LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS

Jos Manuel Gutirrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete.

QU HA PASADOSOBRE/MALUSO DE LOS

ANTIBITICOS.??

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Page 3

Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibiticos Mayores

Fischbach MA and Walsh CT Science 2009

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Nmero de agentes aprobados

18 16 14 12 10 8

Resistencias

6
4 2

0
1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-05 2008

Las barras representan el nmero de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA durante el periodo listado.
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Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912

Page 6

El antibitico ideal: requisitos fundamentales.

1. 2. 3. 4. Objetivo: patgenos resistentes a los medicamentos. Actividad bactericida. PK / PD con perfil favorable. Potencia en consonancia con la actividad clnicamente probada. 5. Bajo potencial para el desarrollo de resistencias. 6. Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV. 7. Dosificacin adecuada. 8. Bajo potencial de reacciones adversas. 9. Sin interacciones farmacolgicas importantes. 10. De bajo coste.
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Qe hemos de hacer.....
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Tratar un amplio espectro. No demorarnos. Conocer el organismo. Conocer nuestro entorno/medio. Retirar la fuente. Desescalar en cuanto sea posible. No sobre-tratar. Tener un umbral para la administracin del antibitico. Tener criterios para detener su administracin. (Kollef. Crit Care 2001;5:189-95, Poder discutirlo con expertos. Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34,
Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51, Lawrence et al. AJRCCM 2009;179:434-8.)

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TIGECICLINA

Tigeciclina
Proteccin ribosmica Bombas de eflujo de macrlidos y tetraciclinas Alteraciones de las PBPs Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas) Mutaciones de la ADN girasa
Mecanismo de accin: Unin a la subunidad ribosmica 30 S Unin 5 veces ms potente que la de tetraciclinas En dianas adicionales no descritas No afectada por bombas de eflujo tradicionales
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Generalmente bacteriosttica aunque con capacidad bactericida* frente a:

Strep. Pneumoniae Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoae Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR.
Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline. J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22
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Tigeciclina
Administracin: Va intravenosa Posologa: Dosis de carga: 100 mg Mantenimiento: 50mg/12h No precisa ajuste de dosis: Ancianos Afectacin renal / Dilisis Insuficiencia heptica leve o moderada

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Tigeciclina
No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectacin renal/ Dilisis, Insuficiencia heptica leve o moderada (Child A y B) s en severa (Child C) No antagonismo con otros antibiticos. No metabolismo citocromo P450 (NO INTERACCIONES)

Eliminacin: Excrecin en forma activa por va biliar

(principal: 59%) y orina (33%)
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Tigeciclina
Microorganismos Gram positivos
S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae S. pneumoniae (SPRP), S. grupo-viridans E. faecalis, E. faecium (EVR)

Microorganismos Gram negativos

E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens.

Acinetobacter spp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis

Salmonella, Aeromonas, Vibrio. Actividad in vitro disminuida vs. Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. Resistencia intrnseca en P. aeruginosa,

Microorganismos anaerobios
B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus

Microorganismos atpicos
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Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella

Sinergia y Antagonismo.
30% casos sinergia al combinarse con otros antibiticos (amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos. No antagonismo entre tigeciclina y otros antibiticos (ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina)
Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterial activities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemoter 2006;57(3):573-6

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Una elevada concentracin de manganeso en agar MH de diferentes fabricantes se relaciona con un aumento de la CMI de tigeciclina determinada por Las altas Etest de microrganismos de relevancia clnica. concentraciones Mecanismo desconocido (Formacin complejos de Mn influyen en las CMIs entre la tigeciclina y el manganeso?

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Eficacia demostrada en ensayos clnicos:

Infeccin intraabdominal Infeccin de piel y partes blandas

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Limitaciones:
Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos. Limitaciones en los EC pivotales: exclusin de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusin de pacientes con lceras infectadas en pie diabtico, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes ms graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular perifrica, bacteriemia... Su propensin a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada. Inexistencia de una formulacin va oral, que permita una terapia secuencial. Elevado coste econmico frente a otras alternativas existentes.
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Lugar en la teraputica:
En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas ms experimentadas, seguras y econmicas. Alternativa 2 3 lnea tras fracaso / alergia a tratamientos previos. Tratamiento (emprico / dirigido) postquirrgico, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmacin de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE. Alternativa a colistina (con ms experencia clnica), cuando sta no se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenems. Infecciones por patgenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada.

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DAPTOMICINA

Daptomicina
Lipopptido cclico Sin resistencia cruzada con otros agentes Bactericida rpido frente a Gram+ Nuevo mecanismo de accin

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Daptomicina.PK/PD.
Solamente IV, PK lineal. Unin a protenas 92%; t1/2: 8-9 h. Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB. Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI. Metabolismo: desconocido. No ajuste dosis en insuficiencia heptica. Requiere reduccin en insuficiencia renal. 15% eliminacin tras dilisis de 4 h. Requiere dosis tras hemodilisis.
Dvorchik BH et al. AAC. 2003

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Daptomicina. Toxicidad.
Musculoesqueltica: Aumento de CPK. Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el 50% si IR preexistente o junto a medicacin conjunta de riesgo). Renal: enzimas tubulares

Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o sntomas de neuropata perifrica, debe considerarse la interrupcin del tratamiento.

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Daptomicina. Actividad in vitro.

Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR.
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Daptomicina. Resistencias.
Cierta disminucin de actividad en VISA. La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al engrosamiento de la pared. Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en mprf. Tambin yycG, rpoB, rpoC. Tratamientos prolongados. Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamferos.
Boucher et al, CID 2008; DCosta et al, ICAAC 2009 Cui et al. AAC 2006; 50; 1079-82

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Daptomicina. Indicaciones en Ficha Tcnica.

Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Bacteriemia. Endocarditis derecha. Infecciones por SARM y ERV. Otros: ITU complicada por Gram+. Infecciones osteoarticulares. Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; S.pneumoniae)

No Indicada en neumona: por interaccin con el surfactante pulmonar que

inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.
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Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

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Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

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Daptomicina. Infeccin Piel y Partes Blandas.

Eficacia comparable a tratamiento estndar. Multicntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos. Su desarrollo clnico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estndar. Menor duracin tratamiento.
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GLUCOPPTIDOS

Nuevos Glucopptidos
DALBAVANCINA Lipoglicopptido. Dervivado de la teicoplanina. Inh. sntesis de la pared celular Activo frente a MRSA T -- 6-10 das. 1d/s dosis semanal: 1000 mg dia 0 y 500 mg/dia 8. In vitro inhibe > 98% de BGP (> 6000) Nseas, diarrea, estreimiento. TELAVANCINA Lipoglicopptido. Derivado de la Vancomicina. Mec. dual (inhibe la sntesis de la pared + despolariza la membrana) Act. bactericida rpida. Activo frente a MRSA T --7-9 h 7.5-10 mg7Kg/da Nseas, alt gusto, ttono sueo. ORITAVANCINA Glicopptido semisinttico. Espectro similar a Vanco. Activo MRSA y VRSA T 100h. 1 dosis cada 24-48 horas. Alteracin del potencial transmembrana. Fase III: no dif Vanco vs Oritavancin

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Page 32

Telavancina
Lipoglicopptido, derivado de la Vancomicina Mecanismo dual (inhibe la sntesis de la pared + despolariza la membrana) Actividad bactericida rpida. CMI 0.002 2 g/mL Activo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, MIC90 (mg/L) Anaerobios GP. MSSA 0.5-1 T 7-9 h MRSA 0.5-2 7,5-10 mg/Kg/da
VISA 4

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Telavancina

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Telavancina
Efectos adversos:

Nauseas
Alteraciones del gusto Trastorno del sueo Afectacin renal.

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Telavancina
Alta unin a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/da.
Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos.

Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min

Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10 mg/kg/da) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan efectiva como la Vancomicina. ). Estudios fase III.en neumona nosocomial.???

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Ramoplanina
Es un lipoglicodepsipptido natural. Obtenido por fermentacin de Actinoplanes spp . Mecanismo de accin diferente a los glucopptidos.
No se absorbe por va oral. No puede administrarse por va parenteral, ya que es inestable en sangre. Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol.

De inters en la descontaminacin intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile.

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Ramoplanina
Eficacia en la supresin de Enterococcus spp. en portadores asintomticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33:1476-82) Eficacia en la prevencin de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematolgicos neutropnicos, colonizados por VRE Ramoplanina demostr la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile. En agosto 2005 la FDA le concedi un proceso de evaluacin acelerado (fast-track) para la prevencin de la infeccin por Ecc y para las infecciones por C. difficile.

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CARBAPENEMS

Nuevos Carbapenems
CARBAPENEM

Doripenem Ertapenem Imipenemcilastatin Meropenem

GRAM + Staph, Strep, E. faecalis Staph, Strep Staph, Strep, E. faecalis Staph, Strep, E. faecalis

GRAM Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter. Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella. Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia

ANAEROBIOS
Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium

No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas

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Page 41

Doripenem
Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post antibitico. Unin a PBP 1a, 1b, 2 y 3. Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusin en 1 h. No tiene efecto inculo.

Eliminacin renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en

fracaso renal. No requiere cilastatina.

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Doripenem
Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios. No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia.

No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI),

KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA). Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona Aeruginosa. Actividad limitada frente a A. baumanii.
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Doripenem. Farmacocintica. Infusin intravenosa.

Concentracin srica doripenem (g/mL)
40

500 mg x 1 h (n = 24) 500 mg x 4 h (n = 24)

30

20

OPTIMIZACIN DEL TTO ANTIBITICO: Prolongar la infusin permite aumentar el %T>CMI, sin necesidad de recurrir al escalado de dosis. Aumento de eficacia en patgenos especialmente complicados Seguridad y tolerabilidad potencial de convulsiones Mayor estabilidad

10

4 5

CMI=4 7 8

Tiempo (horas)

Tiempos de Infusin Prolongados

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Doripenem
Indicaciones:
Neumona Nosocomial, incluyendo NAV (Europa) NN & NAV (Ra-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-26.) Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448)
Tasa de curacin: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior) Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6%

NAV (Chastre et al. Crit Care Med 2008;36:1089-96.) Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531)
Tasa de curacin: 68.3 vs. 64.2% Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%
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Doripenem
Indicaciones:
Infeccin Intra abdominal Complicada Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. Clin Ther 2008;30:868-83.)
Curacin Clnica: 77.9 vs. 78.9% Clnica con evaluacin microbiolgica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem.

ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3782-92.)
Curacin Microbiolgica: 82 vs. 83.4% Curacin Clnica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem.
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En Japn aprobado para infecciones intraabdominales, neumona nosocomial, ITU complicada, infeccin de partes blandas complicada, infecciones obsttricas, ORL, oftalmolgicas y maxilofaciales.

Doripenem
Su papel en la UCI:
Neumona Nosocomial (NH & NAV) Infecciones intra abdominales complicadas. ITU/pielonefritis complicadas. Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..?? Impacto en la flora de la UCI..?? Acinetobacter..?? AmpC (SPACE)/BLEE..?? Meningitis..??

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Doripenem
Efectos adversos Cefalea, nauseas y diarrea Rash Se observ convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados comparativos. Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado Anafilaxia, neumona intersticial, Stevens Johnson, necrolisis epidrmica toxica Interaccin: Disminuye niveles de cido Valproico.

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Carbapenem
FAROPENEM (NO aprobado FDA)

Espectro
Potente actividad frente a S.pneumoniae y H.influenzae

Estudios clnicos Utilidad potencial

Amoxicilina NAC Amoxicilina /clavulnico y cefalexina

en infecciones no complicadas piel/partes blandas Azitromicina en EABC cefuroxima axetilo en sinusitis bacteriana aguda Potente actividad in vitro frente a enterobacterias BLEE, excepto P. aeruginosa Elevada actividad vs patgenos respiratorios como H. influenzae y S. pneumoniae, incluyendo resistentes a penicilina Su espectro y actividad sugiere su utilidad potencial en infecciones respiratorias comunitarias. Estudios en fase II en Japn. Estudios in vitro, en modelos animales y PK/PD.

TEBIPENEM

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CEFALOSPORINAS

Ceftobiprol
O

N S N H N

O H N H S N N O COOS S

+ N

Cefalosporina de 5 generacin
celular.

-O

P HO

N O

MDA: se une a PBP (PBP2a, 2x, 3); inhibe la sntesis de la pared PK/PD: tejidos blandos (pulmn, hgado, rin, piel) Activado por las esterasas; excrecin renal.

Dosis: 500 mg IV cada 8-12h (cada12h para Gram + / cada 8h para

Gram )

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Ceftobiprol. Indicaciones.
Infecciones cutneas complicadas.

Infecciones cutneas complicadas por Gram+ (Noel et al. Antimicrob Agents

Chemother 2008;52:37-44.)

Ceftobiprole 500 mg IV cada12h vs. Vancomicina. Curacin clnica: 93.3 vs 93.5%.

Curacin MRSA: 91.8 vs 90%.

Infecciones en el pie diabtico (Noel et al. Clin Infect Dis 2008;46:647-55.)

Ceftobiprole 500 mg IV q8h vs Vancomicina/Ceftazidima. Curacin clnica: 90.5 vs. 90.2%. Curacin MRSA: 89.7 vs. 86.1%. Curacin Pseudomonas: 86.7 vs. 100%.
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Ceftobiprol. Indicaciones.
NAC. (Nicholson et al. ATS International Conference 2008)
Ceftobiprole vs. Ceftriaxona+Linezolid. Curacin: 86.7 a 87.6%

Neumonia Nosocomial (NAH & NAV) (Noel et al. ICAAC & IDSA Meeting 2008)
Ceftobiprole vs. Linezolid/Ceftazidima. Curacin clnica: 69.3 vs. 71.6%. Curacin clnica de la NAV: 38.5 vs. 56.7% (p<0.05)

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Ceftarolina
Nueva cefalosporina intravenosa. Amplio espectro de actividad.
BGP (v.gr. St. pneumoniae, St. aureus) BGN (v.gr. E. coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae)

MRSA, VISA, MDRSPn.

Eficacia demostrada en NAC y en IPB. Bien tolerada, con perfil de seguridad de clase de cefalosporina.

Bactericida. Administracin IV cada 8h 12h.

t1/2 = 2 3 h. CMI 0.5 2 mg/L. Eliminacin: renal.
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Ceftarolina
Indicada en pacientes con NCG causada por microorganismos Gram+ y Gram- aislados sensibles:
S. pneumoniae (incluyendo MDRSt.Pneumoniae y casos con bacteriemia concurrente) S. aureus (MSSA) H. Influenzae H. Parainfluenzae K. pneumoniae (sensible a ceftacidima) E. coli (sensible a ceftacidima)

Dosis Propuesta
600 mg /12h IV en 1 hora 400 mg /12h IV en 1 hora para sujetos con funcin renal alterada (CrCl < 50 mL/min)
Page 55

Eficacia in vivo de Ceftarolina y Ceftriaxona contra S. pneumoniae en un modelo animal.

Page 56

ANTIFNGICOS

CANDIDEMIA. Epidemiologa

Hasta el 60% de los pacientes No-neutropnicos (> 7 das) son

colonizados.

De ellos, alrededor del 6% desarrollan infeccin fngica invasiva

(IFI).

Mortalidad cruda estimada: 40% 75% Moralidad Atribuible en UCI: 75% 85% ( No tratados) 35% - 50% (Tratados)
Page 58

Len C et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009 28:233242 Cataln M et al. Rev Iberoam Micol 2008; 25: 92-100 Morrel M et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2005: 36403645

Page 59

Directrices para el tratamiento de la CI: IDSA

Situacin o grupo de tratamiento Terapia Principal Recomendacin
Pacientes sin neutropenia
Candidemia (terapia dirigida) Sospecha de candidiasis (terapia emprica) Fluconazol o una equinocandina Como para la candidemia; preferible equinocandina o fluconazol Equinocandina o LFAmB LFAmB o caspofungina o voriconazol A-I Formulacin lipdica de AmB (LFAmB) o AmB-d o voriconazol LFAmB o AmB-d A-I

Alternativa Intervalo* Recomendacin Intervalo*

B-III

B-III

Pacientes con neutropenia Candidemia (terapia dirigida) Sospecha de candidiasis (terapia emprica) A-II A-I (B-I para voriconazol) Fluconazol o voriconazol Fluconazol o itraconazol B-III B-I

Page 60

Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2009; 48:50335

CANDIDEMIA
FLUCONAZOL 800 mg 400 mg/24h iv

GRADO RECOMENDACIN (AI)

Clnicamente estable y No Azoles previos (AIII) C. Parapsilosis (BIII)

Equinocandina
Gravedad moderada o muy graves (AI) Tratamiento previo Azoles (AIII) C. glabrata (BIII)

Alternativa: Anfotericinas

(AI)
DURACIN DEL TRATAMIENTO 2 SEMANAS DESDE EL LTIMO HEMOCULTIVO NEGATIVO
FLUCONAZOL (AII) VORICONAZOL (BIII) C. krusei C. glabrata (Vori-S)

Page 61

Equinocandinas
Mecanismo de accin Actividad selectiva sobre las clulas fngicas Inhibicin NO competitiva de la -(1,3)-D-glucano sintetasa Efecto fungisttico: Inhibicin de la sntesis de la pared celular Reduccin del crecimiento Efecto fungicida: Cambios en la integridad de la pared Prdida de resistencia mecnica
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Indicaciones aprobadas en Europa para Equinocandinas

Micafungina1* Candidiasis invasiva Pacientes con neutropenia Pacientes peditricos Neonatos S S S S Caspofungina2 S S 12 meses No Anidulafungina3 S No No No

Profilaxis en los pacientes receptores de un TCPH o con alto riesgo de neutropenia

Adultos Pacientes peditricos Neonatos Candidiasis esofgica en pacientes adultos Aspergilosis invasiva Rescate Tratamiento emprico en caso de neutropenia febril No No S S No No S S S S No No No No No No No No

Page 63

PK / PD de equinocandinas: Tabla comparativa

Caspofungina Micafungina Anidulafungina

Metabolismo y excrecin
Unin a protenas Vol distribucin Vida (h) Aclaramiento pediatra

Heptico
97%

Heptico
> 99%

No heptico (degradacin qumica)

99%

8-10 L 9-11
Rpido

27 L 14-17
Rpido

30-50 L 26
No ajuste de dosis

Page 64

EQUINOCANDINA S. PK/PD

99

Page 65

Eschenauer et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 7197

Anidulafungina

Micafungina

Caspofungina

Biotransformacin fisiolgica

Biotransformacin fisiolgica

Biotransformacin fisiolgica

Metabolismo Heptico

Metabolismo Heptico

Page 66 Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ Merck & Co, Inc; 2005.

Eraxis [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2007.

Mycamine for Injection [package insert]. Deerfield, Ill: Fujisawa Healthcare Inc; 2006.

Eliminacin renal

Equinocandinas. Espectro de Actividad Antifngica

Marcada: Candida albicans Candida glabrata Candida tropicalis Candida krusei Candida kefyr Pneumocystis jiroveci
CMI <0,5 mg/L, con actividad fungicida y buena actividad in vivo

Buena: Candida parapsilosis Candida gulliermondii Candida lusitaniae Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus
CMI 0,5-2 mg/L pero, mayoritariamente, sin actividad fungicida

Escasa: Coccidioides immitis B. Dermatididis Scedosporium spp Paecilomyces variotii H. capsulatum

Actividad detectable, potencialmente teraputica combinadas con otros AF

Page 67

EQUINOCANDINAS. Sensibilidades.

Page 68

Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20

EQUINOCANDINA S. Precauciones.
Caspo Interacciones
Ciclosporina Tacrolimus Efavirenz Rifampicina Fenitona, Carbamacepina Dexametasona Precaucin Peso > 75 Kg * Albmina < 2.36 g/dL * Uso de Metilprednisolona Nguyen TH et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 100106

Mica
Sirolimus nifedipina

Anidula
No conocidas

Otras Consideraciones

Precaucin Metronidazol: disulfiram

BIEN TOLERADO TTO CONJUNTO Brielmaier BD et al. Pharmacotherapy. 2008 Jan;28(1):64-73

Page 69

EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

Hipotensin y rash en relacin con velocidad infusin. Se recomienda: < 1.1 mg/min
MICAFUNGINA Leucopenia, neutropenia Anemia Fiebre Rigidez Alt. Hidroelectrolticas RARAS Anemia hemoltica
Inanri T et al. Int J Hematol (2009) 89:139141

ANIDULAFUNGINA Alteraciones de la coagulacin Convulsiones ( 1 caso) Aumento de Creatinina Hipopotasemia

CASPOFUNGINA Fiebre (muy frecuente < 1/10) Anemia, Leucopenia, eosinofilia Trombopenia Alteraciones coagulacin Hematuria ? Alt. Hidroelectrolticas

ANIMALES Warning EMEA (pendiente retirar): Tumores hepticos ratas Toxicidad testicular (animales)

Page 70

EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

Page 71

Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20

EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

La incidencia de interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas y dao heptico asociado a tratamiento antifngico vara mucho. El riesgo de interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas son del 10% para anfotericina B e itraconazol, mientras que es del 2.5 % al 3.8 % para fluconazol, caspofungina y micafungina.

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Jiun-Ling Wang. Systematic Review and Meta-Analysis of the Tolerability and Hepatotoxicity of Antifungals in Empirical and Definitive. Therapy for Invasive Fungal Infection. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 24092419.

EQUINOCANDINAS. Eficacia Clnica

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ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1011-1021

EQUINOCANDINAS. Eficacia Clnica

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EQUINOCANDINAS. Eficacia Clnica

Subgrupo C.albicans

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EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

Deterioro con fluconazol

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Qu pautamos....?
Resistencias a equinocandinas: Mutaciones en subunidad FKs1p (glucano sintetasa) Aparecen durante el tratamiento Suelen relacionarse con una CMI alta previa Suele ser cruzada, aunque no siempre se muestra resistencia de grupo. Efecto paradjico: Podra relacionarse con fracasos teraputicos La que menor efecto paradjico: Anidulafungina Actividad sobre Biofilms: 65% de la infecciones en relacin con formacin de biofilms. Sobre todo Candida albicans y parapsilosis.

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Qu pautamos....?
No hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad. CMIs Candida: VER LA PROPIA FLORA.hacer sensibilidades
- Caspofungina: mayores CMIs

Aparicin de resistencias por mutacin

- Suelen ser cruzadas....

Anidulafungina parece ofrecer un mejor perfil de seguridad

- Efectos adversos - Interacciones: ninguna. - Ajuste de dosis: no precisa.

Anidulafungina parece ofrecer ventajas:

- Actividad sobre el biofilm.

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Qu pautamos....?
La actividad de Micafungina frente a los biofilms de Candida spp. refuerza a su
indicacin teraputica para candidemia y candidiasis invasiva asociada a prtesis y a catteres.
Actividad de la Micafungina contra las biopelculas de Candida y Funguemias por catter. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(3):29530. Revista iberoamericana de microbiologa. 2009, vol. 26, n1.

La hemodiafiltracin no cambia la farmacocintica de la Micafungina, por lo

tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a tcnicas de depuracin renal continua49.
Yakugaku Zasshi. 2007 May;127(5):897-901. Pharmacokinetics of antifungal agent micafungin in critically ill patients receiving continuous hemodialysis filtration.

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Qu pautamos....?
Ensayos agentes antifngicos para el tratamiento de CI: no parece haber
diferencias significativas en cuanto a mortalidad.

Fluconazol es microbiolgicamente inferior a polienos y anidulafungina. Anfotericina B se asocia tasa mayor de acontecimientos adversos cuando
se compara con Fluconazol y equinocandinas.

Las Equinocandinas son frmacos con buen perfil de seguridad y eficacia.

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MUCHAS GRACIAS