientes

IL-2, IFN-

IL-4, IL-5, IL-6

TGF-

citoquinas

IgG1, IgG3

IgE

(secretoria)

IgA

IgM IgG2

ANTICUERPOS EN LA RESPUESTA EFECTORA EFECTO BLOQUEANTE

IgA > IgG > IgM

Colonizacin de un tejido por bacterias

Los Acs bloquean la entrada del patgeno

Neutralizacin de toxinas Bloqueo de la unin de un virus o bacteria a la clula blanco Bloqueo de la fusin de la cubierta viral con la membrana plasmtica de la clula blanco

Activacin de la va clsica del complemento

C1r C1s

C1q

Lisis Opsonizacin por CR

IgM

IgG1,IgG3

Convertasa de C3

MECANISMOS EFECTORES que involucran la interaccin:

Anticuerpo
Cl. infectada

receptor para Fc en clula efectora

Citotoxicidad Mediada por Anticuerpos ADCC
Mastocito Eosinfilo

Natural Killer

Fagocitosis

neutrfilo

macrfago

Distribucin celular de los principales receptores para Fc

FcR para IgG1,IgG3

Macrfago Neutrfilo NK

FcR para IgE

Eosinfilo Mastocito

Apoptosis

Fagocitosis

Toxicidad inducida por mediadores qumicos

Las infecciones por helmintos inducen respuestas Th2 protectivas

efector

LTh2

IL-5, IL-13, IL-3, IL-9, IL-4

IgE

reclutamiento Motilidad Recambio celular Produccin de mucus

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS

Receptores Fc Activacin de la clula efectora

NK
APOPTOSIS

Clula blanco

La agregacin de los RFc en la superficie celular desencadena seales de activacin celular

Mecanismos efectores durantes las infecciones virales agudas

Invasin de mucosas viremia clulas blanco

IFN-, IFN-

NK

LTc

LTc

Acs

Mecs innatos Limitar la diseminacin

Mecs de RIA

Eliminar las celulas blanco infectadas

Generar memoria

CDi
accin antiviral
IFN-, IFN-

RI adaptativa clula NK

+
IFN-

tejido infectado dsRNA

ACTIVIDAD CITOTXICA