BIOTRANSFORMACION

Q.F. Freddy E. Ventura Nomberto Profesor de la Ctedra de Farmacologa y Bases Teraputicas-UDCH-2003

CONCEPTO: Cambios bioqumicos en el organismo, mediante los cuales sustancias extraas se convierten en otras ms ionizadas, ms polares, ms hidrosolubles y ms fcilmente eliminables que la sustancia original Factor limitante de la duracin de accin de los frmacos. PROCESOS QUE SE PRESENTAN:
1. BIOACTIVACION:
FARMACO METABOLITO

(inactivo) (activo) Ej: SULINDACO al sufrir reduccin a nivel de grupo sulfxido 2. BIOINACTIVACION: FARMACO METABOLITO (activo) (inactivo) Ej: ACh al sufrir hidrlisis por la AChasa

BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II Rx de Biotransformacin de Fase I (de Funcionalizacin)

Introducen o exponen un grupo funcional del frmaco (-OH, -SH2, -NH2) Suelen culminar en la prdida de la Actividad Farmacolgica. Hay excepciones de intensificacin de la Actividad Farmacolgica. Ej Sulindaco. Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidacin * Reduccin * Hidrlisis * Decarboxilacin

Rx de Biotransformacin de Fase II (Conjugacin o Biosntesis)

Conjugacin con: Ac. Glucurnico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etc Sntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molcula del frmaco Ej: el metabolito Glucurnido de Morfina analgsico ms potente que la morfina. Tambin cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez, entonces se combina con un sustrato endgeno y forman un conjkugado altamente polar.

OXIDACION
Principal catalizador de las Rxs de Biotransformacin de Fase I de frmacos: Cit. P-450 Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450 Pueden ser:
CONSTITUTIVAS Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una seal adecuada que suele proporcionar un producto qumico exgeno.

NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450

Isoforma de Producto gnico concreto

Orgen humano

CYP 1 A 2
Familia

de la subfamilia

Subfamilia

FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMAS IMPORTANTES PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS FAMILIA ISOFORMA SUSTRATO FARMACOLOGICO Teofilina

CYP 1

CYP 1 A 2

CYP 2

CYP 2 D 6

Codena

CYP 3

CYP3 A 4

Ciclosporina

ISOFORMA
CYP 1 A 2

CARACTERISTICA
Metabolismo de la Teofilina

CYP 2 E 1
CYP 2 D 6

Isoforma lbil inducida por el consumo crnico de alcohol

Metabolismo oxidativo de muchos frmacos entre

ellos: Antagonistas de receptores B-adrenrgicos (propranolol, timolol, atenolol, etc) Desmetilacin de Antidepresivos tricclicos: Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina *Desmetilacin de la Codena a Morfina CYP 3 A 4 Responsable de la eliminacin presistmica Intestinal de muchos frmacos que presentan escasa biodisponibilidad.

SISTEMA DE OXIDASAS DE FUNCION MIXTA

Los citocromos P-450 requieren la presencia de un

sistema de Oxidasas de Funcin Mixta

Este Sistema est compuesto de : O2 NADPH-Cit P-450 reductasa NADPH En ste sistema enzimtico, las Isoformas P-450 estn

presentes en mayor cantidad respecto a la Cit P-450 reductasa.

Ver el siguiente Grfico que representa el proceso por el

cual los Cit P-450 OXIDAN los sustratos farmacolgicos.

REDUCCION
Va metablica usada por el SULINDACO (profrmaco) que experimenta REDUCCION del grupo sulfxido para producir SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo) Inhibidor de la COX y que se utiliza en tratamiento de la Inflamacin asociada con la ARTRITIS REUMATOIDEA.
PREDNISONA (profrmaco) que experimenta REDUCCION del grupo CETONA para producir el Glucocorticoide PREDNISOLONA (metabolito activo)

FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOS ACTIVOS CLINICAMENTE IMPORTANTES

FARMACO
Alopurinol Diazepam Imipramina

METABOLITO ACTIVO
Oxipurinol Desmetildiazepam Desmetilimipramina

PROFARMACO
Codena Prednisona Sulindaco

METABOLITO ACTIVO
Morfina Prednisolona Sulfuro de Sulindaco

HIDROLISIS
Puede ocurrir espontneamente debido a la inestabilidad de los Grupos sustituyentes de la molcula del frmaco. Ej:
AAS Sulfasalazina
Humedad flora bacteriana

Acido Saliclico Acido aminosaliclico + Sulfapiridina

Seudocolinesterasa

Bambuterol

pulmonar

Terbutalina

METABOLISMO DE FASE II (conjugacin)

Implica fijacin mediada por enzimas, de porciones activadas (Ac. Glucurnico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del frmaco o metabolito generado por el metabolismo de Fase I Ej:
Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O
O DPUGA + HO-C-

DPU-Glucosa + PP DPUGA + 2NADH + 2H+

O O-CHOOC

UGT

Acido Benzoico

Benzoilglucurnido

DPU

DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurnico UGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasa PP = Pirofosfato

CONJUGACION
En general, las reacciones de conjugacin son procesos de INACTIVACION EXCEPCIONES: PROCAINAMIDA Acetilacin Acetilprocainamida
(antiarrtmico)

MORFINA

Glucuronacin

Morfina-6-glucurnido
(analgsico mas potente)

Sulfato de minoxidil (antihipertensivo, vasodilatador) Las reacciones de conjugacin ms importantes se producen con el Acido Glucurnico Una funcin Renal deteriorada tiene implicaciones teraputicas y txicas en las reacciones de conjugacin en los ejemplos anteriores. Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rpidos si es q ue los frmacos son administrados con Alcohol.
Sulfatacin

MINOXIDIL

LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.

HIGADO Pero: Principal lugar de Biotransformacin Mayora de tejidos puede metabolizar frmacos especficos (Rin, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguneo, etc)

SISTEMAS ENZIMTICOS: 1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos: A. B. C. D. Oxidasas Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reduccin de compuestos azoicos, steres ntricos) Esterasas: Hidrlisis de Esteres: Meperidina o Petidina. Glucuroniltransferasa: Conjugacin con Acido Glucurnico.

SISTEMAS ENZIMATICOS:
2. NO MICROSOMAL: Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales del Organismo. A. LAS MITOCONDRIAS: * Oxidaciones Celulares * Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hgado, rin, mucosa intestinal, y tejido nervioso. Acta sobre las Catecolaminas. * Glicinacinasa: en mitocondrias hepticas y Renales, que provoca conjugacin con Glicina. B. CITOSOL (Fraccin soluble) * Sulfotransferasas: Conjugacin con sulfato (hgado) * Metiltransferasas: metilacin de Histamina, Ad, NAd (rin) * Deshidrogenasas: Oxidacin de alcoholes (hgado) C. PLASMA SANGUNEO: * Seudocolinesterasa: hidrlisis de Procana y Succinilcolina D. SRE (sistemas reticuloendotelial): * Acetilasas: conjugacin con A. Actico (hgado, bazo y pulmn)

EFECTO DE PRIMER PASO

Cmo sucede: 1. Fco administrado VO. 2. Absorcin en ID. (la mayora intactos) 3. Transporte a travs del sistema portal al hgado. 4. Se produce EXTENSO METABOLISMO: Efecto de la prdida heptica de Primer paso

Algunos fcos. Administrados VO (clonacepam, clorpromacina), se metabolizan ms ampliamente en Intestino que en Hgado, contribuyendo asi al metabolismo de primer paso.

Se recurre a otras vas de administracin de frmacos para alcanzar cc. sanguneas que no se logran con la administracin VO de fcos. que sufre efecto de primer paso.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

FACTORES FARMACOLOGICOS
Inductores enzimticos
Inhibidores enzimticos Dosis Vas de administracin

Unin a protenas plasmticas

FACTORES QUIMICOS

Posicin de los grupos

funcionales

FACTORES FISIOLGICOS

Edad
Sexo Nutricin Gestacin

Hormonas

FACTORES GENTICOS

Diferencias entre especies Diferencias entre una misma

especie

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

INDUCTORES ENZIMATICOS:
Aumentan la tasa de biotransformacin y disminuyen la actividad o disponibilidad del frmaco original. Ejemplos: 1. 2. 3. 4. INH, Alcohol (crnico), Acetona Fenobarbital Benzopireno, Metilcolantreno Glucocorticoides, Macrlidos Inducen al Cit. CYP2E1 Induce al Cit. CYP2B1 Inducen al Cit CYP1A1 Inducen al CYt CYP3A4

AUTOINDUCCION:
Cuando un frmaco induce la biotransformacin de otro y tambin de si mismo. Ej: CARBAMAZEPINA.

INHIBIDORES ENZIMATICOS

Inhibir las enzimas de Biotransformacin, ocasiona Mayores niveles del frmaco original, Prolongacin de los Efectos Intrnsecos y una mayor Incidencia de Intoxicacin medicamentosa. Ejemplos: 1. 2. Quinidina Cimetidina y Ketoconazol Inhibe a la familia CYP2D6 Inhiben el metabolismo oxidativo, impidiendo que sustratos endgenos (testosterona), u otros fcos. Administ. simultneamente sean metabolizados

Inactivadores suicidas: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol; culminan en la destruccin del HEM de las enzimas del Cit P-450 Inhibidores Multienzimticos: * Antabs o Disulfirm. * IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfato de Piridoxal)

 EDAD:
Mayor susceptibilidad de actividad farmacolgica o Txica de los frmacos se presenta en ancianos y neonatos En stos grupos los frmacos se metabolizan a menor velocidad. Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminucin notable de la glucoronidacin.

SEXO:
Relacionado claramente con Hormonas andrognicas. Ratas adultos jvenes de sexo masculino metabolizan los frmacos con mayor rapidez que las hembras maduras.

NUTRICION:
Alimentos asados al carbn inducen a las CYP1A Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de frmacos coadministrados Fumadores metabolizan algunos frmacos ms rpido que los no fumadores, debido a Induccin Enzimtica.

GENETICOS:
Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformacin entre individuos de una poblacin determinada. Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en:
1.
2.

METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS) METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)

Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente. Ejemplo: El primer polimorfismo gentico descrito es el de la N-Acetilacin de la INH (hace ms de30 aos). INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO: EEUU 50% (en raza blanca y negra) EUROPEOS 60-70% ASIATICOS 5-10%