Agenda
Clulas tumorales e inicio del cncer Bases genticas del cncer Mutaciones en protooncogenes Mutaciones en genes supresores Papel de los carcingenos y reparacin del ADN en el cncer. Preguntas y Comentarios
Los cambios genticos que subyacen a la oncognesis alteran varias propiedades fundamentales en las clulas. Evadir controles de crecimiento normal Impulso para proliferar Cambios de adhesin a clulas vecinas Inmortalidad Invasin y metstasis
Se requiere que las clulas estn en divisin Que las nuevas mutaciones se hereden a sus clulas hijas. Alteracin de los mecanismos apoptticos Se genere la formacin de vasos de irrigacin. Generarse una clona invasiva
Oncogn
Es cualquier gen que codifica una protena capaz de transformar clulas en cultivo o inducir cncer en los animales. De los numerosos oncogenes conocidos, en su mayora derivan de genes celulares normales (protooncogenes) Por lo general los protooncogenes codifican molculas estimulantes del crecimiento y sus receptores, protenas antiapoptticas y factores de transcripcin.
Oncogn
La conversin o activacin de un protooncogn a un oncogn generalmente involucra una mutacin con ganancia de funcin. Existen al menos cuatro mecanismos por los cuales se generan
Mutaciones puntuales
Es decir, cambio en un nico par de bases en un protooncogn que deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva.
Translocacin Cromosmica
Que fusiona dos genes juntos para producir un gen hbrido que codifica una protena quimrica cuya actividad a diferencia de la de las protenas progenitoras a menudo es constitutiva.
Translocacin Cromosmica
Que ubica un gen regulador del crecimiento bajo el control de un promotor diferente que causa la expresin inadecuada del gen.
Amplificacin
Es decir la replicacin anormal del ADN. Se trata de la amplificacin de un segmento de ADN que incluye un protooncogn, de manera que existan numerosas copias, lo que conduce a la sobreproduccin de la protena codificada
VEGF receptor
Downstream signals
Grb2 Sos Shc Grb2 PI3K PTEN mTOR p27 FKHR GSK3 Sos
Ras Raf
Akt
MEK1/2 BAD
Survival
MAPK
Proliferation
Cyclin D1, E
Cell-cycle progression
Oncogn
La amplificacin del oncogn es la forma ms frecuente es el cambio gentico mas encontrado en los tumores. Las mutaciones con ganancia de funcin que convierten protooncogenes en oncogenes son genticamente dominantes, es decir las mutaciones en un solo de los dos alelos son suficientes para producir el cncer.
Los genes supresores de tumores codifican protenas que de una u otra forma inhiben la proliferacin celular. La prdida de funcin en uno o ms de estos frenos contribuyen al desarrollo de muchos tipos de cncer. Hay cinco clases de protenas codificadas por genes supresores de tumores.
2.
Protenas intracelulares que regulan o inhiben la progresin a travs de un estadio especfico del ciclo celular (p16 y RB. Receptores o transductores de seales para hormonas secretadas o seales de desarrollo que inhiben la proliferacin celular (TGFBeta)
Las personas con mutaciones hereditarias tienen una predisposicin para ciertos cnceres. Estas personas heredan la mutacin de la lnea germinal en un alelo del gen; una segunda mutacin somtica del segundo alelo facilita la progresin tumoral.
Los nios con Retinoblastoma hereditario heredan una nica copia defectuosa del gen Rb, Los nios desarrollan tumores en la retina al comienzo de la vida y casi siembre en ambos ojos. El espoddico heredan dos alelos Rb normales cada uno ha sufrido una mutacin somtica, se desarrolla en edad avanzada y afecta por lo general un ojo.
Personas que heredan una mutacin en la lnea germinal en un alelo APC desarrollan miles de plipos en colon precancerosos, estn expuestos a desarrollar cncer de colon antes de los 50 aos.
Una predisposicin en mujeres que heredan un alelo mutante de BRCA1 o BRCA2, que ambos son genes supresores de tumores tienen un 60% de probabilidad de desarrollar cncer de mama antes de los 50 aos.
Prdida de la Heterocigocidad
Est claro que es posible heredar una propencin al cncer si se recibe un alelo daado de un gen supresor de tumores de uno de los padres, es decir se es heterocigoto para la mutacin.
Prdida de la heterocigocidad
Por s mismo ese alelo mutado no causa cncer, puesto que el alelo normal restante evita el crecimiento aberrante. La prdida o inactivacin ulterior del alelo normal en una clula somtica se denomina prdida de la heterocigocidad. Y esto es el prerrequisito para el cncer.
Qu son oncogenes y protooncogenes Los tipos de mutaciones involucradas en la transformacin de genes normales a malignos. La herencia del cncer Prdida de la heterocigocidad
Los receptores oncognicos pueden promover la proliferacin en ausencia de factores de crecimiento externos. Los receptores de superficie celular de factores de crecimiento tiene actividad intrnseca de protenkinasas Autodimerizacin
MoAb
Kinase Inhibitor
Antagonist
Ligandtoxin
Activadores posreceptor
Se pueden activar protenas como las protenas G tipo Ras. Vas como la MAPK Activacin de seales de transcripcin Aumento de seales de antiapoptosis Activacin de protenas de fusin con actividad quinasa (ABL-BCR)
El factor transformante de crecimiento beta inhibe el crecimiento de mucho tipos celulares incluida las clulas epiteliales y del sistema inmune. Los mecanismos complejos para regular el ciclo celular son blanco para las mutaciones oncognicas
P53
Es un sensor esencial para la regulacin del punto de control que detiene clulas con ADN daado en la fase G1 del ciclo celular. Su alteracin se da en un 50% de los cnceres humanos. El P53 favorece la expresin de otros genes supresores de tumores como p21
Apoptosis
Muerte celular programada Intervienen varias protenas conocidad como caspasas Existen dos vas una intrnseca en la cual interviene la mitocondria Una va extrnseca donde acta la radioterapia y la quimioterapia.
Apoptosis
Muchas seales incluidos los errores en la mitosis, el dao al ADN, exceso de clulas no necesarias la desencadenan Los genes cuyos productos proteicos generen apoptosis se comportan como genes supresores de tumores, ejemplos PTEN (Enfermedad de Cowden) P53 (Enfermedad de Li-Fraumenni
Telomerasas
Angiognesis
Formacin de nuevos vasos para irrigar al tumor. Descubierto por Judah Folkman Mecanismo de invasin tumoral y metstasis Existen ya frmacos que actan inactivando el VEGF
Tumor cell
Capillary
VEGF
Angiogenesis
Vascularization Metastasis
Regressing vasculature
Carcingenos
Hay sustancias qumicas o fsicas ambientales que se asocian a cncer especficos. UV cncer de piel Tabaquismo (benzopireno), cncer laringe, faringe, cavidad oral, pulmn, vejiga, etc. Aflatoxina: Hepatocarcinoma
Carcingenos
Virus: EB, Hepatitis B Bacterias: Helicobacter pylori Asbesto Radiacin ionizante Etc.
Bibliografa
Lodish et al. Biologa Celular y Molecular 5ta edicin, Panamericana 2005 Alberts et al, Molecular Biology of The Cell, 4th edition 2002, ed. Garland Science. Alberto Juan Solari, Gentica Humana, Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 3ra. Edicin, Panamericana. 2004 DeVita et al, Cancer, principios y manejo Mc Graw Hill Ingls 8va edicin 2008.