Molecular Mechanisms of Particle-induced Lung Disease

Environmental and Occupational Medicine Fourth Edition by William N. Rom 2007

Yenny Transiska Pembimbing : dr. Triwahju Astuti, M. Kes., Sp. P

Pendahuluan
Manifestasi Penyakit paru akibat lingkungan terdapat dalam berbagai bentuk, tergantung pada agen inhalasi dan anatomi daerah yang terlibat.
Partikel inhalan Asma Silika dan asbes pneumokoniosis Asap Rokok Ca Bronkogenik Asbes mesetelioma
2

Pendahuluan.lanjutan
Partikel anorganik fibroproliferatif karsinogenesis Partikel inhalasi fibrosis paru Dimediasi oleh cedera epitel paru diikuti oleh elaborasi sitokin dan GF Sinyal elemen dan faktor transkripsi mengontrol proliferasi sel dan produksi ECM (ciri khas fibrosis paru)
3

Biologi Seluler dan Molekular Penyakit Paru yang Diinduksi Partikel pada Manusia
Mekanisme molekuler penyakit paru akibat lingkungan banyak tergantung dari percobaan terhadap hewan

Respon paru terhadap partikel inhalan berupa proses inflamasi yang mengarah pada perubahan saluran nafas kecil dan parenkim
4

Pada Manusia, lanjutan

Alveolitis merangsang akumulasi fibroblas dan deposisi ECM yang dimulai di bronkhiolus respiratorius dan alveolar (paling menonjol di lobus bawah) dengan penyakit progresif yang mengarah ke bronkiektasis. Sitokin yang dihasilkan oleh makrofag dan GF menjadi sentral respon paru terhadap partikel inhalasi.
5

Pada Manusia Terpajan Asbes :

Analisis BAL : peradangan kronis dan mediator proliferasi fibroblast. AMs : menunjukkan peningkatan sitokin inflamasi dan mediator respon imun, termasuk interleukin (IL)-1I , tumor necrosis factor- (TNF-), IL-6, IL-8 , dan prostaglandin E2 (PGE2). Tidak ada hubungan antara pelepasan TNF- oleh AMs dan penyakit pleura yang diinduksi abses. Serum TNF- tingkat berkorelasi dengan tumorigenesis daripada keparahan atau perkembangan asbestosis.
6

Pada Manusia, lanjutan

Studi lain : peningkatan IL-2 AMs dari pekerja terpajan asbes dan menunjukkan bahwa rasio IL-2 terhadap reseptor antagonis IL-1 (IL-1ra) lebih besar pada dibandingkan dengan sukarelawan normal.

Pada Manusia, lanjutan

Sel BAL pada pasien silikosis mengekspresikan tingkat tinggi Fas-Fas ligan yang menginduksi apoptosis, yang juga dapat ditemukan dalam serum dengan level yang tinggi. Kadar serum neopterin, metabolit sel T, dapat digunakan untuk menilai untuk paparan silika.
8

Pada Manusia, lanjutan

Selain mediator respon inflamasi, cairan BAL dan AMs dari individu dengan pneumokoniosis menunjukkan peningkatan jumlah sitokin profibrogenik, plateletderived growth factor (PDGF), Transforing Growth Factor - (TGF-), dan tipe 1 insulin like growth faktor (IGF-1). Pada pneumokoniosis, ekspresi PDGF dan IGF-1 lebih tinggi pada kasus yang berat, sedangkan TGF- kurang berkorelasi dengan beratnya penyakit
9

Pada Manusia, lanjutan

Kadar fibronektin tinggi dan prokolagen dalam cairan BAL dan serum dari individu dengan pneumokoniosis sesuai dengan peningkatan deposisi ECM dan ekspresi TGF-. Kadar TGF- serum (mediator potensial dari hiperplasia epitel) meningkat pada pasien dengan asbestosis.
10

Pada Manusia, lanjutan

Risiko rata-rata kanker paru pada pekerja terpapar asbes selama >20 tahun menjadi 10 kali lebih besar. Di antara pria terpajan asbes dengan parenkim paru-paru normal pada foto toraks pada baseline diikuti secara prospektif, mereka yang terpapar lebih dari 40 tahun tahun memiliki risiko kanker paru sekitar lima kali lipat lebih tinggi dibandingkan laki-laki dengan 5 sampai 10 tahun paparan.
11

Pada Manusia, lanjutan

Perkiraan persentase kanker paru disebabkan pajanan asbes bervariasi dari 2% sampai 12% . Predileksi kanker paru-paru yang berhubungan dengan paparan asbes tidak berbeda signifikan dari yang diamati pada orang yang tidak terpajan, tetapi kanker paru lebih perifer tampak terjadi pada mantan perokok terpapar asbes.
12

Pada Manusia, lanjutan

Kadar serum domain ekstraselular dari reseptor erbB-2 meningkat pada Asbestosis, dan korelasi mungkin ada di antara kadar serum reseptor erbB-2 dan perkembangan tumor pada pasien pneumokoniosis. Asbes dapat meningkatkan mutagenisitas tembakau karsinogen melalui mekanisme yang independen dari cedera jaringan yang menghasilkan fibrosis.
13

Pada Manusia, lanjutan

Sebuah studi kohort : kematian pekerja industri pasir mendukung hubungan kausal antara paparan silika dan kanker paru. Silikosis tidak muncul menjadi prasyarat untuk perkembangan kanker paru-paru.

14

 Beratnya penyakit yang disebabkan oleh inhalasi partikel fibrogenik dipengaruhi oleh dosis. Proses penyakit dimulai oleh cedera berulang pada epitel paru akumulasi dan aktivasi AMs proliferasi fibroblast deposisi ECM .
15

 Perkembangan mesethelioma pada tikus lebih cepat daripada manusia. Sel manusia lebih sensitif terhadap genotoksik dan efek proliferatif dari asbes daripada sel hewan.

16

Perbedaan Hewan Coba dengan Manusia : Deposisi serat lebih rendah pada manusia dari pada tikus sedangkan tingkat clearance pada tikus lebih cepat dari pada manusia. Anatomi saluran pernapasan hewan pengerat menguntungkan pengendapan fiber lebih distal, tetapi panjang serat yang terhirup pada manusia telah menunjukkan di wilayah alveolar.
17

 Mayoritas dari serat dihirup ke saluran napas atas dengan cepat dikeluarkan oleh mukosiliar paru, sedangkan serat terdeposit dalam perifer paru dan dapat dipertahankan seumur hidup hewan atau manusia yang terkena. Sifat-sifat aerodinamis dari serat inhalasi (misalnya, partikel dengan rasio panjang : diameter lebih dari 3:1) menentukan apakah mereka mencapai daerah pertukaran gas paru atau tidak. Bentuk dan luas permukaan partikel juga berkontribusi terhadap sitotoksisitas partikel silika.
18

 Serat yang cukup kecil untuk melewati saluran udara melakukan deposit di ujung bronkiolus terminalis pada percabangan dari bronkiolusduktus alveolar. Sekitar 20% dari massa serat mencapai tingkat alveolar dipertahankan dalam paru-paru selama lebih dari 6 bulan pasca pajanan.
19

 Bersihan kinetik serat amphibole lebih lambat daripada chrysotile, shg waktu paruh chrysotile hanya beberapa bulan sedangkan amphibole dapat mencapai puluhan tahun. Serat asbes dengan panjang 16-10 m lebih bersifat fibrogenik daripada yg < 5m Amosite dan crocidolite lebih fibrogenik dibandingkan chrysotile

20

21

 Paru memiliki mekanisme ekstraselular dan intraselular terhadap oksidan. Tingkat glutation dalam lapisan cairan paru dapat mencapai 300 kali dari konsentrasi yang ditemukan dalam plasma. Antioksidan mengurangi aktivasi TNF-, Makrofag Inflamasi Protein-2 (MIP-2), dan Monosit Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) dalam sel epitel paru-paru tikus terpajan kristobalit silika.
22

 Chrysotile memproduksi radikal bebas yang lebih lemah dibandingkan amphiboles.

23

Cedera Akibat Partikel dan Respon Selulernya

24

Serat Asbes

ROS, RNS

Kerusakan Sel (Lipid, DNA, priotein)

Transduksi signal (MPK, PKC, TK, FAK)

Faktor transkripsi (NFkB, AP-1, IL 6)

Antioxidan Respons terhadap stres Sitokin/GF Apoptosis

Ekspresi Gen

25

Respon Seluler Terdapap Cedera yang disebabkan oleh Partikel

26

Inflamasi yang disebabkan Partikel

Pelepasan sitokin terutama dari makrofag mendominasi respon pada paru terhadap partikel inhalan.

27

Regulasi Fibrogenesis yang disebabkan oleh Partikel

28

Akumulasi Sel Mesenkimal

Patogenesis fibrosis paru menyebabkan kerusakan atau aktivasi epitel dengan aktivasi mesenkim abnormal, akumulasi myofibroblas dan deposisi berlebih dari ECM

29

Deposisi Matriks Ekstraseluler

Pembentukan scar kolagen pada duktus bifurcatio dan dinding duktus alveolar terjadi antara 48 jam 1 bulan pasca pajanan asbes. Deposisi ECM berhubungan dengan meningkatnya sintesis kolagen tipe I dan III dan menurunkan degradasi kolagen.

30

Biologi Molekuler Kanker yang disebabkan oleh Partikel Anorganik

Inhalasi partikel serat dapat menyebabkan tumor pada hewan coba, tetapi mekanisme molekuler yang berhubungan dengan pembentukan tumor oleh asbes belum diketahui

31

 Cedera epitel sebagian disebabkan oleh reaksi intermediate elaborasi dari beberapa sitokin dan growth factor. Mediator sentral dari progresivitas penyakit adalah proses fibroproliferatif. Proses ini juga berkontribusi terhadap karsinogenesis.
32

33

Chrysotile : Mg6Si4O10 ; serat asbes warna putih, lentur, lengkung panjang termasuk kelompok serpentine

34

35

Occupational History of asbestois

36

37

38