THE PHARMACOKINETIC IN DRUG USE

Endang Mahati

Site of administration

Absorption

Distribution in blood renal) Tissue depots Plasma level Bound free to plasma proteins

Elimination (enterohepatic circulation,

Biotransformation in liver, blood Toxicity

Site of action (receptor sites)

side effect

Response

Cara Pemberian Obat

Enteral (Gastrointestinal) Oral, Sublingual, Rektal (difusi pasif) Parenteral : Intravena, Intramuskuler, subkutan (Abs. GI tidak mungkin; tidak sadar; terkontrol) Lainnya : Inhalasi, Topikal, Transdermal

Cara Pemberian

ORAL : Tersering, murah, aman Bervariasi tergantung Faktor-faktor di lambung dan duodenum (Permukaan Abs. Duodenum >>)
SL : Ditaruh dibawah lidah Langsung ke sirkulasi sistemik

REKTAL : 50% tidak via sirkulasi Porto-Hepatal metabolisme << >< kerusakan oleh enzim usus / ph lambung / 1st pass metabolism Ireguler, tidak lengkap, iritatif

Cara Pemberian

IV - Parenteral tersering; OA cepat Resiko ESO IM - Bertindak sebagai DEPO dilepaskan lambat OA cepat ; volume besar SK - mirip IM; volume kecil Absorpsi cepat

Cara Pemberian Lainnya

Inhalasi Aerosol, mudah menguap, cepat sp ke Alveoli, sama cepat dengan IV Topikal efek lokal di Kulit, mata, hidung, telinga, vagina

Transdermal Topikal yg menghasilkan efek sistemik; untuk sediaan lepas lambat Intratekal Untuk obat yang susah lewat BBB , ke dalam R.Subarahnoid

Absorpsi Obat
= Transpor obat dari tempat pemberian Kedalam sirkulasi darah Kecepatan & efisiensi Absorpsi tergantung cara pemberian IV Absorpsi sempurna Lainnya Absorpsi parsial

Transpor Obat

Difusi pasif : Sesuai beda konsentrasi, karier (-), saturasi (-), pada sebagian besar obat Transpor aktif : Melawan beda konsentrasi, karier spesifik (+), saturasi (+), perlu energi Facilitated difusion Sesuai beda konsentrasi, karier spesifik (+), saturasi (+), energi (-)

Faktor Fisik Absorpsi

1. Vaskularisasi di tempat absorpsi Vaskularisasi usus lebih banyak dp lambung absorpsi di usus > lambung 2. Luas permukaan absorpsi Permukaan usus memiliki mikrovili yg banyak Luas permukaan > absorpsi > efisien 3. Lama kontak dengan permukaan Absorpsi Transfer lambung ke usus shg absorpsi

( tonus simpatis, makanan)

Faktor-faktor Absorpsi Obat Di GI

1. Drug characteristics
a) Disintegration rate b) Dissolution rate (particle size, crystal form, salt form, excipients) c) Water and lipid solubility d) Degree of ionisation in the gut e) Chemical stability in the gastrointestinal contents (effects of acid, gut bacteria)

2. Patient Characteristics
a) Gastric emptying rate b) Intestinal motility c) Interactions with other drugs in the gut d) Gastrointestinal disease e) hepatic disease

Bioavailabilitas
Bioavailability indicates the fractional extent to which a dose of drug reaches its site of action, taking into account, for example, the effects of hepatic metabolism and biliary excretion that may occur before a drug taken orally enters the systemic circulation. If hepatic elimination of the drug is large, bioavailability will be reduced substantially (the first-pass effect).

Faktor-faktor Bioavailabilitas 1. Faktor obat : Kimia fisik Stabilitas terhadap Ph, enzim
produksi Formulasi Besar partikel, bentuk garam/kristal, eksipien Metabolisme presistemik, cara

2. Faktor penderita : Pengosongan lambung

Penyakit (GI, Hepar)

3. Interaksi dalam aborpsi GI: Makanan

Obat (antasid, antikholinergik)

Distribusi
= Proses obat meninggalkan sirkulasi darah dan memasuki cairan ekstrasel/interstitial atau jaringan Faktor-faktor distribusi :
1) Aliran Darah ( 2 fase) - > cepat (jantung, ginjal, hepar, otak) - < lambat (otot, visera, kulit, lemak) 2) Permeabilitas Kapiler 3) Ikatan pada protein plasma

Distribusi (lanjutan)

Permeabilitas Kapiler (=PK) tergantung :

1) Struktur kapiler : - Hepar & Limpa celah antar kapiler > PK tinggi - Otak ( BBB) celah (-) & sel GLIA PK rendah 2) Struktur kimia : - Sangat mempengaruhi penetrasi - Molekul non-ion & larut dalam lemak mudah menembus membran sel

Ikatan Dengan Protein Plasma

Obat asam / anion & hidrofobik terikat pada albumin (obat hidrofilik & netral tdk tgt. albumin) Obat Basa terikat pada 1 Glikoprotein Reversibel dan memperlambat transfer obat dari plasma ke luar kompartemen Bila KP (o.k eliminasi) obat akan berdisosiasi dari protein Kp kembali Non-Selektif obat dengan sifat kimia-fisik sama / zat endogen dapat bersaing di tempat ikatan protein

Determinan Ikatan Obat-protein

Kadar protein pengikat (albumin, glikoprotein) Kadar obat (Ko) Jumlah tempat ikatan pada protein (kapasitas) Afinitas tempat ikatan untuk obat Adanya obat kompetitor / zat endogen (misal asam lemak)

1) 2) 3) 4) 5)

Kepentingan Klinis Ikatan Protein Plasma

1) Mengurangi proses - Distribusi obat (dari plasma ke dalam jaringan) - Ekskresi renal (o.k filtrasi) - Metabolisme (o.k uptake) 2) Interaksi obat - Polifarmasi menyebabkan persaingan ditempat ikatan krn kadar obat bebas akan efek toksik - Dampak pergeseran tergantung pada VD dan indeks terapi obat

Volume Distribusi (=VD)

= Volume hipotetis dari cairan tempat obat didistribusikan

Berguna untuk membandingkan distribusi obat dengan volume kompartemen cairan tubuh ( yang fungsional adalah Plasma, ECF, Total ) VD (dalam liter) = Dosis Obat (mg) KOP Awal (mg/l) VD << ikatan obat protein plasma luas VD >> obat terutama terikat luas pada jaringan T

Distribusi (lanjutan)

Reservoar obat :
1) Protein plasma 2) Tulang (logam berat, tetrasiklin) 3) Cairan transeluler lambung (obat basa lemah) 4) GI tract (sedian lepas lambat)

Redistribusi obat dari tempat kerja ke

organ lain akan menghentikan efek obat. (untuk obat yang larut dalam lemak, misalnya Tiopental)

Hambatan Terhadap Distribusi Obat

1) Sistem Saraf Pusat (=SSP)
Krn adanya BBB, molekul obat bentuk ion & polar akan didistribusikan ke SSP dlm jumlah yg lebih sedikit Inflamasi akan penetrasi via BBB

2) Plasenta :
Obat lipofilik lebih mudah menembus barier plasenta daripada obat polar; Obat dengan BM < 600 lebih mudah menembus

3) Testis :
Barier aliran darah testis akan menghambat efektivitas obat khemoterapi untuk Ca-testis

Metabolisme (Biotransformasi) Obat

Berupa mekanisme utama eliminasi obat o.k ginjal tidak dapat mengeleminasi obat lipofilik Biotransformasi obat menjadi metabolit hidrofilik berupa proses yang esensial untuk teminasi aktivitas biologisnya Hepar berupa tempat biotransformasi utama Dikatalisa oleh sistem enzim yang spesifik Metabolitnya dpt lebih polar, inaktif / aktif, tidak berubah, toksik

Metabolisme Lintas Pertama (=MLP)

First Pass Metabolism = Pre systemic elimination = First Past Elimination Suatu kondisi dimana metabolisme obat terjadi sebelum memasuki tempat kerja Oral : MLP Bioavailabilitas Rektal : MLP 50% Sublingual IV ? Inhalation

Reaksi Biotransformasi Fase I

Oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi Hasilnya metabolit yang lebih polar, tdk aktif / kurang aktif / aktif, toksik Seringkali dikatalisa oleh sistem enzim CyP450 (=MFO mikrosom), yang terutama ditemukan di hepar Setiap enzim punya spesifikasi yang luas dan kadang-kadang tumpang-tindih

Reaksi Biotransformasi Fase II

Reaksi konyugasi dengan zat endogen seperti glukuronat, sulfat, asetat dan asam amino Hasilnya konyugat yang lebih polar larut dalam air dan tidak aktif Glukuronidasi berupa reaksi tersering dan terpenting

Enzim-enzim Yang Mengkatalisa Biotransformasi

Pengkatalisa reaksi fase-I CYP450, alkohol dehidrogenase, deaminase, esterase, amidase, epoksida hidratase Pengkatalisa reaksi fase-II Glukoronil transferase, sulfotransferase, transasilase, asetiolase, etilase, metilase, glutation transferase

Note: Enzim di retikulum endoplasma, dapat diinduksi obat

PROPORSI METABOLISME OBAT OLEH CYP P450

CYP1A2
CYP2C CYP2E1

CYP3A CYP2D6

Drugs that are metabolised by or inhibit cytochrome P450 3A4

Antibiotic/ Antifungal
clarithromycin clotrimazole erythromycin fluconazole itraconazole ketoconazole miconazole norfloxacin

CVS

CNS

Other

amiodarone amlodipine diltiazem disopyramide felodipine isradipine losartan nifedipine quinidine verapamil

alprazolam carbamazepine fluoxetine fluvoxamine imipramine nefazodone phenytoin sertraline triazolam

NB:

Not exhaustive list Not all have been documented to have clinically significant interactions

acetaminophen astemizole cimetidine cisapride cyclosporine dexamethasone ethinyl estradiol grapefruit juice omeprazole rifampicin tacrolimus terfenadine theophylline troglitazone sildenafil

Induksi Dan Inhibisi Metabolisme

Induksi metabolisme - Bisa oleh obat / zat endogen (hormon)

- Induksi oleh obat interaksi - Autoinduksi toleransi metabolik - Contoh induktor adalah fenitoin, INH, AB makrolid, barbiturat, karbamazepin

Inhibisi metabolisme - Menyebabkan metabolisme obat lain / zat endogen

(testosteron) - Inhibitor metabolisme misalnya simetidin, kloramfenikol, disulfiram

Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme

1. Penyakit Liver 2. Kelainan genetik 3. Umur (pediatrik & geriatrik) 4. Interaksi obat 5. Gender 6. Lingkungan

Ekskresi Obat

Obat diekskresi via : - Urin, feses, saliva, keringat, air mata, ASI, paru-paru - Obat / metabolit yang polar diekskresi lebih cepat daripada obat lipofilik - Ginjal berupa organ ekskresi utama

Aspek Kuantitatif Ekskresi Ginjal

Klirens plasma : Volume plasma yang dibersihkan dari obat per satuan waktu (ml / menit) = RPF x Rasio Ekstraksi Rasio ekstraksi : kadar obat dalam plasma (Kadar di A. Renalis V. Renalis) Kecepatan ekskresi (=KE) (mg/menit) = Kpl x Kp Note: Kp = Kadar obat dalam plasma (mg/ml)

Aspek Kuantitatif (lanjutan)

Eliminasi obat yang mengikuti 1st order kinetik (linear) terjadi pada sebagian besar obat Waktu paruh (=T ) : - Waktu yang diperlukan sehingga kadar obat menjadi nya - Diperlukan untuk menentukan kapan tercapai Steady-State ( 4 5 x T ), interval dosis & menentukan ketepatan loading dose