MODULO II

SECCION 2
Establecimiento de Especificaciones de Disolucin y Dispensas Biofarmacuticas

INDICE

PAGINA

1. Ttulo . 3- 1 2. Especificaciones de disolucin .. 3- 3

Productos de liberacin inmediata 3- 5 Comparacin de los perfiles de disolucin 3-11 Caso No. 1.. 3-19 Productos de liberacin controlada .. 3-23 Especificaciones de disolucin sin IVIVC . 3-24 Caso No. 23-28 Especificaciones de disolucin con IVIVC..3-33 Caso No. 33-38 Para productos de liberacin inmediata..3-44 Para productos de liberacin controlada.3-46 Basadas en el sistema de clasificacin biofarmacutico 3-47 Casos No. 4 y No. 53-48

3. Dispensas Biofarmacuticas o Exenciones 3-42

4.Conclusiones 3-56 5. Referencias .3-59

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2. ESPECIFICACIONES DE DISOLUCION

Como y Cuando se Establecen las Especificaciones de Disolucin

Productos farmacuticos nuevos (NDAs) Productos genricos (ANDAs) Productos de compendio y de no compendio

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin para Productos de Liberacin Inmediata

Productos Farmacuticos Nuevos

Las especificaciones estn basadas en el comportamiento de el producto in vivo las especificaciones estn basadas en los lotes finales usados en los estudios clnicos, y en estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia Tambin estn basadas en la experiencia obtenida durante el desarrollo de el producto farmacutico y su evaluacin in vivo

El producto farmacutico deber pasar las especificaciones de disolucin durante todo el periodo asignado en la fecha de caducidad.
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Mtodo de Disolucin para Productos de Liberacin Inmediata

Productos Nuevos: Mtodo de disolucin

Aparato:
-Mtodo de canasta a 50-100 r.p.m. -Mtodo de paleta a 50-75 r.p.m.

Medio:
-Medio acuoso , pH 1.2-6.8 -Para frmacos poco solubles, use surfactantes -500-1000 ml, 37oC +0.5%

Tiempos de muestreo:
-Cada 15 minutos hasta que se disuelva el 85% de el frmaco

Perfiles de disolucin:
-Perfiles en diferentes medios de disolucin
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Establecimiento de Especificaciones de Disolucin para Productos de Liberacin Inmediata ...cont.

Productos Genricos

Las especificaciones estn basadas en los lotes del producto farmacutico usado en estudios aceptables de bioequivalencia Generalmente son iguales a los productos de referencia

El producto farmacutico deber pasar las especificaciones de disolucin durante todo el periodo asignado en la fecha de caducidad.
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Mtodos de Disolucin para Productos de Liberacin Inmediata

Productos Genricos:

El mtodo de disolucin del producto farmacutico esta descrito en la USP. El mtodo de disolucin del producto farmacutico no esta descrito en la USP, pero existe un mtodo de disolucin para el producto de referencia. El mtodo de disolucin del producto farmacutico no esta descrito en la USP, y no existe un mtodo de disolucin para el producto de referencia.
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Especificaciones de Disolucin para Productos de Liberacin Inmediata

Especificacin de un solo punto:

Se utiliza como una prueba de rutina de control de calidad

Especificacin de dos puntos:

Es til para caracterizar la calidad de el producto farmacutico y tambin como una prueba de rutina de control de calidad

Comparacin de los perfiles de disolucin:

Se utiliza para aceptar la similaridad de 2 o ms productos despus de cambios basados en SUPAC Sirve para conceder dispensas farmacuticas

Especificaciones Convencionales para Productos de Liberacin Inmediata

Especificacin de un solo punto basada en la Gua de la FDA

Productos que se son altamente solubles y se disuelven rpidamente (clases 1 y 3 de BCS), una especificacin de no menos del 85% (Q=80%) en 60 minutos ser apropiada para propsitos de control de calidad (e.g., uniformidad de lote-lote)

Tolerancia basada el la USP

No menos del 80% (Q) en 60 minutos

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Comparacin de los Perfiles de Disolucin

Se han propuesto 3 mtodos para comparar los perfiles de disolucin

Modelo Independiente Modelo Multivariado Independiente Modelo Independiente.

El modelo independiente es la forma mas comn y simple de comparar los perfiles de disolucin. El modelo independiente usa el Factor de Diferencia, f1 y el factor de similitud, f2 para comparar los perfiles.
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Comparacin de los Perfiles de Disolucin: Factor de Diferencia

El factor de diferencia, f1, es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.

Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable.
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Comparacin de los Perfiles de Disolucin:

Factor de Similitud

LOG = Logaritmo de base 10 n = numero de tiempos de muestreo = suma de todos los puntos Rt = disolucin promedio de la referencia (antes del cambio) a cada tiempo de muestro t Tt = disolucin promedio del producto de prueba (despus del cambio) a cada tiempo de muestreo t

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Comparacin de los Perfiles de Disolucin

El factor de similitud, f2, es inversamente proporcional a el promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles y determina la cercana de los dos perfiles. Un valor de cien para f2 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f2 es considerado aceptable, El factor de similitud f2 es el procedimiento que se usa ms comnmente para la comparacin de los perfiles de disolucin

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Comparacin de los Perfiles de Disolucin

Anlisis del Factor de Similitud

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Comparacin de los Perfiles de Disolucin

Las siguientes factores deben considerarse cuando se usa el factor de similitud, f2:

Por lo menos 12 unidades deben usarse en la determinacin de cada perfil de disolucin. Para usar datos de disolucin promedio, el % CV de el primer punto no debe ser mayor del 15% y en los dems puntos no debe ser mayor del 10%. La determinacin de la disolucin de los productos de prueba y de referencia debe hacerse bajo las mismas condiciones de prueba. Los tiempos de disolucin de los dos perfiles deben ser los mismos (e.g., 15, 30, 45, y 60 min para productos de liberacin inmediata, y 1, 2, 3, 5, y 8 horas para productos de liberacin controlada) Debido a la prueba de f2 es sensible a el numero de puntos de disolucin, se recomienda que un solo punto se incluya despus que se ha disuelto el 85% de el frmaco.
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Comparacin de los Perfiles de Disolucin:

Determinacin del Factor de Similitud

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Comparacin de los Perfiles de Disolucin

Para productos que se disuelven rpidamente (e.g., ms de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles. Otros mtodos se puede utilizar para comparar los perfiles de disolucin, pero debe presentarse una documentacin adecuada.

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Caso No. 1
Determinacin del Factor de Similitud

Informacin Preliminar:
SRT Inc., efecto un cambio de formulacin en uno de sus productos de liberacin inmediata. Para obtener la aprobacin de dicho cambio, el fabricante comparo los perfiles de disolucin del producto antes y despus del cambio. Grfica A presenta los perfiles de disolucin de 4 lotes de prueba y la referencia y los correspondientes valores de f1 y f2 hasta 45 minutos de muestreo. Grfica B presenta los perfiles y datos de disolucin hasta 90 minutos de muestreo.

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Caso No. 1cont.

Determinacin del Factor de Similitud
Perfil de disolucin - 45 minutos Perfil de disolucin - 90 minutos

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Caso No. 1.cont.

Comparacin de los Perfiles de Disolucin Factor de Similitud

Preguntas:
Que efecto tiene el nmero de tiempos de muestro en el valor del factor de similitud? Basados en los resultados de f1 y f2 , cuales lotes son aceptables ?
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Caso No. 1.cont.

Comparacin de los Perfiles de Disolucin Factor de Similitud

Escriba su respuesta:
_________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________
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Mtodo y Especificaciones de Disolucin para Productos de Liberacin Controlada

Mtodo:

Condiciones de disolucin similares a las descritas en los productos de liberacin inmediata Perfiles de disolucin en diferentes medios con diferentes pHs Influencia de la velocidad de agitacin

Especificaciones sin IVIVC:

Se basan en las regulaciones actuales

Especificaciones con IVIVC:

Tienen un significado ms apropiado desde el punto de vista fisiolgico y aseguran el comportamiento del producto in vivo
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Especificaciones de Disolucin sin IVIVC para Productos de Liberacin Controlada

Especificaciones:

Se basan en datos promedio Generalmente, + 10% del valor promedio (mximo 25%) Si el rango es ms amplio del 25%, se necesitaran datos de BE Variabilidad no debe usarse para ampliar el rango de las especificaciones Se requieren 3 o ms puntos Primer punto, aproximadamente 50% disuelto y ultimo punto, por lo menos 80% disuelto Se usa el criterio de aceptacin de la USP. El rango de disolucin de cada punto deben basarse en pasar el Nivel 2 de la tabla de aceptacin de la USP
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Establecimiento de las Especificaciones de Disolucin sin tener IVIVC

Idealmente, todos los lotes cuyos datos estn dentro de los limites de especificacin inferior y superior, son bioequivalentes Mnimamente, los lotes deben ser bioequivalentes a los lotes usados en los estudios clnicos o deben ser bioequivalentes a un estndar de referencia seleccionado por la Agencia reguladora En la seleccin de especificaciones para la disolucin, la variabilidad de los datos no debe ser una consideracin primaria. Se aceptan especificaciones de ms de el 20%, solo cuando se demuestra va IVIVC que lotes con perfiles de disolucin promedio + 20%, son bioequivalentes.
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Establecimiento de las Especificaciones de Disolucin sin tener IVIVC

120 100 80 % Disuelto 60 40 20 0 0 3 6 9 Tiempo (horas) 12 16 Limite Inferior Formulacion Limite Superior

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Perfiles Plasmticos Superior e inferior Predecidos a partir de Datos de Disolucin sin IVIVC

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Caso No. 2
Establecimiento de Especificaciones de Disolucin sin IVIVC

Informacin Preliminar:
Control Inc. a desarrollado una formulacin-CR (beds) para un producto cardiaco. Sin tener IVIVC, Control Inc. efecto una serie de pruebas de disolucin en los lotes que se usaron en los estudios clnicos de biodisponibilidad. Las pruebas examinaron el efecto del medio de disolucin y la velocidad de rotacin usando el aparato 2 (paleta) de la USP. Los resultados de los estudios se presentan en Las Figuras 1, 2 y 3. Estudios adicionales de estabilidad indican que el frmaco es inestable en los fluidos gstrico e intestinal (simulados ).
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Caso No. 2..cont.

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin sin IVIVC
Disolucin en Diferentes Medios Efecto de la Velocidad de Rotacin

Figura 1

Figura 2
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Caso No. 2cont.

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin sin IVIVC
Perfiles Promedio de Disolucin de los Bio-Lotes

Figura 3
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Caso No. 2..cont.

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin sin IVIVC

Pregunta:
Cuales seran las especificaciones de disolucin que usted recomendara para este producto ?

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Caso No. 2.cont.

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin sin IVIVC

Escriba su respuesta:
_________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________
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Especificaciones de Disolucin Basadas en IVIVC

IVIVC debe usarse para establecer las especificaciones de disolucin Especificaciones basadas en IVIVC, imparten un significado fisiolgico a la prueba de disolucin in vitro y aseguran el comportamiento del producto in vivo

Justifican la utilidad de las especificaciones y criterios de aceptacin.

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Especificaciones de Disolucin con IVIVC para Productos de Liberacin Controlada

Especificaciones:

Se usan datos promedio Se requieren 3 o ms puntos Las especificaciones se deben basar en una diferencia del 20% en los valores predecidos de Cmax y AUC Idealmente, todos los lotes dentro de los limites inferior y superior del rango de las especificaciones, debern ser bioequivalentes Mnimamente, esos lotes debern ser bioequivalentes a los lotes clnicos o a estndares de referencia seleccionados por la FDA Se usa el criterio de aceptacin de la USP
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Especificaciones de Disolucin Basadas en IVIVC

La validacin externa no es necesaria para establecer las especificaciones de disolucin Especificaciones con rangos ms amplios se puede aceptar en base a la predicciones de IVIVC

Especificacin Adicional y/o Alternativa:

En algunos productos se establece una especificacin alternativa y/o adicional para la velocidad de liberacin del frmaco (e.g., 5%/hora de 4 a 12 horas )
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Especificaciones de Disolucin Basadas en IVIVC

120 100 80 % Disuelto 60 40 20 0 0 3 6 9 12 16 Tiempo (horas)
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Limite Inferior Limite Superior

160

Limite Inferior Limite Superior

120

CP 80

0 0 4 8 12 16 Tiempo (horas) 20 24

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Limites de Disolucin de un Producto de Liberacin Controlada con y sin IVIVC

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Caso No. 3
Establecimiento de Especificaciones de Disolucin con IVIVC

Informacin Preliminar:
Control Inc decidi desarrollar una correlacin de Nivel A. Despus de convolusionar los limites superior e inferior de los datos de disolucin, los resultados de los parmetros farmacocinticos obtenidos de los perfiles de concentracin plasmtica son los siguientes:

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Caso No. 3

.cont.

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin con IVIVC

AUC (ng*h/ml)
Bio-lote Limite inf propuesto 1500 1400

Cmax (ng*h/ml)
100 93

________________________________________________

Limite sup propuesto

1600

106

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Caso No. 3..cont.

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin con IVIVC

Pregunta:
En base a estos resultados, Son las especificaciones de disolucin previamente establecidas para este producto apropiadas ?

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Caso No. 3.cont.

Establecimiento de Especificaciones de Disolucin con IVIVC

Escriba su respuesta:
_________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________
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3. DISPENSAS BIOFARMACEUTICAS

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Dispensas Biofarmacuticas

Tipos de dispensas de estudios de biodisponibilidad

Cambios en los sitios de fabricacin Cambios de equipo Cambios de los mtodos de fabricacin Cambios en los proveedores de materias primas Cambios de formulacin Dispensas basadas en perfiles de disolucin (sin IVIVC) Dispensas basadas en IVIVC - Productos con IT amplio (IVIVC-sin evaluacin de predicibilidad externa) - Productos con IT estrecho (IVIVC-con evaluacin de predicibilidad externa)

Categoras de dispensas

Criterio usado para otorgar dispensas con IVIVC

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Dispensas Bioarmacuticas Para Productos de Liberacin Inmediata Basadas en Disolucin

Productos con diferentes potencias:

Informacin previa Farmacocintica linear en el rango deseado Datos de bioequivalencia en el producto de contenido ms alto Formulaciones proporcionalmente similares

Dispensas para productos de potencia baja:

Basadas en la comparacin de perfiles de disolucin usando el factor de similaridad, f2

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Dispensas Biofarmacuticas Para Productos de Liberacin Controlada Basadas en Disolucin

Comprimidos/Tabletas de Potencia Baja:

La composicin de la formulacin debe ser proporcional Deben tener el mismo mecanismo de liberacin Datos de bioequivalencia en el producto de contenido ms alto Deben presentar perfiles de disolucin similares en 3 medios de disolucin ( pH 1.2, 4.5, y 6.8) usando el factor de similaridad, f2

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Dispensas Bioarmacuticas Para Productos de Liberacin Controlada Basadas en Disolucin

Cpsulas conteniendo esferas de liberacin controlada de Potencia Baja:

Farmacocintica linear Las diferentes potencias dependen del nmero de esferas en la cpsula (esferas tienen el mismo mecanismo de liberacin) Datos de bioequivalencia para el producto de contenido ms alto Deben presentar perfiles de disolucin similares usando el factor de similaridad, f2
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Dispensas Biofarmacuticas Basadas en el Sistema de Clasificacin Biofarmacetico

Dispensas basadas en BCS para productos farmacuticos de solubilidad rpida/permeabilidad rpida/disolucin rpida. Las dispensas de estudios de bioequivalencia basadas en BCS estn dirigidas para productos farmacuticos que son farmacuticamente equivalentes. NDAs

Estudios de bioequivalencia entre el producto que se va fabricar para el mercado de venta y el producto que se estudio clnicamente
El producto de referencia debe pertenecer a la clase de BCS Comparacin de los perfiles de disolucin de la productos de prueba y referencia usando el factor de similaridad, f2 Comparacin de los perfiles de disolucin de los productos fabricados antes y despus de el cambio, f2
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ANDAs

Cambios efectuados despus de la aprobacin de el producto

Caso No. 4
Dispensa Biofarmaceutica : Cambio en el Sitio de Fabricacin

Informacin Preliminar:
Durante el desarrollo de un medicamento oral de liberacin controlada, el fabricante decidi que seria necesario hacer el producto en la planta localizada en Washington, D.C. Todos los estudios de biodisponibilidad se condujeron en Japn y no se desarrollo IVIVC. El producto se fabrica en 3 potencias diferentes (100, 50, y 25 mg) y no existe informacin acerca de la proporcionalidad farmacocinetica de las 3 potencias. Desde el punto de vista farmacutico, las 3 formulaciones tienen una composicin proporcional, tienen el mismo mecanismo de liberacin, y los perfiles de disolucin son similares.
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Caso No. 4.cont.

Dispensa Biofarmaceutica : Cambio en el Sitio de Fabricacin

Pregunta: Cual es la informacin necesaria para aprobar el cambio de sitio de fabricacin?

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Caso No. 4.cont.

Dispensa Biofarmaceutica : Cambio en el Sitio de Fabricacin

Preguntas:
Que otra informacin se necesita adquirir sobre los productos fabricados en Japn? Cuales son los estudios de bioequivalencia necesarios para poder aprobar el sitio en Washington, D.C.?
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Caso No. 4.cont.

Dispensa Biofarmaceutica : Cambio en el Sitio de Fabricacin

Escriba su respuesta:
_________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________
51

Caso No. 5
Dispensa Biofarmaceutica: Aprobacin de Nuevas Potencias

Informacin Preliminar:
Un fabricante desea desarrollar una versin genrica de un producto de liberacin controlada previamente aprobado. Usando la siguiente informacin determine cuales serian los estudios de bioequivalencia necesarios para un producto genrico, si el fabricante desea obtener una dispensa biofarmaceutica para las potencias ms bajas:

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Caso No. 5cont.

Aprobacin de Nuevas Potencias

Informacin Preliminar:

Producto de referencia aprobado en un NDA

de

liberacin

controlada

Existen datos farmacocinticos despus de administracin nica, mltiple, y efecto de alimentos para la potencia de 100 mg Existe IVIVC Las potencias de 25 mg y 50 mg se aprobaron en base a IVIVC

Producto genrico de liberacin controlada

Potencias propuestas 100 mg, 50 mg y 25 mg.

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Caso No. 5cont.

Aprobacin de Nuevas Potencias

Preguntas:
Cuales son los estudios de bioequivalencia necesarios para otorgar una dispensa biofarmacutica para las potencias de 50 mg y 25 mg ? Que otra informacin se necesita para aprobar la dispensa biofarmaceutica para las potencias ms bajas?
54

Caso No. 5cont.

Aprobacin de Nuevas Potencias

Escriba su respuesta:
_________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________
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4. CONCLUSIONES

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Conclusiones

IVIVC ayuda a establecer especificaciones de disolucin con un significado ms fisiolgico. IVIVC en la mayora de los casos ayuda a establecer rangos de especificaciones de disolucin ms amplios.

IVIVC ayuda a otorgar dispensas de estudios de bioequivalencia in vivo

Las dispensas biofarmaceticas ayudan a disminuir considerablemente los requisitos regulatorios de estudios in vivo.
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Conclusiones

La especificacin de disolucin de un solo punto se usa de una manera rutinaria en el aseguramiento de control de calidad. Puede ser 15 min, 30 min, 60 min, o cualquier valor dependiendo del producto, siempre y cuando el producto tenga una biodisponibilidad y una bioequivalencia aceptables.

La especificacin de disolucin de dos puntos se usa para controlar y asegurar la calidad de ciertos productos (e.g., carbamacepina)
La comparacin de los perfiles de disolucin se usa para aceptar la similitud de dos productos ( antes y despus de cambios) y para otorgar dispensas biofarmaceticas.
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5. REFERENCIAS

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Referencias

SUPAC-MR/IVIVC Guidance: FDA Training Program Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation and Application of In Vitro/In Vivo Correlations Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutis Classification System AAPS Press: Scientific Foundations for Regulating Drug Product Quality, Amidon G., Robinson J., & Williams R., 1997 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

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